專利名稱：：一種含有妥曲珠利的抗球蟲微乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于獸藥微乳劑領(lǐng)域，具體地，涉及一種含有妥曲珠利的抗球蟲微乳劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：球蟲病是畜牧業(yè)生產(chǎn)中造成巨大損失的一種疾病，主要由艾美爾球蟲屬引起，導(dǎo)致畜禽腸道壞死、腹瀉、腸炎及畜禽死亡，即使較輕的感染，也會(huì)導(dǎo)致飼料轉(zhuǎn)化率的下降、重量增加減少及生長(zhǎng)遲緩，從而引起經(jīng)濟(jì)效益的損失，如我國每年因雞的球蟲病引起的損失高達(dá)5億元人民幣。妥曲珠利是一種三嗪酮類化合物，由德國拜耳公司在20世紀(jì)80年代開發(fā)成功，能有效殺滅包括艾美爾球蟲在內(nèi)的很多原蟲，其中對(duì)柔嫩、堆型、巨型、毒害、布氏與和緩等6種艾美爾球蟲具有高效殺滅作用，屬于高效抗球蟲藥物，由于其殺蟲效果好、毒性低、抗球蟲范圍廣，在全世界得到廣泛應(yīng)用，但其價(jià)格較為昂貴。妥曲珠利不溶于水，溶于聚乙二醇、丙二醇等有機(jī)溶劑。因此目前上巿產(chǎn)品一般為預(yù)混劑和溶液劑。因?yàn)橛昧啃。菀讓?dǎo)致預(yù)混劑混合不均勻，畜禽食入不均勻現(xiàn)象，從而產(chǎn)生療效低或個(gè)別畜禽食入過多產(chǎn)生毒性作用；而溶液劑目前皆為有機(jī)溶劑溶液，大量有機(jī)溶劑的使用在運(yùn)輸、貯藏及容器的選擇上受到限制，導(dǎo)致成本的升高，并且大量使用有機(jī)溶劑對(duì)環(huán)境也存在一定污染，并且加入到畜禽飲水中，會(huì)出現(xiàn)藥物析出現(xiàn)象，也會(huì)對(duì)療效產(chǎn)生一定影響。因此，人們需要找到一種少用有機(jī)溶劑的劑型來替代傳統(tǒng)的溶液劑。微乳是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按適當(dāng)比例自發(fā)形成的一種透明或半透明、低粘度、各向同性且熱力學(xué)穩(wěn)定的溶液體系。與普通乳劑不同，只要各組分比例適當(dāng)，不需外力做功即可形成，在一定范圍內(nèi)既能與油相混勻，又可與水相混勻，長(zhǎng)期放置或離心均不分層。微乳的粒徑均勻，一般在10-100nm之間，從結(jié)構(gòu)上可分為a、油包水型(w/q),細(xì)小的水相顆粒分散于油相中，表面覆蓋一層表面活性劑和助表面活性劑分子構(gòu)成的單分子膜。分子的非極性端朝著油相，極性端朝著水相，w/o型微乳可以和多余的油相共存；b、水包油型(o/w)微乳，其結(jié)構(gòu)與w/o型微乳相反，可以和多余的水相共存；c、油水雙連續(xù)型微乳，即任一部分的油相在形成液滴被水相包圍的同時(shí)，也可與其它油滴一起組成油連續(xù)相，包圍油相.中的水滴，油水間界面不斷波動(dòng)使雙連續(xù)型微乳具有各向同性。通常來說，w/o型微乳可延長(zhǎng)水溶性藥物的釋放時(shí)間，起到緩釋作用，oAv型則可以增加親脂性藥物溶解度。與普通乳劑不同，微乳中藥物不僅可載于內(nèi)相和外相，而且可增溶于柵欄層中。通過對(duì)妥曲珠利理化性質(zhì)的研究，我們認(rèn)為將其制成o/w型可以增加妥曲珠利的溶解度，同時(shí)可以減少有機(jī)溶劑的使用，降低成本，減少環(huán)境污染。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供一種妥曲珠利微乳劑，該微乳劑的有效成份粒徑極細(xì)小且均勻，利于在動(dòng)物體內(nèi)的吸收。妥曲珠利微乳劑是由妥曲珠利原料藥、油相、表面活性劑、助表面活性劑和水組成，其中各組分的重量百分比為妥曲珠利0.1-5.0%油相10-40%表面活性劑1-30%助表面活性劑1-20%水30-80%。優(yōu)選地，本發(fā)明的妥曲珠利微乳劑含有下述重量百分比的組分妥曲珠利1%油相15%表面活性劑12%助表面活性劑6%水66%。