專利名稱：：含有苯并咪唑類化合物的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類含有苯并咪唑類化合物的藥物制劑，特別涉及一種含有苯并咪唑類化合物固體分散體的藥物制劑。
背景技術(shù)：
：質(zhì)子泵抑制劑(PPI)可強(qiáng)力抑制胃酸分泌，主要用于與胃酸分泌過多相關(guān)的疾病，如胃、食管反流性疾病和胃、十二指腸潰瘍等。與抗生素聯(lián)合應(yīng)用可根除幽門螺桿菌感染，預(yù)防和治療非甾體抗炎藥引起的病變，治療卓一艾氏綜合征的高分泌狀態(tài)，非食管靜脈曲張引起的上消化道出血及非潰瘍性消化不良等。PPI主要為弱堿性苯并咪唑類化合物，包括奧美拉唑(Omeprazole)、蘭索拉唑(Lansoprazole)、泮妥拉唑(Pantoprazole)、雷貝拉唑(Rabeprazole)、埃索美拉唑(Esomeprazole)、來米諾拉唑(Leminorazok)等。PPI是一類無活性的前體藥物，口服后主要在小腸部位吸收，經(jīng)血液循環(huán)被吸收到壁細(xì)胞分泌小管、小管泡腔的高酸環(huán)境中，與H+結(jié)合，形成活性產(chǎn)物一次磺酰胺化合物，從而抑制質(zhì)子泵的泌酸功能。然而，PPIs在臨床應(yīng)用過程中遇到了各種各樣的問題，導(dǎo)致個(gè)體差異較大，抑酸效果不佳。究其原因，主要在于(1)PPIs多為難溶性藥物，在生理體液中的溶解度與溶解速度較低，溶出度往往較差，最終導(dǎo)致生物利用度較低；(2)大多數(shù)PPIs的化學(xué)穩(wěn)定性均較差，遇濕、熱、光易降解，導(dǎo)致其制劑在制備與貯藏過程中質(zhì)量下降，影響臨床治療效果；(3)當(dāng)含PPIs的制劑口服后，PPIs暴露于胃酸環(huán)境中，迅速發(fā)生降解(T—ietal"Int.J.Pharm.2006,323(1-2):110-116)，導(dǎo)致最終吸收入血的藥物量大大減少。為了克服PPIs的口服藥物制劑在制備、貯藏、應(yīng)用過程中存在的問題，藥物制劑領(lǐng)域的研究人員采用多種辦法來改善PPIs制劑的質(zhì)量。為了防止胃酸對(duì)PPIs的降解作用，PPIs的口服制劑常需進(jìn)行腸溶包衣(Tttrkoluetal.,Eur.J.Pharm.Biopharm.2004，57(2):279-286;Farinhaetal.,Eur.J.Pharm.Sci.1999,7(4):311-315;Raffinetal.,Int.J.Ph證.2006,324(1):10-18;Sosteketal.，Am.J.Gastroenter.2002,97(9):S3-S4);為了提高苯并咪唑類藥物的穩(wěn)定性，常在含藥的核芯中加入大量堿性物質(zhì)(中國(guó)專利ZL87103284);為提高苯并咪唑類藥物的溶出度，曾嘗試采用固體分散技術(shù)、吸附技術(shù)、包合技術(shù)等增加PPIs的溶解度和溶解速度(Figueirasetal.,Eur.J.Pharm.Biopha皿.2007,67(2):531-539;Itoetal.,Int.J.Ph謹(jǐn).2005,289(1-2):69-77;Zhangetal.，Powd.Technol.doi:10.1016/j.powtec.2007.07.011)。然而，現(xiàn)有苯并咪唑類PPIS的制劑仍存在很多問題。首先，該類藥物對(duì)酸異常敏感，在胃酸pH條件下，降解半衰期只有幾分鐘，降解速率順序?yàn)樘m索拉唑〉奧美拉唑〉泮托拉唑。這對(duì)腸溶包衣層的耐酸性提出了很高的要求，絕大多數(shù)苯并咪唑腸溶制劑無法完全保證胃酸不侵入制劑核芯，因此胃酸對(duì)藥物的破壞作用也就很難避免。其次，現(xiàn)有苯并咪唑類PPI的藥物制劑所含藥物形式主要為結(jié)晶型粗分散系，即使在制備時(shí)加入了大量堿性物質(zhì)以提高藥物的穩(wěn)定性與溶解速率，這些藥物的溶解度與溶解速度仍不理想。但從臨床應(yīng)用的角度來講，提高苯并咪唑類藥物的溶出度對(duì)提高其臨床療效有重要意義，如人體藥理學(xué)研究表明，奧美拉唑從藥物劑型中的釋放速率可以影響到奧美拉唑吸收進(jìn)入全身循環(huán)的總水平(Pilbrang和Cederberg,Scand.J.Gastroenterology,1985,20(Suppl.108):113-120)。但提高苯并咪唑類藥物的溶出度與提高其制劑的耐酸性存在矛盾，通常溶出度的提高會(huì)導(dǎo)致增加藥物顯露于酸性不良環(huán)境的機(jī)會(huì)，穩(wěn)定性往往不佳。到目前為止，尚沒有一種苯并咪唑類藥物制劑可以很好地兼顧提高溶出度與穩(wěn)定性兩方面，雖然，現(xiàn)有苯并咪唑類藥物制劑的溶出度可以達(dá)到中國(guó)藥典的一般要求，如蘭索拉唑腸溶膠囊的溶出度規(guī)定為在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中40分鐘不少于75%，該類藥物制劑的溶出度仍有很大的提高空間。在保證苯并咪唑藥物穩(wěn)定性的同時(shí)，提高其溶出度，將為臨床治療提供一個(gè)更為安全有效的苯并咪唑類藥物制劑。中國(guó)專利ZL87103284描述了一種含奧美拉唑的腸溶片或膠囊，芯材由藥物顆粒、惰性輔料和堿性化合物組成，外包腸溶衣以防止胃酸對(duì)藥物的破壞。該專利提供了大量包含奧美拉唑、奧美拉唑鹽的腸溶包衣片或腸溶包衣微丸的處方例，但耐酸性較好的處方在pH6.07.5的緩沖液中溶出較慢，溶出較好的1個(gè)外方卻發(fā)現(xiàn)在酸液中有一定量的降解。中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)200410054062.7提供了泰妥拉唑的腸溶藥物制劑。主要由含藥核芯與腸溶包衣構(gòu)成，其基本結(jié)構(gòu)與中國(guó)專利ZL87103284所述奧美拉唑藥物制劑頗為相似，所不同的是所含活性成分。根據(jù)其公開制備方法可以看出，該腸溶制劑中不含有活性藥物的固體分散體。中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)200410097130.8公開了一種泮托拉唑或其鹽的腸溶微丸藥物制劑。其基本結(jié)構(gòu)與中國(guó)專利ZL87103284所述奧美拉唑腸溶微粒制劑相似。根據(jù)其藥層的組成可以看出，藥物層中的活性藥物不以固體分散體的形式存在。中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)200610029942.8提供了一種含蘭索拉唑的腸溶膠囊，內(nèi)容物為腸溶包衣的蘭索拉唑微丸，根據(jù)其組成成分和制備方法，可以看出藥物丸芯中的活性藥物不以固體分散體的形式存在。