專利名稱:具有磁熱效應(yīng)的溫敏性載藥膠束、制備方法及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥中的藥物載體技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種具有磁熱效應(yīng)的溫敏性載 藥膠束、制備方法及其使用方法。
技術(shù)背景癌癥是目前危害人類生命健康的主要疾病之一,為了征服這個(gè)頑癥,人們己經(jīng)研究和試 用了許多種治療方法,包括手術(shù)切除、化療、放療、熱療以及饑餓療法。但就目前來(lái)說(shuō),各 種療法由于無(wú)法回避某些治療上的局限性和副作用,療效都不甚理想。其中的熱療法經(jīng)過(guò)多 年的發(fā)展已經(jīng)取得了一些成果,從最初的對(duì)外部的加熱治療發(fā)展到了對(duì)內(nèi)部的加熱治療。近 年來(lái),國(guó)內(nèi)外開(kāi)始了利用材料磁熱效應(yīng)加熱的磁介導(dǎo)熱療(magnetic mediahyperthermia)的研 究。該法將磁籽或磁性納米微粉導(dǎo)入腫瘤部位,通過(guò)外加交變電磁場(chǎng)誘導(dǎo)磁材發(fā)熱加溫腫瘤 部位,具有靶向性好和創(chuàng)傷較小的優(yōu)點(diǎn)。然而,現(xiàn)有熱療用錳鋅鐵氧體材料普遍是單獨(dú)使 用,沒(méi)有相關(guān)治癌藥物的配合;同時(shí)由于沒(méi)有高分子材料的包裹,生物相容性較差??梢?考慮用溫敏性聚合物載藥膠束包裹鐵氧體材料來(lái)解決這些問(wèn)題。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種具有磁熱效應(yīng)的溫敏性載藥膠束、制備方法及其使用方法。 本發(fā)明提出的具有磁熱效應(yīng)的溫敏性載藥膠束的制備方法及其使用方法,是將溫敏性 聚合物藥物載體的最低臨界轉(zhuǎn)變溫度(LCST)設(shè)計(jì)在40'C左右(岡為此溫度高于人體溫 度,低于臨床應(yīng)用的最高溫度)。載藥膠束中包覆有具有磁熱效應(yīng)的熱療用錳鋅鐵氧體微 粒,利用具有磁熱效應(yīng)的磁性體在交變磁場(chǎng)環(huán)境中升高溫度的性能優(yōu)勢(shì),在藥物輸送上 有靶向作ffl的同時(shí),還可以產(chǎn)生磁熱效應(yīng),將藥物載體升溫至LCST,從而i動(dòng)控制藥物 釋放。本發(fā)明提出的具有磁熱效應(yīng)的溫敏性載藥膠束,該載藥膠束具有核殼結(jié)構(gòu),粒徑為 10nm-2000nm,其最低臨界轉(zhuǎn)變溫度LCST為38°C-50°C ,藥物包封率為5%-50%,磁性復(fù) 合膠束飽和磁化強(qiáng)度為3emu/g-100cmu/g。本發(fā)明提出的具有磁熱效應(yīng)的溫敏性載藥膠束的制備方法,具體步驟如下 將溫敏性聚合物溶于有機(jī)溶劑二甲基乙酰胺(DMAc)中,溫敏性聚合物在二甲基乙 酰胺中的濃度為加入量為5mgml-10mgml,待完全溶解后,裝入透析袋中,接著向透析袋 中添加需要包覆的藥物,同時(shí)滴入lmi-5ml、重量濃度為lmg/ml-50mg/ml的含錳鋅鐵氧體納米微粒的水溶液,在去離子水中透析2-5天。每5-20h換一次水,透析袋中所得產(chǎn)物即 為具有磁熱效應(yīng)的溫敏性載藥膠束;其中所述溫敏性聚合物的最低臨界轉(zhuǎn)變溫度為38°C-45°C,含錳鋅鐵氧體納米微粒的水溶 液的粒徑小于50nm,居里溫度為38°C-45°C。