專利名稱：：預(yù)防或輔助治療心血管類疾病的中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物，尤其涉及一種以中草藥為原料制成的預(yù)防或輔助治療心血管類疾病的中藥組合物，本發(fā)明還涉及該中藥組合物的制備方法，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：心血管類疾病是極為常見的多發(fā)病，尤以冠心病最為多見。隨著生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改善、人口老齡化的日趨明顯，冠心病發(fā)病率也日漸攀升。據(jù)調(diào)查，冠心病發(fā)病率約占老齡患者發(fā)病率的50.47%,是老年人最常見的疾病，位居發(fā)病率第一位。據(jù)WHO報(bào)告，1997年世界上有超過1500萬人死于心血管系統(tǒng)疾病，其中有720萬死于冠心病。在未來的2030年間，冠心病發(fā)病數(shù)量將會(huì)增多，約四個(gè)家庭中將會(huì)有一個(gè)心腦血管病人，并且發(fā)病年齡逐漸提前，嚴(yán)重地影響人們的健康和生活質(zhì)量。因此，預(yù)防或治療冠心病、心絞痛在當(dāng)前具有相當(dāng)重要的現(xiàn)實(shí)意義。目前，西醫(yī)對冠心病、心絞痛等疾病以化學(xué)藥物治療為主，往往是治標(biāo)不治本，而且副作用大，費(fèi)用高昂。心臟疾病，病位在心，可在中醫(yī)的"心悸"、"怔忡"、"胸痹心痛"等病證范圍進(jìn)行論治。中醫(yī)對本病的治療，特別是預(yù)防、保健和輔助治療方面有豐富的經(jīng)驗(yàn)和方法，目前國內(nèi)臨床大多用中醫(yī)中藥來預(yù)防、保健和輔助治療冠心病、心絞痛。目前，市場上常見的治療冠心病心絞痛的中成藥主要有麝香保心丸(其配方主要有麝香、蘇合香脂、蟾酥、牛黃、肉桂、冰片及人參等原料藥)、復(fù)方丹參滴丸(片)(其配方主要由丹參、三七、冰片等原料藥組成)、樂脈顆粒(其配方主要由丹參、川蕁、赤芍、紅花、香附、木香、山楂等原料藥組成)、利腦心膠嚢(其配方主要由丹參、川芎、葛根、地龍、赤芍、紅花、郁金、制何首烏、澤瀉、枸杞、酸棗仁、遠(yuǎn)志、九節(jié)菖蒲、牛膝、甘草等原料藥組成)、冠心蘇合丸(其配方主要由蘇*、冰片、l漆、檀香、i^香等原料藥組成)、速效救心丸(其配方主要由川芎、水片等原料藥組成)、銀杏葉口服制劑(其配方主要由銀杏葉提取物組成)、通心絡(luò)膠嚢(其配方主要由人參、水蛭、全蝎、土鱉蟲、蜈松、蟬蛻、赤芍、冰片等原料藥組成)、生脈飲制劑(其配方主要由人參、麥冬、五味子等原料藥組成)、寬胸氣霧劑(其配方主要由細(xì)辛油、檀香油、高良姜油、蓽茇油、冰片等原料藥組成)等品種。它們主要用于治療氣滯血瘀所致的胸瘠、心痛，或寒凝氣滯、心脈不通所致的胸痹、心痛，或瘀血阻絡(luò)所致的胸痹、心痛，以及冠心病心絞痛見上述證候者，有的也用于緩解一般性的冠心病心絞痛。迄今為止，尚缺乏一種在冠心病、心絞痛的預(yù)防、保健和輔助治療等方面都卓有功效的中藥組合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供一種用于預(yù)防、保健和輔助治療心血管類疾病的中藥組合物，該中藥組合物具有益氣養(yǎng)心、行氣除痰、活血通絡(luò)之功效，可從根本上對冠心病、心絞痛起到預(yù)防、保健和輔助治療的作用。本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供該中藥組合物的制備方法。本發(fā)明目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明提供了一種預(yù)防或輔助治療心血管類疾病的中藥組合物，該中藥組合物包括以下重量份的各原料藥制成人參444份-1776份，三七167份-666份，陳皮56份~222份。為了達(dá)到更好的治療效果，優(yōu)選的，各原料藥的重量份是人參888份，三七333份，陳皮111份。本發(fā)明中藥組合物是基于發(fā)明人對冠心病、心絞痛深層發(fā)病機(jī)理的研究及其治療原則，同時(shí)依據(jù)發(fā)明人多年臨床經(jīng)驗(yàn)和藥理學(xué)研究成果，篩選出益氣養(yǎng)心、行氣除痰、活血通絡(luò)的原料藥，按照一定的重量配比組方、制備而成。依據(jù)多年臨床實(shí)踐和研究，發(fā)明人認(rèn)為冠心病是本虛標(biāo)實(shí)之證，采用補(bǔ)益心氣，理氣除痰，化癡通絡(luò)的中醫(yī)治療手段對早中期及緩解期的冠心病進(jìn)行治療，能夠收到有效的治療效果，同時(shí)還具有防病及帶病延年的效果。"本虛"，是心的氣血陰陽之虛。發(fā)明人認(rèn)為，冠心病盡管其病因不同，證型各異，但心之有病，心功能必有不同程度的損害，從中醫(yī)的辨證分析來說，是心氣虛的表現(xiàn)。心氣虛既是冠心病前期病理變化的重要表現(xiàn)，又存在于冠心病病理變化全過程。"標(biāo)實(shí)"，是"脈不通"。胸痹心痛(冠心病)的形成，最重要的病機(jī)是"脈不通"。"脈不通"的出現(xiàn)，首先是心臟的本虛。心氣虛是發(fā)病的前提。心氣不足，則血脈不暢。血流澀滯，則易成癡，從而誘發(fā)本病。心脈痹阻，又反過來加重了疾病向復(fù)雜發(fā)展。所以本病是本虛標(biāo)實(shí)之證。在我國，由于冠心病的發(fā)病率北方高于南方，在早期，不少北方學(xué)者在中醫(yī)中藥的論治研究中，針對其"脈不通"的病機(jī)，主張溫通寒凝及活血祛痹為治療大法，所研制的中成藥也多以活血祛癡通絡(luò)為主。如復(fù)方丹參片，就是以活血祛痹通絡(luò)的丹參、三七、冰片所制成。這一治療大法對于胸瘠心痛的急性發(fā)作期治療有一定效果，但對于胸痹心痛的預(yù)防、心臟的保健、降低發(fā)病率還遠(yuǎn)不能達(dá)到要求。究其原因，本發(fā)明人認(rèn)為，主要是前人對于心脈痹阻的成因認(rèn)識仍不夠全面。關(guān)于心脈痹阻，本發(fā)明人認(rèn)為，其成因除了血瘀以外，還有痰濁閉阻。本發(fā)明人經(jīng)多年臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，早期的冠心病患者中痰濁阻閉往往多見，本病患者除心悸、氣短、胸悶、胸痛之外，還兼有神疲、肢體困倦、作悶有痰、舌胖大、苔濁膩，脈滑等兼夾痰濕的證候。鑒此，本發(fā)明人認(rèn)為，冠心病患者心脈痹阻早期多為痰濁，晚期多為血瘀，并且"痰癡相關(guān)"，痰濁閉阻是心脈痹阻較重要的病理機(jī)制之一，在治療上應(yīng)運(yùn)用除痰法配合治療以收良效?；谏鲜龅难芯拷Y(jié)果，本發(fā)明人采用補(bǔ)益心氣，理氣除痰，化瘀通絡(luò)的中醫(yī)綜合治療手賴:對早中期及緩解期的冠心病進(jìn)行治療，收到了良好的效果，在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明人精選出人參、三七、陳皮三味原料藥材，并對三味原料藥的用量進(jìn)行篩選、優(yōu)化，最終完成本發(fā)明。本發(fā)明中藥組合物的配伍依據(jù)人參，甘微苦溫，有大補(bǔ)元?dú)?