專利名稱：一種治療高血壓腎損害的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種治療高血壓腎損害的藥物及其制備方法，屬中草藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
高血壓腎損害是原發(fā)性高血壓病的主要并發(fā)癥之一，高血壓造成腎損害 而進(jìn)入終末期腎病的患者人數(shù)逐年增多。據(jù)統(tǒng)計(jì)，因高血壓腎損害而進(jìn)入需
透析和腎移植人數(shù)增加了 28% [楊俊偉，黎磊石.美國腎移植臨床資料的十 年回顧.腎臟病與透析腎移植[J]， 1998， 7(1): 84-87.]，因此積極治療高血壓 早期腎損害,延緩和逆轉(zhuǎn)病情的發(fā)展具有重要意義。為此很多學(xué)者進(jìn)行了大量 的探討和研究,Cirillo[Cirillo M, Stellato D, Laurenzi M, et al.Pressure and isolatedsys-tolic hyPertension:association with microalbuminuria.TheGUBBIO Study Collab-orative Research GrouP[J].Kidney Int2000,58:l 211.]認(rèn)為尿微量 白蛋白是老年性高血壓患者早期腎臟結(jié)構(gòu)和功能改變的敏感指標(biāo),對腎損害 的早期診斷意義重大。血、尿3 2-微球蛋白異常改變，提示著腎小球?yàn)V過功能 及近曲小管重吸收功能早期損傷,預(yù)示早期腎功能異常[3 2-微球蛋白的檢測 在老年原發(fā)性血壓患者中的應(yīng)用[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2000,(9):1]。所以觀 察上述指標(biāo)可以更好的了解高血壓早期腎損害情況。高血壓早期腎損害的主 要臨床表現(xiàn)有腰膝酸軟，夜尿頻多，眩暈耳鳴，倦怠乏力。
中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎為先天之本，主藏精，腎精不足則腰府失養(yǎng)，出現(xiàn)腰膝 酸軟；腎與膀胱相表里，腎虛膀胱氣化不利，小便失約，而見夜尿頻多；脾 為后天之本，主運(yùn)化，主升清，脾氣健運(yùn)，四肢營養(yǎng)充足，活動輕勁有力， 脾失健運(yùn)，清陽不升，布散無力，四肢營養(yǎng)不足，倦怠乏力；脾腎兩虛，髓 海不足，氣血虧虛，腦脈失養(yǎng)，而發(fā)眩暈耳鳴?？梢姡⒛I兩虛是原發(fā)性高 血壓早期腎損害的主要病機(jī)。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種治療高血壓腎損害的藥物，該藥物由如下重量份的原料 藥制成
黃芪400-730、黃精400-730、山藥260-490、蒼術(shù)260-490、地黃530-980。
本發(fā)明藥物的原料藥重量比例優(yōu)選為
黃芪400、黃精730、山藥490、蒼術(shù)260、地黃980。
或
黃芪730、黃精400、山藥260、蒼術(shù)490、地黃530。 或
黃芪567、黃精567、山藥378、蒼術(shù)378、地黃756。 或
黃芪482、黃精442、山藥32K蒼術(shù)340、地黃605。 或
黃甚652、黃精700、山藥453、蒼術(shù)415、地黃910。 本發(fā)明藥物可以由上述重量比例直接煎湯服用或者直接粉碎后服用，也 可以制成活性成分或適當(dāng)藥物劑型服用。 本藥物的活性成分可由下列步驟制成
a) 按比例稱取干燥選凈的黃芪，粉碎成細(xì)粉；
b) 按比例稱取黃精、山藥、蒼術(shù)、地黃加水煎煮二次，每次l-3小時(shí)， 合并水煎液，濾過，濾液濃縮至在6(TC測定相對密度為1.10-1.35的浸膏， 干燥，粉碎成干膏粉；
c) 將步驟a)黃芪細(xì)粉與步驟b)所得干膏粉混勻即得。 本發(fā)明藥物制劑劑型為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑或丸劑。 本發(fā)明藥物丸劑的制備方法如下
a) 按比例稱取干燥選凈的黃芪，粉碎成細(xì)粉；
