專利名稱：培哚普利叔丁銨鹽的Ⅰ晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，具體說，涉及培哚普利叔丁銨鹽的新晶型I晶型、其制備方法、藥物組合物以及用途。
B眾狡不
培哚普利叔丁銨(Perindoprilerbumine)(I)是由法國Servier公司開發(fā)的一種長效的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)，用于治療心血管疾病，尤其是治療高血壓和心力衰竭，1988年在法國首次上市。其化學名為N-[(lS)-(l-乙氧羰基)-丁基]-L-丙氨酰-(2S,3ocS，7ocS)-八氫吲哚-2-羧酸叔丁胺鹽。
其 英 文 名 為
(2 S ,3 a,7ocS)-1 - [(S)-N- [(S)-1 -carboxybutyl] alanyl]hexahydro-2-indolinecarboxylicacid, 1 -ethyl ester.tertbutylamine.( 1:1)
其結(jié)構(gòu)式如下
培哚普利叔丁胺有多種晶型，專利文獻中共報道了七種晶型,有OC、卩、Y、 S、 ￡、 ;、 T|。
在WO 01/87835和CN 1328259C中報道了 a晶型及其制備方法，它以乙酸乙酯為溶劑制得。
在WO 01/87836和CN 1328260C中報道了 (3晶型及其制備方法，它以二氯甲烷或乙酸乙酯為溶劑制得，冷卻方式和a晶型不同。
在US 2003/0158121、 WO 01/83439和CN 1328258C中報道了 y晶型及其制備方法，它以氯仿為溶劑制得。
在WO 04/113293和CN 1812971C中報道了 S和s晶型及其制備方法。
.H2N+CH3CH3s晶型是于34-35"C下,從含有1.5-2.5。/。0/v)水的叔丁基甲基醚中結(jié)晶獲得；S晶型是于33-38"C下,從含有0.9-1.4。/。(v/v)水的叔丁基甲基醚中結(jié)晶獲得。上述二種晶型在溫度和水分控制上較嚴格，否則得到的會是混晶。
在WO 07/092758中報道了 ；和"晶型及其制備方法，；形不穩(wěn)定，于
研缽中研磨可轉(zhuǎn)成T(形。
由于國內(nèi)外市場對于培哚普利叔丁銨的需求量很大，因此進一步開展培哚普利叔丁銨新晶型的研究仍有很高的經(jīng)濟應用價值。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，使培哚普利叔丁銨溶解在適當?shù)挠袡C溶劑中，可獲得一種新的晶型，該晶型定名為I型。
因此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供新穎的培哚普利叔丁銨的I型晶型及其制備方法，該方法適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的一個目的是提供一種培哚普利叔丁銨的I型晶型，所述I晶型的X-射線粉末衍射特征吸收峰2e為9.0， 9.4， 11.0， 15.3， 15.7， 16.6，20.6， 21.0， 22.1， 24.2和27.8。典型特征吸收峰20為16.6和22.1。
本發(fā)明的另一目的是公開培哚普利I晶型的制備方法，該方法為
將培哚普利叔丁銨混懸在有機溶劑中，加熱至20 8(TC，溶液變澄清，冷卻，分離，烘干，得到培哚普利I晶型。
每lg培哚普利叔丁銨加入2-10ml有機溶劑，優(yōu)選2ml。
所述有機溶劑優(yōu)選為酮類，首選丁酮。
冷卻時，自然冷卻，緩慢降溫，攪拌或靜置析晶，優(yōu)選靜置析晶。冷卻至-50 30。C，優(yōu)選-5 20。C。
烘干是于常壓或減壓，暴露在空氣或采用惰性氣體氮氣或氬氣保護條件下，在20 80。C溫度下烘干，優(yōu)選40'C。
本發(fā)明的另一目的是提供含有上述培哚普利叔丁銨鹽的I晶型和可藥用輔料的藥物組合物。所述可藥用輔料是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，該藥物組合物的制備方法也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。本發(fā)明的藥物組合物包括含培哚普利叔丁銨和一種或多種藥用賦形劑的組合物。賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、助溶劑和潤滑劑等。這些組合物優(yōu)選是含2 8毫克I晶型培哚普利叔丁銨的片劑或膠囊。
本發(fā)明的另一目的是提供上述培哚普利叔丁銨鹽的I晶型在制備治療心血管疾病如高血壓和心力衰竭的藥物中的應用。
培哚普利叔丁銨I晶型的制備操作簡便，重復性好，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。并且該晶型放置穩(wěn)定，靜電小，流動性好，方便制劑生產(chǎn)。