因此，現(xiàn)有技術(shù)中仍需要一種穩(wěn)定性高、溶出迅速、制備簡(jiǎn)單、適于工業(yè)化生產(chǎn)的并咪唑藥物制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中苯并咪唑類藥物在制備成口服固體制劑時(shí)所存在的問題，提供一種供口服的含苯并咪唑類藥物的快速溶出、高度穩(wěn)定、制備簡(jiǎn)便、適于工業(yè)化生產(chǎn)的固體制劑，以維持藥物在制劑制備、貯運(yùn)、應(yīng)用過程中的穩(wěn)定性，防止胃酸降解，保證藥物在小腸環(huán)境中快速溶出，以提高其生物利用度及臨床療效。與現(xiàn)有技術(shù)中的苯并咪唑類藥物制劑相比，本發(fā)明的苯并咪唑類藥物制劑具有更好的溶出度、耐酸性與穩(wěn)定性。固體分散體是制劑領(lǐng)域中提高藥物溶出度的一種方法，為提高苯并咪唑類藥物的溶出度，現(xiàn)有技術(shù)中有人將苯并咪唑類藥物加入聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等制備成固體分散體。然而，其所制備的固體分散體在短期放置后，藥物即會(huì)產(chǎn)生結(jié)晶，從固體分散體中析出，從而使其溶解度下降。而且，在制備苯并咪唑類藥物微丸劑時(shí)，當(dāng)使用固體分散技術(shù)在空白丸芯表面形成苯并咪唑類藥物固體分散體時(shí)，小丸粘連明顯，成品率降低，無法進(jìn)行工業(yè)化的批量生產(chǎn)。本發(fā)明的發(fā)明人在經(jīng)研究后，發(fā)現(xiàn)在苯并咪唑類藥物和固體分散體親水性載體材料中加入表面活性劑，不僅能起到使藥物增溶的效果，還可以出人意料地抑制苯并咪唑類藥物固體分散體放置后產(chǎn)生結(jié)晶析出的現(xiàn)象，使制劑穩(wěn)定性提高。并且，利用以上技術(shù)方案在制備含苯并咪唑類藥物固體分散體的微丸劑時(shí)，可大大降低微丸的粘連，提高產(chǎn)率，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。從而在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明。本文中術(shù)語"苯并咪唑類藥物"為苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑。選自奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、泰妥拉唑、來米諾拉唑或其藥學(xué)可接受鹽，優(yōu)選為奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑或其藥學(xué)可接受鹽，最優(yōu)選為奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑或其藥學(xué)可接受鹽。一方面，本發(fā)明提供了一種苯并咪唑類藥物固體分散體，包括含有苯并咪唑類藥物、表面活性劑和固體分散體親水性載體材料。其中，固體分散體親水性載體材料選自藥物制劑領(lǐng)域通用的固體分散體親水性載體，包括但不限于聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、糖醇類或其混合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其混合物，最優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮。表面活性劑可以是陰離子、陽離子或非離子表面活性劑，包括但不限于吐溫、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二烷基硫酸鋰、鵝去氧膽酸、脫氧膽酸鈉、甘脫氧膽酸鈉，N-月桂基肌氨酸、氯化十六院基吡啶、聚氧乙烯山梨醇酯類，例如，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯。優(yōu)選的表面活性劑為吐溫、十二垸基硫酸鈉、十二垸基磺酸鈉、十二烷基硫酸鋰或其混合物。最優(yōu)選的表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。優(yōu)選地，苯并咪唑類藥物的固體分散體中還進(jìn)一步含有堿性化合物，堿性化合物包括但不限于碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鎂、氫氧化鎂，優(yōu)選碳酸鈉、碳酸鎂、氫氧化鈉或其混合物。本發(fā)明的咪唑類藥物的固體分散體中，活性藥物與親水性載體材料的重量比為1:31:0.5，優(yōu)選1:21:0.75，最優(yōu)選1:1.51:1。表面活性劑占固體分散體重量的560%，優(yōu)選1050%，最優(yōu)選1540%。堿性化合物占固體分散體總重量的115%，優(yōu)選210%。，最優(yōu)選48%。本發(fā)明的苯并咪唑類藥物的固體分散體中，藥物具有高度的分散性和穩(wěn)定性。優(yōu)選地，藥物以5pm以下，優(yōu)選〈lpm的晶體存在，或藥物以固體溶液或無定形態(tài)的形式存在。更優(yōu)選的，藥物以無定形的形式存在。并且，藥物的以上存在形態(tài)是穩(wěn)定的，優(yōu)選在室溫、朋75%的條件下2年內(nèi)，無定形態(tài)的藥物仍以無定形態(tài)存在，不結(jié)晶析出；或者，以5pm以下，優(yōu)選〈lpm晶體形態(tài)存在的藥物晶體的大小仍小于5pm,優(yōu)選〈^m。本發(fā)明的苯并咪唑類藥物的固體分散體可進(jìn)一步用于咪唑類藥物的固體制劑的制備，固體制劑包括但不限于散劑、干混懸劑、顆粒劑、微丸劑、膠囊劑或片劑。優(yōu)選的，本發(fā)明的固體分散體可進(jìn)一步制備成微丸劑或片劑；更優(yōu)選的，本發(fā)明的固體分散體制備成微丸劑。該微丸劑可裝入膠囊、泡罩或藥袋中以終產(chǎn)品的形式給予患者。膠囊殼為普通明膠甘油囊殼或腸溶膠囊殼，囊體大小視內(nèi)容物的量可選用普通O、1、2、3號(hào)膠囊，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，咪唑類藥物的固體制劑為微丸劑。其中，含有本發(fā)明的苯并咪唑類藥物固體分散體的微丸劑(或稱小丸)的結(jié)構(gòu)由內(nèi)向外依次包括藥物核芯、隔離層、腸溶層或依次為藥物核芯、腸溶層。小丸的大小視藥物核芯大小及隔離層、腸溶層的厚度而定，一般介于0.52.0mm，優(yōu)選介于0.71.5mm。藥物核芯包括含有苯并咪唑類藥物、表面活性劑和固體分散體親水性載體材料的固體分散體。進(jìn)一步地，還可以含有堿性化合物和/或其他惰性藥用輔料。其中，固體分散體親水性載體材料選自藥物制劑領(lǐng)域通用的固體分散體親水性載體，包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、糖醇類或其混合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其混合物，最優(yōu)選為聚乙烯吡咯垸酮。