，固脫生津，安神之功。心為君主之官，五臟之首，心氣虧虛，以人參大補(bǔ)之，助五臟而益心氣最適宜，故以之為君藥，用量最大。三七，有止血，散癡、消腫，定痛之功。《本草求真》曰"三七，世人僅知功能止血住痛，殊不知痛因血癡則疼作，血因敷散則血止。三七氣味苦溫，能于血分化其血瘀。"《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》更云"三七化瘀血而不傷新血，允為理血妙品"。本發(fā)明中藥組合物，依據(jù)上述機(jī)理的認(rèn)識，針對心氣虛衰易產(chǎn)生脈絡(luò)痹阻而設(shè)，選用三七輔助人參，通利血脈，恢復(fù)"心主血脈，，的功能，故為臣藥，用量次多。三七利血脈，人參入心經(jīng)，兩藥配伍可兼使藥之職。本發(fā)明中藥組合物中再加入具有理氣除痰之功效的陳皮，既佐助三七化瘀利脈，又使人參補(bǔ)心氣而不滯氣，任佐藥之職，因此用量最少。同時(shí)為防陳皮行氣過度反而耗氣，故本發(fā)明組合物中陳皮用量較其常規(guī)量少許多，并且以粉末入藥，而不是通常情況下的水煎煮入藥。以上三藥合用，君臣佐使配伍，藥量精當(dāng)，起到補(bǔ)益心氣，理氣除痰，化瘀通脈的功效，有效恢復(fù)"心主血脈，，的正常功能。本發(fā)明所用的各味原料藥人參、三七、陳皮等其規(guī)格均符合國家醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)，都可以在醫(yī)藥商店購買得到。本發(fā)明中藥組合物可按本領(lǐng)域常規(guī)制劑方法制備成任何一種臨床上可接受的適宜藥物制劑，該藥物制劑可以是口服制劑或外用制劑；所述的口服制劑包括但不限于片劑、膠嚢劑、顆粒劑、散劑、丸劑、口服液、糖漿劑或滴丸劑等；所述的外用制劑包括但不限于氣霧劑、噴霧劑或貼膏劑等。優(yōu)選的，一種制備上述對于心血管類疾病具有預(yù)防、保健和輔助治療功效的中藥組合物的方法，包括以下步驟(1)按所述重量配比稱取各原料藥；(2)取三七、陳皮粉碎成細(xì)粉，得藥材細(xì)粉，備用；(3)取人參加水煎煮，煎煮液濾過，合并濾液，濃縮成稠膏，干燥，得干浸膏，備用；(4)將步驟(3)所得的干浸膏、步驟(2)所得的藥材細(xì)粉和藥物制劑輔料混勻，制成制劑半成品，再經(jīng)制劑成型工藝制得制劑成品。優(yōu)選的，步驟(3)中將人參加水煎煮2次，其中第1次加12倍重量的水煎煮2小時(shí)，第2次加IO倍重量的水煎煮1.5小時(shí)；優(yōu)選的，步驟(3)中將濾液濃縮成55。C測定時(shí)相對密度為1.06-1.10的稠膏；步驟(3)中所述的干燥可以是噴霧干燥、冷凍干燥或真空干燥，優(yōu)選為噴霧干燥。經(jīng)毒性試驗(yàn)證明，本發(fā)明中藥組合物對人體無毒副作用，對人體的血液、臟器等沒有不良影響。動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)證明，本發(fā)明中藥組合物具有補(bǔ)益心氣，理氣除痰，化瘀通絡(luò)等功效，能恢復(fù)和提高心臟活動(dòng)功能，主治胸痹心痛屬氣虛兼痰瘀所致的心悸、胸悶或心痛、氣短、神疲乏力、臉色淡白等癥，可作為各種心臟病屬心氣虛夾瘀之-汪的輔助治療用藥，同時(shí)對胸瘠心痛(冠心病)屬心氣虛兼癡證者，有確切的預(yù)防、保健或輔助治療作用。本發(fā)明中藥組合物的用法與用量本發(fā)明的用藥量取決于具體劑型、病人的年齡、健康狀況等因素。作為指導(dǎo)對于膠嚢劑，口服以中藥組合物中所含生藥量計(jì)算，一日3次，每次2.7g—5.4g;外用以中藥組合物中所含生藥量計(jì)算，一曰l次，每次4g。具體實(shí)施方式以下通過實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明，應(yīng)該理解的是，這些實(shí)施例僅用于例證的目的，決不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例l顆粒劑的制備(1)稱取凈藥材:人參444g，三七167g,陳皮56g。(2)藥材細(xì)粉的制備取三七、陳皮，用干燥混合機(jī)在機(jī)內(nèi)壓力約為0.1MPa條件下混合滅菌45分鐘，再用熱風(fēng)循環(huán)烘箱在小于10(TC溫度條件下干燥24小時(shí)，干燥后的藥料用微粉碎機(jī)粉碎成能過IOO目篩的細(xì)粉，細(xì)粉用混合機(jī)混合均勻，得藥材細(xì)粉，備用；(3)干浸膏的制備、取人參投入多能提取罐中，加水煎煮兩次，第一次加12倍重量的水煎煮2小時(shí)，第二次加10倍重量的水煎煮1.5小時(shí)，煎煮液濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為1.06~1.10(55°C)的稠膏，噴霧干燥，得干浸膏，備用；(4)顆粒劑的制備取藥材細(xì)粉及干浸膏加入適量的糊精，混勻，制成顆粒，包裝，即得。每袋顆粒劑含有效生藥量為4g。實(shí)施例2丸劑的制備(1)稱取凈藥材人參710g,三七266g,陳皮89g。(2)藥材細(xì)粉的制備取三七、陳皮，用干燥混合機(jī)在機(jī)內(nèi)壓力約為0.1MPa條件下混合滅菌45分鐘，再用熱風(fēng)循環(huán)烘箱在小于10(TC干燥24小時(shí)，干燥后的藥料用微粉碎機(jī)粉碎成能過IOO目篩的細(xì)粉，細(xì)粉用混合機(jī)混合均勻，得藥材細(xì)粉，備用；(3)干浸膏的制備取人參投入多能提取罐中，加水煎煮兩次，第一次加12倍重量的水煎煮2小時(shí)，第二次加10倍重量的水煎煮1.5小時(shí)，煎煮液濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為1.06~1.10(55°C)的稠膏，噴霧干燥，得干浸膏，備用；(4)丸胚的制備取藥材細(xì)粉、干浸膏及適量羧曱淀粉鈉，混勻，得混合藥料，每100g混合藥料加煉蜜22.5g(±10%)以泛制法或擠丸法制成濕丸；濕丸攤盤，置于熱風(fēng)循環(huán)烘箱中干燥6-10小時(shí)，得丸胚，備用；(5)包衣丸的制備A.取占丸胚總重1.5%的滑石粉和黑氧化鐵混合均勻，作包衣材料；B.將丸胚置于制丸缸中滾動(dòng)，用煉蜜-乙醇液(l:l)作粘合劑，將滑石粉、黑氧化鐵混合物撒入丸胚中，攪勻，在缸中滾動(dòng)約10分鐘，取出，得待包衣丸；C.待包衣丸的表面干爽時(shí)，將包衣丸投入制丸缸中轉(zhuǎn)動(dòng)，加入相當(dāng)于丸重0.2%的蟲白蠟粉，打磨12分鐘左右，至丸表面光亮，得包衣丸，包裝，即得；每g包衣丸含有效生藥量為2g。實(shí)施例3膠嚢劑的制備(1)稱取凈藥材:人參888g，三七333g,陳皮lllg。(2)藥材細(xì)粉的制備取三七、陳皮，用干燥混合機(jī)在機(jī)內(nèi)壓力約為0.1MPa條件下混合滅菌45分鐘，再用熱風(fēng)循環(huán)烘箱在小于10(TC干燥24小時(shí)，干燥后的藥料用微粉碎機(jī)粉碎成能過IOO目篩的細(xì)粉，細(xì)粉用混合機(jī)混合均勻，得藥材細(xì)粉，備用；(3)干浸膏的制備取人參投入多能提取罐中，加水煎煮兩次，第一次加12倍量的水煎煮2小時(shí)，第二次加10倍量的水煎煮1.5小時(shí)，煎煮液濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為1.06-1.10(55°C)的稠膏，噴霧干燥，得干浸膏，備用；(4)"交嚢劑的制備取藥材細(xì)粉及干浸膏，加入適量的乳糖，混勻，干壓成顆粒，裝入膠嚢，即得；每粒膠嚢中含有效生藥量為1.33g。