本發(fā)明中,包覆的藥物可以為任何一種藥物,如非諾貝特、去甲斑蝥素、兩性霉素或 5-氟尿嘧啶等。包覆的藥物在有機(jī)溶劑二甲基乙酰胺中濃度為2-10mg/ml。本發(fā)明提出的具有磁熱效應(yīng)的溫敏性載藥膠束的使用方法,具體步驟如下取溫敏性載藥膠束,對(duì)其進(jìn)行生物處理后,注射于病人體內(nèi)。在磁場(chǎng)強(qiáng)度為 1Gs-90000Gs外磁場(chǎng)作用下,將載藥膠束定位于腫瘤部位附近,同時(shí)外加交變磁場(chǎng),其頻 率為10kHz-1000kHz,輸出電流為20A-1000A,作用時(shí)間為3min-120min。使載藥膠束溫 度升高達(dá)到其最低臨界轉(zhuǎn)變溫度,膠束收縮聚集,能實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋出。本發(fā)明中,所述溫敏性聚合物為聚異丙基丙烯胺(PNIPAAm)、聚乳酸(PLA)、聚乙 醇酸(PGA)或聚乙二醇(PEG)中一至兩種的共聚物。在合成中可以控制聚合物中親水鏈 段和疏水鏈段的比例,從而控制聚合物的最低臨界轉(zhuǎn)變溫度(LCST)??梢酝ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)可生 物降解性鏈段在共聚物中的比例,來(lái)控制載藥膠束在人體內(nèi)的降解速率。本發(fā)明中,錳鐸鐵氧體納米微粒的可以采用如下方法,該,錳鋅鐵氧體納米微粒粒徑 小于50nm,居里溫度在38'C-50。C之間。根據(jù)不同化學(xué)組成(x = 0.1, 0.3,…,0.9, l.O)稱取原 料MnS04H20, ZnS04.7H20, FeS04-7H20,W NaOH為沉淀劑,按n (M) : n (OH.) = 1 : 214 (M代表所有金屬離子)稱取所需NaOH的量,并配制成適當(dāng)濃度的溶液,先將3種硫酸鹽混合 并在高速研磨杯中研成粉末狀,然后加入NaOH溶液,同時(shí)不斷反復(fù)攪拌使成糊狀,放置12h 后,80 'C干燥,待其完全干燥后重新研碎放入馬弗爐內(nèi)400 "C焙燒1 h ,自然冷卻后用熱蒸餾 水浸洗、過(guò)濾,以除去可溶性硫酸鹽,用BaCl2檢測(cè)濾液中無(wú)硫酸根離子后用無(wú)水乙醇淋洗一 遍,于6(TC烘干,即得所需材料。本發(fā)明中,在載藥膠束的使用過(guò)程中,可以控制外磁場(chǎng)條件來(lái)控制膠束的升溫,從而 實(shí)現(xiàn)藥物的釋放。本發(fā)明的有益效果1. 利用本發(fā)明方法得到的具有磁熱效應(yīng)的溫敏性載藥膠束可以通過(guò)磁性被動(dòng)耙向?qū)?現(xiàn)藥物靶向輸送,可以通過(guò)磁熱效應(yīng)誘發(fā)溫敏性膠束收縮實(shí)現(xiàn)藥物靶向釋放。2. 利用本發(fā)明方法得到的具有磁熱效應(yīng)的溫敏性載藥膠束具有多層復(fù)合核殼結(jié)構(gòu),適 用于親水及親油性藥物的包覆。3. 利用本發(fā)明方法得到的具有磁熱效應(yīng)的溫敏性載藥膠束在人體內(nèi)可降解代謝排出。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。 實(shí)施例1以過(guò)氧化苯甲酰(BPO)為引發(fā)劑,2-巰基乙醇為鏈轉(zhuǎn)移劑,合成含端羥基的聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)預(yù)聚物。再以含端羥基的預(yù)聚物為大分子引發(fā)劑,Sn(Oct)2 為催化劑引發(fā)丙交酯開(kāi)環(huán)聚合,得到PNIPAAm-PLA嵌段共聚物。