專利名稱：：具有放療和溫?zé)岑熾p重功能的微粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于生物材料領(lǐng)域，涉及具有體內(nèi)放射治療和溫?zé)嶂委熾p重功能的微粒及其制備方法。所提及的微粒能夠作為體內(nèi)放射源，在體內(nèi)發(fā)射出射程短、能量低的P射線，對癌細(xì)胞進(jìn)行直接輻射，殺死癌細(xì)胞但又不會損傷附近的正常組織細(xì)胞；同時可在外加交變磁場作用下，成為體內(nèi)熱源，加熱腫瘤細(xì)胞，使腫瘤區(qū)域溫度達(dá)到4347°C，從而殺死癌細(xì)胞，且正常細(xì)胞不受影響。
背景技術(shù)：
：腫瘤是威脅人類生命健康的最大殺手，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界每年約有635萬人死于惡性腫瘤，相當(dāng)于每56秒就有一人死亡。治療腫瘤的方法有化學(xué)藥物療法、放射線療法、手術(shù)切除以及熱療法，然而這些方法都有一定的局限性，如普通的化學(xué)藥物療法缺乏特異性，目前也沒有治療腫瘤的特效藥物；而且在數(shù)次使用化學(xué)藥物治療后，腫瘤細(xì)胞提高了耐藥性，繼后的藥物治療療效銳減。而傳統(tǒng)的體外放射線療法以及全身射頻熱療在殺死腫瘤細(xì)胞的同時，也對正常細(xì)胞造成了傷害；手術(shù)切除則給病人帶來生理上和心理上的痛苦。因此，如何選擇性地殺死腫瘤細(xì)胞而對正常細(xì)胞機(jī)體組織沒有損傷，是科學(xué)家多年來一直追求的目標(biāo)。將內(nèi)輻射微球用于癌癥治療始于上世紀(jì)70年代。所謂微球即為一類含放射性核素的微粒，其直徑在15100^irn之間，是放射源的載體。微球發(fā)出的射線只殺傷癌細(xì)胞，而不會損傷正常的組織細(xì)胞。經(jīng)過一系列的試驗(yàn)，直到80年代初科學(xué)家才考慮以玻璃微球作為輻射源載體，并于1984年出現(xiàn)了第一個專利(美國專利USP4,789,501)，制得了含釔的玻璃微球。把輻射源釔-90核素與玻璃微球緊密結(jié)合在一起，能有效防止核素在體內(nèi)泄漏，經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)后于1989年開始在加拿大進(jìn)入人體臨床試用，顯示出良好的療效，使肝癌晚期患者的三年存活率達(dá)50%以上。并在1995年開始在美國試驗(yàn)，在2000年被美國食品藥物管理局列入正式使用藥品。此后，這種單一的輻射治癌無法使癌癥的治愈率進(jìn)一步提高。腫瘤的磁熱療法是利用腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞對熱的敏感性不同，通過將磁性納米粒子注射或植入腫瘤組織，然后在外加磁場的作用下產(chǎn)生熱量，再將產(chǎn)生的熱量釋放給腫瘤組織，由于腫瘤中的血液供給不如正常組織充足，致使腫瘤細(xì)胞中熱量擴(kuò)散較慢，結(jié)果造成局部溫度升高(一般控制在4247'C之間)，從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。近年來，采用磁性納米粉體的磁熱效應(yīng)治療腫瘤的研究引起了人們的廣泛關(guān)注，所采用的納米粉體多為Fe304或Y-Fe203磁粉。如中國專利CN200310106498.1，CN200510041048，美國專利US7,282,479B2，US6，074,337等公開了具有高磁滯生熱能力的腫瘤磁熱療用氧化鐵磁粉及其制備方法。此種粉體具有較高的磁滯生熱量，具有良好的生物相容性，在體液環(huán)境中不會釋放出有毒元素，無致畸、致突變作用；同時還具有良好的抗氧化性和熱穩(wěn)定性，在熱療領(lǐng)域已逐漸得到應(yīng)用。但是，這種單一的熱療治癌也無法使癌癥的治愈率進(jìn)一步提高。