表面活性劑可以是陰離子、陽離子或非離子表面活性劑，包括但不限于吐溫、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二烷基硫酸鋰、鵝去氧膽酸、脫氧膽酸鈉、甘脫氧膽酸鈉，N-月桂基肌氨酸、氯化十六烷基吡啶、聚氧乙烯山梨醇酯類，例如，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯。優(yōu)選的表面活性劑為吐溫、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二垸基硫酸鋰或其混合物。最優(yōu)選的表面活性劑為十二垸基硫酸鈉。優(yōu)選的，苯并咪唑類藥物的固體分散體中還進(jìn)一步含有堿性化合物，堿性化合物包括但不限于碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鎂、氫氧化鎂，優(yōu)選碳酸鈉、碳酸鎂、氫氧化鈉或其混合物。本發(fā)明的咪唑類藥物的固體分散體中，活性藥物與親水性載體材料的重量比為1:31:0.5，優(yōu)選1:21:0.75，最優(yōu)選1:1.51:1。表面活性劑占固體分散體重量的5~60%，優(yōu)選10~50%，最優(yōu)選15~40%。堿性化合物占固體分散體總重量的1~15%，優(yōu)選2~10%。，最優(yōu)選4~8%。為了保證在腸溶性包衣膜溶解后，活性成分能夠迅速溶出，藥物在核芯中必須具有高度的分散性和穩(wěn)定性。優(yōu)選的，藥物以5)am以下，尤其優(yōu)選〈l(am的晶體存在，或藥物以固體溶液或無定形態(tài)的形式存在。更加優(yōu)選的，藥物以無定形的形式存在。并且，藥物的以上存在形態(tài)是穩(wěn)定的，優(yōu)選在室溫、RH75。/。的條件下2年內(nèi)，無定形態(tài)的藥物仍以無定形態(tài)存在，不結(jié)晶析出；或者，以5^n以下，優(yōu)選<1)_1111晶體形態(tài)存在的藥物晶體的大小仍小于5pm，優(yōu)選〈lnm。含活性成分的藥物核芯可采用多種方式制得。例如，可以空白丸芯為起始物，將活性成分的固體分散體包附在丸芯表面而構(gòu)成藥物核芯，或在空白丸芯表面先包一層隔離衣后再在表面包附活性成分的固體分散體而構(gòu)成藥物核芯。丸芯主要起支持作用，可主要由蔗糖、微晶纖維素、磷酸鈣、碳酸鈣、磷酸三鈣或其混合物組成，還可以含有粘合劑和其它輔料。一般可根據(jù)通用工業(yè)包衣機(jī)械設(shè)備的要求選用，并無特殊的要求，可以從專業(yè)丸芯提供商處獲得。例如，市售的微晶纖維素微丸、糖丸、玻璃珠、塑料顆粒等。一般粒徑在0.31.2mm之間，優(yōu)選0.51.0mm。又例如，藥物核芯還可以是直接將含藥固體分散體與藥用輔料混合制備含藥核芯。該藥核可采用流化床造粒機(jī)(優(yōu)選側(cè)噴式)、離心造粒機(jī)、擠出滾圓造粒機(jī)等制備。本發(fā)明的微丸劑還進(jìn)一步在藥物核芯外包裹有腸溶性衣膜，以盡可能防止胃酸對(duì)核芯中藥物的影響。但由于藥物核芯的溶出速率較快，在通常腸溶包衣條件下，極易造成藥物在胃酸中泄露，使藥物溶解。因此，對(duì)腸溶包衣工藝進(jìn)行了篩選，使之達(dá)成極佳的耐酸性。腸溶包衣材料選自鄰苯二甲酸醋酸纖維素、蟲膠、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、甲基丙烯酸酯共聚物(通稱Eudragit)或其混合物。優(yōu)選為甲基丙烯酸酯共聚物，商品規(guī)格的有EudragitE30D、EudragitLIOO、EudragitLl00-55、EudragitSI00或其混合物。優(yōu)選地，在藥物核芯和腸溶性衣膜之間，還包括有隔離層，用于防止外層酸性腸溶包衣與藥物核芯中堿相作用或直接影響活性成分的穩(wěn)定性。隔離層通常占藥物核芯重量的520%，優(yōu)選為515%。隔離層由惰性包衣材料組成，選自聚乙烯吡咯垸酮、羥丙甲纖維素8等。為進(jìn)一步保護(hù)核芯中的藥物，隔離層中還可以加入堿性化合物。堿性化合物占隔離層總重量的110%，優(yōu)選占25%。堿性化合物的種類優(yōu)選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鎂、氫氧化鎂。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，腸溶包衣重量占藥物核芯與隔離層總重量的40150%，優(yōu)選為50%120%，特別優(yōu)選為70110%。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，苯并咪唑類藥物制劑由內(nèi)向外依次包括空白丸芯、藥物層、腸溶層。其中的藥物層包括含有苯并咪唑類藥物、表面活性劑和固體分散體親水性載體材料的固體分散體。在藥物層中，活性藥物與固體分散體親水性載體材料的重量比為1:31:0.5，優(yōu)選1:2~1:0.75，最優(yōu)選1:1.51:1。表面活性劑占固體分散體重量的560%，優(yōu)選1050%，最優(yōu)選1540%。堿性化合物占固體分散體總重量的115%，優(yōu)選210%。，最優(yōu)選48%。藥物層中的固體分散體親水性載體材料選自藥物制劑領(lǐng)域通用的固體分散體載體，包括但不限于聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、糖醇類或其混合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其混合物。表面活性劑可以是陰離子、陽離子或非離子表面活性劑，包括但不限于吐溫、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二烷基硫酸鋰、鵝去氧膽酸、脫氧膽酸鈉、甘脫氧膽酸鈉，N-月桂基肌氨酸、氯化十六烷基吡啶、聚氧乙烯山梨醇酯類，例如，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯。優(yōu)選的表面活性劑為吐溫、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二烷基硫酸鋰或其混合物。最優(yōu)選的表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。進(jìn)一步地，藥物層還含有堿性化合物，堿性化合物包括但不限于碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鎂、氫氧化鎂，優(yōu)選自碳酸鈉、碳酸鎂、氫氧化鈉或其混合物。優(yōu)選地，藥物層重量占空白丸芯的20200%，優(yōu)選占40150%，特別優(yōu)選介于50120%。藥物層中活性成分所占比例為20%75%，優(yōu)選介于30%60%，以重量計(jì)。腸溶層中的腸溶包衣材料選自鄰苯二甲酸醋酸纖維素、蟲膠、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、甲基丙烯酸酯共聚物(通稱Eudmgit)或其混合物。優(yōu)選為甲基丙烯酸酯共聚物，商品規(guī)格的有EudragitE30D、EudragitLIOO、EudragitL100-55、EudragitS100或其混合物。