根據(jù)化學(xué)組成x = 0.1稱取原料MnS(VH20, ZnS(V7H20, FeS04'7H20,以NaOH為沉 淀劑,按n (M) : n (OH—) = 1 : 214 (M代表所有金屬離子)稱取所需NaOH的量,并配制成濃 度為10mg/ml的溶液,先將3種硫酸鹽混合并在高速研磨杯中研成粉末狀,然后加入NaOH 溶液,同時(shí)不斷反復(fù)攪拌使成糊狀,放置12h后,80 'C干燥,待其完全千燥后重新研碎放入馬 弗爐內(nèi)400 'C焙燒1 h ,自然冷卻后用熱蒸餾水浸洗、過(guò)濾,以除去可溶性硫酸鹽,用BaCl2 檢測(cè)濾液中無(wú)硫酸根離子后用無(wú)水乙醇淋洗一遍,于60 i:烘干,得到錳鋅鐵氧體微粒。稱取100mg制備好的PNIPAAm-PLA置于10ml容量瓶中,加入10ml DMAc,待完全 溶解后,裝入透析袋中,接著往透析袋中添加50mg非諾貝特原藥,同時(shí)滴入lml濃度為 50mg/ml含錳鋅鐵氧體納米微粒的水溶液,透析2天,每16h換-一次水,最終透析袋中產(chǎn) 物即得所需產(chǎn)品。將此產(chǎn)品注射經(jīng)過(guò)相關(guān)處理注射入病人體內(nèi),在磁場(chǎng)強(qiáng)度為10000Gs外磁場(chǎng)作用下, 將此藥物載體定位于腫瘤部位附近,同時(shí)外加交變磁場(chǎng),其頻率在500kHz之間,輸出電流 在200A ,作用時(shí)間為30min。在此作用下,載藥膠束溫度升高達(dá)到4CTC ,膠束收縮聚集, 藥物緩慢平穩(wěn)釋出。 實(shí)施例2以過(guò)氧化苯甲酰(BPO)為引發(fā)劑,2-巰基乙醇為鏈轉(zhuǎn)移劑,合成的聚異丙基丙烯酰 胺(PNIPAAm)。根據(jù)化學(xué)組成x = 0.3稱取原料MnS(VH20, ZnS04'7H20, FeSCV7H20,以NaOH為沉 淀劑,按n (M) : n (OH—) = 1 : 214 (M代表所有金屬離子)稱取所需NaOH的量,并配制成濃 度為20mg/ml的溶液,先將3種硫酸鹽混合并在高速研磨杯中研成粉末狀,然后加入NaOH 溶液,同時(shí)不斷反復(fù)攪拌使成糊狀,放置12h后,80 'C干燥,待其完全干燥后重新研碎放入馬 弗爐內(nèi)400 t:焙燒l h ,自然冷卻后用熱蒸餾水浸洗、過(guò)濾,以除去可溶性硫酸鹽,用BaCl2 檢測(cè)濾液中無(wú)硫酸根離子后用無(wú)水乙醇淋洗一遍,于60 'C烘干,得到錳鋅鐵氧體微粒。稱取150mg制備好的PNIPAAm置于10ml容量瓶中,加入10ml DMAc,待完全溶解 后,裝入透析袋中,接著往透析袋中添加70mg去甲斑蝥素原藥,同時(shí)滴入2ml濃度為60mg/ml含錳鋅鐵氧體納米微粒的水溶液,透析4天,每i5h換一次水,最終透析袋中產(chǎn) 物即得所需產(chǎn)品。將此產(chǎn)品注射經(jīng)過(guò)相關(guān)處理注射入病人體內(nèi),在磁場(chǎng)強(qiáng)度為9000Gs外磁場(chǎng)作用下,將 此藥物載體定位于腫瘤部位附近,同時(shí)外加交變磁場(chǎng),其頻率在300kHz之間,輸出電流在 300A ,作用時(shí)間為10min。在此作用下,載藥膠束溫度升高達(dá)到41°C,膠束收縮聚集, 藥物緩慢平穩(wěn)釋出。 實(shí)施例3利用丙交酯和PEG引發(fā)開(kāi)環(huán)聚合共聚,得到嵌段共聚物PLA-PEG。 