專利名稱：化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜

的新穎衍生物、含有所述衍生物的藥物組合物、制備所述衍生物的方法和治療與以下疾病相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的方法，所述疾病為精神分裂癥(schizophrenia)和其它精神障礙(psychotic disorder)(例如精神障礙(psychotic disorder)、精神病(psychosis))、癡呆(dementia)和其它認知障礙(cognitive disorder)、焦慮障礙(anxiety disorder)(例如泛化性焦慮癥(generalized anxiety disorder))、心境障礙(mood disorder)(例如抑郁癥(depressive disorder)、重度抑郁癥(majordepressive disorder)、雙相性精神障礙(bipolar disorder)(包括I型和II型雙相性精神障礙(bipolar I and II)、雙相性躁狂(bipolar mania)、雙相性抑郁(bipolardepression)))、睡眠障礙(sleep disorder)、通常最初在嬰兒期、兒童期或青春期確診的障礙(disorder usually first diagnosed in infancy，childhood，oradolescence)(例如注意力缺陷障礙(attention-deficit disorder)和破壞性行為障礙(disruptive behavior disorder))和神經(jīng)變性疾病(neurodegenerative disorder)，所述治療方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。

背景技術(shù)：
抗精神病藥物開發(fā)的目標之一是開發(fā)這樣的藥物，所述藥物具有增加的效力和安全性及通常與較早的抗精神病藥物相關(guān)的副作用較少。在美國專利4,879,288中描述的喹硫平(quetiapine)已顯示可有效用于治療精神病的陽性癥狀(positive symptom)(幻覺(hallucination)、妄想(delusion))和陰性癥狀(negative symptom)(情感退縮(emotional withdrawal)、情感淡漠(apathy))及敵意(hostility)和攻擊(aggression)的減少。J.Goldstein，QuetiapineFumarate(Seroquel)a new atypical antipsychotic，35(3)Drugs of Today193-210(1999)。與較早的藥物相比，喹硫平也伴有較少的神經(jīng)和內(nèi)分泌副作用。具體地，副作用諸如EPS、急性張力障礙(acute dystonia)、急性運動障礙(acute dyskinesia)及遲發(fā)性運動障礙(tardive dyskinesia)不是普遍的。喹硫平也有助于提高患者對治療的順應(yīng)性、提高患者發(fā)揮機能的能力和提高患者的整體生活質(zhì)量，同時減少復(fù)發(fā)。P.Weiden et al.，Atypical antipsychoticdrugs and long-term outcome in schizophrenia，11J.Clin.Psychiatry，53-60，57(1996)。因為喹硫平具有提高的耐受性，所以在治療高度敏感于抗精神病藥物不良反應(yīng)的患者(諸如老年患者)中使用喹硫平是特別有利的。已在C.L.Devane et al.Clin.Pharmacokinet.，40(7)，509-522(2001)中報道了喹硫平的代謝，提出了針對化合物11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜

(“PDBTZ，”參見下式)的N-脫烷基化途徑。E.Warawa等人在“Behavioral approach tonondyskinetic dopamine拮抗劑identification of Seroquel，”44J.Med.Chem.，372-389(2001)和美國專利4,879,288中也報道了此化合物?，F(xiàn)在知道的是，11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜

是喹硫平在人體中的循環(huán)代謝物。

11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜

(PDBTZ) 將藥物及其代謝物化學改性為具有改進物理化學性質(zhì)的、能夠更好轉(zhuǎn)運經(jīng)過生物屏障的不穩(wěn)定衍生物(前藥)是改進藥物遞送的有用措施。參見例如Alexander et.al.，J.Med.Chem.，1988，31，318-322。仲胺的pKa通常為10至11.2。在pH為7.2的腸中，這些胺中僅百分之一中的十分之一呈不帶電的形式。通常接受的是，含有這些胺的藥物的不帶電形式才可擴散經(jīng)過磷脂雙層。因此明顯的是，這些藥物在胃中不能吸收，并且在腸中吸收得不好。另外，這些胺通常是良好的親核試劑，并且在分子具有不穩(wěn)定基團的情況下也可能存在化學不穩(wěn)定性問題。因此，需要制備這些胺的前藥以防止吸收問題和不穩(wěn)定性問題發(fā)生。已報道的是，仲胺的氨基甲酸酯前藥是化學穩(wěn)定的，并且可容易和定量地通過酯酶來水解以釋放母體胺。參見Linet.al.，Biorganic and Medicinal Chemistry Letters，1997，7，2909-2912。而且出于這些目的，過去已將含有仲胺的藥物轉(zhuǎn)化成前藥諸如酰胺、烯胺和曼尼希堿(Mannich base)。參見例如Kyncl et al.，Adv.Biosci.，1979，20，369、Cadwell et al.，J.Pharm.Sci.，1971，60，1810、Bundgaard et al.，J.Pharm.Sci.，1980，69，44和Firestone et al.，J.Med.Chem.，1984，27，1037。
因為一直在尋找與現(xiàn)有形式相比具有例如改進性質(zhì)的藥物活性化合物和組合物，所以一直需要現(xiàn)有藥物分子及其活性循環(huán)代謝物的改進形式。本申請描述的11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜

的新穎衍生物涉及這個目的和其它目的。


發(fā)明內(nèi)容
本申請?zhí)峁┝司哂薪Y(jié)構(gòu)式I的新穎化合物或其可藥用鹽