臨床研究表明，將放射療法與溫?zé)岑煼ㄏ嘟Y(jié)合治療惡性腫瘤能夠取得較好效果。因此，根據(jù)放射治療與溫?zé)岑煼ㄌ攸c(diǎn)及互補(bǔ)性，制備一種能夠同時對惡性腫瘤進(jìn)行放射治療與溫?zé)嶂委煹牟牧巷@然將具有很好的應(yīng)用前景。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種同時具有體內(nèi)放療與溫?zé)嶂委熾p重功能的微粒及其制備方法。以該方法制備的微粒具有體內(nèi)放射治療功能和溫?zé)嶂委煹墓δ?，能夠在一定時間內(nèi)于患者體內(nèi)持續(xù)發(fā)射I3射線，并且在外加交變磁場的作用下釋放熱量，利用放射線與溫?zé)岑煼p管齊下，殺死癌細(xì)胞；此外該微粒還具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和生物安全性，不會對患者正常組織造成傷害。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的解決方案是一種新型的復(fù)合微粒，具有發(fā)射P射線殺死癌細(xì)胞的內(nèi)放射功能，在外加交變磁場作用下還具有發(fā)熱，高溫殺傷腫瘤的溫?zé)嶂委煿δ?。所述的?nèi)放射功能是指該微粒能夠在放射性核素(釔-90，磷-32，碘一125，錸一188)的半衰期內(nèi)持續(xù)向周圍腫瘤區(qū)域發(fā)射能量確定的卩射線，干擾腫瘤細(xì)胞中DNA的復(fù)制過程，從而殺死微粒附近的癌細(xì)胞或抑制癌細(xì)胞的分裂生長。所述的溫?zé)嶂委煿δ苁侵冈谕饧咏蛔兇艌龅淖饔孟?，該粒子中含有的鐵氧體粒子由于磁滯損耗釋放熱量，可在較短時間內(nèi)使腫瘤區(qū)域溫度升高至4247°C，對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行加熱，利用腫瘤細(xì)胞傳熱能力比正常組織細(xì)胞差的特性，對腫瘤進(jìn)行局部加熱，從而殺死腫瘤細(xì)胞，但又不會影響耐熱性能較好的正常細(xì)胞的功能。該微粒由含有釔—89和/或磷一31核素或含有碘、錸同位素的玻璃相和含有低居里溫度的鐵氧體陶瓷相，通過兩相表面活化制成的復(fù)合微粒。將含有釔一89和/或磷一31核素的玻璃微球、顆?；蛑鶢盍Ｗ佑帽砻娓男詣└男院?，與鐵氧體陶瓷粉末相互粘結(jié)，高溫下熱處理后即得到能夠具有熱療與內(nèi)放射治療雙重功效的復(fù)合體系。上述具有放療和溫?zé)岑熾p重功能的微粒的制備方法包括-(1)制備含有釔一89和/或磷一31核素或含有碘、錸同位素的玻璃相①熔融法分別制備含有釔一89核素和磷一31核素的玻璃相兩種玻璃的組成分別為40%Y2O3，40%SiO2，20%八1203和20%MgO，60%P2O5，20%Al2O3，根據(jù)其相應(yīng)組成，分別在1550—1650'C和1350-1450'C條件下將玻璃原料熔化4一6小時成玻璃熔體，淬冷后得無析晶的透明玻璃塊。將上述兩種淬冷的玻璃塊粉碎、球磨后，篩分得到粒徑為2040pm的微小玻璃顆粒。并可進(jìn)一步通過火焰漂浮法制成粒徑為2040pm的玻璃微球，或在玻璃淬冷前，對玻璃熔體采用提拉法，將上述高溫的玻璃熔體提拉成直徑約為0.4—0.7mm玻璃纖維，冷卻后將玻璃纖維截?cái)喑砷L度約2-6mm的圓柱狀粒子。②上述玻璃也可以用溶膠-凝膠法制得。分別以相應(yīng)的金屬的醇鹽或無機(jī)鹽主要原料，經(jīng)水解、縮聚得到玻璃的前驅(qū)體溶膠，然后通過反向微乳液法將該前驅(qū)體溶膠制成溶膠微球，熱處理后即得到粒徑1040pm的玻璃微球。此外，還可利用擠出法將溶膠制成的纖維，熱處理得到直徑約為0.4-0.7mm玻璃纖維，冷卻后將玻璃纖維截?cái)喑砷L度約2~6mm的圓柱狀粒子。