專利名稱：聚氨酯醫(yī)用復(fù)合膜及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種聚氨酯醫(yī)用復(fù)合膜，特別是一種由脂肪族聚氨酯和納米羥基磷灰石 復(fù)合的醫(yī)用薄膜及其制備方法。
背景技術(shù)：
骨缺損和骨不愈合一直是困擾臨床骨科醫(yī)師的難題。為了探討解決骨缺損和骨不愈 合的問題，國內(nèi)外學(xué)者付出了不懈的努力。引導(dǎo)骨組織再生術(shù)(Guided Bone Regeneration, GBR)的研究和發(fā)展為醫(yī)學(xué)上解決骨缺損和骨折不愈合等臨床問題提供了嶄新的思路， 并逐漸引起研究者的興趣。GBR技術(shù)的關(guān)鍵是GBR屏障膜，它可作為一種機械屏障膜， 選擇性地把骨與周圍軟組織隔開，可阻止上皮細胞和成纖維細胞向骨缺損處生長，從而 使有成骨潛能的細胞在膜下空間內(nèi)不受干擾地生長，填充缺損，進而促進骨缺損愈合， 達到治療目的。
GBR技術(shù)能否成功應(yīng)用于臨床，首先是能否保留有成骨空間，其次是能否保證有充 足的時間讓成骨細胞占據(jù)成骨空間，并完成骨質(zhì)的形成。其中的關(guān)鍵又是屏障膜材料的 選擇。GBR膜材料除了需具有生物或組織相容性和優(yōu)良的理化性能外，還需保證材料在 體內(nèi)外均對細胞有很好的粘附能力和引導(dǎo)骨再生的能力，并在骨修復(fù)后期能自行降解或 被機體吸收。
目前研究和運用的生物屏障膜可分為不可吸收性膜和可吸收性膜兩種。不可吸收性 生物膜目前研究和應(yīng)用較多的是聚四氟乙烯膜(E-PTFE)、鈦膜等。由于其在體內(nèi)不能 自行降解，需二次手術(shù)去除，給患者帶來痛苦。如果繼續(xù)保留在原位，會產(chǎn)生細菌感染 等并發(fā)癥，且易導(dǎo)致軟組織瓣裂開、膜早期暴露，影響新骨生成量?？山到馕盏纳?膜的研究與應(yīng)用主要集中在膠原膜、殼聚糖膜、聚乳酸膜、聚羥基乙酸膜以及聚乳酸和 聚羥基乙酸共聚物膜等。這類可降解性屏障膜由于在體內(nèi)發(fā)生的水合作用、水解或酶解 反應(yīng)，會使其結(jié)構(gòu)和力學(xué)性能等發(fā)生改變，而且其降解吸收速率難以控制，造成手術(shù)失 敗。目前使用較多的降解膜是膠原膜，它具有良好的細胞親和力和引導(dǎo)組織再生能力， 但其力學(xué)性能差，不易操作，并且其降解速率與骨組織愈合速度不匹配。聚合物膜雖可 具有較好的機械性能，但其細胞黏附性則較差。因此，改進可吸收膜的缺陷，提高屏障 膜的空間維持能力和促進組織修復(fù)能力等是業(yè)界研究的熱點。
聚氨酯(PU)材料是由聚醚或聚酯多元醇化合物先與二異氰酸酯進行加成反應(yīng)得到 預(yù)聚體，再和擴鏈劑反應(yīng)合成的一類含有氨基甲酸酯官能團的高分子材料。生物可降解 聚氨酯材料具有優(yōu)異的機械性能，良好的血液相容性、組織相容性和生物可降解性，因 而在生物醫(yī)學(xué)上得到了廣泛的應(yīng)用，被認為是最具有價值的醫(yī)用合成高分子材料之一。 傳統(tǒng)的醫(yī)用聚氨酯要求生物穩(wěn)定性，由于聚醚型PU的耐水解性能優(yōu)于聚酯型PU，因此 對軟段的選擇都是聚醚多元醇而非聚酯多元醇。隨著PU在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用范圍越來 越廣，特別是在組織工程方面，對PU降解性能有了更多的要求，希望其是可降解的。
目前已經(jīng)商品化的醫(yī)藥級聚氨酯材料如Biomer, Estane， Pellethane等，多采用芳香族 二異氰酸酯成分，其在體內(nèi)降解會產(chǎn)生強烈致癌、可誘導(dǎo)基因突變的芳香二胺。此外由 于苯環(huán)的耐氧化能力差，在采用芳香族二異氰酸酯的聚氨酯材料中必須加入抗氧化劑以 防止其氧化變黃。但在應(yīng)用于人體時加入的抗氧化劑會產(chǎn)生逸出材面危害人體及增大材 料表面摩擦等副作用。而脂肪族二異氰酸酯則無需加入抗氧化劑，因此開發(fā)無毒、無刺 激性、無誘變性，不引起癌癥和病變的生物可降解醫(yī)用聚氨酯材料具有重要的意義。