其中 R1為H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2、3、4或5個R3取代； R2為H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2、3、4或5個R4取代； R3各自獨立為鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRcRd、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRcRd、-NRcRd、-NRcC(＝O)Rb、-NRcC(＝O)ORa、-NRc’S(＝O)2Rb、-S(＝O)Rb、-S(＝O)NRcRd、-S(＝O)2Rb或-S(＝O)2NRcRd； R4各自獨立為鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-CN、-NO2、-ORa’、-SRa’、-C(＝O)Rb’、-C(＝O)NRc’Rd’、-C(＝O)ORa’、-OC(＝O)Rb’、-OC(＝O)NRc’Rd’、-NRc’Rd’、-NRc’C(＝O)Rb’、-NRc’C(＝O)ORa’、-NRc’S(＝O)2Rb’、-S(＝O)Rb’、-S(＝O)NRc’Rd’、-S(＝O)2Rb’或-S(＝O)2NRc’Rd’； Ra和Ra’各自獨立選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被-OH、C1-6烷氧基、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代； Rb和Rb’各自獨立選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被-OH、C1-6烷氧基、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代； Rc和Rd各自獨立選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被-OH、C1-6烷氧基、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代； 或Rc和Rd與它們所連的N原子一起形成4、5、6或7元雜環(huán)烷基；且 Rc’和Rd’各自獨立選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被-OH、C1-6烷氧基、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代； 或Rc’和Rd’與它們所連的N原子一起形成4、5、6或7元雜環(huán)烷基。
本發(fā)明還提供了組合物，其包含本申請描述的式I化合物或其可藥用鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。在其它實施方案中，所述組合物包含至少一種苯并二氮

、5-HT1A配體、5-HT1B配體、5-HT1D配體、mGluR2A激動劑、mGluR5拮抗劑、抗精神病藥物、NK1受體拮抗劑、抗抑郁藥或5-羥色胺再攝取抑制劑。
本發(fā)明還提供了治療與以下疾病相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的方法，所述疾病為精神分裂癥和其它精神障礙(例如精神障礙、精神病)、癡呆和其它認知障礙、焦慮障礙(例如泛化性焦慮癥)、心境障礙(例如抑郁癥、重度抑郁癥、雙相性精神障礙(包括I型和II型雙相性精神障礙、雙相性躁狂、雙相性抑郁))、睡眠障礙、通常最初在嬰兒期、兒童期或青春期確診的障礙(例如注意力缺陷障礙和破壞性行為障礙)和神經(jīng)變性疾病，所述方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物，其用于治療本申請?zhí)岢龅陌Y狀或病癥。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物，其用于制備治療本申請?zhí)岢龅陌Y狀或病癥的藥物。
本發(fā)明還提供了用于制備具有本申請所述結(jié)構(gòu)式的化合物的方法。
本發(fā)明還提供了通過向哺乳動物給藥具有本申請所述結(jié)構(gòu)式的化合物來遞送11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜

的方法。

具體實施例方式 本申請?zhí)峁┝司哂薪Y(jié)構(gòu)式I的新穎化合物或其可藥用鹽
其中 R1為H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2、3、4或5個R3取代； R2為H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2、3、4或5個R4取代； R3各自獨立為鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRcRd、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRcRd、-NRcRd、-NRcC(＝O)Rb、-NRcC(＝O)ORa、-NRc’S(＝O)2Rb、-S(＝O)Rb、-S(＝O)NRcRd、-S(＝O)2Rb或-S(＝O)2NRcRd； R4各自獨立為鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-CN、-NO2、-ORa’、-SRa’、-C(＝O)Rb’、-C(＝O)NRc’Rd’、-C(＝O)ORa’、-OC(＝O)Rb’、-OC(＝O)NRc’Rd’、-NRc’Rd’、-NRc’C(＝O)Rb’、-NRc’C(＝O)ORa’、-NRc’S(＝O)2Rb’、-S(＝O)Rb’、-S(＝O)NRc’Rd’、-S(＝O)2Rb’或-S(＝O)2NRc’Rd’； Ra和Ra’各自獨立選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被-OH、C1-6烷氧基、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代； Rb和Rb’各自獨立選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被-OH、C1-6烷氧基、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代； Rc和Rd各自獨立選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被-OH、C1-6烷氧基、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代； 或Rc和Rd與它們所連的N原子一起形成4、5、6或7元雜環(huán)烷基；且 Rc’和Rd’各自獨立選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被-OH、C1-6烷氧基、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代； 或Rc’和Rd’與它們所連的N原子一起形成a 4、5、6或7元雜環(huán)烷基。
在一些實施方案中，R1為H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、-CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基(C2-8dialkylamino)、-SH、-S-(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(芳基)、-C(＝O)-(芳基烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-(C1-4烷基)、-C(＝O)O-(芳基烷基)、-OC(＝O)H、-OC(＝O)-(C1-4烷基)、-OC(＝O)-(芳基)、-OC(＝O)-(芳基烷基)、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NH(C1-4烷基)、-OC(＝O)NH-(芳基烷基)、-OC(＝O)N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)-(芳基)、-NHC(＝O)-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)、-NHC(＝O)NH-(芳基)、-NHC(＝O)NH-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)2、-NHS(＝O)2-(C1-4烷基)、-NHS(＝O)2-(芳基)、-NHS(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(芳基)、-S(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2NH(C1-4烷基)、-S(＝O)2NH(芳基)和-S(＝O)2NH(芳基烷基)。在一些實施方案中，R1選自本申請所定義所述基團組群的亞類。在一些實施方案中，R1上的取代基選自本申請所定義所述取代基組群的亞類。