(2)制備鐵氧體粒子具有內(nèi)放射和溫?zé)嶂委熾p重功能的微粒所采用的鐵氧體粒子可以是低居里溫度的錳鋅鐵氧體，也可以是Fe304或Y-Fe203①錳鋅鐵氧體的制備方法以MnSCV7H20、ZnS047H20，F(xiàn)eS(V7H20固體粉末為原料，按錳鋅鐵氧體分子組成的比例混合均勻后，迅速加入到氫氧化鈉水溶液中，并加入定量碳酸鈉粉狀固體攪拌均勻，制成堿式碳酸鹽前驅(qū)體，高溫?zé)Y(jié)后得到尺寸為10-100nm的錳鋅鐵氧體粉體。②Fe304納米粒子的制備方法利用化學(xué)共沉淀法，在Ar2保護(hù)氣氛下向FeCl3和FeS04的混合溶液中加入濃氨水，恒溫?cái)嚢柚频昧?0~50nm的Fe304納米粒子。③Y-Fe203納米粒子的制備方法:將上述步驟②制得的Fe304納米粒子分散在去離子水中，制成懸浮液，與Fe(N03)3溶液混合，9(TC陳化，得到粒徑約為10100nm的Y-Fe203。(3)制備表面改性劑表面改性劑可以是含硅的表面活性劑，如硅的凝膠或硅垸系列的偶聯(lián)劑；也可以是含磷的表面改性劑，如磷的凝膠或磷酸及其鹽類系列的無機(jī)高聚合液①硅凝膠的制備方法將正硅酸乙酯(TEOS)、乙醇、水混合，用稀鹽酸做催化劑，常溫下攪拌、陳化后制成無色透明的硅凝膠，或直接采用商品硅烷偶聯(lián)劑。②磷酸及其鹽類系列的無機(jī)高聚合液體的制備方法高溫下將H3P04與金屬氧化物粉末混合(，充分?jǐn)嚢柚裂趸锶芙馔耆玫秸吵砹姿猁}高聚合液體。(4)整體復(fù)合微粒的制備具有雙重功能的復(fù)合微?？梢灾瞥蓮?fù)合微球，也可以制成圓柱狀復(fù)合粒子①復(fù)合微球的制備方法將含有釔一89和/或磷_31核素的玻璃微球，用含硅表面改性劑處理并干燥。在氬氣或氮?dú)獗Ｗo(hù)氣氛下，涂覆含有鐵氧體粉末的硅凝膠或涂覆含有鐵氧體粉末的無機(jī)高聚合液，400~500'C熱處理后得到具有內(nèi)放療和溫?zé)嶂委熾p重功能的球狀粒子。其結(jié)構(gòu)如圖l所示，圖中中間球體即為含釔一89或磷一31核素的玻璃微球，微球周圍密集分布的球形小粒子為鐵氧體粒子，在鐵氧體粒子與玻璃微球之間為熱處理后的硅或磷的殘余無機(jī)物。②復(fù)合圓柱狀粒子的制備方法(a.)采用圓柱狀的釔一89和/或磷一31核素的玻璃粒子，用與①相同的方法，制得具有內(nèi)放療和溫?zé)嶂委熾p重功能的圓柱狀狀粒子。其結(jié)構(gòu)如圖2所示，圖中中間圓柱為含釔一89或磷一31核素的玻璃粒子，分散在其周圍的球狀小粒子為鐵氧體粒子，它們之間為熱處理后的硅或磷的殘余無機(jī)物。(b.)采用不規(guī)則形狀的釔一89和/或磷一31核素的玻璃粒子，用與①相同的方法，在400~500'C熱處理前，將含有玻璃粒子和鐵氧體的漿體，注入模具成型，然后熱處理得到具有內(nèi)放療和溫?zé)嶂委熾p重功能的圓柱狀狀粒子。其結(jié)構(gòu)如圖3所示，圖中不規(guī)則形狀粒子為含釔_89和/或磷一31核素的玻璃粒子，球狀小粒子為鐵氧體粒子，兩種粒子之間為熱處理后的硅或磷的殘余無機(jī)物。此外，對于采用不同方法制備的微粒，根據(jù)其形態(tài)及尺寸上的差異，應(yīng)當(dāng)采取不同的體內(nèi)介入方法。對于微球形態(tài)的粒子，由于其尺寸較小(粒徑20~40^un)，具有能夠隨血液在動/靜脈血管中流動，并栓塞在毛細(xì)血管中的特點(diǎn)，因此可采取動脈注入方式，將適量微球注入特定動脈血管，使其隨血液流動至腫瘤區(qū)域，并最終栓塞在腫瘤組織附近的毛細(xì)血管中。同時，由于微球具有良好的磁響應(yīng)性，因此還可以在外加強(qiáng)磁場的作用下對微球進(jìn)行體外導(dǎo)向，使其能夠更準(zhǔn)確的定位在腫瘤區(qū)域；對于圓柱狀粒子(直徑x高=0.5x2mm)，采取皮下穿刺手術(shù)，介入到體內(nèi)。在外科手術(shù)過程中，將明顯的腫瘤組織切除后，利用穿刺針將圓柱狀粒子，逐粒刺入可疑腫瘤區(qū)域。