雖然聚氨酯具有良好的生物相容，但在應(yīng)用于骨組織修復(fù)和重建時，缺乏與骨鍵合 的生物活性是其存在的主要問題。在骨組織修復(fù)和重建的治療中，羥基磷灰石則是一種 具有優(yōu)異的生物相容性、骨傳導(dǎo)性和成骨活性的材料，其可以與宿主骨形成緊密的骨性 結(jié)合，降解后釋放的鈣離子和磷酸根離子可參與體內(nèi)鈣磷代謝，并可重新沉積于骨組織 中，加速骨組織礦化。因此，將二者以適當方式復(fù)合，可望能成為一種能綜合二者的優(yōu) 異性能的醫(yī)用材料。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于此，本發(fā)明將提供一種聚氨酯醫(yī)用復(fù)合膜，特別是一種能綜合聚氨酯和羥基磷 灰石二者優(yōu)異性能的膜材料，使其在作為GBR膜起到屏障作用的同時能夠傳導(dǎo)骨生長， 促進骨缺損的修復(fù)和重建。在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明還將提供一種所說膜材料的制備方法。
本發(fā)明所稱的聚氨酯醫(yī)用復(fù)合膜，膜體材料由脂肪族聚氨酯和納米羥基磷灰石復(fù)合 而成，其中納米磷灰石的含量為20-50wt%，所說的脂肪族聚氨酯由脂肪族二異氰酸酯與 聚醚或聚酯多元醇中至少一種聚合而成，其中脂肪族二異氰酸酯中的-NCO與多元醇中 -OH的摩爾比為(1.5-3):1，優(yōu)選的比例為(1.8-2.5):1。
上述復(fù)合膜體材料中所說脂肪族聚氨酯成分中的脂肪族二異氰酸酯，可以為包括如 四亞甲基二異氰酸酯(BDI)、六亞甲基二異氰酸酯(HDI)、 4,4'-亞甲基二環(huán)己基二異氰酸 酯(HMDI)、異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)、賴氨酸基二異氰酸酯(LDI)、六氫甲苯二 異氰酸酯(HTDI)、三甲基己烷二異氰酸酯(TMDI)等用于合成聚氨酯的常用成分，其
中作為優(yōu)選成分的可以為IPDI, HMDI， LDI， HDI等。
所說多元醇中的聚醚型多元醇，可以在合成聚氨酯時常用的包括如聚氧化丙烯二元 醇，聚氧化丁烯二元醇，聚四氫呋喃醚二醇，聚乙二醇，聚氧化丙烯三元醇，聚氧化丙 烯-氧化乙烯三元醇，季戊四醇，山梨醇等成分中選擇。采用其中的二元醇可以制備線形 的聚氨酯；三元醇、四元醇等多元醇則可增加聚氨酯的支化度。其中，可優(yōu)選的是常用 和價格低廉的聚乙二醇(PEG)和聚氧化丙烯二元醇(PPG)等。
所說多元醇中的聚酯多元醇，同樣可以選擇合成聚氨酯時常用的包括如聚己二酸乙 二醇酯二醇，聚己二酸1，4 丁二醇酯二醇，聚己內(nèi)酯二醇，聚碳酸酯二元醇，蓖麻油，
羥基乙酸，聚乳酸等。其中可優(yōu)選的是常用的聚己二酸乙二醇酯二醇，和聚己內(nèi)酯二醇 (PCL)等成分。
斷骨的愈合，基質(zhì)形成后是干細胞的生長，該細胞屬于成軟骨細胞范疇。這些細胞 在斷裂處形成由軟骨組成的軟骨痂。成纖維細胞遷移進軟骨中，并形成膠原區(qū)帶，然后 成骨細胞進入并形成新的疏松骨。治愈的最后期包括轉(zhuǎn)變?yōu)橛补?，以及恢?fù)原有的結(jié)構(gòu)。 這些過程需要一年甚至更長的時間才能完成。由于人體不同部位骨組織的生長速度不同， 為使植入人體內(nèi)的可降解生物材料的降解速度與人體骨的生長速度相匹配，需要制備出 具有不同降解速度的生物復(fù)合材料。因此根據(jù)使用需要，上述多元醇中聚醚和聚酯多元 醇既可以單獨選擇使用，也可以采用二者以適當比例混合的方式使用。由于該兩類多元