在一些實施方案中，R1為H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、-CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在一些實施方案中，R1為H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實施方案中，R1為H、C1-10烷基或C1-10鹵代烷基。在一些進一步的實施方案中，R1為H、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。在更進一步的實施方案中，R1為H、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基。
在一些實施方案中，R1為H、C1-4烷基或C1-4全鹵代烷基。在一些進一步的實施方案中，R1為H、C1-4烷基或C1-4全氟代烷基。在更進一步的實施方案中，R1為H、甲基或三氟甲基。
在一些實施方案中，R2為H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、-CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SH、-S-(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(芳基)、-C(＝O)-(芳基烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-(C1-4烷基)、-C(＝O)O-(芳基烷基)、-OC(＝O)H、-OC(＝O)-(C1-4烷基)、-OC(＝O)-(芳基)、-OC(＝O)-(芳基烷基)、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NH(C1-4烷基)、-OC(＝O)NH-(芳基烷基)、-OC(＝O)N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)-(芳基)、-NHC(＝O)-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)、-NHC(＝O)NH-(芳基)、-NHC(＝O)NH-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)2、-NHS(＝O)2-(C1-4烷基)、-NHS(＝O)2-(芳基)、-NHS(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(芳基)、-S(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2NH(C1-4烷基)、-S(＝O)2NH(芳基)和-S(＝O)2NH(芳基烷基)。
在一些實施方案中，R2為C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，所述基團各自任選被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、-CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SH、-S-(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(芳基)、-C(＝O)-(芳基烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-(C1-4烷基)、-C(＝O)O-(芳基烷基)、-OC(＝O)H、-OC(＝O)-(C1-4烷基)、-OC(＝O)-(芳基)、-OC(＝O)-(芳基烷基)、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NH(C1-4烷基)、-OC(＝O)NH-(芳基烷基)、-OC(＝O)N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)-(芳基)、-NHC(＝O)-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)、-NHC(＝O)NH-(芳基)、-NHC(＝O)NH-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)2、-NHS(＝O)2-(C1-4烷基)、-NHS(＝O)2-(芳基)、-NHS(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(芳基)、-S(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2NH(C1-4烷基)、-S(＝O)2NH(芳基)和-S(＝O)2NH(芳基烷基)。
在一些實施方案中，R2為H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、-CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在一些實施方案中，R2為C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，所述基團各自任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、-CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在一些實施方案中，R2為H、C1-10烷基或C1-10鹵代烷基。在一些進一步的實施方案中，R2為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。
在一些實施方案中，R2為C1-4烷基。在一些進一步的實施方案中，R2為甲基、乙基或異丙基。
在一些實施方案中，R1為H、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基；且R2為C1-4烷基。
在一些實施方案中，R1為H、C1-4烷基或C1-4全氟代烷基；R2為-NHC(＝O)-R3；且R3為C1-4烷基。