腸溶包衣重量占藥物核芯與隔離層總重量的40150%，優(yōu)選為50%120%，特別優(yōu)選為70110%。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，以上具體實(shí)施方式的苯并咪唑類藥物制劑中在藥物層和腸溶層之間進(jìn)一步還包括有隔離層，即，苯并咪唑類藥物制劑由內(nèi)向外依次包括空白丸芯、藥物層、隔離層和腸溶層。其中，隔離層通常占藥物核芯重量的520%，優(yōu)選為515%。隔離層由惰性包衣材料組成，選自聚乙烯吡咯垸酮、羥丙甲纖維素等。為9進(jìn)一步保護(hù)核芯中的藥物，隔離層中還可以加入堿性化合物。堿性化合物占隔離層總重量的110%，優(yōu)選占25%。堿性化合物的種類優(yōu)選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鎂、氫氧化鎂。另一方面，本發(fā)明還提供了一種苯并咪唑類藥物固體分散體的制備方法，其中的方法為熔融法、溶劑法或溶劑熔融法。優(yōu)選的，制備方法為溶劑法，更優(yōu)選的，制備方法為溶劑法中的噴霧千燥法。所述方法中的苯并咪唑類藥物固體分散體，包括苯并咪唑類藥物、表面活性劑和固體分散體親水性載體材料。其中，固體分散體親水性載體材料選自藥物制劑領(lǐng)域通用的固體分散體載體，包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、糖醇類或其混合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其混合物。表面活性劑可以是陰離子、陽離子或非離子表面活性劑，包括但不限于吐溫、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二垸基硫酸鋰、鵝去氧膽酸、脫氧膽酸鈉、甘脫氧膽酸鈉，N-月桂基肌氨酸、氯化十六烷基吡啶、聚氧乙烯山梨醇酯類，例如，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯。優(yōu)選的表面活性劑為吐溫、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二烷基硫酸鋰或其混合物。最優(yōu)選的表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。優(yōu)選的，固體分散體中還進(jìn)一步含有堿性化合物，堿性化合物包括但不限于碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鎂、氫氧化鎂，優(yōu)選自碳酸鈉、碳酸鎂、氫氧化鈉或其混合物。本發(fā)明的咪唑類藥物的固體分散體中，活性藥物與親水性載體材料的重量比為1:31:0.5，優(yōu)選1:21:0.75，最優(yōu)選1:1.51:1。表面活性劑占固體分散體重量的560%，優(yōu)選1050%，最優(yōu)選1540%。堿性化合物占固體分散體總重量的115%，優(yōu)選210%。，最優(yōu)選48%。進(jìn)一步地，本發(fā)明提供含有苯并咪唑類藥物固體分散體的苯并咪唑類固體藥物制劑的制備方法，包括將所述的苯并咪唑類藥物固體分散體進(jìn)一步制備成固體藥物制劑的步驟。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中，采用噴霧干燥制備苯并咪唑類藥物固體分散體的方法包括以下步驟(1)將堿性化合物用水醇溶液溶解，加入藥物攪拌使完全溶解，再加入表面活性劑，攪拌使溶解。在表面活性劑不能完全溶解的情況下，可用100目篩過濾，除去較大粒子，濾液用于噴霧干燥操作。(2)上述溶液或混懸液用噴霧干燥器噴霧干燥。一般地，噴霧干燥設(shè)備可選用商業(yè)提供的任何一種類型的噴霧干燥器。比如，在實(shí)驗(yàn)室中小批量生產(chǎn)時(shí)，可采用BUCHI192型臺(tái)式噴霧干燥器進(jìn)行。其基本過程包括將待噴霧料液采用蠕動(dòng)泵等設(shè)備輸送至噴嘴處，在壓縮氣流的作用下，將料液霧化成細(xì)小的液滴，并噴射入干燥腔中，在干燥氣流的作用下，將小液滴瞬間加熱，溶劑迅速氣化，同時(shí)形成固體粒子，通過旋渦分離器收集固體分散體粉末即得。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，含有苯并咪唑類藥物固體分散體的微丸劑的制備方法包括-對(duì)于以空白丸芯為底物上藥方式制備的微丸-(1)將堿性化合物用水醇溶液溶解，加入藥物攪拌使完全溶解，再加入表面活性劑，攪拌使溶解。在表面活性劑不能完全溶解的情況下，可用100目篩過濾，除去較大粒子，濾液用于噴霧干燥操作。(2)將空白丸芯置流化床包衣機(jī)中，在熱空氣流的作用下，呈懸浮(沸騰)狀態(tài)。將(1)中的藥液用蠕動(dòng)泵輸送至噴槍，在壓縮氣流的作用下呈細(xì)小的霧滴噴射至干燥腔中，遇懸浮的空白丸芯而附著，同時(shí)在干燥氣流的作用下，使溶劑揮發(fā)，固體分散體呈固體沉積于丸芯表面，此過程反復(fù)進(jìn)行，直至所有固體分散體均沉積完畢。含有苯并咪唑類藥物固體分散體的微丸還可以采用不含空白丸芯底物的方法制備-(1)將堿性化合物用水醇溶液溶解，加入藥物攪拌使完全溶解，再加入表面活性劑，攪拌使溶解。在表面活性劑不能完全溶解的情況下，可用100目篩過濾，除去較大粒子，濾液用于噴霧干燥操作。(2)將微丸成型材料，通常為藥物制劑領(lǐng)域固體制劑常用的成型材料如乳糖、蔗糖、微晶纖維素等，置流化床包衣機(jī)中，使之在熱空氣流的作用下呈懸浮狀態(tài)，將(1)中的藥液用蠕動(dòng)泵輸送至噴槍，在壓縮氣流的作用下呈細(xì)小的霧滴噴射至干燥腔中，首選采用側(cè)噴方式。料液遇成型材料使之粘結(jié)成粒，在干燥氣流的作用下，使溶劑揮發(fā)，固體分散體呈固體沉積于惰性成型材料中，此過程反復(fù)進(jìn)行，直至所有固體分散體均沉積完畢。本發(fā)明的固體分散體，在室溫放置2年后，藥物不產(chǎn)生析晶，藥物粒徑仍小于5pm，優(yōu)選<1|111的晶體或無定形態(tài)的形式存在，更優(yōu)選以無定形的形態(tài)存在。本發(fā)明的腸溶微丸，在40。C和75。/。相對(duì)濕度加速試驗(yàn)條件下，能夠保持6個(gè)月以上的良好穩(wěn)定性。按中國(guó)藥典規(guī)定的方法，測(cè)定其溶出度。在胃酸中2小時(shí)內(nèi)的溶出度小于2%，優(yōu)選小于1%，最優(yōu)選為0%。在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中10分鐘溶出度大于75%,優(yōu)選大于80%，更優(yōu)選地，大于85%，最優(yōu)選大于90%。本發(fā)明所述的含苯并咪唑類固體分散體的微丸劑，在制備中產(chǎn)率高，粘連少。在批量為5kg時(shí)，其產(chǎn)率大于90%，優(yōu)選大于95%，粘連度小于5%，優(yōu)選小于2%。圖1為本發(fā)明制備的固體分散體的X-粉末衍射圖譜(O天)。