醇的親疏水性及降解性方面存在差異，聚醚多元醇親水性和穩(wěn)定性都相對較高，降解速 度較慢，而聚酯多元醇的親水性相對較低，易降解。因此以采用二者混合體的方式為佳， 可以通過適當調(diào)整二者的含量比例，以達到調(diào)整并符合使用需要的親疏水性及降解性的 目的。試驗顯示，采用混合體方式使用時，聚醚多元醇和聚酯多元醇的比例，其二者所
含羥基的摩爾比在-OH聚醚:-OH聚酷氣l:5H5:l)范圍內(nèi)都是允許的，較為適中和優(yōu)選的比 例可以為二者所含羥基的摩爾比-OH聚魅:-OH聚酷-(l:3H3:l)。例如，希望產(chǎn)品有較快的 降解性能，可增加聚酯多元醇成分的比例或減少聚醚多元醇成分的比例，同時還可進一 步在聚酯多元醇中選擇降解速度相對較快的聚酯醇成分；反之易然。
如上述，理想的GBR膜材料作為一種機械屏障膜，除了需具有優(yōu)良的理化性能、 生物或組織相容性和可降解性，能將選擇性地把骨與周圍軟組織隔開外，還需保證材料 在體內(nèi)外均對細胞有很好的粘附能力，因此具有孔隙結(jié)構(gòu)的膜是更為有利的。為此，本 發(fā)明上述復(fù)合膜中的膜體材料中可以分布有由膜的一面向另一面孔徑漸變的孔隙，其中 的一面是分布有孔徑為2-20pm孔隙的致密面，另一面是分布有孔徑為20-200pm的疏松 面。進一步的更好方式是使膜體材料中孔隙的分布為其孔徑大小由膜的一面向另一面漸
變過渡的形式。具體形式和/或制備，可以參照本申請人在ZL 200610021508.5號專利或 其它相關(guān)文獻的方式。具有大孔的疏松粗糙面可有利于成骨細胞、骨細胞的黏附和生長， 而相對致密的微孔面則可以起隔離作用，防止軟組織和結(jié)締組織長入骨缺損區(qū)。同時， 孔隙的存在還可有利于營養(yǎng)的輸送、血液中間質(zhì)細胞的遷移及細胞的黏附和生長，從而 具有更理想的骨修復(fù)效果。
在本發(fā)明的上述復(fù)合膜的膜體材料中，還可以進一步以分散方式負載有含有生物活 性成分的微球。其具體方式可以參照本申請人在200610021763.X號專利和/或其它文獻 中已有報道的方式進行。釆用不同方式可以得到直徑為1-100阿不同的微球，生物活性 成分的量一般可為膜總重量0.1% 5%。微球己被證明可作為良好的藥物載體，并具有 良好的藥物負載性能和明顯的緩釋效果，既可以保持有效藥物濃度，又可以保持長期的 藥物釋放時間，同時可以有效降低由于藥物突釋帶來的毒附作用。所說的生物活性成分， 可以包括為治療所需的藥物和/或生物生長因子等活性成分，可包括如青霉素，慶大霉素， 妥布霉素，萬古霉素，黃連素等抗生素成分；包括黃芪，黃芪苷，三七，三七總苷，丹 參，淫羊藿等藥物成分，或常用的骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)，轉(zhuǎn)化生長因子-P(TGF-e)， 胰島素樣生長因子(IGF)，成纖維細胞生長因子(FGFs)，堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)， 血管內(nèi)皮細胞生長因子(VRGF)，血小板源性生長因子(PDGF)，腫瘤壞死生長因子(TNF) 等組織生長因子成分等。
本發(fā)明上述的聚氨酯醫(yī)用復(fù)合膜，其中所說的脂肪族聚氨酯(PU)可以采用與目前 已有報道和/或使用的聚氨酯同樣的方式和條件，由所說的脂肪族二異氰酸酯與所說的聚 醚或聚酯多元醇制備得到，然后再與納米羥基磷灰石(HA)復(fù)合。所說的納米羥基磷灰 石，可以采用目前已有文獻報道和/或使用各種方式制備得到，例如可以參考《J. Mater. Sci.: Mater, in Med.》5(1994):252-255和/或ZL 02133949.X等文獻所報道的方法制備。