實(shí)施例4片劑的制備(1)稱取凈藥材:人參1332g,三七500g,陳皮166g。(2)藥材細(xì)4分的制備取三七、陳皮，用干燥混合機(jī)在機(jī)內(nèi)壓力約為0.1MPa條件下混合滅菌45分鐘，再用熱風(fēng)循環(huán)烘箱在小于100。C干燥24小時(shí)，干燥后的藥料用微粉碎機(jī)粉碎成能過100目篩的細(xì)粉，細(xì)粉用混合機(jī)混合均勻，得藥材細(xì)粉，備用；(3)干浸膏的制備取人參投入多能提取罐中，加水煎煮兩次，第一次加12倍重量的水煎煮2小時(shí)，第二次加10倍重量的水煎煮1.5小時(shí)，煎煮液濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為1.06-1.10(55°C)的稠膏，噴霧干燥，得干浸膏，備用；(4)片劑的制備取藥材細(xì)粉及干浸膏，加入適量的羧曱淀粉鈉，混勻，干壓成顆粒，再加入適量的淀粉、硬脂酸鎂，混勻，壓片，包薄膜衣，即得；每片片劑含有效生藥量為0.8g。實(shí)施例5橡膠膏劑的制備(1)稱取凈藥材:人參1776g,三七666g，陳皮222g。(2)藥材細(xì)敘、的制備取三七、陳皮，用干燥混合機(jī)在機(jī)內(nèi)壓力約為0.lMPa條件下混合滅菌45分鐘，再用熱風(fēng)循環(huán)烘箱在小于100。C干燥24小時(shí)，干燥后的藥料用微粉碎機(jī)粉碎成能過IOO目篩的細(xì)粉，細(xì)粉用混合機(jī)混合均勻，得藥材細(xì)粉，備用；(3)干浸膏的制備取人參投入多能提取罐中，加水煎煮兩次，第一次加12倍重量的水煎煮2小時(shí)，第二次加10倍重量的水煎煮1.5小時(shí)，煎煮液濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為1.06~1.10(55°C)的稠膏，噴霧干燥，得干浸膏，備用；(4)橡膠膏劑的制備取液狀石蠟與及萜烯樹脂攪拌溶解后，加入橡膠浸漬；取藥材細(xì)粉、干浸膏及浸漬的橡膠等物料，與適量的萜烯樹脂、立德粉、碳酸鉤、聚異丁烯、凡士林、羊毛脂混勻，制成膏料，涂膏，切段，蓋襯，切片，即得；每片橡膠膏中含有效生藥量為2g。試驗(yàn)例1本發(fā)明中藥組合物(3種原料藥的不同用量配比)的藥效學(xué)試驗(yàn)根據(jù)本發(fā)明中藥組合物的功能主治，本試驗(yàn)對人參、三七、陳皮3種原料不同配比所制成藥物組合物進(jìn)行驗(yàn)證性藥效學(xué)試驗(yàn)，以比較人參、三七、陳皮不同配比制成藥物組合物的藥效。本發(fā)明人根據(jù)多年研究與臨床實(shí)踐，結(jié)合權(quán)威性文獻(xiàn)《中國藥典》所記載人參、三七、陳皮的常規(guī)用量，選擇人參的兩個(gè)試驗(yàn)用量為600g、888g，三七的兩個(gè)試驗(yàn)用量為200g、333g，陳皮的兩個(gè)試驗(yàn)用量為lllg、300g,分別制備成含有不同配比的8個(gè)樣品，編號為1-8(見表1)。樣品均按本申請說明書實(shí)施例3所公開的制備方法制備成膠嚢劑。表l8個(gè)供試藥物樣品中人參、三七、陳皮不同配比的情況<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>一、供試藥物及主要試劑(1)供試藥物將編號為1—8的樣品均按照實(shí)施例3的方法制備成膠囊劑，再將其由蒸餾水配成所需濃度(小鼠用量約4g生藥/kg體重)，備用。(2)陽性對照藥物心得安，上海黃河制藥廠，含量10mg/片，批號940121。二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物NIH小白鼠及SD大白鼠，由廣東省衛(wèi)生廳醫(yī)用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物場及廣州中醫(yī)學(xué)院動(dòng)物房提供。三、結(jié)果統(tǒng)計(jì)方法SSPT軟件，醫(yī)用統(tǒng)計(jì)程序集，版本2.00(POMS2.00)，上海科技出版社出版。四、試驗(yàn)方法及結(jié)果(1)對機(jī)體一般狀況的影響--J、鼠游泳試驗(yàn)取體重為19~21g的雄性小鼠90只，隨機(jī)分成9組，即供試藥物8組和空白對照組1組，每組10只，各給藥組小鼠按0.5mL/20g體重灌胃給藥，對照組灌服同等體積的蒸餾水，每天一次，連續(xù)10天，末次給藥前動(dòng)物禁食12小時(shí)，末次給藥后30分鐘，將小鼠放入水槽中進(jìn)行游泳試驗(yàn)，水深25cm,水溫15。C士1。C，記錄每只小鼠游泳持續(xù)時(shí)間(即小鼠落水開始至鼻孔沉入水面的時(shí)間)，結(jié)果見表2。表2供試藥物對小鼠游泳時(shí)間的影響X±SD組別動(dòng)物例數(shù)游泳時(shí)間(min)空白對照組1013.0±3.0l號1017.8±0.8*2號1017.6±1.3*3號1017.4±1.2*4號1016.3±0.7*5號1019.0±6.7*6號1023.6±3.6**7號1019.3±1.5*8號1018.0±1.9*各給藥組與空白對照組比較*P<0.05**P<0.01;試驗(yàn)結(jié)果顯示供試藥物均能明顯延長小鼠的游泳時(shí)間，與空白對照組相比有顯著性差異(P<0.01或P<0.05)，其中，6號供試藥物的效果(延長小鼠的游泳時(shí)間)又明顯優(yōu)于其他供試藥物的效果。(2)對心肌缺血的影響(對小鼠常壓耐缺氧的影響試驗(yàn))取健康雄性小鼠100只，體重20~22g/只，隨才幾分成10組，即供試藥物8組，空白對照1組和陽性對照1組(心得安)(lOOmg/kg),每組10只。各給藥組小鼠按0.5mL/20g體重灌胃給藥，空白對照組灌服等體積的蒸餾水，每天一次，連續(xù)10天，末次給藥后30分鐘，分別將小鼠置入裝有10g鈉石灰的250mL廣口沙塞瓶內(nèi)，密封瓶口，觀察動(dòng)物死亡時(shí)間，結(jié)果見表3。表3供試藥物對小鼠常壓耐缺氧實(shí)驗(yàn)中死亡時(shí)間的影響X±SD組另'J動(dòng)物例數(shù)(只)死亡時(shí)間(min)空白對照組1025.8±4.4<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>各給藥組與空白對照組比較*P<0.05**P<0.01試驗(yàn)結(jié)果顯示供試藥物均能明顯提高小鼠的耐缺氧能力，延長其死亡時(shí)間，與空白對照組比較，有顯著性差異(P<0.05或P<0.01),其中，6號供試藥物提高小鼠的耐缺氧效果又勝于其他供試藥物的效果。綜合以上藥效學(xué)試驗(yàn)可以看出，供試藥物均能明顯延長小鼠的游泳時(shí)間，提高小鼠常壓耐缺氧能力，其中，6號供試藥物相比于其它的供試藥物，其延長小鼠的游泳時(shí)間和提高小鼠的耐缺氧效果尤為突出。