圖2為室溫放置2年后本發(fā)明制備的固體分散體的X-粉末衍射圖譜。圖3為在40°C和75%相對(duì)濕度加速試驗(yàn)條件下6個(gè)月后本發(fā)明制備的固體分散體的X-粉末衍射圖譜。圖4為實(shí)施例1制備的制劑配方3蘭索拉唑固體分散體的X-粉末衍射圖譜(O天)。圖5為室溫放置2年后實(shí)施例1制備的制劑配方3蘭索拉唑固體分散體的X-粉末衍射圖譜。圖6為在40°C和75%相對(duì)濕度加速試驗(yàn)條件下6個(gè)有后實(shí)施例1制備的制劑配方3蘭索拉唑固體分散體的X-粉末衍射圖譜。圖7為比較實(shí)施例1制備的制劑對(duì)比配方1蘭索拉唑固體分散體的X-粉末衍射圖譜(O天)。圖8為室溫放置2年后比較實(shí)施例1制備的制劑對(duì)比配方1蘭索拉唑固體分散體的X-粉末衍射圖譜。圖9為在40°C和75%相對(duì)濕度加速試驗(yàn)條件下6個(gè)月后比較實(shí)施例1制備的制劑對(duì)比配方1蘭索拉唑固體分散體的X-粉末衍射圖譜。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1含蘭索拉唑的腸溶包衣微丸制劑藥物層包衣藥物層按下表1所示重量添加。表l蘭索拉唑腸溶微丸藥物層配方原湖料配方l配方2配方3配方4對(duì)比配方1*對(duì)比配方2*空白丸芯，g250g250g，g，g250g蘭索拉唑100g100g100g廳g訓(xùn)g訓(xùn)gPVPK30150g訓(xùn)g80g50g，g100g十二烷基硫酸鈉50g10070g50g0g0g碳酸鎂15g15g15g15g15g!5g*注對(duì)比配方為按WO2006069159A2所公開的技術(shù)方案擬定的配方，按藥劑學(xué)的通識(shí)，藥物與親水性載體的比例小于1:1，本對(duì)比實(shí)施例選取蘭索拉唑與PVPK30的比例為1:1和1:2，該比例小于1:2時(shí)由于料液的粘度太大，并不具有流化床包衣操作的可行性。具體制備方法如下取1升50%乙醇，將碳酸鎂溶解，加入蘭索拉唑，攪拌至溶解，攪拌下加入處方量的PVPK30，含有PVPK30的處方待PVPK30完全溶解后，加入十二垸基硫酸鈉，攪拌至形成溶液或均勻的混懸液。藥物層包衣在流化床噴霧包衣機(jī)中進(jìn)行，啟動(dòng)機(jī)器后，將上述藥液以蠕動(dòng)泵輸送至流化床，噴霧包衣，直至所有藥液均包衣完畢，于流化床內(nèi)繼續(xù)流化10min，待下一步包衣。流化床參數(shù)如下底噴；風(fēng)機(jī)頻率35;物料溫度40。C;進(jìn)風(fēng)溫度70。C;霧化壓力0.20MPa;供液速率10rpm。本發(fā)明含蘭索拉唑的固體分散體微丸制備過程順利，沒有嚴(yán)重的粘連現(xiàn)象，但對(duì)比配方l、2的微丸制備過程中粘連嚴(yán)重，不得不中途中止，包衣失敗。蘭索拉唑/PVPK30比例分別為1:1和1:2的料液在中止時(shí)實(shí)際消耗量分別為總量的19%和10%。因此，并未計(jì)算出得率與粘連率。本發(fā)明配方l、2、3、4的含蘭索拉唑的固體分散體微丸按下列公式計(jì)算得率(％)=(W蘭+WsDs+W堿)/W.exlOO%，其中W總、W蘭、Wsds、W喊分別為微丸總重量、蘭索拉唑投料量、十二垸基硫酸鈉投料量、碳酸鎂投料量，計(jì)算得率分別為90.4%、95.2%、95.9%、98.4%。所有微丸用16目篩過篩，篩除粘連的微丸，稱重并與W6相比得粘連率分別為5.2%、0.8%、0%、0.4%。按《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版二部附錄XC溶出度測(cè)定法裝置對(duì)上述固體分散體微丸進(jìn)行溶出度考察。溶出介質(zhì)為pH6.8的磷酸鹽緩沖液900ml，恒溫37土0.5。C，保持轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分鐘。結(jié)果表明配方1、2、3、4的固體分散體微丸IO分鐘的溶出度分別為93.2%、97.3%、98.4%、95.2%。在上述藥物層包衣條件下，單獨(dú)對(duì)配方3和對(duì)比配方1進(jìn)行操作，但包衣腔中不添加丸芯，在流化床底部收集粉末狀固體分散體，雙層鋁箔包裝后，按《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版附錄《藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，以X—射線衍射分析驗(yàn)證固體分散體中蘭索拉唑的物態(tài)。如附圖4—6所示，本發(fā)明技術(shù)制備的蘭索拉唑固體分散體在室溫放置2年，以及在加速條件(40°C，75%相對(duì)濕度)下放置6個(gè)月，均未見藥物的結(jié)晶衍射峰，說明藥物主要以無定形態(tài)存在于固體分散體中。而對(duì)比配方1的蘭索拉唑固體分散體在室溫放置2年，以及在加速條件下放置6個(gè)月后，可見藥物結(jié)晶衍射峰，說明固體分散體中部分藥物已結(jié)晶化。由此可見，本發(fā)明的固體分散體可有效地阻止藥物的重結(jié)晶，與對(duì)比配方相比較，穩(wěn)定性更好。13隔離層包衣藥物層包衣后的小丸保持流化狀態(tài)，繼續(xù)包隔離層。配方如下PVP-S63025g碳酸鎂lg0.15L50%乙醇先溶解碳酸鎂，然后加入PVP-S630,攪拌至完全溶解，蠕動(dòng)泵輸送至流化床，噴霧包衣，直至所有溶液均包衣完畢。流化床參數(shù)風(fēng)機(jī)頻率30;物料溫度40。C;進(jìn)風(fēng)溫度70。C;霧化壓力0.20MPa;供液速率8rpm。噴霧完成后繼續(xù)流化10min，待下一步包衣。腸溶層包衣隔離層包衣后的小丸保持流化狀態(tài)，繼續(xù)包腸溶層。配方如下EutmgitL30D-55水分散體850g枸櫞酸三乙酯63g滑石粉45g藥用水280g將滑石粉加入280g水中，攪拌使其充分分散，然后將其傾入EutragitL30D-55水分散體中，過100目篩，邊攪拌邊緩慢加入枸櫞酸三乙酯，保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)，使成均勻的混懸液，蠕動(dòng)泵輸送至流化床，噴霧包衣，直至所有混懸液均包衣完畢。流化床參數(shù)風(fēng)機(jī)頻率28;物料溫度37。C;進(jìn)風(fēng)溫度55。C;霧化壓力0.22MPa;供液速率12rpm。包衣完成后，出料攤盤，進(jìn)烘房40°C干燥1小時(shí)，即得。上述所得蘭索拉唑腸溶小丸分裝入普通硬膠囊，使每膠囊含蘭索拉唑30mg，按制藥工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。參考苯并咪唑類化合物在制備、貯運(yùn)、口服給藥過程中可能遇到的問題，著重考察了其耐酸性、溶出度、穩(wěn)定性(性狀、含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)等)。