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備本發(fā)明妥曲珠利微乳劑的方法，其包括如下步驟將妥曲珠利原料藥溶解在油相中，同時(shí)將表面活性劑、助表面活性劑按處方量混勻，然后將兩種溶液混合，混勻后，觀察妥曲珠利完全溶解后，加入處方量的水，混勻即得妥曲珠利微乳劑。也可以先將水與表面活性劑、助表面活性劑、水按處方量混勻，再與溶解了妥曲珠利的油相混勻，最后仍得到0/W型微乳。所述的油相是含有大豆油、花生油、油酸、油酸乙酯、乙酸乙酯、丁酸乙酯、亞油酸甘油酯或具有相似特征的物質(zhì)中的任意一種或兩種及兩種以上的組合。所述的表面活性劑是含有吐溫系列、司盤系列、乳化劑OP系列、平平加O系列、賣澤系列、節(jié)澤系列、泊洛沙姆系列、十二烷基苯磺酸鈣或具有相似特征的物質(zhì)中的任意一種或兩種及兩種以上的組合。所述的助表面活性劑是含有乙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇、聚乙二醇、丙三醇、1，2-丙二醇、丙醇、環(huán)己酮等具有類似特征的物質(zhì)中的任意一種或兩種及兩種以上的組合。本發(fā)明含有妥曲珠利的抗球蟲微乳劑的制備方法，是通過應(yīng)用少量有機(jī)溶劑將妥曲珠利溶解，再加入一定量表面活性劑、助表面活性劑和水，再通過一定方法將其乳化為納米級(jí)的水包油乳劑，所得產(chǎn)品其性狀表現(xiàn)為透明溶液，略帶乳光。在本發(fā)明含有妥曲珠利的抗球蟲微乳劑中，水的用量占30%~80%，大大降低了藥物制劑的成本，減少了有機(jī)溶劑的使用，極大減輕了環(huán)境污染，同時(shí)納米乳溶液加入到畜禽飲用水中不會(huì)產(chǎn)生藥物析出現(xiàn)象，藥物在水中分散均勻，使畜禽攝入均勻，不會(huì)產(chǎn)生毒害作用，具有高效的作用。制備時(shí)不需要特殊的設(shè)備，操作簡(jiǎn)單，易于保存。由于粒徑小，可釆用過濾滅菌。且在使用時(shí)直接加水稀釋仍為均勻透明的溶液，沒有妥曲珠利析出。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1:0.1%妥曲珠利微乳劑<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>配制方法稱取處方量的妥曲珠利，加入處方量的大豆油，再取處方量的芐澤-30、聚乙二醇200、司盤60混勻，然后將兩種溶液混勻，待妥曲珠利完全溶解，然后加入足量的水，混勻即得0.1%妥曲珠利微乳劑。上述溶液經(jīng)zetasizer3000HS-納米粒度測(cè)定儀測(cè)定微乳粒徑分布在25-95nm之間，其中在41.6nm占26.9。/。，在50.9nm占38.2%,在62.1nm占21.70/。。微乳粒徑在40-65nm之間占到了85%以上。實(shí)施例2:0.5%妥曲珠利微乳劑<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>聚乙二醇200O.lg吐溫800.2g丁酸乙酯_0.3g水加至3.0g配制方法稱取處方量的妥曲珠利，加入處方量的丁酸乙酯，再取處方量的乳化劑OP、聚乙二醇200、吐溫80混勻，然后將兩種溶液混勻，待妥曲珠利完全溶解，然后加入足量的水，混勻即得0.5%妥曲珠利微乳劑。上述溶液經(jīng)zetasizer3000HS-納米粒度測(cè)定儀測(cè)定微乳粒徑分布在25-95nm之間，微乳粒徑在40-65nm之間占到了85%以上。實(shí)施例3:1%妥曲珠利微乳劑處方原輔料處方量妥曲珠利30mg乳化劑OP0.4g聚乙二醇4000.2g吐溫800.4g乙酸乙酯_0.5g水加至3.0g配制方法稱取處方量的妥曲珠利，加入處方量的乙酸乙酯，再取處方量的乳化劑OP、聚乙二醇400、吐溫80混勻，然后將兩種溶液混勻，待妥曲珠利完全溶解，然后加入足量的水，混勻得1%妥曲珠利微乳劑。上述溶液經(jīng)zetasizer3000HS-納米粒度測(cè)定儀測(cè)定微乳粒徑分布在25-95nm之間，微乳粒徑在40-65nm之間占到了85%以上。