試驗(yàn)例2、本發(fā)明中藥組合物的主要藥效學(xué)試驗(yàn)根據(jù)本發(fā)明中藥組合物的功能主治，分別從動(dòng)物一般狀況、心肌缺血實(shí)驗(yàn)、心肌血流量實(shí)驗(yàn)及血液流變學(xué)四方面對本發(fā)明中藥組合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)藥效學(xué)試驗(yàn)。1、供試藥物及主要試劑(1)、供試藥物本發(fā)明實(shí)施例3所制備的膠嚢劑，含量2.38g生藥/g粉，由蒸餾水配成所需濃度備用。(2)、心得安上海黃河制藥廠，含量10mg/片，批號940121。(3)、86RbCl:由北京原子能研究所提供，比活度1mci/15mg。(4)、垂體后葉素上海天豐藥廠，含量10u/ml，批號940502。(5)、戊巴比妥鈉佛山市化工實(shí)驗(yàn)廠，批號86091，化學(xué)純。(6)、鹽酸腎上腺素注射液廣州明興制藥廠，含量lmg/ml，批號940115-1。(7)、磷酸川穹嗪片廣州市橋制藥廠，含量50mg/片，批號940616。(1)、Liang—1000型毛細(xì)血管式血液粘度計(jì)，上海醫(yī)科大學(xué)。(2)、UV-260型紫外可見光分光光度計(jì)，日本島津公司。(3)、y計(jì)凄W義Gamma5500Beckman,美國。(4)、心電圖儀SB—613D,日本。3、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物NIH小白鼠及SD大白鼠，由廣東省衛(wèi)生廳醫(yī)用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物場及廣州中醫(yī)學(xué)院動(dòng)物房提供。4、結(jié)果統(tǒng)計(jì)方法SSPT軟件，醫(yī)用統(tǒng)計(jì)程序集，版本2.00(POMS2.00)，上?？芧R出版社出版。一、本發(fā)明中藥組合物對機(jī)體一般狀況的影響一小鼠游泳試驗(yàn)取體重為1921g的雄性小鼠40只，隨機(jī)分成四組，即供試藥物高劑量組(4g生藥/kg),供試藥物中劑量組(2g生藥/kg),供試藥物低劑量組(lg生藥/kg)和空白對照組，每組10只，各給藥組小鼠按0.5mL/20g體重灌胃給藥，對照組灌服等體積的蒸餾水，每天一次，連續(xù)10天，末次給藥前動(dòng)物禁食12小時(shí)，末次給藥后30分鐘，將小鼠放入水槽中進(jìn)行游泳試驗(yàn)，水深25cm,水溫15°C±1°C,記錄每只小鼠游泳持續(xù)時(shí)間(即小鼠落水開始至鼻孔沉入水面的時(shí)間)，結(jié)果見表4。_表4供試藥物對小鼠游泳時(shí)間的影響X士SD_組另甘_動(dòng)物例數(shù)_游泳時(shí)間(min)空白對照組1013.2±2.5供試藥物高劑量組(4g/kg)1023.2±3.6**供試藥物中劑量組(2g/kg)1018.8±6.7*供試藥物低劑量組(lg/kg)_^_14.8士1.9_各給藥組與空白對照組比較*P<0.05**P<0.01;試驗(yàn)結(jié)果顯示供試藥物高劑量組(4g生藥/kg體重)和中劑量組(2g生藥/kg體重)能明顯延長小鼠的游泳時(shí)間，與空白對照組比較有顯著性差異(P<0.01或P<0.05)。二、本發(fā)明中藥組合物對心肌缺血的影響(1)、對小鼠常壓耐缺氧的影響取健康雄性小鼠50只，體重20-22g/只，隨機(jī)分成以下五組，即供試藥物高劑量組(4g生藥/kg體重)，供試藥物中劑量組(2g生藥/kg體重)，供試藥物低劑量組(lg生藥/kg體重)，空白對照組和心得安組(給藥劑量100mg/kg體重)，每組10只。各給藥組小鼠按0.5mL/20g體重灌胃給藥，空白對照組灌服等體積的蒸餾水，每天一次，連續(xù)10天，末次給藥后30分鐘，分別將小鼠置入裝有10g鈉石灰的250mL廣口沙塞瓶內(nèi)，密封瓶口，觀察動(dòng)物死亡時(shí)間，結(jié)果見表5。表5供試藥物對小鼠常壓耐缺氧實(shí)驗(yàn)中死亡時(shí)間的影響X士SD<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果顯示供試藥物高、中、低三個(gè)劑量組(4g生藥/kg體重，2g生藥/kg體重，lg生藥/kg體重)均能明顯提高小鼠的耐缺氧能力，延長其死亡時(shí)間，與空白對照組比較，有顯著性差異(PO.05或PO.01)。(2)、對垂體后葉素引起大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌缺血的影響取健康SD大鼠55只，雌雄兼有，隨機(jī)分成五組，每組ll只(a)、空白對照組；(b)、供試藥物高劑量組(4g生藥/kg體重)；(c)、供試藥物中劑量組(2g生藥/kg體重)；(d)、供試藥物低劑量組(lg生藥/kg體重)；(e)、心得安組(100mg/kg體重)。每組動(dòng)物按lmL/100g體重灌胃給藥，對照組給予等體積的去離子水，每天定時(shí)一次，連續(xù)10天。于末次給藥后30分鐘，腹腔注射戊巴比妥鈉(40mg/kg體重)麻醉動(dòng)物，并于灌胃給藥后1小時(shí)，大鼠尾靜脈注射垂體后葉素(lu/kg),觀察并記錄注射垂體后葉素前、后30sec、lmin、2min、3min、4min及5min的二導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG),以T波^氐平、雙向、倒置，ST革爻水平下移，心率不齊、心率減'lt為心肌缺血損傷的指標(biāo)，比較給垂體后葉素前后ECG變化并進(jìn)行給藥組與空白對照組比較，結(jié)果見表6。表6供試藥物對垂體后葉素引起大鼠心肌缺血的影響組另'j劑量(g/kg體重)動(dòng)物只數(shù)心肌缺血心電圖陰性只數(shù)陰性率(％)空白對照組/11218.2供試藥物高劑量組411981.8*供試藥物中劑量組211763.6供試藥物低劑量組111327.3心得安組0.111981.8*各給藥組與空白對照組比較*P<0.05。試驗(yàn)結(jié)果顯示供試藥物對垂體后葉素引起的大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌缺血有一定的改善作用，其中高劑量組(4g生藥/kg體重)與空白對照組比較,有顯著性差異(P0.05)。三、本發(fā)明中藥組合物對小鼠心肌營養(yǎng)血流量的影響采用同位素86Rb測定心肌營養(yǎng)血流量法(李儀查等主編，《中藥藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》，上?？萍技夹g(shù)出版社，1991年第一版)；取維性小鼠47只，體重2124g,隨機(jī)分成五組，即供試藥物高劑量組(4g生藥/kg體重)，供試藥物中劑量組(2g生藥/kg體重)，供試藥物低劑量組(lg生藥/kg體重)，潘生丁組(0.1g/kg體重)及空白對照組，每組10只(潘生丁組7只)，其中供試藥物組小鼠按0.5mL/20g體重胃飼供試藥物混懸液，空白對照組及潘生丁組胃飼等體積的蒸餾水，每天一次，連續(xù)10天，末次給藥后一小時(shí)，上述各組動(dòng)物尾靜脈注射86RbCl溶液O.lml(2-3萬CPM)，而潘生丁組動(dòng)物在注射^RbCl溶液前20分鐘，按0.1g/kg腹腔注射潘生丁溶液。