具體操作方案如下耐酸性試驗(yàn)按《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版二部附錄XC溶出度測(cè)定法裝置進(jìn)行。取0.1N鹽酸溶液750ml，置溶出杯中，加溫使溶液溫度保持在37±0.5°C，膠囊置轉(zhuǎn)籃并浸沒于鹽酸溶液中，保持轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分鐘，2小時(shí)立即取樣，0.45pm微孔濾膜過濾，按含量測(cè)定法中高效液相色譜法測(cè)定含量，計(jì)算酸中溶出量。溶出度試驗(yàn)按《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版二部附錄XC溶出度測(cè)定法裝置進(jìn)行。溶出介質(zhì)為pH6.8的磷酸鹽緩沖液卯Oml，恒溫37土0.5。C，保持轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分鐘。將上述耐酸性試驗(yàn)中各溶出杯中的酸液盡可能傾出，將小丸全部轉(zhuǎn)移入溶出介質(zhì)中，于不同時(shí)間點(diǎn)取樣5ml，經(jīng)0.8pm微孔濾膜過濾，紫外分光光度法于284nm處測(cè)定吸收度，計(jì)算溶出量。含量測(cè)定采用高效液相色譜法。色譜條件如下C18色譜柱(5)Li，4.6x250mm)，柱溫30。C，流速lml/min，流動(dòng)相為水:乙腈:三乙胺(60:40:1，用磷酸調(diào)pH至7.0)，檢測(cè)波長(zhǎng)284nm。取蘭索拉唑腸溶膠囊10粒，傾出內(nèi)容物混合，取相當(dāng)于1丸重，以甲醇/0.1N鹽酸(50/50)適量為溶劑溶解，流動(dòng)相稀釋后測(cè)定，以對(duì)照品峰面積對(duì)照定量。有關(guān)物質(zhì)檢査采用與含量測(cè)定相同的色譜條件高效液相色譜法進(jìn)行。樣品制備方法同含量測(cè)定，但蘭索拉唑的濃度約為lmg/ml。同時(shí)配制其1%對(duì)照品溶液，采用自身對(duì)照法對(duì)各有關(guān)物質(zhì)定量。穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)配方3蘭索拉唑腸溶膠囊的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，并與市售蘭索拉唑腸溶片(A)、蘭索拉唑腸溶膠囊(B)進(jìn)行了對(duì)比。按《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版二部附錄XIXC原料藥與藥物制劑穩(wěn)定指導(dǎo)原則進(jìn)行。首先在較為劇烈的條件下不加包裝進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)(高溫60。C、40°C;恒溫25。C，高濕92.5%RH和75%RH;恒溫25。C，強(qiáng)光4500土500Lx)，分別于第5、IO天取樣檢測(cè)。然后，在40°C和75%RH條件下雙層鋁箔外加紙盒包裝后進(jìn)行加速試驗(yàn)，分別于第0、1、2、3、6月取樣檢測(cè)。結(jié)果如下表2蘭索拉唑腸溶膠囊耐酸性試驗(yàn)結(jié)果配方l配方2配方3配方4腸溶片A腸溶膠囊B2小時(shí)酸中溶出量(％)1.350.86008.795.48本發(fā)明蘭索拉唑腸溶膠囊配方的耐酸性顯著好于對(duì)照市售蘭索拉唑腸溶片和腸溶膠囊。表3蘭索拉唑制劑溶出度試驗(yàn)結(jié)果("=6)5min10min15min20min30min45min60min配方l5.37±0.1631.16±0.8755.76±2.3790.46±1.6697.50±2.0596.82±1.56配方25.51±0.4529.26±1.0852.81±2.2486.22±2.8395.26±1.9694.31±2.61配方36.44±0.9737.64±1.5565.21±2.8191.80±1.5298.34±1.1196.06±2.37配方47.17±0.0535.66±0.8667.20±3.0289.67±2.2597.63±0.9496.55±2.59腸溶片A5.46±0.6716.25±2.0433.20±1.2055.64±3.6277.43±2.9981.60±2.03腸溶膠囊B3.37±0.0520.87±1.5637.83±2.7658.39±3.0380.06±2.1586.21±3.18"/"表示蘭索拉唑濃度低于定量限。15本發(fā)明蘭索拉唑腸溶膠囊配方的溶出度顯著好于對(duì)照市售蘭索拉唑腸溶片和腸溶膠囊。表4蘭索拉唑腸溶膠囊(配方3)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)條件內(nèi)容物性狀標(biāo)示(%)有關(guān)物質(zhì)(％)酸中2小時(shí)溶出限度pH6.8磷酸鹽緩沖液中30分鐘溶出量(%)o時(shí)白色99.230.46<3%96.64影響因素試驗(yàn)60°C5天白色98.660.58<3%95.1110天淡黃98.050.96<3%93.4825°C，92.5%RH5天白色100.50.52<3%97.7010天白色99.840.59<3%96.5525°C,75%RH5天白色99.340.49<3%94.3810天白色98.890.58<3%96.7225°C,4500土500Lx5天白色101.30.43<3%98.8710天白色99.650.50<3%93.06加速試驗(yàn)40°C,75%RHl月白色98.760.53<3%94.512月白色99.060.57<3%96.883月白色99.470.52<3%95.206月白色98.950.60<3%96.74結(jié)果表明本發(fā)明的蘭索拉唑腸溶膠囊經(jīng)影響因素試驗(yàn)與加速試驗(yàn)6個(gè)月，穩(wěn)定性良好。實(shí)施例2含埃索美拉唑的腸溶包衣微丸制劑藥物層包衣表5埃索美拉唑腸溶微丸藥物層配方16<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>具體制備方法如下取0.9升50%乙醇，將碳酸鎂溶解，加入埃索美拉唑，攪拌至溶解，攪拌下加入處方量的PVPK30,含有十二垸基硫酸鈉的處方待PVPK30完全溶解后，加入十二烷基硫酸鈉，攪拌至形成均一的溶液。藥物層包衣在流化床包衣機(jī)中進(jìn)行，具體操作參數(shù)按實(shí)施例1。配方5、6的微丸制備過程中粘連較嚴(yán)重，配方7、8可順利包衣。隔離層包衣藥物層包衣后的小丸保持流化狀態(tài)，繼續(xù)包隔離層。配方如下PW-S63020g碳酸鎂1.5g0.1L50M乙醇先溶解碳酸鎂，然后加入PVP-S630，攪拌至完全溶解，蠕動(dòng)泵輸送至流化床，噴霧包衣，直至所有溶液均包衣完畢。具體操作參數(shù)按實(shí)施例l。腸溶層包衣隔離層包衣后的小丸保持流化狀態(tài)，繼續(xù)包腸溶層。