實(shí)施例4:2%妥曲珠利微乳劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>配制方法稱取處方量的妥曲珠利，加入處方量的乙酸乙酯，再取處方量的平平加O、聚乙二醇200、吐溫80混勻，然后將兩種溶液混勻，待妥曲珠利完全溶解，然后加入足量的水，混勻得2%妥曲珠利微乳劑。上述溶液經(jīng)zetasizer3000HS-納米粒度測(cè)定儀測(cè)定微乳粒徑分布在25-95nm之間，微乳粒徑在40-65nm之間占到了85%以上。實(shí)施例5:5%妥曲珠利微乳劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>配制方法稱取處方量的妥曲珠利，加入處方量的亞油酸甘油酯，再取處方量的賣澤52、聚乙二醇200、司盤40混勻，然后將兩種溶液混勾，待妥曲珠利完全溶解后加入足量的水，混勻得5%妥曲珠利微乳劑。上述溶液經(jīng)zetasizer3000HS-納米粒度測(cè)定儀測(cè)定微乳粒徑分布在25-95nm之間，微乳粒徑在40-65nm之間占到了85%以上。穩(wěn)定性試驗(yàn)將常規(guī)溶液及上述5種微乳溶液進(jìn)行稀釋達(dá)到臨床所需有效藥物濃度，靜置觀察，記錄藥物微小析出時(shí)間。常規(guī)溶液在30分鐘內(nèi)會(huì)觀察到細(xì)微的藥物析出，而上述0.1%、0.5%、1%、2%及5%的微乳溶液放置48小時(shí)未見析出，能夠滿足畜牧養(yǎng)殖業(yè)飲水用藥需求。權(quán)利要求1、一種含妥曲珠利的抗球蟲微乳劑，其特征在于，含有下述重量百分比的組分妥曲珠利0.1-5.0％油相10-40％表面活性劑1-30％助表面活性劑1-20％水30-80％。2、如權(quán)利要求1所述的抗球蟲微乳劑百分比的組分妥曲珠利油相表面活性劑助表面活性劑水0.1-5.0%10-40%1-30%1-20%30-80%。其特征在于，含有下述重:1%15%12%6%66%。3、如權(quán)利要求1或2所述的抗球蟲微乳劑，其特征在于，所述的油相為大豆油、花生油、油酸、油酸乙酯、乙酸乙酯、丁酸乙酯、亞油酸甘油酯中的一種或多種。4、如權(quán)利要求1或2所述的抗球蟲微乳劑，其特征在于，所述的表面活性劑為吐溫系列、司盤系列、乳化劑OP系列、平平加O系列、賣澤系列、芐澤系列、泊洛沙姆系列或十二烷基苯磺酸鈣中的一種或多種。5、如權(quán)利要求l或2任一項(xiàng)所述的抗球蟲微乳劑，其特征在于，所述助表面活性劑為乙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇、聚乙二醇、丙三醇、1,2-丙二醇、丙醇或環(huán)己酮中的一種或多種。6、一種制備權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述抗球蟲微乳劑的方法，其包括步驟將妥曲珠利原料藥溶解在油相中，同時(shí)將表面活性劑、助表面活性劑按處方量混勻，然后將兩種溶劑混合，混勻后，觀察妥曲珠利完全溶解后，加入處方量的水，混勻即得妥曲珠利微乳劑。全文摘要本發(fā)明提供了一種抗球蟲微乳劑，該微乳劑中含有妥曲珠利、油相、表面活性劑、助表面活性劑及水。本發(fā)明也提供了制備所述抗球蟲微乳劑的方法，其是通過應(yīng)用少量油相將妥曲珠利溶解，再加入一定量表面活性劑、助表面活性劑，再通過一定方法將其乳化來制成納米級(jí)水包油型的微乳劑。本發(fā)明的抗球蟲微乳劑大大降低了藥物制劑的成本，減少了有機(jī)溶劑的使用，減輕了環(huán)境污染，同時(shí)微乳加入到畜禽飲用水中不會(huì)產(chǎn)生藥物析出現(xiàn)象，分散均勻，使畜禽攝入均勻，不會(huì)產(chǎn)生毒害作用。文檔編號(hào)A61P33/00GK101336901SQ20081011807公開日2009年1月7日申請(qǐng)日期2008年8月7日優(yōu)先權(quán)日2008年8月7日發(fā)明者冶伍,偉梁,肖鳳英,金忠輝申請(qǐng)人:北京偉嘉人生物技術(shù)有限公司;中國科學(xué)院生物物理研究所