在一些實施方案中，R3各自獨立為鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、-CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SH、-S-(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(芳基)、-C(＝O)-(芳基烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-(C1-4烷基)、-C(＝O)O-(芳基烷基)、-OC(＝O)H、-OC(＝O)-(C1-4烷基)、-OC(＝O)-(芳基)、-OC(＝O)-(芳基烷基)、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NH(C1-4烷基)、-OC(＝O)NH-(芳基烷基)、-OC(＝O)N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)-(芳基)、-NHC(＝O)-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)、-NHC(＝O)NH-(芳基)、-NHC(＝O)NH-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)2、-NHS(＝O)2-(C1-4烷基)、-NHS(＝O)2-(芳基)、-NHS(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(芳基)、-S(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2NH(C1-4烷基)、-S(＝O)2NH(芳基)或-S(＝O)2NH(芳基烷基)。
在一些實施方案中，R4各自獨立為鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、-CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SH、-S-(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(芳基)、-C(＝O)-(芳基烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-(C1-4烷基)、-C(＝O)O-(芳基烷基)、-OC(＝O)H、-OC(＝O)-(C1-4烷基)、-OC(＝O)-(芳基)、-OC(＝O)-(芳基烷基)、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NH(C1-4烷基)、-OC(＝O)NH-(芳基烷基)、-OC(＝O)N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)-(芳基)、-NHC(＝O)-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)、-NHC(＝O)NH-(芳基)、-NHC(＝O)NH-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)2、-NHS(＝O)2-(C1-4烷基)、-NHS(＝O)2-(芳基)、-NHS(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(芳基)、-S(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2NH(C1-4烷基)、-S(＝O)2NH(芳基)或-S(＝O)2NH(芳基烷基)。
在一些實施方案中，R1、R2、R3和R4各自分別獨立選自本申請所定義所述基團任何組群的亞類。在一些實施方案中，R1、R2、R3和R4各自上的取代基獨立選自本申請所定義所述取代基任何組群的亞類。
本申請所給出的定義意在闡明在本申請各處所使用的術(shù)語。術(shù)語“本申請”指整個申請。
本申請所使用的術(shù)語“任選取代”指取代是任選的，因此就所指定的原子或基團而言可以是未取代的。在期望取代的情況下，這種取代指所指定原子或基團上的任意數(shù)目的氫用選自指定組的基團代替，條件為不能超過所指定原子或基團的正常化合價，并且取代的結(jié)果是得到穩(wěn)定的化合物。例如，如果甲基(即CH3)是任選取代的，那么碳原子上的3個氫可被代替。合適取代基的實例包括但不限于鹵素、CN、NH2、OH、SO、SO2、COOH、OC1-6烷基、CH2OH、SO2H、C1-6烷基、OC1-6烷基、C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)O-C1-6烷基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-6烷基、C(＝O)N(C1-6烷基)2、SO2C1-6烷基、SO2NH-C1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(＝O)C1-6烷基、NC(＝O)(C1-6烷基)2、芳基、O-芳基、C(＝O)-芳基、C(＝O)O-芳基、C(＝O)NH-芳基、C(＝O)N(芳基)2、SO2-芳基、SO2NH-芳基、SO2N(芳基)2、NH(芳基)、N(芳基)2、NC(＝O)芳基、NC(＝O)(芳基)2、雜環(huán)基、O-雜環(huán)基、C(＝O)-雜環(huán)基、C(＝O)O-雜環(huán)基、C(＝O)NH-雜環(huán)基、C(＝O)N(雜環(huán)基)2、SO2-雜環(huán)基、SO2NH-雜環(huán)基、SO2N(雜環(huán)基)2、NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基)2、NC(＝O)-雜環(huán)基和NC(＝O)(雜環(huán)基)2或它們的任何亞類。
本發(fā)明的多種化合物可按特定的立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括所有這些化合物，包括順式和反式異構(gòu)體、R和S對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、(D)-異構(gòu)體、(L)-異構(gòu)體、它們的外消旋混合物和它們的其它混合物，這些都涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。額外的不對稱碳原子可存在于取代基(諸如烷基)中。所有這些異構(gòu)體及它們的混合物都意圖包括在本發(fā)明中。本申請所描述的化合物可具有不對稱的中心。可將包含不對稱取代原子的本發(fā)明化合物分離成光學活性形式或外消旋形式。如何制備光學活性形式是本領(lǐng)域眾所周知的，諸如通過拆分外消旋形式，或通過從具有光學活性的起始原料合成。如果需要，外消旋物質(zhì)的分離可通過本領(lǐng)域所已知的方法來實現(xiàn)。烯烴、C＝N雙鍵等的多種立體異構(gòu)體也可存在于本申請所描述的化合物中，并且所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體都包括在本發(fā)明中。對本發(fā)明化合物的順式和反式異構(gòu)體進行了描述，并且可將它們分離成異構(gòu)體的混合物，或分離成分開的異構(gòu)形式。結(jié)構(gòu)的所有手性形式、非對映異構(gòu)形式、外消旋形式和所有立體異構(gòu)形式都意圖包括在本發(fā)明中，除非具體指明了特定的立體化學或異構(gòu)形式。