例如一個典型的制備過程可以為先在60'C-90'C (優(yōu)選7(TC-8(TC)和氮氣等惰性 氣保護下，在多元醇中加入所說的脂肪族二異氰酸酯和0.1 0.2wty。的催化劑反應(yīng)制得聚 氨酯預(yù)聚體(可用常規(guī)方式的二正丁胺標準溶液滴定法監(jiān)測反應(yīng))。然后于35'C-55'C(優(yōu) 選4(TC-5(TC)條件下，將控制在脂肪族二異氰酸酯的-NCO與反應(yīng)物中總-OH摩爾比為 (1.05-1.0) /1比例范圍內(nèi)的擴鏈劑加入含量為20-55wt。/。(優(yōu)選35-45wty。)的聚氨酯預(yù) 聚體溶液并反應(yīng)后，在充分攪拌下加入含量為20-45wt% (優(yōu)選30-40wty。)的納米羥基 磷灰石漿料進行充分均勻復(fù)合后，以流延或涂布方^ #千燥、固化后，即成為所說 的復(fù)合材料膜。
上述制備中用于與聚氨酯預(yù)聚體分散液復(fù)合的納米羥基磷灰石漿料的濃度不宜太
低，以免影響最終分散液的成膜性，也不宜過高，以免影響其在聚氨酯預(yù)聚體分散液中 的均勻分散性。與納米羥基磷灰石漿料混合后的聚氨酯預(yù)聚體在充分攪拌條件下將進一 步完成擴鏈反應(yīng)，適當延長反應(yīng)時間可有利于聚合反應(yīng)的充分完成。通過紅外光譜儀等 方式檢測反應(yīng)物料中是否含有游離的-NCO，可以了解和檢測復(fù)合反應(yīng)的進程和完成與 否。
上述以流延或涂布方式成膜后的干燥、固化，可以參照目前相關(guān)聚氨酯材料膜的方 式處理。例如可先在稍加熱(一般可為35'C-65'C，優(yōu)選為40-50'C)除去溶劑，再于室 溫充分固化，或采用冷凍干燥制孔后，再以去離子水浸泡等方式去除殘留的溶劑和雜質(zhì)。
制備聚氨酯預(yù)聚體時所用的催化劑，可選擇目前常規(guī)使用的包括辛酸亞錫，二丁基 錫二月桂酸酯，辛酸鉛，辛酸鈷，油酸鉀，三亞乙基二胺等成分，其中可優(yōu)選辛酸亞錫。
制備過程中，所說的聚氨酯預(yù)聚體溶液可以按目前常用方式，選用如甲苯，二甲苯， 乙酸乙酯，甲乙酮，丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等溶媒分散介質(zhì)配制。 其中，尤以丙酮和/或N，N-二甲基甲酰胺等毒性較小的溶媒為優(yōu)選。這些溶媒可以被單 獨使用，但以采用具有不同沸點和揮發(fā)速度的混合溶媒的方式為佳，通過改變其混合比 例，有利于調(diào)整和制備出孔隙率和/或孔徑不同的多孔膜材料體。例如，可以采用由丙酮 /N，N-二甲基甲酰胺以不同比例混合所成的混合溶媒(試驗顯示其中以體積比為1:1混合 時溶解聚氨酯的效果為優(yōu))，丙酮揮發(fā)的快，N,N-二甲基甲酰胺揮發(fā)的慢，在成膜過程 中通過其不同的揮發(fā)性能，可以制得不同孔隙率和/或孔徑的復(fù)合膜。
聚合時所用的擴鏈劑，同樣可以選擇目前聚氨酯合成中的常用成分，如包括乙二醇， 丙二醇，1,4丁二醇，己二醇， 一縮二乙二醇，丙三醇等在內(nèi)的小分子量多元醇成分，其 中可作為優(yōu)選的是1,4丁二醇， 一縮二乙二醇和丙三醇等。
由于大于納米級的磷灰石粉末與聚合物共混時，其顆粒易發(fā)生團聚，且因其顆粒密 度較大，在聚合物未完全交聯(lián)時，HA顆粒大部分已沉降到下面，導(dǎo)致合成的薄膜有明 顯的分層現(xiàn)象，甚至肉眼可觀察到HA微小顆粒。本發(fā)明采用濕態(tài)，即含量為30-40wtn/。 的納米羥基磷灰石漿料與聚氨酯的聚合物溶液共混，可有效避免HA微粒的團聚，為制 備高性能的復(fù)合材料提供了保證。
所說的納米羥基磷灰石漿料，可以采用如N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、 二甲基亞砜、N-甲基吡咯垸酮等溶劑之一進行分散的漿料，其中優(yōu)選以N，N-二甲基甲酰 胺分散的漿料為佳。由于N,N-二甲基甲酰胺可以良好地分散極性納米羥基磷灰石，同時 N,N-二甲基甲酰胺也是聚氨酯的良溶劑。所以用納米羥基磷灰石的N，N-二甲基甲酰胺漿 液與脂肪族聚氨酯復(fù)合制備的復(fù)合膜，納米羥基磷灰石能均勻地分布在膜基質(zhì)上。由于
納米羥基磷灰石粒徑小，非配對原子增多，表面積大，所以與聚合物有更大的接觸面積， 發(fā)生物理或化學(xué)結(jié)合的可能性大，從而結(jié)合地更牢，達到既增強又增韌的目的。