各組動(dòng)物在注射86RbCl，30秒后將動(dòng)物斷頭處死，立即取出心臟，放入生理鹽水中洗凈并用濾紙吸干，用直接測量法，將整個(gè)心臟放入測量管內(nèi)，用y計(jì)數(shù)儀測量其放射性強(qiáng)度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表7，其中心肌攝取^Rb百分率計(jì)算公式為,、隨而^石m給藥組攝取86及6的平均值-空白對照組攝取86及6的平均值廳。，心肌微朋百分率=-空白對照組攝取、的平均值-Xl00%表7、供試藥物對小鼠心肌86Rb攝取量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>各劑量組與空白對照組比較*P<0.05;**P<0.01;試驗(yàn)結(jié)果表明供試藥物高、中、低三個(gè)劑量組(4g生藥/kg體重，2g生藥/kg體重，lg生藥/kg體重)均能明顯增加小鼠心肌的營養(yǎng)血流量，與空白對照組比較，差異顯著(PO.01或P〈0.05)，供試藥物高、中、低三組小鼠心肌對^Rb的攝取百分率分別為23.9%,13.6%及10.2%，而心肌攝取"RbCl能力的大小與心肌營養(yǎng)性血流量的變化成正比，本試驗(yàn)結(jié)果提示，隨著供試藥物劑量的增加，小鼠心肌對8610)的攝取百分率也隨之增加。四、本發(fā)明中藥組合物對大鼠血液流變學(xué)的影響取體重200250克大鼠60只，隨機(jī)分成以下六組供試藥物高劑量組(4g生藥/kg)，供試藥物中劑量組(2g生藥/kg),供試藥物低劑量組(lg生藥/kg),"血瘀"模型組(大鼠"血癡，，模型的構(gòu)建按照以下文獻(xiàn)所公開的方法進(jìn)行毛騰敏等，"血瘀，，病理模型探索(一)，北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1985年13(4)246-248)，磷酸川芍溱組(0.4g/kg體重)和空白對照組；每組10只，供試藥物各劑量組及磷酸川彎溱組動(dòng)物按lmL/100g灌服供試藥物或磷酸川芎。秦混懸液，空白對照組及"血瘀，，模型組動(dòng)物灌服等體積的蒸餾水。每天一次，連續(xù)10天，在末次給藥后24小時(shí)，供試藥物各組、磷酸川芎溱組及"血瘀，，模型組動(dòng)物皮下注射腎上腺素兩次(0.8mg/kg/次)，間隔3小時(shí)，首次注射后1.5小時(shí)，將大鼠放入4'C士rC冰水中浸泡5分鐘，再過1.5小時(shí)注射第二次。末次注射腎上腺素后禁食，次日早上心臟釆血，測定血液流變學(xué)指標(biāo)，結(jié)果見表8。表8供試藥物對"血瘀，，模型大鼠血液流變學(xué)指標(biāo)的影響X±SD<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>N-10"血瘀"模型組與空白對照組比較給藥組與"血瘀"模型組比較**P<0.01,*P<0.05##P<0.01,#P<0.05試驗(yàn)結(jié)果表明對"血瘀"模型大鼠而言，供試藥物高、中劑量均能明顯減低紅細(xì)胞壓積(PO.01);供試藥物高劑量能明顯降低血漿比粘度(PO.05);供試藥物高、中、低三個(gè)劑量均能明顯降低全血比粘度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及加快紅細(xì)胞電泳率(P<0.01或P0.05)。試驗(yàn)結(jié)論綜合以上藥效學(xué)試驗(yàn)可以看出，供試藥物高、中二個(gè)劑量組能明顯延長小鼠游泳時(shí)間；供試藥物高、中、低三個(gè)劑量組能明顯提高常壓耐缺氧能力并明顯增加小鼠心肌的營養(yǎng)血流量；供試藥物高劑量組能明顯抑制垂體后葉素引起的大鼠心肌缺血；供試藥物高、中、低三個(gè)劑量組對腎上腺素加寒冷所致大鼠"血瘀"模型血液流變學(xué)指標(biāo)均有一定的改善作用，即有一定的活血化瘀的作用。試驗(yàn)例3本發(fā)明中藥組合物對小鼠免疫功能的影響一、試驗(yàn)材料1.供試藥物本發(fā)明實(shí)施例3所制備的膠嚢劑，含量2.38g生藥/g粉，由蒸餾水配成所需濃度備用。2.陽性對照藥:補(bǔ)心氣口服液，批號940406,湖北咸寧制藥廠。3.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物NIH系健康小白鼠，雌雄各半，體重25-27g,購于廣東省醫(yī)用實(shí)-驗(yàn)動(dòng)物場。4.試劑RPMI1640,GIBCO產(chǎn)品；植物血凝素(PHA),批號940402，廣州醫(yī)藥工業(yè)研究所；醋酸氫化考的松，批號92094,上海第九制藥廠，125mg/5ml;無色孔雀綠，Sigma產(chǎn)品；四唑藍(lán)(MTT),Fluka產(chǎn)品；抗羊紅細(xì)胞抗體，本室自制，效價(jià)l:2560，其它試劑均為市售分析純。二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及處理1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組小鼠隨機(jī)分為六組。I組為正常對照組，II組為醋酸氬化考的松免疫抑制造型對照組，III組、IV組、V組在醋酸氫化考的^"免疫抑制造型后灌服供試藥物，分別為高、中、低劑量組；VI組在醋酸氫化考的松抑制造型后灌服補(bǔ)心氣口服液，為陽性藥物對照組。2.造型方法造型小鼠于實(shí)驗(yàn)開始當(dāng)天，后肢肌肉注射1:1稀釋的醋酸氫化考的松混懸液0.02ml/只，兩后肢交替注射，每日一次，連續(xù)4天。3.給藥劑量及方法造型開始當(dāng)天，I組、II組胃飼自來水0.5ml,III組、IV組、V組胃飼供試藥物混懸液0.5ml,劑量分別為4g/kg.d，(高劑量)；2g/kg'd，(中劑量)；lg/kg.d(低劑量)。分別相當(dāng)于成人常用劑量的20倍、IO倍、5倍。VI組胃飼補(bǔ)心氣口服液13ml/kg'd,相當(dāng)于成人劑量的20倍。三、試驗(yàn)方法及結(jié)果1.供試藥物對醋酸氫化考的松造成的免疫抑制小鼠免疫器官的影響于實(shí)驗(yàn)開始后的第八天，脊推脫臼法處死小鼠，即刻取胸腺、脾臟，稱濕重，結(jié)果見表9。試驗(yàn)結(jié)果顯示，供試藥物對免疫功能受抑制小鼠的免疫器官(胸腺、脾臟)濕重有明顯的改善作用(PO.Ol、P<0.05)。表9.供試藥物對免疫抑制小鼠胸腺、脾臟濕重的影響(3C±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>注實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)?！c正常對照組比較，PO.01;△與造型組比較，PO.05;△△與造型纟且比4交，PO.Ol。下同。2.供試藥物對脾臟淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化的影響灌藥七天后，將小鼠眼眶放血，脊推脫臼處死后，無菌取小鼠脾臟，按常規(guī)制成脾細(xì)胞懸液，用淋巴細(xì)胞分離液分離淋巴細(xì)胞，洗滌后調(diào)整細(xì)胞數(shù)為lxl06/ml,用96孔培養(yǎng)板培養(yǎng)，每孔加0.2ml細(xì)胞懸液，25ulPHA(200ng/ml),置5。