b) 按比例稱取黃精、山藥、蒼術(shù)、地黃加水煎煮二次，每次l-3小時(shí)， 合并水煎液，濾過，濾液濃縮至在6(TC測定相對密度為1.10-1.35的浸膏， 千燥，粉碎成干膏粉；
c) 將歩驟a)黃芪細(xì)粉與步驟b)所得干膏粉混勻；
d) 將步驟c)所得混合粉，過篩、泛丸、干燥即得。優(yōu)選為
a) 按比例稱取干燥選凈的黃芪，粉碎成細(xì)粉；
b) 按比例稱取黃精、山藥、蒼術(shù)、地黃加水煎煮二次，每次2小時(shí)， 合并水煎液，濾過，濾液濃縮至在6(TC測定相對密度為1.25-1.30的浸膏， 干燥，粉碎成干膏粉；
c) 將歩驟a)黃芪細(xì)粉與步驟b)所得干膏粉混勻；
d) 將步驟c)所得混合粉，過篩、泛丸、干燥即得。
本發(fā)明藥物片劑、顆粒劑、散劑或丸劑由下列步驟制成
a) 按比例稱取干燥選凈的黃蔑，粉碎成細(xì)粉；
b) 按比例稱取黃精、山藥、蒼術(shù)、地黃加水煎煮二次，每次l-3小時(shí)， 合并水煎液，濾過，濾液濃縮至在6(TC測定相對密度為1.10-1.35的津膏， 干燥，粉碎成干膏粉；
c) 將步驟a)黃芪細(xì)粉與步驟b)所得干膏粉混勻；
d) 將步驟c)所得混合粉，加入藥學(xué)上可接受的輔料制成膠囊劑、片劑、 顆粒劑或散劑。
本發(fā)明藥物制劑劑型為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑或丸劑，為使上述 劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時(shí)加入藥學(xué)可接受的輔料，例如填充劑、 崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑等，填充劑包
括淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等，崩 解劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡 咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等，潤滑劑包括硬脂酸 鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等，助懸劑包括聚乙烯吡咯垸酮、 微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等，粘合劑包括，淀粉漿、聚 乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等，甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗 糖、甜蜜素、甘草次酸等，矯味劑包括甜味劑及各種香精，防腐劑包括 尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、 桉葉油等。
本發(fā)明藥物由黃芪、地黃、山藥、黃精、蒼術(shù)組成。方中黃芪具有補(bǔ)益 脾腎，益氣升陽，行氣利水等功效。研究證實(shí),黃芪可改善高凝狀態(tài),減輕腎
6損傷，保護(hù)腎功能。地黃入肝腎二經(jīng)，為治療肝腎虧虛，精血不足之要藥。能 明顯降低尿蛋白排泄，對腎臟具有保護(hù)作用。地黃藥性黏膩,易助濕礙胃，故 伍燥濕健脾之蒼術(shù)。二者配伍，滋而不膩，既益腎健脾，又能保護(hù)腎功能, 延緩腎臟纖維化過程。山藥具有健脾，固腎，益精的功效,對人體有保護(hù)作用， 能防止肝、腎結(jié)締組織的萎縮。黃精補(bǔ)腎填精,協(xié)調(diào)陰陽,補(bǔ)氣健脾,生津養(yǎng)陰。 諸藥合用，共達(dá)滋腎健脾之功。通過臨床觀察，證實(shí)本發(fā)明藥物能顯著降低 高血壓早期腎損害患者的血尿!3 2-微球蛋白以及尿微量白蛋白，優(yōu)于對照 組。說明本發(fā)明藥物對高血壓早期腎損害有顯著的緩解甚至逆轉(zhuǎn)的作用。
本發(fā)明藥物的用量，按原料藥總重量計(jì)，為40 80克/日，可每日服用 一次，優(yōu)選分2-3次服用。
具體實(shí)施例方式
下述實(shí)施例用于舉例說明本發(fā)明藥物的制備，但其不能對本發(fā)明的范圍 構(gòu)成任何限制。 實(shí)施例1 丸劑的制備 處方