本發(fā)明所提及的具有內(nèi)放射和溫?zé)嶂委熾p重功能的微粒可以通過手術(shù)植入腫瘤部位后，在體外施加交變磁場，微粒由于磁滯損耗效應(yīng)釋放熱量。由于腫瘤組織中血管數(shù)量相對于正常組織少，因而其熱傳導(dǎo)性能比正常細(xì)胞較弱，微粒產(chǎn)生的熱量集聚在腫瘤組織，難以傳導(dǎo)散熱，導(dǎo)致腫瘤組織溫度升高，當(dāng)溫度達(dá)到4247'C時，腫瘤細(xì)胞迅速死亡。此時錳鋅鐵氧體粒子達(dá)到其居里溫度，由鐵磁相轉(zhuǎn)變?yōu)轫槾畔?，微粒停止發(fā)熱。正常組織細(xì)胞由于血供充足，熱傳導(dǎo)性較好，耐熱性優(yōu)于腫瘤細(xì)胞，因而不會由于溫度過高影響其正常生理功能。同時微粒向周圍發(fā)射出P射線，干擾腫瘤細(xì)胞中DNA的復(fù)制過程，從而最終殺死腫瘤細(xì)胞或抑制其繼續(xù)分裂。由于卩射線能量較小，并且射程較短(約0.52mm)，因此微粒釋放出的p射線影響范圍相對較小(僅限于微粒周圍約2mm直徑范圍)，因而不會腫瘤附近的正常細(xì)胞造成過度損傷。此外此微粒還具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和生物相容性，微粒中含有的釔、磷、鐵等元素在體液環(huán)境中不易溶出，對人體細(xì)胞沒有明顯的毒副作用，且無致畸、致突變性，因而能夠廣泛的應(yīng)用于癌癥治療領(lǐng)域。圖1為本發(fā)明實(shí)施例的球狀復(fù)合粒子示意圖，圖中l(wèi)一含釔一89或磷一31核素的玻璃微球，2—小球狀鐵氧體粒子，3—熱處理后殘余無機(jī)物。圖2為本發(fā)明實(shí)施例的圓柱狀復(fù)合粒子示意圖一，圖中1一含釔一89或磷一31核素的圓柱狀玻璃粒子，2—小球狀鐵氧體粒子，3—熱處理后殘余無機(jī)物。圖3為本發(fā)明實(shí)施例的圓柱狀復(fù)合粒子示意圖二，圖中l(wèi)一形狀不規(guī)則的含釔一89或磷一31核素的玻璃粒子，2—小球狀鐵氧體粒子，3—熱處理后殘余無機(jī)物。圖4為本發(fā)明實(shí)施例的用含有釔-89核素的玻璃顆粒與7-Fe203制備的圓柱狀復(fù)合粒子浸泡在生理鹽水中的累積失重量變化示意圖。圖5為本發(fā)明實(shí)施例的用含有磷-32核素的玻璃微球與Y-Fe203制備的球狀復(fù)合粒子浸泡在生理鹽水中的累積失重量變化示意圖。圖6為本發(fā)明實(shí)施例的不同質(zhì)量的用含有釔-89核素的玻璃顆粒與錳鋅鐵氧體制備的圓柱狀復(fù)合粒子磁滯生熱能力測試結(jié)果示意圖。具體實(shí)施方式以下結(jié)合附圖所示實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。實(shí)施實(shí)例1.用含有釔-89核素的玻璃顆粒與Y-Fe203制備具有放療和溫?zé)嶂委熾p重功能的粒子并測定其化學(xué)穩(wěn)定性將粒徑20~40pm的含有釔-89核素的玻璃顆粒與，F(xiàn)e203粉末混合研磨，其中玻璃顆粒的含量為75%，，F(xiàn)e203粉末的含量為25%(質(zhì)量百分比)。量取10ml濃度為85%的磷酸，加入5ml去離子水，IO(TC快速攪拌；稱取2.49gAl203粉末，緩慢加入H3P04的水溶液中，繼續(xù)攪拌約15分鐘，待"203溶解完全，得到白色粘稠磷酸鋁高聚物。取20g玻璃顆粒與Y-Fe203的混合粉體，與制得的磷酸鋁高聚物混合，10(TC條件下攪拌12分鐘，注入模具成型，50(TC熱處理1小時，即得到尺寸為直徑x高0.5x2mm，且強(qiáng)度較高的復(fù)合粒子。37'C條件下，按照微粒質(zhì)量與生理鹽水體積比為lg:100ml的比例，將微粒浸泡在生理鹽水中。每隔24小時將微粒去除，用去離子水洗滌后烘干，測定浸泡后微粒質(zhì)量m2，與浸泡前微粒的質(zhì)量riM的差值即為浸泡過程中溶出的物質(zhì)量，則微粒在單位時間內(nèi)的失重率為附,一m，Tll=^——附！