本發(fā)明的多種化合物可按特定的立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括所有這些化合物，包括順式和反式異構(gòu)體、R和S對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、(D)-異構(gòu)體、(L)-異構(gòu)體、它們的外消旋混合物和它們的其它混合物，這些都涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。額外的不對稱碳原子可存在于取代基(諸如烷基)中。所有這些異構(gòu)體及它們的混合物都意圖包括在本發(fā)明中。本申請所描述的化合物可具有不對稱的中心?？蓪粚ΨQ取代原子的本發(fā)明化合物分離成光學活性形式或外消旋形式。如何制備光學活性形式是本領(lǐng)域眾所周知的，諸如通過拆分外消旋形式，或通過從具有光學活性的起始原料合成。如果需要，外消旋物質(zhì)的分離可通過本領(lǐng)域所已知的方法來實現(xiàn)。本發(fā)明化合物的光學活性形式可如下制備例如對外消旋體進行手性色譜分離，從具有光學活性的起始原料合成，或基于下述方法進行不對稱合成。烯烴、C＝N雙鍵等的多種立體異構(gòu)體也可存在于本申請所描述的化合物中，并且所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體都包括在本發(fā)明中。對本發(fā)明化合物的順式和反式異構(gòu)體進行了描述，并且可將它們分離成異構(gòu)體的混合物，或分離成分開的異構(gòu)形式。結(jié)構(gòu)的所有手性形式、非對映異構(gòu)形式、外消旋形式和所有立體異構(gòu)形式都意圖包括在本發(fā)明中，除非具體指明了特定的立體化學或異構(gòu)形式。
純形式的光學異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的標準方法來得到，所述方法包括但不限于形成非對映異構(gòu)的鹽、動力學拆分和不對成合成。參見例如Jacques，et al.，Enantiomers，Racemates and Resolutions(WileyInterscience，New York，1981)、Wilen，S.H.，et al.，Tetrahedron 332725(1977)、Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)和Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)，在此將這些文獻各自完整引入作為參考。也應(yīng)該理解的是，本發(fā)明涵蓋所有可能的區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)及其混合物，純形式的所述區(qū)域異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的標準分離方法來得到，所述方法包括但不限于柱色譜、薄層色譜和高效液相色譜。也應(yīng)該認識到的是，本發(fā)明的某些化合物可按幾何異構(gòu)體的形式存在，例如烯烴的E和Z異構(gòu)體。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的任何幾何異構(gòu)體。
當將連接取代基的鍵顯示成與連接環(huán)中兩個原子的鍵交叉時，所述取代基可與環(huán)上任意原子連接。當列出取代基而沒有指明所述取代基通過哪個原子來與給定結(jié)構(gòu)的化合物的其余部分連接時，所述取代基可通過所述取代基中的任意原子來連接。只要取代基和/或變量的組合能得到穩(wěn)定的化合物，那么這種組合就是允許的。
本申請單獨使用或用作后綴或前綴的“烷基”或“亞烷基”意在包括具有1至12個碳原子(或如果提供了碳原子的具體數(shù)目，那么指所述具體數(shù)目)的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。例如，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基或它們的任何亞類。應(yīng)該理解的是，本申請所使用的“C1-3烷基”(無論是末端取代基還是連接兩個取代基的亞烷基)具體包括支鏈和直鏈的甲基、乙基和丙基。
本申請所使用的“烯基”指具有一個或多個碳-碳雙鍵的烷基。烯基的實例包括但不限于乙烯基、丙烯基、環(huán)己烯基等。術(shù)語“亞烯基”指二價的連接性烯基。
本申請所使用的“炔基”指具有一個或多個碳-碳叁鍵的烷基。炔基的實例包括但不限于乙炔基、丙炔基等。術(shù)語“亞炔基”指二價的連接性炔基。
本申請所使用的“芳族”指具有一個或多個帶有芳族性質(zhì)(例如4n+2個離域電子)的多不飽和碳環(huán)并且包含至多約14個碳原子的烴基。
本申請所使用的術(shù)語“芳基”指由5至14個碳原子構(gòu)成的芳族環(huán)結(jié)構(gòu)。包含5、6、7或8個碳原子的環(huán)結(jié)構(gòu)可以是單環(huán)芳族基團，例如苯基。包含8、9、10、11、12、13或14個碳原子的環(huán)結(jié)構(gòu)可以是多環(huán)基團，其中至少一個碳為此處任意兩個相鄰環(huán)所共有(例如環(huán)為“稠環(huán)”)，例如萘基。芳族環(huán)可在一個或多個環(huán)位置取代有以上所描述的取代基。術(shù)語“芳基”也包括具有兩個或更多個環(huán)的多環(huán)環(huán)系，其中兩個或更多個碳為兩個相鄰環(huán)所共有(環(huán)為“稠環(huán)”)，其中至少一個環(huán)是芳族的，其它環(huán)例如可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基。術(shù)語“鄰”、“間”和“對”分別應(yīng)用于1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名稱“1，2-二甲基苯”和“鄰二甲基苯”具有相同的意義。
本申請所使用的“環(huán)烷基”指具有特定數(shù)目碳原子(其中環(huán)包含3至20個成環(huán)碳原子)的非芳族環(huán)烴，包括但不限于環(huán)狀烷基、環(huán)狀烯基和環(huán)狀炔基。環(huán)烷基可包括單環(huán)基團或多環(huán)(例如具有2、3或4個稠合的環(huán)或橋接的環(huán))基團。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚三烯基、降莰烷基、降蒎烷基、降蒈烷基和金剛烷基等或它們的任何亞類。在環(huán)烷基的定義中也包括具有一個或多個與環(huán)烷基環(huán)稠合(即與環(huán)烷基環(huán)具有共用的鍵)的芳族環(huán)的基團，例如環(huán)戊烷的苯并衍生物(即茚滿基)、環(huán)戊烯的苯并衍生物、環(huán)己烷的苯并衍生物等。術(shù)語“環(huán)烷基”還包括具有特定數(shù)目碳原子的飽和環(huán)基。這些環(huán)基可包括稠合或橋接的多環(huán)系統(tǒng)。合適的環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3至10個碳原子，更優(yōu)選地在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3、4、5或6個碳。例如，“C3-6環(huán)烷基”表示諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基那樣的基團。
“抗衡離子”用于表示小的帶負電或帶正電的物質(zhì)，諸如氯離子(Cl-)、溴離子(Br-)、氫氧根離子(OH-)、乙酸根離子(CH3COO-)、硫酸根離子(SO42-)、甲苯磺酸根離子(CH3-苯基-SO3-)、苯磺酸根離子(苯基-SO3-)、鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)、銨根離子(NH4+)等或它們的任何亞類。