根據(jù)化學(xué)組成x = 0.1稱取原料MnS04'H20, ZnS(V7H20, FeSCV7H20,以NaOH為沉 淀劑,按n (M) : n (OH—) = 1 : 214 (M代表所有金屬離子)稱取所需NaOH的量,并配制成濃 度為10mg/ml的溶液,先將3種硫酸鹽混合并在高速研磨杯中研成粉末狀,然后加入NaOH 溶液,同時(shí)不斷反復(fù)攪拌使成糊狀,放置12h后,80 'C干燥,待其完全干燥后重新研碎放入馬 弗爐內(nèi)400 "C焙燒1 h ,自然冷卻后用熱蒸熘水浸洗、過(guò)濾,以除去可溶性硫酸鹽,用BaCl2 檢測(cè)濾液中無(wú)硫酸根離子后用無(wú)水乙醇淋洗一遍,于60 'C烘干,得到錳鋅鐵氧體微粒。稱取50mg制備好的PLA-PEG共聚物置于10ml容量瓶中,加入10mlDMAc,待完全 溶解后,裝入透析袋中,接著往透析袋中添加70mg去兩性霉素B,同時(shí)滴入10ml濃度為 10mg/ml含錳鋅鐵氧體納米微粒的水溶液,透析5天,每4h換一次水,最終透析袋中產(chǎn)物 即得所需產(chǎn)品。將此產(chǎn)品注射經(jīng)過(guò)相關(guān)處理注射入病人體內(nèi),在磁場(chǎng)強(qiáng)度為13000Gs外磁場(chǎng)作用下, 將此藥物載體定位于腫瘤部位附近,同時(shí)外加交變磁場(chǎng),其頻率在250kHz之間,輸出電流 在100A ,作用時(shí)間為40min。在此作用下,載藥膠束溫度升高達(dá)到39°C ,膠束收縮聚集, 藥物緩慢平穩(wěn)釋出。 實(shí)施例4以過(guò)氧化苯甲酰(BPO)為引發(fā)劑,2-巰基乙醇為鏈轉(zhuǎn)移劑,合成含端羥基的聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)預(yù)聚物。再以含端羥基的預(yù)聚物為大分子引發(fā)劑,Sn(Oct)2 為催化劑引發(fā)丙交酯開(kāi)環(huán)聚合,得到PNIPAAm-PLA嵌段共聚物。根據(jù)化學(xué)組成x = 0.9稱取原料MnS(VH20, ZnS04'7H20, FeS(V7H20,以NaOH為沉 淀劑,按n (M) : n (OH— ) = 1 : 214 (M代表所有金屬離子)稱取所需NaOH的量,并配制成濃 度為50mg/ml的溶液,先將3種硫酸鹽混合并在高速研磨杯中研成粉末狀,然后加入NaOH 溶液,同時(shí)不斷反復(fù)攪拌使成糊狀,放置12h后,80 'C干燥,待其完全干燥后重新研碎放入馬 弗爐內(nèi)400 "C焙燒1 h ,自然冷卻后用熱蒸餾水浸洗、過(guò)濾,以除去可溶性硫酸鹽,用BaCl2檢測(cè)濾液中無(wú)硫酸根離子后用無(wú)水乙醇淋洗一遍,于60 'C烘干,得到錳鋅鐵氧體微粒。稱取100mg制備好的PNIPAAm-PLA共聚物置于10ml容量瓶中,加入10ml DMAc, 待完全溶解后,裝入透析袋中,接著往透析袋中添加20mg5-氟尿嘧啶,同時(shí)滴入10ml濃 度為5mg/ml含錳鋅鐵氧體納米微粒的水溶液,透析3天,每10h換一次水,最終透析袋 中產(chǎn)物即得所需產(chǎn)品。將此產(chǎn)品注射經(jīng)過(guò)相關(guān)處理注射入病人體內(nèi),在磁場(chǎng)強(qiáng)度為5000Gs外磁場(chǎng)作用下,將 此藥物載體定位于腫瘤部位附近,同時(shí)外加交變磁場(chǎng),其頻率在50kHz之間,輸出電流在 400A ,作用時(shí)間為600min。在此作用下,載藥膠束溫度升高達(dá)到40°C,膠束收縮聚集, 藥物緩慢平穩(wěn)釋出。
權(quán)利要求