/。C02、飽和濕度、37。C培養(yǎng)72h。用MTT法(鄭永糖等.測定細(xì)胞存活和增殖的MTT方法的建立，免疫學(xué)雜志1992,8(4)266-269)觀察細(xì)胞增殖情況，以A(吸光度)值表示細(xì)胞增殖的能力，試驗(yàn)結(jié)果見表IO。表10供試藥物對小鼠脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化的影響(3C士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>造型組與正常對照組比較，淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力明顯減弱(PO.Ol)，說明細(xì)胞免疫呈抑制狀態(tài)，使用供試藥物和陽性對照藥(補(bǔ)心氣口服液)后，機(jī)體細(xì)胞免疫有不同程度的提高(P0.05)，說明供試藥物和陽性對照藥均有提高受抑小鼠細(xì)胞免疫功能的作用。3.供試藥物對產(chǎn)生溶血素的影響造型小鼠灌藥的第二天，用5%的綿羊紅細(xì)胞免疫小鼠，腹腔注射0.5ml/只，免疫后的第五天眼眶取血，分離血清，按l:100稀釋，取0.2ml，分別加入2.5%的綿羊紅細(xì)胞和1:20稀釋的豚鼠血清(補(bǔ)體)各lml,混勻后，37。C水浴40min，置試管于冰水中終止反應(yīng)，1000RPM離心lOmin,取上清0.5ml加入孔雀綠顯色液lml,室溫放置20min,用分光光度計(jì)(620nm)比色，以A(吸光度)表示抗體產(chǎn)生能力的強(qiáng)弱(高美華等.冷療法對血清溶血素產(chǎn)生的影響.中國實(shí)驗(yàn)臨床免疫學(xué)雜志1991,3(5)4-6;田思江等.孔雀綠比色法測定ADCC活性的研究.中國實(shí)驗(yàn)臨床免疫學(xué)雜志1991，3(2)16-17)。試驗(yàn)結(jié)果見表11,醋酸氫化考的松造型小鼠產(chǎn)生溶血素的能力明顯低于正常小鼠(P<O.01)，供試藥物高、中劑量和陽性對照藥(補(bǔ)心氣口服液)均可使產(chǎn)生溶血素的能力明顯提高(PO.Ol)。表ll供試藥物對小鼠產(chǎn)生溶血素負(fù)fe力的影響(義iSD)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>4.對小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬作用的影響腹腔巨噬細(xì)胞制備各組小鼠灌藥后的第五天分別腹腔注射新配制的1%淀粉lml,48h后頸推脫臼處死，腹腔注射RPMI1640培養(yǎng)液，輕輕按摩腹部，后抽出灌洗液，重復(fù)一次，合并灌洗液，離心得腹腔巨噬細(xì)胞，用含1%小牛血清的培養(yǎng)液配成lxl05/ml細(xì)胞懸液，以每孔100ul加入96孔培養(yǎng)板中，置37。C,5%C02，飽和濕度培養(yǎng)箱培養(yǎng)18h。羊紅細(xì)胞處理新鮮羊紅細(xì)胞(E)洗滌后，用生理鹽水配成5。/。(V/V)的細(xì)胞懸液，加入1:2000等量溶血素(Ab),37。C水浴30min,然后以生理鹽水洗滌，配成2.5。/。(V/V)的細(xì)胞懸液，此為抗體包被的羊紅細(xì)胞(EA)。吞噬試驗(yàn)取出巨噬細(xì)胞培養(yǎng)板，棄上清，每孔加入2.5%的EA,加蓋后于37°C水浴30min,洗去游離的羊紅細(xì)胞，并用4.5%的NaCl低滲溶液除去粘附于巨嗜細(xì)胞表面的羊紅細(xì)胞，再用生理鹽水洗凈，后每孔加入1%的水醋酸和1%。SDS之混合液50ul，片刻后，每孔分別加入1%聯(lián)苯氮水醋酸50ul和1%過氧化氬溶液50ul混勻。室溫放置5-10min，待顯色反應(yīng)從藍(lán)綠色變?yōu)榉€(wěn)定的棕色后.加入10%冰醋酸50ul。將96孔培養(yǎng)板直接放在酶標(biāo)檢測儀上，以520nm波長比色，得吸光度(A)，其值反應(yīng)巨噬細(xì)胞吞噬EA所釋放的血紅蛋白(Hb)量，故以A值表示吞噬功能的大小(程麗萍等.一種微量巨噬細(xì)胞功能定量檢測技術(shù)，細(xì)胞生物學(xué)雜志1994，87-89)。試驗(yàn)結(jié)果見表12。醋酸氫化考的松造型組小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能明顯低于正常對照組(PO.Ol),供試藥物和陽性對照藥(補(bǔ)心口服液)均可使低下的吞噬功能明顯恢復(fù)(P<0.05)。表12供試藥物對小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能的影響(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果顯示，醋酸氫化考的松能造成小鼠免疫器官濕重明顯減輕，免疫功能亦明顯降低。供試藥物和補(bǔ)心氣口服液均能有效地恢復(fù)免疫器官濕重，改善降低的免疫功能。試驗(yàn)例4、本發(fā)明中藥組合物動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)一、試驗(yàn)材料1.供試藥物本發(fā)明實(shí)施例3所制備的膠嚢劑，含量2.38g生藥/g粉，由蒸餾水配成所需濃度備用。2.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物NIH小白鼠64只，由廣東省衛(wèi)生廳醫(yī)用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物提供，體重18-20g，雌#_各半。二、試^驗(yàn)方法1.LDso測定取小鼠40只，隨機(jī)分成四組(24.0g/kg，19.2g/kg、15.4g/kg，12.3g/kg)，每組10只，雌雄各半，按照文獻(xiàn)的方法(徐淑云，《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》，人民衛(wèi)生出版社1991年第二版)所示，求算LDso,不能求出。2.最大耐受量測定選用健康小鼠24只，雌雄各半，實(shí)驗(yàn)前禁食12小時(shí)，自由飲水。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天24小時(shí)內(nèi)按0.8ml/20g體重給小鼠灌服0.6g生藥/ml的供試藥物混懸液二次，相隔6小時(shí)，連續(xù)觀察七天。三、結(jié)果與討論LLDm)不能求出。2.小鼠一日灌服供試藥物混懸液總劑量為48g生藥/kg.天，連續(xù)觀察七天，全部小鼠健康存活，觀察期間，小鼠的毛色、飲食、糞便、活動(dòng)及生長情況均未見異常，七天后處死動(dòng)物，肉目艮觀察其心、肝、脾、肺、腎及胃腸道等主要器官，未見明顯病理形態(tài)學(xué)的變化。試驗(yàn)結(jié)果表明，以供試藥物混懸液48g生藥/kg(—日量)給小鼠灌胃，連續(xù)觀察七天，小鼠一般情況正常，各主要器官肉眼觀察未見異常，此劑量按體重計(jì)算，相當(dāng)于成人每天用藥量(0.2g/kg)的240倍。