本申請所使用的術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”或“雜環(huán)”指包含環(huán)的一價和二價結(jié)構(gòu)，其具有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的部分，并且在環(huán)中包含3至20個原子，或為3至7元環(huán)。雜環(huán)基中成環(huán)原子的數(shù)目在本申請的范圍內(nèi)給定。例如，C5-10雜環(huán)基指包含5至10個成環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中至少一個成環(huán)原子為N、O或S。雜環(huán)基可以是飽和或部分飽和或不飽和的(包含一個或多個雙鍵)，并且在多環(huán)系統(tǒng)的情況下，雜環(huán)基可包含多于一個的環(huán)。本申請所描述的雜環(huán)可在碳原子或雜原子上被取代，只要所得到的化合物是穩(wěn)定的。如果特別指出，雜環(huán)基中的氮可任選是季銨化的。應(yīng)該理解的是，當雜環(huán)基中S原子和O原子的總數(shù)超過1時，這些雜原子不彼此相鄰。
雜環(huán)基的實例包括但不限于1H-吲唑基、2-吡咯烷酮基(2-pyrrolidonyl)、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑基、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮雜二環(huán)基(azabicyclo)、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、氮丙啶基、氮雜環(huán)辛四烯基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、二氮雜環(huán)庚烷基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氧雜環(huán)戊烷基、呋喃基、2，3-二氫呋喃基、2，5-二氫呋喃基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、高哌啶基(homopiperidinyl)、咪唑烷基團、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、3H-吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、環(huán)氧乙烷基、噁唑烷基、萘嵌間二氮雜苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基(piperidonyl)、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、嘌呤基、吡喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、N-氧化-吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、二氧代吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、咔啉基、四氫呋喃基、四甲基哌啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫噻吩基、硫雜四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、硫雜環(huán)丙烷基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫噸基或它們的任何亞類。
本申請所使用的“雜芳基”指具有至少一個環(huán)雜原子(諸如硫、氧或氮)的芳族雜環(huán)(其中環(huán)包含至多約20成環(huán)原子)。雜芳基包括單環(huán)系統(tǒng)和多環(huán)(例如具有2、3或4個稠合的環(huán))系統(tǒng)。雜芳基的實例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基等或它們的任何亞類。在一些實施方案中，雜芳基具有1至約20個碳原子，在其它實施方案中為約3至約20個碳原子。在一些實施方案中，雜芳基包含3至約14個、4至約14個、3至約7個或5至6個成環(huán)原子。在一些實施方案中，雜芳基具有1至約4個、1至約3個或1至2個雜原子。在一些實施方案中，雜芳基具有1個雜原子。
本申請所使用的“雜環(huán)烷基”指這樣的非芳族雜環(huán)(其中環(huán)包含約3至約20個成環(huán)原子)，包括但不限于環(huán)狀烷基、環(huán)狀烯基和環(huán)狀炔基，其中一個或多個成環(huán)碳原子被雜原子諸如O、N或S原子代替。雜環(huán)烷基可以是單環(huán)或多環(huán)的(例如稠環(huán)系統(tǒng)和螺環(huán)系統(tǒng))。合適的“雜環(huán)烷基”包括但不限于嗎啉代、硫嗎啉代、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并1，4-二氧雜環(huán)己烷基、哌啶基、吡咯烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。雜環(huán)烷基的成環(huán)碳原子和成環(huán)雜原子可任選被氧代或硫酮基團(sulfido)取代。在雜環(huán)烷基的定義中也包括具有一個或多個與非芳族雜環(huán)稠合(即與非芳族雜環(huán)具有共用的鍵)的芳族環(huán)的基團，例如苯二甲酰亞氨基、萘二甲酰亞氨基和雜環(huán)的苯并衍生物諸如3H-吲哚基(indolene group)和1H-異吲哚基(isoindolene group)。在一些實施方案中，雜環(huán)烷基具有1至約20個碳原子，在其它實施方案中為約3至約20個碳原子。在一些實施方案中，雜環(huán)烷基含有3至約14個、3至約7個或5至6個成環(huán)原子。在一些實施方案中，雜環(huán)烷基具有1至約4個、1至約3個或1至2個雜原子。在一些實施方案中，雜環(huán)烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施方案中，雜環(huán)烷基含有0至2個叁鍵。
本申請所使用的“烷氧基”或“烷基氧基”表示通過氧橋連接的具有指定數(shù)目碳原子的以上所定義的烷基。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙基氧基和炔丙基氧基或它們的任何亞類。類似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基(thioalkoxy)”表示通過硫橋連接的具有指定數(shù)目碳原子的以上所定義的烷基。
本申請所使用的術(shù)語“羰基”是本領(lǐng)域所已知的，并且包括可通過以下通式來表示的-C(＝O)-基團