對于由水反應(yīng)體系制備得到的納米HA，以適當方式(如離心、蒸除等)逐步以N,N-二甲基甲酰胺等有機溶媒替換出漿料中的水，即得到上述相應(yīng)的漿料。
制膜時，將所說的成膜液物料在平坦的表面上以流延、涂布或其它適當方式使之成 為薄層狀后，其中的溶劑揮發(fā)后即成膜。試驗顯示， 一般情況下所說成膜液物料的濃度 為20-55wt。/。均可以獲得理想的膜材料體，其中優(yōu)選的濃度為35-45wt%。根據(jù)使用需要， 膜材料體的厚度一般可控制為100-800nm，優(yōu)選的厚度可為200-50(Vm。
膜材料體中的孔徑和/或孔隙率可通過調(diào)節(jié)成膜液物料的濃度、制膜時薄層物料的涂 布厚度、干燥溫度和/或溶劑揮發(fā)時間等措施來調(diào)節(jié)。成膜液物料的濃度高、和/或薄膜 的厚度大、和/或干燥溫度低和/或蒸發(fā)的時間短等，都可以減小膜材料體中的孔隙率和/ 或孔徑。
如需制備含有所說生物活性成分微球的膜材料，可在成膜液物料制膜前加入不超過 膜總量15wt^的所需微球并充分分散均勻后再制膜。
由此可以理解，由脂肪族聚氨酯和納米羥基磷灰石復(fù)合而成的本發(fā)明醫(yī)用復(fù)合膜材 料，以綜合具有聚氨酯和納米羥基磷灰石二者的性能優(yōu)點，其降解速度可以通過調(diào)節(jié)聚
氨酯成分中軟/硬段的含量和/或聚氨酯軟段中的聚醚與聚酯多元醇的含量比例來控制， 而羥基磷灰石則具有優(yōu)異的生物相容性、骨傳導(dǎo)性和成骨活性，可以與宿主骨形成緊密 的骨性結(jié)合，降解后釋放的鈣離子和磷酸根離子可參與體內(nèi)鈣磷代謝，并可重新沉積于 骨組織中，加速骨組織礦化，因而該膜材料在作為GBR膜起到屏障作用的同時能夠傳 導(dǎo)骨生長，促進骨缺損的修復(fù)和重建，也可以避免體內(nèi)存有局部高濃度的降解產(chǎn)物。特 別是本發(fā)明復(fù)合膜中的聚氨酯原料都是不含芳環(huán)的脂肪族化合物，降解產(chǎn)物無毒無害， 可以通過人體代謝清除出體外。該復(fù)合膜的優(yōu)點還在于其是熱塑性彈性體膜，易塑形， 可以根據(jù)臨床需要進行裁剪，使用方便。
以下結(jié)合實施例的具體實施方式
再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不 應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想 情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā) 明的范圍內(nèi)。
具體實施例方式
實施例l
取聚氧化丙烯二元醇(分子量1000) 20g，聚己內(nèi)酯二醇(分子量1250) 25g,攪拌
均勻，升溫至80。C,氮氣保護下滴加4,4'-亞甲基二環(huán)己基二異氰酸酯(HMDI) 21.6g， 并加入80mg辛酸亞錫反應(yīng)3.5h，制得聚氨酯預(yù)聚體。降溫至40'C，用丙酮將聚氨酯預(yù) 聚體配制成濃度為40%的溶液，加入3.6mll，4丁二醇，半小時后加入納米羥基磷灰石的 N,N-二甲基甲酰胺漿料86g(n-HA質(zhì)量分數(shù)為35e/。)，充分攪拌下進行復(fù)合，3-4小時后 加入去離水，攪拌均勻，流延成膜，水的加入量為溶液中聚氨酯預(yù)聚體含量的1.8%。然 后在55'C下除去溶劑，在室溫固化反應(yīng)24小時，再用去離子水浸泡2-4小時，小心揭 下即可得厚度為360pm的脂肪族聚氨酯醫(yī)用復(fù)合膜，納米羥基磷灰石含量為30%,平均 孔徑約為40-7(Him。貼平坦表面的一面為致密面，平均孔徑約為5-20^un，與空氣接觸的 一面為疏松面，平均孔徑約為30-130^m。
實施例2