試驗(yàn)例5、本發(fā)明中藥組合物臨床驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告觀察對象及方法一、病例選擇(一)診斷標(biāo)準(zhǔn)1、胸痹診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)胸部悶痛，甚則胸痛徹背。(2)輕者僅感胸悶憋氣，呼吸不暢。(3)心電圖檢查有缺血性改變，或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性2、中醫(yī)辨證A心氣虛(1)胸悶隱隱，時(shí)作時(shí)止；(2)心悸，或怔忡；(3)氣短，懶言，神疲乏力；(4)臉色少華；(5)舌淡，或胖；莒白潤；(6)脈細(xì)弱無力，或虛大無力。[(1)-(4)項(xiàng)中三項(xiàng)具備，舌脈基本相符即可診斷為心氣虛]。B兼痰濁證(1)胸悶如窒；(2)氣短，或痰多；(3)舌莒濁膩。(1)胸部刺痛，絞痛，固定不移，入夜更甚；(2)臉色黯滯；(3)舌質(zhì)黯滯；(4)舌質(zhì)黯，或舌見瘀斑瘀點(diǎn)；心氣虛兼見以上痰濁證二項(xiàng)及血瘀證二項(xiàng)者或僅兼痰瘀證之舌象，即可診為氣虛兼夾痰疳證。3冠心病心絞痛i貪斷標(biāo)準(zhǔn)A有典型心絞痛癥狀(除外主動(dòng)脈瓣病，心肌病，嚴(yán)重貧血者)；B缺血性心電圖改變，心絞痛發(fā)作時(shí)，心電圖中R波占優(yōu)勢的導(dǎo)聯(lián)自J點(diǎn)后0.08秒測得的ST段呈水平或下斜型壓低，與P-R段相比壓^^1.0mm,或ST抬高^1.0mm。C冠狀動(dòng)脈造影示1枝主要冠狀動(dòng)脈或其大分枝有固定的狹窄^50%，或狹窄雖不足50%但有血管痙攣。具有A及同時(shí)有B或C,或胸悶發(fā)作時(shí)含服硝酸甘油片后3分鐘內(nèi)癥狀緩解，或有心肌梗塞病史者均符合試驗(yàn)冠心病心絞痛診斷。4胸痹輕重分級標(biāo)準(zhǔn)(參照1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心率失常座談會(huì)《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標(biāo)準(zhǔn)》)A輕度有較典型的心絞痛發(fā)作，每次持續(xù)時(shí)間數(shù)分鐘，每周疼痛至少發(fā)作2-3次，但疼痛不重，有時(shí)需口含硝酸甘油。B中度每天有數(shù)次較典型的心絞痛發(fā)作，每次持續(xù)數(shù)分鐘到10分鐘，絞痛較重，一般都需要口含硝酸甘油。C較重度每天有多次典型的心絞痛發(fā)作，因而影響日常生活(例如大便、穿衣等)，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間較長，需多次口含硝酸甘油。D重度疼痛發(fā)作次數(shù)及程度，均比較重度為重。(二)納入標(biāo)準(zhǔn)具有胸痹主癥，診斷明確，符合中醫(yī)辨證屬心氣虛兼夾痰瘀證者，同時(shí)符合西醫(yī)診斷為冠心病絞痛之輕度者。(三)排除標(biāo)準(zhǔn)1不符合上述中醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)者。2經(jīng)檢查證實(shí)為冠心病心肌梗塞以及較重度、重度心絞痛，重度神經(jīng)官能癥、更年期癥候群、頸推病所致胸痛者。3合并中度以上高血壓，重度心功能不全，重度心絞痛，肝，腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者。418歲以下，妊娠或哺乳期婦女，對本藥過敏者。5未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。二、病例分組將合格的受試對象按隨機(jī)數(shù)字卡分配至治療組與對照組，其中治療組100例，對照組不少于50例，在廣東省中醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、廣州市中醫(yī)院等三間醫(yī)院完成，其中一間醫(yī)院治療組與對照組的比例為1:l(采用雙盲法)，其余兩組比例不大于3:1(采用單盲法)，觀察病例以住院病人為主，門診病人嚴(yán)格控制可變因素。三、試驗(yàn)方法及用量(一)盲法本研究雙盲模擬方法即做兩種安慰劑，一種是淀粉膠嚢，一種是淀粉片。其外觀、形狀、顏色與治療藥、對照藥相一致；將兩種安慰劑、治療藥、對照藥分別編為試驗(yàn)藥物1號(治療藥，本發(fā)明實(shí)施例3所制備的膠嚢劑)，試驗(yàn)藥物2號(安慰劑的淀粉片)，試驗(yàn)藥物3號(陽性對照藥，復(fù)方丹參片)，試驗(yàn)藥物4號(安慰劑的淀粉膠嚢劑)。(二)用藥方法與劑量1治療組口服:a:試驗(yàn)藥物1號，每次4粒，每天三次，4周一療程；b:試驗(yàn)藥物2號，每次3粒，每天3次，4周一療程。2對照組口服，a試驗(yàn)藥物3號，每次3粒，每天3次，4周一療程；b:試驗(yàn)藥物4號，每次4粒，每天三次，4周一療程。(三)入選病例盡量停用所有抗心絞痛及其他可能影響療效觀察的藥物，若不能停用，維持原有的口服藥，試驗(yàn)過程不再改變或增加其他藥物，原使用硝酸甘油片者，應(yīng)詳細(xì)記錄使用的劑量次數(shù)。四、觀察指標(biāo)及項(xiàng)目(1)一般資料性別，年齡，中醫(yī)辨證，病情。(2)—般癥狀臉色，氣短，喘促，懶言，神疲乏力，形體肥瘦，心悸，怔忡，痰。(3)舌象脈象舌質(zhì)淡、黯；舌茗白潤，膩濁，脈沉細(xì)，澀，滑。(4)實(shí)驗(yàn)室檢查血尿常規(guī)，心肝腎功能檢查(心電圖、BUN、GPT、GOT、A/G))，心臟特異性同功酶，血三脂。(5)保證有1/3的病例作治療前后對照。五、療效標(biāo)準(zhǔn)1顯效癥狀消失或基本消失，或胸痛(心絞痛)發(fā)作次數(shù)減少80%以上。2有效癥狀明顯改善，或胸痛(心絞痛)發(fā)作次數(shù)減少50%-80°/0。3無效癥狀無明顯改善。六、資料處理及統(tǒng)計(jì)方法按設(shè)計(jì)要求，統(tǒng)一表格，作出詳細(xì)記錄，認(rèn)真寫好病歷，應(yīng)注意觀察不良反應(yīng)或未預(yù)料到的毒副反應(yīng)，并跟蹤觀察，試驗(yàn)結(jié)束后，不能任意涂改病歷，各數(shù)據(jù)必須作統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料用^檢驗(yàn)，等級資料用Kidit分析，兩樣本均數(shù)用t檢驗(yàn)。