其中X為化學鍵或表示氧或硫，并且R表示氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R”或可藥用鹽，R’表示氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R”，其中m為小于或等于10的整數(shù)，并且R”為烷基、環(huán)烷基、烯基、芳基或雜芳基。在X為氧并且R和R’不是氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示“酯”。在X為氧并且R如以上所定義的情況下，所述基團在本申請中指羧基，尤其是當R’為氫時，以上結(jié)構(gòu)式表示“羧酸”。在X為氧并且R’為氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示“甲酸酯”。通常，在以上結(jié)構(gòu)式的氧原子被硫代替的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示“硫代羰基”。在X為硫并且R和R’不是氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示“硫代酯”。在X為硫并且R為氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示“硫代羧酸”。在X為硫并且R’為氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示“硫代甲酸酯”。在另一個方面，在X為化學鍵并且R不是氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示“酮”基團。在X為化學鍵并且R為氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示“醛”基團。
本申請所使用的術(shù)語“磺酰基”指可通過以下通式來表示的-S(＝O)2-基團
其中R表示但不限于氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。
本申請所使用的“氨基”指NH2。
本申請所使用的“烷基氨基”指被烷基取代的氨基。
本申請所使用的“二烷基氨基”指被兩個烷基取代的氨基。
本申請所使用的“鹵代”或“鹵素”包括氟、氯、溴和碘或它們的任何亞類。
本申請所使用的“鹵代烷基”指具有一個或多個鹵素取代基的烷基。鹵代烷基的實例包括但不限于CF3、C2F5、CH2CF3、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等或它們的任何亞類。術(shù)語“全鹵代烷基”意指這樣的烷基，其中所有氫原子都被鹵素原子代替。全鹵代烷基的一個實例為CCl3或CF3。術(shù)語“全氟代烷基”意指這樣的烷基，其中所有氫原子都被氟原子代替。全鹵代烷基的一個實例為CF3(即三氟甲基)。
本申請所使用的“烷氧基”或“烷基氧基”指烷基-O-。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)、叔丁氧基等或它們的任何亞類。
本申請所使用的“鹵代烷氧基”指鹵代烷基-O-。鹵代烷氧基的實例為OCF3。
本申請所使用的“芳基氧基”指芳基-O-。雜芳基氧基的實例為苯氧基。
本申請所使用的“雜芳基氧基”指雜芳基-O-。雜芳基氧基的實例為吡啶-2-基氧基[即-O-(吡啶-2-基)]。
本申請所使用的“芳基烷基”指被芳基取代的C1-10烷基，而“環(huán)烷基烷基”指被環(huán)烷基取代的C1-10烷基。芳基烷基的實例為芐基。
本申請所使用的“雜芳基烷基”指被雜芳基取代的C1-10烷基，而“雜環(huán)烷基烷基”指被雜環(huán)烷基取代的C1-10烷基。
本申請所使用的“芳基烷基氧基”指(芳基烷基)-O-，而“雜芳基烷基氧基”指(雜芳基烷基)-O-。芳基烷基氧基的實例為芐基氧基，而雜芳基烷基氧基的實例為(吡啶-2-基)-甲氧基。
將本申請所使用的一些取代基描述成兩個或更多個基團的組合。例如，表達式“C(＝O)-C3-9環(huán)烷基Rd”指以下結(jié)構(gòu)
其中p為1、2、3、4、5、6或7(即C3-9環(huán)烷基)；所述C3-9環(huán)烷基被Rd取代；并且“C(＝O)-C3-9環(huán)烷基Rd”的連接點為羰基的碳原子，其在所述表達式的左側(cè)。
本申請所使用的短語“保護基”指臨時的取代基，其保護具有潛在反應(yīng)性的官能團，使之不會發(fā)生不期望的化學轉(zhuǎn)化。這些保護基的實例包括但不限于羧酸的酯、醇的硅烷基醚及醛和酮的相應(yīng)縮醛和縮酮。已對保護基化學領(lǐng)域進行了綜述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd ed.；WileyNew York，1999)。
本申請所使用的“可藥用”用于指這樣的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型，它們在合理的醫(yī)藥判斷范圍內(nèi)適于用來與人類組織和動物組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，這與合理的利益/風險比相稱。
本申請所使用的“可藥用鹽”指所披露的化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備其酸加成鹽或堿加成鹽來改性(即也包括抗衡離子)?？伤幱名}的實例包括但不限于堿性殘基(諸如胺)的無機酸鹽或有機酸鹽、酸性殘基(諸如羧酸)的堿加成鹽或有機鹽等?？伤幱名}包括母體化合物的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽，其例如從無毒的無機酸或有機酸來制備。例如，這些常規(guī)無毒的鹽包括從無機酸(諸如鹽酸、磷酸等)衍生的那些鹽和從有機酸(諸如乳酸、馬來酸、枸櫞酸、苯甲酸、甲磺酸等)制備的鹽。
本發(fā)明的可藥用鹽可通過常規(guī)的化學方法從包含堿性或酸性基團的母體化合物來合成。通常，這些鹽可通過以下方法來制備使游離酸形式或游離堿形式的這些化合物與化學計量的合適的堿或酸在水或有機溶劑或二者的混合物中反應(yīng)；可使用非水介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
也可如下制備相應(yīng)的堿金屬(諸如鈉、鉀或鋰)鹽或堿土金屬(諸如鈣)鹽用一當量堿金屬氫氧化物或堿金屬烷氧化物(諸如乙基氧化物(ethoxide)或甲基氧化物(methoxide))或堿土金屬氫氧化物或堿土金屬烷氧化物(諸如乙基氧化物或甲基氧化物)或合適堿性的有機胺(諸如膽堿或葡甲胺)在含水介質(zhì)中對本發(fā)明的具有合適酸性質(zhì)子(諸如羧酸或苯酚)的化合物進行處理，接下來使用常規(guī)的純化技術(shù)。
本申請所使用的“互變異構(gòu)體”指由于氫原子遷移而平衡存在的其它結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。例如酮-烯醇互變異構(gòu)，其中所得到的化合物具有酮和不飽和醇的性質(zhì)。
本申請所使用的“穩(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”指這樣的化合物，其足夠穩(wěn)定，從而經(jīng)受得住從反應(yīng)混合物分離至有用的純度和配制成有效的治療劑。