取聚氧化丙烯三元醇(分子量1500) 15g，聚碳酸酯二元醇(分子量IOOO) 20g，攪 拌均勻，升溫至70'C，在氮氣保護下滴加異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)16g，并加入50mg 三亞乙基二胺，反應(yīng)4h，制得聚氨酯預(yù)聚體；降溫至35。C，用乙酸乙酯/N,N-二甲基甲 酰胺(體積1:1)混合溶劑將聚氨酯預(yù)聚體配制成濃度為45%的溶液，加入3.5ml —縮 二乙二醇，1小時后加入納米羥基磷灰石的N，N-二甲基甲酰胺漿料卯g (n-HA質(zhì)量分數(shù) 為40%)，充分攪拌狀態(tài)下進行復(fù)合，3-4小時后加入去離水，攪拌均勻，流延成膜，水 的加入量為溶液中聚氨酯預(yù)聚體含量的1.5%。然后在5(TC下除去溶劑，在室溫固化反 應(yīng)24小時，再用去離子水浸泡2-4小時，小心揭下即可得厚度為400拜的脂肪族聚氨 酯醫(yī)用復(fù)合膜，納米羥基磷灰石含量為40%，平均孔徑約為30-55拜，貼平坦表面的一 面為致密面，平均孔徑約為10-20pm，與空氣接觸的一面為疏松面，平均孔徑約為 40-100^im。
實施例3
聚四氫呋喃醚(分子量2000) 30g，蓖麻油(分子量932)6.9g,攪拌均勻，升溫至80 'C，氮氣保護下滴加賴氨酸基二異氰酸酯(LDI)10.9g,并加入50mg 二丁基錫二月桂酸酯， 反應(yīng)3.5h，制得聚氨酯預(yù)聚體。降溫至50°C，用N，N-二甲基乙酰胺將聚氨酯預(yù)聚體配 制成濃度為30%的溶液，加入2.5ml己二醇，1.5小時后加入納米羥基磷灰石的N，N-二 甲基甲酰胺漿料100g (n-HA質(zhì)量分數(shù)為25M),充分攪拌狀態(tài)下進行復(fù)合，3-4小時后 加入去離水，攪拌均勻，涂布成膜，水的加入量為溶液中聚氨酯預(yù)聚體含量的1%。然 后在55'C下除去溶劑，在室溫固化反應(yīng)24小時，再用去離子水浸泡2-4小時，小心揭 下即可得厚度為450^im的脂肪族聚氨酯醫(yī)用復(fù)合膜，納米羥基磷灰石含量為33.3%，平 均孔徑約為30-60pm，貼平坦表面的一面為致密面，平均孔徑約為10-20拜，與空氣接
觸的一面為疏松面，平均孔徑約為50-10(^m。
實施例4
取聚氧化丁烯二元醇(分子量1500) 30g，聚己二酸乙二醇酯二醇(分子量IOOO) 20g，攪拌均勻，升溫至8(TC，氮氣保護下滴加六亞甲基二異氰酸酯(HDI) 13.9g，并加 入70mg 二丁基錫二月桂酸酯，反應(yīng)3.5h，制得聚氨酯預(yù)聚體；降溫至45°C，用丙酮ZN，N-二甲基乙酰胺(體積比2:1)的混合溶液將聚氨酯預(yù)聚體配制成濃度為35%的溶液，加 入2.4ml丙三醇，1小時后加入納米羥基磷灰石的N，N-二甲基乙酰胺漿料115g (n-HA 質(zhì)量分數(shù)為30%)，快速攪拌狀態(tài)下進行復(fù)合，3-4小時后加入去離水，攪拌均勻，涂布 成膜，水的加入量為溶液中聚氨酯預(yù)聚體含量的2%。然后在4(TC下除去溶劑，在室溫 固化反應(yīng)36小時，再用去離子水浸泡2-4小時，小心揭下即可得厚度為50(Vm的脂肪 族聚氨酯醫(yī)用復(fù)合膜，納米輕基磷灰石含量為35%，平均孔徑約為20-40pm，貼平坦表 面的一面為致密面，平均孔徑約為5-15pm，與空氣接觸的一面為疏松面，平均孔徑約為 30-80|xm。
實施例5
取聚氧化丁烯二元醇(分子量1000) 20g，聚己內(nèi)酯二醇(分子量1250) 25g，攪拌 均勻，升溫至7(TC，氮氣保護下滴加異佛爾酮二異氰酸酯(1 01)18.38，并加入60mg辛 酸亞錫，反應(yīng)4h，制得聚氨酯預(yù)聚體。降溫至45。C,用N,N-二甲基甲酰胺溶劑將聚氨 酯預(yù)聚體配制成濃度為50%的溶液，加入3.6ml乙二醇，40分鐘后加入納米羥基磷灰石 的二甲基亞砜漿料106.7g (n-HA質(zhì)量分數(shù)為40%)，充分攪拌狀態(tài)下進行復(fù)合，3-4小 時后加入去離水，攪拌均勻，流延成膜，水的加入量為溶液中聚氨酯預(yù)聚體含量的1.2%。 然后在60'C下除去溶劑，在室溫固化反應(yīng)36小時，再用去離子水浸泡2-4小時，小心 揭下即可得厚度為330拜的脂肪族聚氨酯醫(yī)用復(fù)合膜，納米羥基磷灰石含量為40%，平 均孔徑約為50-90^m，貼平坦表面的一面為致密面，平均孔徑約為10-20pm，與空氣接 觸的一面為疏松面，平均孔徑約為70-12(Hun。