臨床觀察結(jié)果一、一般資料(一)治療組與對照組在年齡性別構(gòu)成比的比較_表13年齡性別構(gòu)成比的比較_<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>年齡比較t=0.426P>0.05構(gòu)成比比較X2=2.4370.10<P<0.25治療組與對照組在年齡性別構(gòu)成比方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表14治療組與對照組心臟病病程比較<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>二、療效分析(一)兩組間總療效的比較表15治療組與對照組的療效比壽交<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>(二)兩組主要癥狀改善前后的比較_表16治療組與對照組的主要癥狀改善前后的比較_心胸心胸氣短神疲組別心悸喘促痰悶痛悶翳懶言乏力(三)治療組實(shí)驗(yàn)室治療前后的比較表17治療組實(shí)驗(yàn)室治療前后的比較治療前(X±SD)治療后(X±SD)P血常規(guī)(wbc)6.3lxl09/L±1.815.98xl09/L±1.68>0.05膽固醇(mmol/L)4.40±0.984.29±0.88>0.05甘油三酉旨(mmol/L)1.14±0.561.09±0.49>0.05BUN(畫ol/L)4急1.135.01±0.98>0.05GPT(U/L)33.03±16.2236.4±14.59>0.05GOT(U/L)30.21±10.3329.0±11.95>0.05心電圖治療前EKG異常63例，治療后EKG有改善30例，改善率為47.6%。用藥過程中僅一例出現(xiàn)輕微惡心，但不影響繼續(xù)治療，無需停藥，無一例出現(xiàn)皮滲，嘔吐，腹痛，腹瀉等情況。本試驗(yàn)觀察了本發(fā)明中藥組合物對胸痹心痛屬氣虛兼痰痂所致心悸、胸悶或胸原有例數(shù)80187565374075好轉(zhuǎn)例數(shù)3210202013消失例數(shù)3864030213044總有效率(％)87.588.8訓(xùn)76.986.47562.6原有例數(shù)42124944142545好轉(zhuǎn)例數(shù)2081516320消失例數(shù)826102102總有效率(％)66.683.342.85935.74048.8X25.750.19216.593.9513.147.961.91p<0.05>0.05〈0.005<0.05<0.005<0.005>0.05治療組對照組痛等癥的臨床效果。結(jié)果表明治療組顯效率39%,有效率46%,總有效率85%;對照組顯效率23.5%,有效率37.2%,總有效率60.7%;兩者比豐支有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，上述結(jié)果表明，本發(fā)明中藥組合物的療效明顯高于陽性對照藥(復(fù)方丹參片)。本發(fā)明中藥組合物改善胸痹心痛屬氣虛兼痰瘀所致的心悸、胸悶或氣短、喘促等癥也有較好療效。治療組對心胸悶痛有效率為87.5%,與對照組相比p<0.05(對照組為66.6%),對心悸、氣短、懶言、喘促、痰的療效分別為80.0%、76.9%、86.4%、75%,與對照組(分別為42.8%、59%、35.7%、40%)相比，p<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p<0.05)，而改善心胸悶翳及神疲方面，兩組無顯著差異。本試驗(yàn)觀察治療組病例100例，治療前后血常規(guī)(WBC)及膽固醇、甘油三酯，BUN、GPT及GOT均無明顯變化，治療前后相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p>0.05)。本發(fā)明中藥組合物對血象(WBC)及肝功能及腎功能均無影響，但也無降血脂作用，治療后，有47.6%的病例EKG有不同程度的改善。本試驗(yàn)在用藥過程中僅一例出現(xiàn)輕微惡心，但不影響繼續(xù)治療，無需停藥。無一例出現(xiàn)皮滲，嘔吐，腹痛，腹瀉等情況，說明本發(fā)明中藥組合物基本無毒副作用，十分安全，臨床應(yīng)用安全。本試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明中藥組合物對冠心病(輕度)，胸瘠心痛屬氣虛兼痰痂有較好療效，能改善心悸、胸悶或氣短、心痛等癥狀，對血脂肝腎功能及血象無影響，無毒副作用，安全可靠，為冠心病心絞痛早期及緩解期的預(yù)防保健和輔助治療藥物。權(quán)利要求1、一種預(yù)防或輔助治療心血管類疾病的中藥組合物，其特征在于，由以下重量份的各原料藥制成人參444份～1776份，三七167份～666份和陳皮56份～222份。2、按照權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于，各原料藥的重量份為人參888份，三七333份，陳皮111份。3、按照權(quán)利要求1或2所述的中藥組合物，其特征在于所述中藥組合物按照常規(guī)制劑方法制備成任何一種臨床上可接受的藥物制劑。4、按照權(quán)利要求3所述的中藥組合物，其特征在于所述藥物制劑是口服制劑或外用制劑。5、按照權(quán)利要求4所述的中藥組合物，其特征在于所述的口服制劑是片劑、膠嚢劑、顆粒劑、散劑、丸劑、口服液、糖漿劑或滴丸劑。6、按照權(quán)利要求4所述的中藥組合物，其特征在于所述的外用制劑是貼膏劑、氣霧劑或噴霧劑。7、一種制備權(quán)利要求1或2所述中藥組合物的方法，包括以下步驟(1)按所述重量配比稱取各原料藥；(2)取三七、陳皮粉碎成細(xì)粉，得藥材細(xì)粉，備用；(3)取人參加水煎煮，煎煮液濾過，濾液濃縮成稠膏，干燥，得干浸膏，備用；(4)將步驟(2)所得的藥材細(xì)粉和步驟(3)所得的干浸膏混合，加入藥物制劑輔料混勻，制成制劑半成品，再經(jīng)制劑成型工藝制成制劑成品。8、按照權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于步驟(3)中將人參加水煎煮2次，其中，第1次加12倍重量的水煎煮2小時(shí)，第2次加10倍重量的水煎煮1.5小時(shí)。9、按照權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于步驟(3)中將濾液濃縮成55。C測定時(shí)相對密度為1.06-1.10的稠膏，將其噴霧干燥，得干浸膏。10、權(quán)利要求l-6任何一項(xiàng)所述的中藥組合物在制備預(yù)防或輔助治療心血管類疾病藥物中的用途。11、按照權(quán)利要求10的用途，其特征在于所述的心血管類疾病是冠心病、心絞痛。全文摘要本發(fā)明公開了一種預(yù)防或輔助治療心血管類疾病的中藥組合物及其制備方法。該中藥組合物由以下重量份的各原料藥制成人參444份～1776份，三七167份～666份和陳皮56份～222份。本發(fā)明中藥組合物可按本領(lǐng)域常規(guī)方法制備成任何一種臨床上可接受的適宜藥物制劑，例如，可以是口服制劑或外用制劑等。本發(fā)明中藥組合物具有益氣養(yǎng)心、行氣除痰、活血通絡(luò)等功效，能恢復(fù)和提高心臟活動(dòng)功能。動(dòng)物試驗(yàn)和臨床觀察試驗(yàn)證明，本發(fā)明中藥組合物對胸痹心痛(冠心病)及其它心臟病屬心氣虛兼瘀證者，有確切的預(yù)防、保健或輔助治療功效。文檔編號A61K9/00GK101244139SQ20081000830公開日2008年8月20日申請日期2008年2月22日優(yōu)先權(quán)日2008年2月22日發(fā)明者鄧鐵濤申請人:佛山德眾藥業(yè)有限公司