黃芪567g、黃精567g、山藥378g、蒼術(shù)378g、地黃756g。 制備方法
a) 按處方量稱取干燥選凈的黃賓，粉碎成細(xì)粉；
b) 按處方量稱取黃精、山藥、蒼術(shù)、地黃加水煎煮二次，每次2小時(shí)， 合并水煎液，濾過，濾液濃縮至在6(TC測定相對密度為1.25-1.30的浸膏， 干燥，粉碎成干膏粉；
c) 將步驟a)黃芪細(xì)粉與步驟b)所得干膏粉混勻；
d) 將步驟c)所得混合粉，過篩、泛丸、干燥即得。 實(shí)施例2
片劑的制備
處方
黃芪400g、黃精730g、山藥490g、蒼術(shù)260g、地黃980g。制備方法
a) 按處方量稱取干燥選凈的黃芪，粉碎成細(xì)粉；
b) 按處方量稱取黃精、山藥、蒼術(shù)、地黃加水煎煮二次，每次1小時(shí)，
合并水煎液，濾過，濾液濃縮至在6(TC測定相對密度為1.15-1.20的浸膏， 干燥，粉碎成干膏粉；
c) 將步驟a)黃芪細(xì)粉與歩驟b)所得干膏粉混勻；
d) 將歩驟c)所得混合粉，加入248g淀粉，按常規(guī)方法壓制成1000片。 實(shí)施例3
散劑的制備
處方
黃芪730g、黃精400g、山藥260g、蒼術(shù)490g、地黃530g。
制備方法
a) 按處方量稱取干燥選凈的黃芪，粉碎成細(xì)粉；
b) 按處方量稱取黃精、山藥、蒼術(shù)、地黃加水煎煮二次，每次3小時(shí)， 合并水煎液，濾過，濾液濃縮至在6(TC測定相對密度為1.20-1.35的浸膏， 干燥，粉碎成干膏粉；
c) 將歩驟a)黃芪細(xì)粉與步驟b)所得干膏粉混勻；
d) 將步驟c)所得混合粉，粉碎成100目細(xì)粉，制成1000袋散劑。 實(shí)施例4
膠囊劑的制備
處方
黃甚482g、黃精442g、山藥321g、蒼術(shù)340g、地黃605g。 制備方法
a) 按處方量稱取干燥選凈的黃芭，粉碎成細(xì)粉；
b) 按處方量稱取黃精、山藥、蒼術(shù)、地黃加水煎煮二次，每次1小時(shí)， 合并水煎液，濾過，濾液濃縮至在6(TC測定相對密度為1.10-1.15的浸膏， 干燥，粉碎成干膏粉；
c) 將步驟a)黃芪細(xì)粉與步驟b)所得干膏粉混勻；
d) 將步驟c)所得混合粉，加入藥學(xué)24克滑石粉，制成1000粒膠囊。實(shí)施例5
顆粒劑的制備
處方
黃芪652g、黃精700g、山藥453g、蒼術(shù)415g、地黃910g。 制備方法
a) 按處方量稱取干燥選凈的黃芪，粉碎成細(xì)粉；
b) 按處方量稱取黃精、山藥、蒼術(shù)、地黃加水煎煮二次，每次3小時(shí)， 合并水煎液，濾過，濾液濃縮至在60。C測定相對密度為1.25-1.35的浸膏， 干燥，粉碎成干膏粉；
c) 將歩驟a)黃芪細(xì)粉與步驟b)所得干膏粉混勻；
d) 將歩驟c)所得混合粉，加入220克蔗糖，制成1000袋顆粒。
實(shí)驗(yàn)例
為闡明本發(fā)明藥物治療高血壓腎損害的活性，用按上述實(shí)施例1方法制 得的丸劑(以下稱本發(fā)明藥物)進(jìn)行了下列臨床試驗(yàn)。 1臨床資料
1.1病例選擇
2007年4月 2007年10月在河北以嶺醫(yī)院門診和住院的高血壓患者80 例，男44例，女36例，年齡40-75歲，平均年齡58.5歲，按先后順序隨機(jī) 分為治療組和對照組。治療組40例，男22例，女18例，平均年齡58.4歲； 對照組40例，男21例，女19例；平均年齡58.6歲。所有病例病程最短5 年，最長15年，兩組基本情況經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)統(tǒng)計(jì)無顯著性差異(PX).05)。
1.2入選標(biāo)準(zhǔn)
(1 )符合1999年世界衛(wèi)生組織/國際高血壓聯(lián)盟(WHO/ISH)的診斷標(biāo)準(zhǔn) [葉任高，陸再英.內(nèi)科學(xué).第6版[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005.247.]，確診為
原發(fā)性高血壓。
(2) 尿常規(guī)尿蛋白陰性，尿素氮，肌酐正常，尿微量白蛋白》Omg/L， 血0 2-微球蛋白〉2.3mg/L，尿0 2-微球蛋白刈.3mg/L。
(3) 中醫(yī)辨證屬于脾腎兩虛者，癥見腰膝酸軟，夜尿頻多，倦怠乏
9力，眩暈耳鳴，脈細(xì)。 1.3排除標(biāo)準(zhǔn)