1、本發(fā)明提出的具有磁熱效應(yīng)的溫敏性載藥膠束,其特征在于該載藥膠束具有核殼結(jié)構(gòu),粒徑為10nm-2000nm,其最低臨界轉(zhuǎn)變溫度LCST為38℃-50℃,藥物包封率為5%-50%,磁性復(fù)合膠束飽和磁化強(qiáng)度為3emu/g-100emu/g。
2、 一種如權(quán)利要求1所述的具有磁熱效應(yīng)的溫敏性載藥膠束的制備方法,其特征在 于具體步驟如下將溫敏性聚合物溶于有機(jī)溶劑二甲基乙酰胺中,溫敏性聚合物在二甲基乙酰胺中的濃 度為5mg/ml-10mg/ml,,待完全溶解后,裝入透析袋中。接著向透析袋中添加需要包覆的 藥物,同時(shí)滴入lml-5ml、重量濃度為lmg/ml-50mg/ml的含錳鋅鐵氧體納米微粒的水溶液, 在去離子水中透析2-5天。每5-20h換一次水,透析袋中所得產(chǎn)物即為具有磁熱效應(yīng)的溫 敏性載藥膠束;其中所述溫敏性聚合物的最低臨界轉(zhuǎn)變溫度為38°C-45°C,含錳鋅鐵氧體納米微粒的水溶 液的粒徑小于50nm,居里溫度為38°C-45°C。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有磁熱效應(yīng)的溫敏性載藥膠束的制備方法,其特征在于包 覆的藥物在有機(jī)溶劑二甲基乙酰胺中濃度為2-10mg/ml。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有磁熱效應(yīng)的溫敏性載藥膠束的制備方法,其特征在于所 述溫敏性聚合物為聚異丙基丙烯胺、聚乳酸、聚乙醇酸或聚乙二醇中一至兩種的共聚物。
5、 一種如權(quán)利要求1所述的具有磁熱效應(yīng)的溫敏性載藥膠束的使用方法,其特征在于 具體步驟如下取溫敏性載藥膠束,對(duì)其進(jìn)行生物處理后,注射于病人體內(nèi)。在磁場(chǎng)強(qiáng)度為 1Gs-90000Gs外磁場(chǎng)作用下,將載藥膠束定位于腫瘤部位附近,同時(shí)外加交變磁場(chǎng),其頻 率為10kHz-1000kHz,輸出電流為20A-1000A,作用時(shí)間為3min-120min。使載藥膠束溫 度升高達(dá)到其最低臨界轉(zhuǎn)變溫度,膠束收縮聚集,能實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋出。
全文摘要
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥中的藥物載體領(lǐng)域,具體涉及一種具有磁熱效應(yīng)的溫敏性載藥膠束的制備及其使用方法。具體步驟如下取一定量溫敏性聚合物溶于有機(jī)溶劑和藥物以及錳鋅鐵氧體納米微粒一起,在大量去離子水中透析得到具有磁熱效應(yīng)的溫敏性載藥膠束;對(duì)其進(jìn)行相關(guān)生物處理后,注射于病人體內(nèi)。在外磁場(chǎng)作用下,將此藥物載體定位于腫瘤部位附近,同時(shí)外加交變磁場(chǎng),在此作用下,由于磁熱效應(yīng)載藥膠束溫度升高達(dá)到其最低臨界轉(zhuǎn)變溫度,膠束收縮聚集,能實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋出。這將為生物醫(yī)藥領(lǐng)域提供一種全新類型的生物控緩釋載體。
文檔編號(hào)A61K47/34GK101244273SQ20081003488
公開(kāi)日2008年8月20日 申請(qǐng)日期2008年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月20日
發(fā)明者杰 任, 任天斌, 譚慶剛, 賈夢(mèng)虹 申請(qǐng)人:同濟(jì)大學(xué)