(結(jié)果見表l，圖4)表1生理鹽水浸泡微粒質(zhì)量變化Time/day371428Weightloss/%0.0900.145O.l卯0.235從圖表中可以看出，粒子在浸泡28天后，累計(jì)失重率很低，僅為0.235%,說明僅有微量物質(zhì)從粒子中溶出，表明該粒子具有較好的化學(xué)穩(wěn)定性。實(shí)施實(shí)例2.用含有磷-32核素的玻璃微球與，F(xiàn)e203制備具有放療和溫?zé)嶂委熾p重功能的微球并測定其化學(xué)穩(wěn)定性以lg玻璃微球100mlNaOH溶液的比例，將含有磷—31核素的玻璃微球分散在5mol/L的NaOH溶液中，磁力攪拌器攪拌48小時。隨后將微球與NaOH溶液離心分離，用去離子水將微球洗滌三次，徹底除去微球表面殘留的NaOH，80度烘箱干燥12小時。取2g干燥好的玻璃微球分散在100ml乙醇與40ml去離子水的混合溶液中，加入0.11mlKH550，磁力攪拌器攪拌12小時后，分別用乙醇、去離子水將玻璃微球洗滌三次，徹底除去微球表面未反應(yīng)完全的KH550，80度烘箱干燥10小時。將2ml正硅酸乙酯(TEOS)、30ml乙醇、5ml水混合，滴少量lmol/L稀鹽酸，控制PH值在45范圍內(nèi)，25'C條件下攪拌12小時，陳化12小時制成無色透明的硅凝膠。將5g鐵氧體粉末分散在50ml上述硅凝膠中，快速攪拌30分鐘，制成含有鐵氧體分散相的硅凝膠。取2.5g用NaOH和KH550處理過的含有磷一31核素的玻璃微球與上述硅凝膠混合，25。C條件下磁力攪拌器攪拌12小時，將制得的玻璃微球離心分離后，分別用乙醇和去離子水洗滌三次，在氬氣或氮?dú)獗Ｗo(hù)氣氛下500'C熱處理2小時，得到具有內(nèi)放療和溫?zé)嶂委熾p重功能的復(fù)合微球在37'C條件下，按照微粒質(zhì)量與生理鹽水體積比為lg:100ml的比例，將微粒浸泡在生理鹽水中。每隔24小時將微粒去除，用去離子水洗滌后烘干，測定浸泡后微粒質(zhì)量m2，與浸泡前微粒的質(zhì)量r^的差值即為浸泡過程中溶出的物質(zhì)量，則微粒在單位時間內(nèi)的失重率為附,一附，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(結(jié)果見表2，圖5)表2生理鹽水浸泡微球質(zhì)量變化<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>從圖表中可以看出，微球在浸泡28天后，累計(jì)失重率很低，僅為0.535%，說明僅有微量物質(zhì)從微球中溶出，表明該微球具有較好的化學(xué)穩(wěn)定性。實(shí)施實(shí)例3.用含有釔-89核素的玻璃顆粒與低居里溫度的錳鋅鐵氧體制備具有放療和溫?zé)嶂委熾p重功能的微粒并測定其磁滯放熱性能將粒徑2040,的含有釔-89核素的玻璃顆粒與錳鋅鐵氧體粉末按照1:1的質(zhì)量比混合研磨，得到均勻混合的粉體。量取10ml濃度為85%的磷酸，加入5ml去離子水，100°C快速攪拌；稱取2.49gA1203粉末，緩慢加入H3P04的水溶液中，繼續(xù)攪拌約15分鐘，待A1203溶解完全，得到白色粘稠磷酸鋁高聚物。取20g玻璃顆粒與Y-Fe203的混合粉體，與制得的磷酸鋁高聚物混合，100'C條件下攪拌1~2分鐘，注入模具成型，500'C熱處理1小時，即得到尺寸為直徑x高0.5x2mm，復(fù)合粒子。樣品的磁滯生熱能力的測定采用南京大學(xué)儀器廠生產(chǎn)的中頻交變磁場發(fā)生器，其額定功率為8kW，工作頻率為55~65kHz，最大磁場強(qiáng)度約為7kA/m。將微粒研磨成粉末后，取不同質(zhì)量樣品置于盛有1ml蒸餾水的密封裝置內(nèi)，然后放在線圈中用酒精溫度計(jì)測量不同時間內(nèi)的水溫變化(如圖6所示)，結(jié)果表明，當(dāng)復(fù)合微粒的發(fā)熱和向周圍環(huán)境散熱達(dá)到平衡時，溫度保持在所設(shè)計(jì)的溫度點(diǎn)上。上述的對實(shí)施例的描述是為便于該