配方如下EutragitL30D-55水分散體608g枸櫞酸三乙酯48g滑石粉37g將滑石粉加入200g水中，攪拌使其充分分散，然后將其傾入EutmgitL30D-55水分散體中，過100目篩，邊攪拌邊緩慢加入枸椽酸三乙酯，保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)，使成均勻的混懸液，蠕動(dòng)泵輸送至流化床，噴霧包衣，直至所有混懸液均包衣完畢。具體操作參數(shù)按實(shí)施例l。按實(shí)施例1中方法對(duì)埃索美拉唑腸溶膠囊和市售埃索美拉唑腸溶片(C)進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果如下表6耐酸性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>本發(fā)明埃索美拉唑腸溶膠囊配方的耐酸性顯著好于對(duì)照市售埃索美拉唑腸溶片。表7溶出度試驗(yàn)結(jié)果(w=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>"/"表示埃索美拉唑濃度低于定量限。本發(fā)明埃索美拉唑腸溶膠囊配方的溶出度顯著好于對(duì)照市售埃索美拉唑腸溶片。表8埃索美拉唑腸溶膠囊(配方7)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>結(jié)果表明本發(fā)明的埃索美拉唑腸溶膠囊加速試驗(yàn)6個(gè)月，穩(wěn)定性良好。實(shí)施例3含泮托拉唑鈉的腸溶包衣微丸制劑藥物層配方空白丸芯250g泮托拉唑鈉110gPVPK30120g泊洛沙姆18840g碳酸鈉50g具體制備方法如下-取1升50%乙醇，將碳酸鈉溶解，加入泮托拉唑鈉，攪拌至溶解，攪拌下加入PVPK30和泊洛沙姆，攪拌至形成均一的溶液?？瞻淄栊居诹骰瘒婌F包衣機(jī)(DPL型微型實(shí)驗(yàn)機(jī))中流化，采取底噴方式將上述料液噴霧包衣。具體操作參數(shù)按實(shí)施例l。隔離層包衣藥物層包衣后的小丸保持流化狀態(tài)，繼續(xù)包隔離層。配方如下-PVP-S63030g碳酸鈉3.5g0.1L50X乙醇先溶解碳酸鎂，然后加入PVP-S630,攪拌至完全溶解，蠕動(dòng)泵輸送至流化床，噴霧包衣，直至所有溶液均包衣完畢。具體操作參數(shù)按實(shí)施例l。腸溶層包衣隔離層包衣后的小丸保持流化狀態(tài)，繼續(xù)包腸溶層。配方如下EutragitL30D-55水分散體850g枸櫞酸三乙酯60g滑石粉52g將滑石粉加入250g水中，攪拌使其充分分散，然后將其傾入EutragitL30D-55水分散體中，過100目篩，邊攪拌邊緩慢加入枸櫞酸三乙酯，保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)，使成均勻的混懸液，蠕動(dòng)泵輸送至流化床，噴霧包衣，直至所有混懸液均包衣完畢。具體操作參數(shù)按實(shí)施例l。按實(shí)施例1中方法對(duì)泮托拉鈉唑腸溶膠囊進(jìn)行評(píng)價(jià)。并與按現(xiàn)有技術(shù)公開的技術(shù)方案制備的泮托拉鈉唑制劑(中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)200610085227.6)結(jié)果對(duì)比如下表9泮托拉唑鈉制劑體外試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比表試驗(yàn)條件內(nèi)容標(biāo)示有關(guān)物酸中2小pH6.8磷酸鹽緩沖液物性含量質(zhì)(％)時(shí)溶出限中30分鐘溶出量狀(%)度(%)0時(shí)本發(fā)明腸溶膠囊白色99.730.511.8495.39公開文獻(xiàn)白色0.975.2193.4*40°C,75%RH加速試驗(yàn)1月19<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>*按藥典規(guī)定，對(duì)比文獻(xiàn)(中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)200610085227.6)的磷酸鹽緩沖液中取樣時(shí)間點(diǎn)為45分鐘。通過與對(duì)比文獻(xiàn)比較，本發(fā)明的泮托拉唑鈉腸溶膠囊的耐酸性、有關(guān)物質(zhì)、磷酸鹽中溶出量均優(yōu)于對(duì)比文獻(xiàn)結(jié)果。實(shí)施例4含奧美拉唑的腸溶包衣微丸制劑藥物層配方空白丸芯泮托拉唑鈉PVPK30十二烷基硫酸鈉氫氧化鈉250g80g20g60g8g具體制備方法如下-取0.9升50%乙醇，將氫氧化鈉溶解，加入奧美拉唑，攪拌至溶解，攪拌下加入處方量的PVPK30、十二垸基硫酸鈉，攪拌至形成均一的溶液。藥物層包衣在流化床包衣機(jī)中進(jìn)行，具體操作參數(shù)按實(shí)施例l。隔離層包衣藥物層包衣后的小丸保持流化狀態(tài)，繼續(xù)包隔離層。配方如下PVP-S63020g氫氧化鈉lg0.1L50X乙醇先溶解氫氧化鈉，然后加入PVP-S630,攪拌至完全溶解，蠕動(dòng)泵輸送至流化床，噴霧包衣，直至所有溶液均包衣完畢。具體操作參數(shù)按實(shí)施例l。腸溶層包衣隔離層包衣后的小丸保持流化狀態(tài)，繼續(xù)包腸溶層。配方如下EutragitL30D-55水分散體608g枸櫞酸三乙酯48g滑石粉37g將滑石粉加入200g水中，攪拌使其充分分散，然后將其傾入EutragitL30D-55水分散體中，過100目篩，邊攪拌邊緩慢加入枸櫞酸三乙酯，保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)，使成均勻的混懸液，蠕動(dòng)泵輸送至流化床，噴霧包衣，直至所有混懸液均包衣完畢。具體操作參數(shù)按實(shí)施例l。按實(shí)施例1中方法對(duì)奧美拉唑腸溶膠囊進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果如下表10奧美拉唑鈉腸溶膠囊穩(wěn)定性加速試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間內(nèi)容物性狀標(biāo)示含量(%)有關(guān)物質(zhì)(％)酸中2小時(shí)溶出限度(％)pH6.8磷酸鹽緩沖液中30分鐘溶出量(％)o時(shí)白色100.20.30096.511月白色99.250.311.2494.282月白色100.50.352.3195.673月白色98.570.421.8494.086月白色98.640.532.5090.19結(jié)果表明奧美拉唑腸溶膠囊的耐酸性較好，在pH6.8磷酸鹽緩沖液中溶出迅速，經(jīng)6個(gè)月加速試驗(yàn)，藥物含量保持穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)略微增加，耐酸性與溶出度均較好。