繼發(fā)性高血壓、糖尿病、原發(fā)性腎臟病及其他繼發(fā)性腎病、尿路感染、 痛風(fēng)、心肌病、肺心病、嚴(yán)重心律失常、心功能不全、血液系統(tǒng)疾病及腦卒 中、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能障礙等。
2方法
2.1治療方法對照組給予洛汀新(鹽酸貝那普利片)10mg/日口服。治 療組在口服洛汀新的基礎(chǔ)上，給予本發(fā)明藥物4丸，3次/日口服。治療2周 后如果血壓未能達(dá)標(biāo)，洛汀新改為20mg/日口服，2個(gè)月為一療程。
2.2觀察方法治療前后血壓，尿常規(guī)，尿微量白蛋白，血、尿P2-微 球蛋白，尿素氮，肌酐。
2.3檢測方法用臺式水銀柱血壓計(jì)測量血壓,測量3次取平均值。尿素 氮，肌酐采用全自動生化分析儀測定。血、尿32-微球蛋白、尿微量白蛋白 采用酶聯(lián)免疫法測定。
2.4統(tǒng)計(jì)方法計(jì)量資料以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間及組 內(nèi)治療前后比較。計(jì)數(shù)資料以％表示，采用一檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。所有數(shù)據(jù) 處理均以SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件包完成。
3結(jié)果
3.1療效標(biāo)準(zhǔn)臨床痊愈各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均恢復(fù)正常；臨床顯效尿 常規(guī)和尿素氮，肌酐正常，尿微量白蛋白、血e2-微球蛋白、尿P2-微球蛋 白指標(biāo)中至少二項(xiàng)恢復(fù)正常，另一項(xiàng)下降；臨床有效尿常規(guī)和尿素氮，肌 酐正常，尿微量白蛋白、血P2-微球蛋白、尿P2-微球蛋白指標(biāo)下降，但未 恢復(fù)正常；無效各項(xiàng)指標(biāo)無變化甚至加重和(或)尿常規(guī)，尿素氮，肌酐異 常。
3.2兩組治療后血壓控制均達(dá)標(biāo)，且兩組間比較無差異(p〉0.05)。治療 前后尿常規(guī)尿蛋白陰性，尿素氮，肌酐均正常。
3.3兩組治療前后血壓比較見表1，由表1可見治療組和對照組治療后交 治療前血壓均有較顯著的下降(P<0.05)，兩組治療前后血壓均無顯著差異， 提示治療組和對照組降血壓的療效無顯著差異(P>0.05)。表l兩組治療前后血壓比較結(jié)果
組別n -收縮壓(mmhg)舒張壓(mmhg)
治療前 治療后治療前 治療后
治療組40162.51 ± 13.58128.31 ±7.86*#95.21 ±5.62 80.35±5.23*#
對照組40163.23± 13.26 129.20±7.65*95.58±5.45 80.5土5.2(^
注與本組治療前對比*P<0.05 與對照組對比#P>0.05
3.4兩組治療前后尿微量白蛋白，血尿P2-微球蛋白見表2。由表2可見 治療組可顯著降低高血壓腎損害患者的血尿e2-微球蛋白以及尿微量白蛋 白，且療效顯著由于對照組。
表2兩組治療前后尿微量白蛋白，血尿P 2-微球蛋白比較結(jié)果
組別n尿微呈白蛋內(nèi)尿I3 2-微球蛋A血13 2-微球蛋A
治療前 治療后治療前 治療后治療前 治療后
治療組4031.02±7.25 26.15±6.36*#1.26±1.02 0.68±0.35*#3.26± 1.02 2.00±1.01*#
對照組4030.86 ±7.2727.26 ±6.52*1.30±1.03 0.88±0.58*3.28±1.012.41 ±1.05*
注與本組治療前對比* <0.05 與對照組對比弁P0.05 3.5兩組臨床療效觀察見表3
表3兩組臨床療效觀察結(jié)果例數(shù)(療效％:>
組別n臨床痊愈臨床顯效臨床有效無效總有效率(％)
治療組408(20.0)12(30.0)15(37.5)5(12.5)35(87.5)
對照表404(10.0)9(22.5)13(32.5)14(35.0)26(65.0)
注:經(jīng)X2檢驗(yàn)兩組療效有顯著性差異，P<0.05。
4結(jié)論