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員能理解和應(yīng)用本發(fā)明。熟悉本領(lǐng)域技術(shù)的人員顯然可以容易地對這些實(shí)施例做出各種修改，并把在此說明的一般原理應(yīng)用到其他實(shí)施例中而不必經(jīng)過創(chuàng)造性的勞動。因此，本發(fā)明不限于這里的實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的揭示，對于本發(fā)明做出的改進(jìn)和修改都應(yīng)該在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種新型的復(fù)合微粒，其特征在于該微粒具有可釋放β射線的能力；在外加交變磁場作用下，該微粒能夠?qū)⑼饨绱拍苻D(zhuǎn)變?yōu)闊崮懿⑨尫艧崃俊?.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型的復(fù)合微粒，其特征在于所述的"可釋放P射線的能力"是指該微粒能夠在放射性核素的半衰期內(nèi)持續(xù)向周圍區(qū)域發(fā)射能量確定的卩射線；所述的"將外界磁能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮懿⑨尫艧崃?是指在外加交變磁場的作用下，該粒子由于磁滯損耗釋放熱量，可在10—40分鐘內(nèi)使粒子周圍區(qū)域溫度升高至42—47。C。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型的復(fù)合微粒，其特征在于該微粒具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性與生物相容性，在體外生理模擬液中浸泡28天后，累積失重率為2.355.35xl(^g/g，日平均溶出率為0.841.91xl0—、/g'd,微粒中微量元素溶出量達(dá)到安全使用的要求；良好的生物相容性，在體內(nèi)不產(chǎn)生排異現(xiàn)象。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的新型的復(fù)合微粒，其特征在于該放射性核素包括釔-卯，磷-32，碘-125，錸-188，該微粒的玻璃相中含有釔一89和/或磷一31核素或碘或錸等同位素，玻璃中的這些釔一89和/或磷一31核素或碘或錸同位素在中子轟擊下被激發(fā)為釔_90和/或磷一32核素或碘-125，錸-188，能夠釋放出卩射線。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型的復(fù)合微粒，其特征在于該微粒中含有居里溫度為42一47。C的鐵氧體陶瓷相物質(zhì)，在常溫下是鐵磁體，有磁滯發(fā)熱效應(yīng)，可在外加交變磁場作用下釋放熱量，使粒子周圍區(qū)域溫度升高至居里溫度；當(dāng)溫度高于居里溫度，鐵氧體由鐵磁體轉(zhuǎn)變?yōu)轫槾朋w，無磁滯效應(yīng)，停止發(fā)熱，因此能自動控制粒子的發(fā)熱溫度在42—47'C之間。此微粒也可以是含有居里溫度高于47'C的鐵氧體陶瓷相物質(zhì)，通過外加交變磁場作用時間的長短來控制粒子的發(fā)熱溫度在42—47'C之間。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一所述的新型的復(fù)合微粒，其特征在于該微粒由含有釔一89和/或磷一31核素或碘或錸同位素的玻璃相物質(zhì)和含有鐵氧體陶瓷相物質(zhì)，通過表面活化劑，將兩種物質(zhì)復(fù)合而成能介入體內(nèi)治療的微粒；復(fù)合方法是采用表面活性劑對玻璃相物質(zhì)與鐵氧體陶瓷相物質(zhì)進(jìn)行表面改性，使二者可以相互粘結(jié)，從而制成復(fù)合微粒；通常所采用的表面改性劑包括含硅或/和含磷的大分子有機(jī)或無機(jī)凝膠；其中，硅的凝膠可以是硅烷系列的表面活性劑，磷的凝膠可以是磷酸及其鹽類系列的無機(jī)高聚合液體。