實(shí)施例5含雷貝拉唑的固體分散體膠囊配方雷貝拉唑80gPVPK3050g十二烷基硫酸鈉30g氫氧化鈉5g21具體制備方法如下取0.5升50%乙醇，將氫氧化鈉溶解，加入雷貝拉唑，攪拌至溶解，攪拌下加入處方量的PVPK30、十二烷基硫酸鈉，攪拌溶解或至形成均一的混懸液。采用BUCHI192型小型噴霧干燥器噴霧干燥。操作參數(shù)如下噴嘴內(nèi)徑0.8mm供液速率6ml/min霧化空氣壓力1.5bar進(jìn)風(fēng)溫度85°C出風(fēng)溫度55°C旋渦分離器10于收集器中收集雷貝拉哇固體分散體粉末，采用膠囊灌裝機(jī)分裝入腸溶硬膠囊中，按實(shí)施例1中方法對(duì)雷貝拉唑腸溶膠囊進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果如下表11雷貝拉唑鈉腸溶膠囊穩(wěn)定性加速試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間內(nèi)容物性狀標(biāo)示含量(%)有關(guān)物質(zhì)(%)酸中2小時(shí)溶出限度pH6.8磷酸鹽緩沖液中30分鐘溶出量(％)0時(shí)白色99.260.42<3%98.601月白色100.10.46<3%95.682月白色99.560.56<3%96.373月白色99.050.59<3%94.216月白色98.600.72<3%95.70結(jié)果表明雷貝拉唑腸溶膠囊的耐酸性較好，在pH6.8磷酸鹽緩沖液中溶出迅速，經(jīng)6個(gè)月加速試驗(yàn)，藥物含量保持穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)略微增加，耐酸性與溶出度均較好。本發(fā)明通過以上描述和實(shí)施例進(jìn)行說明，以上描述為非限制性的，并不限制本發(fā)明的權(quán)利要求范圍。權(quán)利要求1、一種苯并咪唑類化合物的固體分散體，含有包括苯并咪唑類藥物、表面活性劑和固體分散體親水性載體材料。2、根據(jù)權(quán)利要求1的固體分散體，其中所述的苯并咪唑類藥物選自奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、泰妥拉唑、來米諾拉唑或其藥學(xué)可接受鹽。3、根據(jù)權(quán)利要求1的固體分散體，其中所述的固體分散體親水性載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、糖醇類或其混合物。4、根據(jù)權(quán)利要求3的固體分散體，其中所述的固體分散體親水性載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮。5、根據(jù)權(quán)利要求l的固體分散體，其中所述的表面活性劑選自吐溫、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二烷基硫酸鋰、鵝去氧膽酸、脫氧膽酸鈉、甘脫氧膽酸鈉，N-月桂基肌氨酸、氯化十六垸基吡啶、聚氧乙烯山梨醇酯類。6、根據(jù)權(quán)利要求5的固體分散體，其中所述的表面活性劑為吐溫、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二垸基硫酸鋰或其混合物。7、根據(jù)權(quán)利要求16中任一項(xiàng)的固體分散體，其中還進(jìn)一步含有堿性化合物。8、根據(jù)權(quán)利要求7的固體分散體，其中所述的堿性化合物選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鎂、氫氧化鎂或其混合物。9、一種苯并咪唑類化合物的腸溶微丸，其結(jié)構(gòu)由內(nèi)向外依次包括藥物核芯、腸溶層，其中的藥物核芯包括含有苯并咪唑類藥物、表面活性劑和固體分散體親水性載體材料的固體分散體。10、根據(jù)權(quán)利要求9的腸溶微丸，其中所述的苯并咪唑類藥物選自奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、泰妥拉唑、來米諾拉唑或其藥學(xué)可接受鹽。11、根據(jù)權(quán)利要求9的腸溶微丸，其中所述的固體分散體親水性載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、糖醇類或其混合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其混合物。12、根據(jù)權(quán)利要求9的腸溶微丸，其中所述的固體分散體親水性載體材料選自聚乙烯吡咯垸酮。13、根據(jù)權(quán)利要求9的腸溶微丸，其中所述的表面活性劑選自吐溫、十二垸基硫酸鈉、十二垸基磺酸鈉、十二烷基硫酸鋰、鵝去氧膽酸、脫氧膽酸鈉、甘脫氧膽酸鈉，N-月桂基肌氨酸、氯化十六烷基吡啶、聚氧乙烯山梨醇酯類。14、根據(jù)權(quán)利要求9的腸溶微丸，其中所述的表面活性劑為吐溫、十二垸基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二烷基硫酸鋰或其混合物。15、根據(jù)權(quán)利要求914中任一項(xiàng)的腸溶微丸，其中還進(jìn)一步含有堿性化合物。16、根據(jù)權(quán)利要求15的腸溶微丸，其中所述的堿性化合物選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鎂、氫氧化鎂或其混合物。17、根據(jù)權(quán)利要求9的腸溶微丸，在藥物核芯和腸溶層之間，還進(jìn)一步包括有隔離層。18、根據(jù)權(quán)利要求17的腸溶微丸，其中所述的隔離層包括惰性包衣材料，惰性包衣材料選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素。19、根據(jù)權(quán)利要求18的腸溶微丸，其中所述的隔離層中進(jìn)一步包括堿性化合物。20、根據(jù)權(quán)利要求9的腸溶微丸，其中的藥物核芯包括空白丸芯和包附在空白丸芯上的含有苯并咪唑類藥物、表面活性劑和固體分散體親水性載體材料的固體分散體。全文摘要本發(fā)明提供了一種苯并咪唑類化合物的固體分散體及其制備方法，含有包括苯并咪唑類藥物、表面活性劑和固體分散體親水性載體材料，該固體分散體還可以進(jìn)一步含有堿性化合物。其中，所述的固體分散體親水性載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、糖醇類或其混合物。本發(fā)明還提供了一種包含上述固體分散體的苯并咪唑類化合物的腸溶微丸及其制備方法，其結(jié)構(gòu)由內(nèi)向外依次包括藥物核芯、腸溶層，其中固體分散體在藥物核芯中，在藥物核芯和腸溶層之間，還可以進(jìn)一步包括有隔離層。文檔編號(hào)A61K31/4439GK101513403SQ200810033738公開日2009年8月26日申請(qǐng)日期2008年2月21日優(yōu)先權(quán)日2008年2月21日發(fā)明者偉吳,張興旺,俐闕,陳虎林申請(qǐng)人:上?；鄣箩t(yī)藥科技有限公司