實施例6
取聚四氫呋喃醚(分子量2000) 20g，聚己二酸l， 4丁二醇酯二醇(分子量2000) 20g，攪拌均勻，升溫至70'C，氮氣保護下滴加六亞甲基二異氰酸酯(HDI)6.9g，并加入 50mg辛酸亞錫，反應(yīng)4h，制得聚氨酯預(yù)聚體。降溫至45'C，用丙酮/N,N 二甲基甲酰胺 (體積比l: 2)的混合溶液將聚氨酯預(yù)聚體配制成濃度為40%的溶液，加入1.8ml—縮
二乙二醇，50分鐘后加入納米羥基磷灰石的N,N-二甲基乙酰胺漿料134g (n-HA質(zhì)量分 數(shù)為35%)，快速攪拌狀態(tài)下進行復(fù)合，3-4小時后加入去離水，攪拌均勻，流延成膜， 水的加入量為溶液中聚氨酯預(yù)聚體含量的2%。然后在30'C下除去溶劑，在室溫固化反 應(yīng)36小時，再用去離子水浸泡2-4小時，小心揭下即可得厚度為380tim的脂肪族聚氨 酯醫(yī)用復(fù)合膜，納米羥基磷灰石含量為50%，平均孔徑約為10-30拜，貼平坦表面的一 面為致密面，平均孔徑約為10-20^im，與空氣接觸的一面為疏松面，平均孔徑約為 30曙90,
實施例7
取聚乙二醇(分子量600) 12g，蓖麻油(分子量932) 6.9g，攪拌均勻，升溫至8(TC， 氮氣保護下滴加4,4'-亞甲基二環(huán)己基二異氰酸酯(HMDI) 16.2g,并加入40mg 二丁基 錫二月桂酸酯，反應(yīng)3.5h，制得聚氨酯預(yù)聚體。降溫至5(TC，用丙酮將聚氨酯預(yù)聚體配 制成濃度為45%的溶液，加入2.7ml 1,4丁二醇，半小時后加入納米羥基磷灰石的N，N-二甲基乙酰胺槳料46g(n-HA質(zhì)量分數(shù)為35。/。)，充分攪拌狀態(tài)下進行復(fù)合，3-4小時后 加入去離水和2g含藥物和/或其它生物活性成分的微球，攪拌均勻，流延成膜，水的加 入量為溶液中聚氨酯預(yù)聚體含量的2.5%。然后在5(TC下除去溶劑，在室溫固化反應(yīng)24 小時，再用去離子水浸泡2-4小時，小心揭下即可得厚度為300nm的載微球脂肪族聚氨 酯醫(yī)用復(fù)合膜，納米羥基磷灰石含量為30%，平均孔徑約為40-70pm,貼平坦表面的一 面為致密面，平均孔徑約為10-20拜，與空氣接觸的一面為疏松面，平均孔徑約為 60-120拜。
實施例8
取聚乙二醇(分子量IOOO) 10g,聚己內(nèi)酯二醇(分子量1250) 12.5g，攪拌均勻， 升溫至7(TC，氮氣保護下滴加異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI) 9.2g，并加入40mg辛酸亞 錫，反應(yīng)4h，制得聚氨酯預(yù)聚體。降溫至45°C，用丙酮將聚氨酯預(yù)聚體配制成濃度為 35%的溶液，加入2.4ml丙三醇，1小時后加入納米羥基磷灰石的N,N-二甲基甲酰胺漿 料53g (n-HA質(zhì)量分數(shù)為40%)，充分攪拌狀態(tài)下進行復(fù)合，3-4小時后加入去離水和 2g含生物活性成分的微球，攪拌均勻，流延成膜，水的加入量為溶液中聚氨酯預(yù)聚體含 量的2%。然后在45'C下除去溶劑，在室溫固化反應(yīng)36小時，再用去離子水浸泡2-4小 時，小心揭下即可得厚度為400^irn的載微球的脂肪族聚氨酯醫(yī)用復(fù)合膜，納米羥基磷灰 石含量為40%,平均孔徑約為30-60^m,貼平坦表面的一面為致密面，平均孔徑約為 8-20pm，與空氣接觸的一面為疏松面，平均孔徑約為40-100^un。
權(quán)利要求