圖1是培哚普利叔丁銨I型晶型的粉末X-衍射圖譜。以下是本發(fā)明培哚普利叔丁銨I型晶型的粉末X-衍射結(jié)果
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22*=3.鄉(xiāng)19 2Th 24.674 * 1 3.8
具體實施方法
實施例1:
培哚普利叔丁銨lg，加入丁酮10ml,在攪拌下加熱至60°C，溶液變澄清，繼續(xù)加熱30min后停止加熱，緩慢降溫，攪拌析晶，冷卻至室溫后加冰水浴冷卻，攪拌過夜。過濾，于4(TC真空干燥，得培哚普利叔丁銨I晶型0.8g。
實施例2:
培哚普利叔丁銨5g，加入丁酮10ml,攪拌下加熱至回流，溶液變澄清,停止加熱，緩慢降溫，靜置析晶，冷卻至室溫。過濾，放4(TC真空干燥箱干燥，得培哚普利叔丁銨I晶型4.1g。
實施例3:
培哚普利叔丁銨lg，加入丁酮4ml，在攪拌下加熱至回流，溶液變澄清，停止加熱，緩慢降溫，靜置析晶，冷卻至室溫。過濾，于4(TC真空干燥，得到I晶型0.8g。
實施例4:
培哚普利叔丁銨lg，加入丁酮6ml，在攪拌下加熱至回流，溶液變澄清，停止加熱，緩慢降溫，靜置析晶，冷卻至室溫。過濾，于4(TC真空干燥，得到培哚普利叔丁銨I晶型0.7g。
實施例5:
培哚普利叔丁銨lg，加入丁酮20ml，在攪拌下加熱至2(TC，溶液變澄清，，緩慢降溫，攪拌析晶，冷卻至-2(TC，攪拌過夜。過濾，于4(TC真空干燥，得培哚普利叔丁銨I晶型0.75g。
實施例6:
培哚普利叔丁銨lg，加入丁酮10ml，在攪拌下加熱至4(TC，溶液變澄清，緩慢降溫，靜置析晶，冷卻至-5(TC。過濾，于40'C真空干燥，得培哚普利叔丁銨I晶型0.8g。
實施例7:藥物組合物
制備1000片(粒)含4mg活性成分的制劑的配方
培哚普利叔丁銨 4g
乳糖 80g
微晶纖維素 10g羧甲淀粉鈉 4g硬脂酸鎂 lg
6將原料培哚普利叔丁銨磨成細粉和輔料乳糖、微晶纖維素、羧甲淀粉 鈉分別過篩。再將培哚普利叔丁銨、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉和乳糖混合
均勻過篩，加入聚維酮乙醇溶液制成顆粒，低于50。C干燥。制成片劑或膠 囊。
權(quán)利要求
1.培哚普利叔丁銨鹽的I晶型，所述I晶型的X-射線粉末衍射特征吸收峰2θ為9.0，9.4，11.0，15.3，15.7，16.6，20.6，21.0，22.1，24.2和27.8。
2. 如權(quán)利要求1所述的培哚普利叔丁銨鹽的I晶型，其特征在于所述X-射線粉末衍射特征吸收峰2e為16.6和22丄
3. 培哚普利叔丁銨鹽的I晶型的制備方法，其特征在于該方法包括將培哚普利叔丁銨溶解在有機溶劑中，冷卻、分離、烘干，得到培哚普利叔丁銨的I晶型。
4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為酮類。
5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的酮類為丁酮。
6. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的溶解溫度為20 80°C。
7. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的冷卻溫度為-50 30°C。
8. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于其中所述烘干是于常壓或減壓，暴露在空氣或采用惰性氣體保護條件下，在20 8(TC下烘干。
9. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的惰性氣體為氮氣或氬氣。
10. 藥物組合物，含有權(quán)利要求1或2的培哚普利叔丁銨鹽的I晶型和可藥用的賦形劑。
11. 權(quán)利要求1或2的培哚普利叔丁銨鹽的I晶型在制備治療心血管疾病的藥物中的應用。
12. 如權(quán)利要求11所述的應用，其特征在于所述心血管疾病為高血壓和心力衰竭。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種培哚普利叔丁銨的I晶型，所述I晶型的X-射線粉末衍射特征吸收峰2θ為9.0，9.4，11.0，15.3，15.7，16.6，20.6，21.0，22.1，24.2和27.8。本發(fā)明還公開了該I晶型的制備方法、含有該I晶型的藥物組合物以及該I晶型在制備治療心血管疾病的藥物中的應用。
文檔編號A61P9/04GK101514180SQ20081003372
公開日2009年8月26日 申請日期2008年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月20日
發(fā)明者濤 方, 時惠麟, 郭曄堃, 鐘靜芬 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院