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的新型的復(fù)合微粒，其特征在于該微粒中含有釔-89核素的玻璃相物質(zhì)，其組成范圍為Y2035—50%，SiO220—70%，Al2035—40%;如該微粒中含有磷-31核素的玻璃相，其主要組成范圍為P20520—75°/。，MgO5_20%，Al2O35_40%，如含有或碘或錸同位素時，其含量不大于10%，作為摻雜加到玻璃組成中，上述均為質(zhì)量百分比Wt。/。；該玻璃相物質(zhì)可以由高溫熔融法淬冷獲得，也可以由溶膠一凝膠法低溫合成制得。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的新型的復(fù)合微粒，其特征在于該微粒中的鐵氧體陶瓷相物質(zhì)可以是錳鋅鐵氧體，或Fe304或？Fe203;在鐵氧體陶瓷相物質(zhì)的化學(xué)成分中，氧化鐵含量為30—100%，氧化鋅含量為0_60%，氧化錳含量為0—60%，粒徑為10-50nm至l一5pm，上述均為質(zhì)量百分比wt。/。，其居里溫度可根據(jù)需要對組成進(jìn)行調(diào)節(jié)；用于能自發(fā)地控制自身溫度的鐵氧體其居里溫度選取為42~47'C;該鐵氧體陶瓷相物質(zhì)的形態(tài)為粉狀，其尺寸可以從納米級至微米級。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型的復(fù)合微粒，其特征在于利用不同方法制備得到的具有內(nèi)放療和溫?zé)岑熾p重功能的微粒的形態(tài)各不相同，適用于不同的介入方法；形狀為微球狀的，直徑為20—40微米的粒子，可由動脈插管注射到病灶部位；形狀為圓柱狀，直徑為0.4—0.7毫米，高為2—6毫米的粒子，在手術(shù)中皮下穿刺介入到病灶部位。10.權(quán)利要求1所述的新型的復(fù)合微粒的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)含有釔一89和/或磷一31核素的玻璃相的制備；(2)鐵氧體陶瓷相的制備；(3)表面改性劑的制備；(4)雙重功能復(fù)合粒子的制備。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的新型的復(fù)合微粒的制備方法，其特征在于步驟(1)中①可用熔融法分別制備含有釔一89核素和磷—31核素的玻璃，或含有碘、錸同位素?fù)诫s玻璃，然后通過火焰漂浮法制成粒徑為2040pm的玻璃微球；此外，還可以采用提拉法，將上述高溫的玻璃熔體提拉成直徑約為0.4—0.7mm玻璃纖維，冷卻后將拉制成的玻璃纖維截?cái)喑砷L度約2-6mm的圓柱狀粒子；②可用溶膠-凝膠法分別制備含有釔一89核素和磷一31核素的玻璃溶膠，或含有碘、錸同位素?fù)诫s玻璃溶膠，通過反向微乳液法得到粒徑2040)im的玻璃微球；此外，也可以將粘稠的凝膠拉制成纖維，熱處理后可加工得到直徑為0.4~0.7mm高度2~6mm的圓柱狀粒子。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的新型的復(fù)合微粒的制備方法，，其特征在于步驟(2)中所采用的鐵氧體陶瓷向可以隨著Fe203的含量不同，可以是錳鋅鐵氧體、Fe304納米粒子以及，F(xiàn)e203等納米粒子①錳鋅鐵氧體的制備方法以MnS04*7H20、ZnS(V7H20，F(xiàn)eS(V7H20固體粉末為原料，按照一定比例混合均勻后，加入到氫氧化鈉水溶液中，并加入定量碳酸鈉粉狀固體攪拌均勻，制成堿式碳酸鹽前驅(qū)體，高溫?zé)Y(jié)后得到錳鋅鐵氧體粉體；②Fe304納米粒子的制備方法利用化學(xué)共沉淀法，在Ar2保護(hù)氣氛下向FeCl3和FeS04的混合溶液中加入濃氨水，恒溫?cái)嚢?090分鐘，制得粒徑1050nm的Fe3O4納米粒子；③Y-Fe203納米粒子的制備方法:將上述步驟②制得的Fe304納米粒子分散在去離子水中，配制成濃度為lgFe2O3/100mlH2O的懸浮液，與Fe(N03)3溶液混合，90'C陳化，得到粒徑約為10~100nm的y-Fe203。