本發(fā)明藥物治療高血壓腎損害，不僅能有效地降低血壓，還能顯著降低 高血壓腎損害患者的血尿P2-微球蛋白以及尿微量白蛋白，顯著優(yōu)于對照 組。說明本發(fā)明藥物對高血壓腎損害有顯著的緩解甚至逆轉(zhuǎn)的作用。
1權(quán)利要求
1、一種治療高血壓腎損害的藥物，其特征在于，該藥物由如下重量份的原料藥制成黃芪400-730、黃精400-730、山藥260-490、蒼術(shù)260-490、地黃530-980。
2、 如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于，該藥物由如下重量份的原料藥 制成黃芪400、黃精730、山藥490、蒼術(shù)260、地黃980。
3、 如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于，該藥物由如下重量份的原料藥制成黃芪730、黃精400、山藥260、蒼術(shù)490、地黃530。
4、 如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于，該藥物由如下重量份的原料藥制成黃芪567、黃精567、山藥378、蒼術(shù)378、地黃756。
5、 如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于，該藥物由如下重量份的原料藥 制成黃芪482、黃精442、山藥321、蒼術(shù)340、地黃605。
6、 如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于，該藥物由如下重量份的原料藥 制成黃芪652、黃精700、山藥453、蒼術(shù)415、地黃910。
7、 如權(quán)力要求1-6任一所述的藥物，其特征在于，該藥物的活性成分由下 列步驟制成a) 按比例稱取干燥選凈的黃芪，粉碎成細(xì)粉；b) 按比例稱取黃精、山藥、蒼術(shù)、地黃加水煎煮二次，每次l-3小時(shí)，合 并水煎液，濾過，濾液濃縮至在6(TC測定相對密度為1.10-1.35的浸膏，干 燥，粉碎成干膏粉；c) 將步驟a)黃芪細(xì)粉與步驟b)所得干膏粉混勻即得。
8、 如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的藥物，其特征在于，所述藥物的制劑劑 型為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑或丸劑。
9、 如權(quán)利要求8所述的藥物丸劑的制備方法，其特征在于，該藥物由下列 歩驟制成a) 按比例稱取干燥選凈的黃芪，粉碎成細(xì)粉；b) 按比例稱取黃精、山藥、蒼術(shù)、地黃加水煎煮二次，每次l-3小時(shí)，合并水煎液，濾過，濾液濃縮至在60'C測定相對密度為1.10-1.35的浸膏，干 燥，粉碎成干膏粉；c) 將歩驟a)黃芪細(xì)粉與步驟b)所得干膏粉混勻；d) 將步驟c)所得混合粉，過篩、泛丸、干燥即得。
10、 如權(quán)利要求8所述的藥物膠囊劑、片劑、顆粒劑或散劑的制備方法，其特征在于，該藥物由下列步驟制成a) 按比例稱取干燥選凈的黃蔑，粉碎成細(xì)粉；b) 按比例稱取黃精、山藥、蒼術(shù)、地黃加水煎煮二次，每次l-3小時(shí)，合 并水煎液，濾過，濾液濃縮至在6(TC測定相對密度為1.10-1.35的浸膏，干 燥，粉碎成干膏粉；c) 將步驟a)黃芪細(xì)粉與歩驟b)所得干膏粉混勻；d) 將步驟c)所得混合粉，加入藥學(xué)上可接受的輔料制成膠囊劑、片劑、顆 粒劑或散劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療高血壓腎損害的藥物及其制備方法，該藥物由黃芪、地黃、黃精、山藥、蒼術(shù)組成，該藥物滋腎健脾，臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)該藥物對腎損害具有顯著的臨床療效。
文檔編號A61P13/00GK101601813SQ20081005506
公開日2009年12月16日 申請日期2008年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月13日
發(fā)明者冉 曹, 李彥霞, 王俊龍 申請人:河北以嶺醫(yī)藥研究院有限公司