1. 聚氨酯醫(yī)用復(fù)合膜，其特征是膜體材料由脂肪族聚氨酯和納米羥基磷灰石復(fù)合而成，納米磷灰石的含量為20-50wt％，所說的脂肪族聚氨酯由脂肪族二異氰酸酯與聚醚或聚酯多元醇中至少一種聚合而成，其中脂肪族二異氰酸酯-NCO與多元醇中-OH的摩爾比為(1.5-3)1。
2. 如權(quán)利要求1所述的聚氨酯醫(yī)用復(fù)合膜，其特征是所說的脂肪族二異氰酸酯的 -NCO與多元醇中-OH的摩爾比為(1.8-2.5):1。
3. 如權(quán)利要求1所述的聚氨酯醫(yī)用復(fù)合膜，其特征是所說的多元醇為由聚醚多元 醇和聚酯多元醇的混合體，二者所含羥基的摩爾比為-OH聚魅:-OH聚酯=(1:5)~(5:1)。
4. 如權(quán)利要求3所述的聚氨酯醫(yī)用復(fù)合膜，其特征是所說混合體形式多元醇中聚 醚和聚酯多元醇二者所含羥基的摩爾比為-OH聚酸:-OH聚酯=(1:3) (3:1)。
5. 如權(quán)利要求1所述的聚氨酯醫(yī)用復(fù)合膜，其特征是所說的膜體材料中分布有孔 徑由一面向另一面漸變的孔隙，其中的一面是分布有孔徑為2-20pm孔隙的致密面，另 一面是分布有孔徑為20-200nm的疏松面。
6. 如權(quán)利要求5所述的聚氨酯醫(yī)用復(fù)合膜，其特征是所說的膜體材料中孔隙的分 布為其孔徑由膜的一面向另一面逐漸變化過渡的形式。
7. 如權(quán)利要求1至6之一所述的聚氨酯醫(yī)用復(fù)合膜，其特征是所說的膜體材料中 分散有含有為膜總量0.1-5wty。的生物活性成分的微球。
8. 制備權(quán)利要求1所述聚氨酯醫(yī)用復(fù)合膜的方法，其特征是在6(TC-9(TC和惰性氣 保護下，在多元醇中加入所說的脂肪族二異氰酸酯和0.1 0.2wt。/。的催化劑反應(yīng)制得聚氨 酯預(yù)聚體，然后于35'C-55'C條件下，將控制在脂肪族二異氰酸酯的-NCO與反應(yīng)物中總 -OH摩爾比為(1.05-1.0) /1范圍內(nèi)的擴鏈劑加入含量為20-55wto/。的聚氨酯預(yù)聚體溶液 并反應(yīng)后，在充分攪拌下加入含量為20-45wtn/。的納米羥基磷灰石漿料進行充分均勻復(fù)合 后，以流延或涂布成膜。
9. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征是所說的聚氨酯預(yù)聚體溶液為以丙酮或 丙酮/N,N-二甲基甲酰胺混合溶媒為分散介質(zhì)的聚氨酯預(yù)聚體溶液，納米羥基磷灰石漿料 為用N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮之一分散的 漿料。
10. 如權(quán)利要求8或9所述的制備方法，其特征是所說的成膜液物料中加入不超 過膜總量15wtX的含有生物活性成分的微球并充分分散后制膜。
全文摘要
聚氨酯醫(yī)用復(fù)合膜及制備方法。復(fù)合膜材料由脂肪族聚氨酯和納米羥基磷灰石復(fù)合而成，納米磷灰石的含量為20-50wt％。脂肪族聚氨酯由脂肪族二異氰酸酯與聚醚或聚酯多元醇中至少一種聚合而成，其中脂肪族二異氰酸酯-NCO與多元醇中-OH的摩爾比為(1.5-3)∶1。該膜屬于熱塑性彈性體膜，具有良好的彈性，易塑形，還可負載含有藥物或生物生長因子等活性成分的微球及分散有貫通的孔隙結(jié)構(gòu)，因而具有良好的生物學(xué)性能，且不含芳香族成分而含有可水解和生物降解的酯基和/或親水性的醚基，通過調(diào)節(jié)其比例可改變膜的親/疏水性平衡和降解性，可用于引導(dǎo)骨組織再生膜和藥物緩釋膜等醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域。
文檔編號A61L15/18GK101391113SQ20081004648
公開日2009年3月25日 申請日期2008年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月7日
發(fā)明者劉浩懷, 利 張, 李玉寶 申請人:四川大學(xué)