13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的新型的復(fù)合微粒的制備方法，其特征在于步驟G)中所述的表面改性劑可以是含硅的表面活性劑，如硅凝膠或硅烷系列的偶聯(lián)劑；也可以是含磷的表面改性劑，如磷的凝膠或磷酸及其鹽類系列的無機(jī)高聚合液；①含硅的表面活性劑的制備方法將2ml正硅酸乙酯(TEOS)、30ml乙醇、10ml水混合，少量稀鹽酸做催化劑，常溫下攪拌、陳化后制成無色透明的硅凝膠，再復(fù)合所需的功能基團(tuán)，或直接采用商品硅垸偶聯(lián)劑；②磷酸及其鹽類系列的無機(jī)高聚合液體的制備方法按照lmol金屬氧化物3molH3P04的比例，在將H3P04高溫下與金屬氧化物粉末混合，充分?jǐn)嚢柚裂趸锶芙馔耆玫秸吵砹姿猁}高聚合液體。14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的新型的復(fù)合微粒的制備方法，其特征在于步驟(4)所述的具有雙重功能的復(fù)合微?？梢灾瞥蓮?fù)合微球，也可以制成棒狀復(fù)合粒子①復(fù)合微球粒子的制備方法將玻璃微球，用含硅表面改性劑處理并干燥；在氬氣或氮?dú)獗Ｗo(hù)氣氛下，涂覆含有鐵氧體粉末的硅凝膠或涂覆含有鐵氧體粉末的無機(jī)高聚合液，熱處理后，得到具有內(nèi)放療和溫?zé)嶂委熾p重功能的球狀粒子；②復(fù)合圓柱狀粒子的制備方法(a.)采用圓柱狀的玻璃粒子，用與①相同的方法，制得具有內(nèi)放療和溫?zé)嶂委熾p重功能的圓柱狀粒子；(b.)采用不規(guī)則狀的玻璃粒子，用與①相同的方法，在熱處理前，將原料混合漿體，注入模具成型，然后再熱處理得到具有內(nèi)放療和溫?zé)嶂委熾p重功能的圓柱狀粒子。全文摘要本發(fā)明公開了一種具有內(nèi)放射治療和溫?zé)嶂委熾p重功能的微粒及其制備方法。該粒子主要由含有放射性核素釔-90或/和磷-32的玻璃和有磁熱效應(yīng)的鐵氧體復(fù)合而成。當(dāng)粒子介入體內(nèi)，其中玻璃中含有的放射性核素釔-90或/和磷-32能夠在體內(nèi)釋放出β射線，殺死介入周圍組織的癌細(xì)胞，且不會對遠(yuǎn)處的健康組織造成損傷；其中的鐵氧體具有良好的磁滯放熱性能，能夠在外加交變磁場作用下將體外的磁能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮芏尫艧崃浚谳^短時間內(nèi)使腫瘤周圍區(qū)域溫度升高到43～47℃，灼傷并殺死介入周圍組織腫瘤細(xì)胞，但不會對耐熱性較好的正常細(xì)胞造成影響，從而實(shí)現(xiàn)內(nèi)放射與溫?zé)岑煼ㄏ嘟Y(jié)合治療腫瘤的目的，對癌細(xì)胞具有雙倍殺傷力。采用放療和和熱療相結(jié)合的方法，對于耐化學(xué)藥物的惡性腫瘤的治療，是一種不可缺少的補(bǔ)充治療手段。此外，該粒子具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和生物相容性，在治療惡性腫瘤方面具有很大應(yīng)用前景。文檔編號A61K51/10GK101284161SQ20081003808公開日2008年10月15日申請日期2008年5月27日優(yōu)先權(quán)日2008年5月27日發(fā)明者萘周,姚愛華,王德平,荻趙,黃文旵申請人:同濟(jì)大學(xué)