本發(fā)明還包括同位素標記的本發(fā)明化合物?！巴凰貥擞洝被颉胺派湫詷擞洝钡幕衔锸蔷哂幸韵绿卣鞯谋景l(fā)明化合物，其中一個或多個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中常見原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)(即天然存在)的原子代替或替代。可結(jié)合在本發(fā)明化合物中的合適放射性核素包括但不限于2H(也寫作D，表示氘)、3H(也寫作T，表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I或它們的任何亞類。結(jié)合在這些放射性標記的化合物中的放射性核素取決于所述放射性標記的化合物的具體應(yīng)用。例如，就體外受體標記和競爭測定而言，結(jié)合有3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物通常是最有用的。就放射性成像應(yīng)用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常是最有用的。
應(yīng)該理解的是，“放射性標記的化合物”是結(jié)合有至少一個放射性核素的化合物。在一些實施方案中，放射性核素選自3H、14C、125I、35S和82Br。
本發(fā)明化合物的鹽優(yōu)選是生理學上良好耐受并且無毒的。鹽的多個實例是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。所有這些鹽都在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且當涉及化合物時，包括所述化合物的鹽形式。
具有酸性基團(諸如羧酸根、磷酸根或硫酸根)的化合物可與堿金屬或堿土金屬(諸如Na、K、Mg和Ca)或有機胺(諸如三乙胺和三(2-羥基乙基)胺)形成鹽。具有堿性基團的化合物(例如胺)可與無機酸(諸如鹽酸、磷酸或硫酸)或有機酸(諸如乙酸、枸櫞酸、苯甲酸、富馬酸或酒石酸)形成鹽。既具有酸性基團又具有堿性基團的化合物可形成內(nèi)鹽。
酸加成鹽可用很多種酸(無機酸和有機酸)來制備。酸加成鹽的實例包括但不限于與以下酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、枸櫞酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、羥乙磺酸、富馬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸、纈草酸、酒石酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。
如果化合物為陰離子或具有可形成陰離子的官能團(例如COOH可形成COO-)，那么鹽可用合適的陽離子來制備。合適的無機陽離子的實例包括但不限于堿金屬離子(諸如Na+和K+)、堿土金屬陽離子(諸如Ca2+和Mg2+)和其它陽離子(諸如Al3+)。合適的有機陽離子的實例包括但不限于銨根離子(即NH4+)和取代的銨根離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+或NR4+)。一些合適取代的銨根離子的實例為從以下物質(zhì)衍生的那些銨根離子乙胺、二乙胺、二環(huán)己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐胺、膽堿、葡甲胺和氨基丁三醇及氨基酸(諸如賴氨酸和精氨酸)或它們的任何亞類。常見的季銨根離子的實例為N(CH3)4+。
在化合物包含胺官能團的情況下，這些化合物可例如通過以下方法來形成季銨鹽按照技術(shù)人員眾所周知的方法，使所述化合物與烷化劑反應(yīng)。這些季銨化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
包含胺官能團的化合物也可形成N-氧化物。本申請所涉及的包含胺官能團的化合物也包括N-氧化物。
在化合物包含若干胺官能團的情況下，可對一個或多個氮原子進行氧化，形成N-氧化物。N-氧化物的具體實例為叔胺的N-氧化物或含氮雜環(huán)的氮原子的N-氧化物。
N-氧化物可通過以下方法來制備相應(yīng)的胺用氧化劑(諸如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸))處理，參見例如Advanced Organic Chemistry，by JerryMarch，4th Edition，Wiley Interscience，pages。更具體地，可通過Deady的方法(Syn.Comm.，1977，7，509-514)來制備N-氧化物，在所述方法中，使胺化合物與間氯過氧苯甲酸(MCPBA)例如在惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中反應(yīng)。
可使用本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)，在化合物的羥基或羧基和合適的羧酸或醇反應(yīng)配對物(reaction partner)之間來制備酯。酯的實例為包含基團-C(＝O)OR的化合物，其中R為酯基的取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選為C1-7烷基。酯基的具體實例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。?；趸?反酯基)的實例通過-OC(＝O)R來表示，其中R為?；趸娜〈鏑1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選為C1-7烷基。?；趸木唧w實例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。
作為化合物前藥的衍生物可在體內(nèi)或在體外轉(zhuǎn)化成母體化合物之一。通常，化合物的至少一種生物活性在化合物的前藥形式中被降低，并且可通過轉(zhuǎn)化前藥從而釋放化合物或其代謝物來活化。一些前藥為活性化合物的酯(例如生理上可接受的代謝上不穩(wěn)定的酯)。在代謝期間，酯基(-C(＝O)OR)被斷裂，從而得到活性藥物。這些酯可通過例如對母體化合物的任意羧基(-C(＝O)OH)進行酯化來制備，其中如果需要，預(yù)先對母體化合物的任意其它反應(yīng)性基團進行保護，接下來根據(jù)需要進行脫保護。
這些代謝上不穩(wěn)定的酯的實例包括但不限于式-C(＝O)OR所表示的那些酯，其中R為C1-7烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基)、C1-7氨基烷基(例如氨基乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(嗎啉代)乙基)和?；趸?C1-7烷基(例如酰基氧基甲基、?；趸一?、新戊?；趸谆?、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基、1-(苯甲?；趸?乙基、異丙氧基-羰基氧基甲基、1-異丙氧基-羰基氧基乙基、環(huán)己基-羰基氧基甲基、1-環(huán)己基-羰基氧基乙基、環(huán)己基氧基-羰基氧基甲基、1-環(huán)己基氧基-羰基氧基乙基、(四氫吡喃-4-基氧基)羰基氧基甲基、1-(四氫吡喃-4-基氧基)羰基氧基乙基、(四氫吡喃-4-基)羰基氧基甲基和1-(四氫吡喃-4-基)羰基氧基乙基)或它們的任何亞類。
另外，一些前藥通過酶來活化，從而得到活性化合物，或得到在進一步化學反應(yīng)后得到活性化合物的化合物(例如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前藥可以是糖衍生物或其它糖苷綴合物，或可以是氨基酸酯衍生物。
其它衍生物包括化合物的偶聯(lián)配對物(coupling partner)，其中化合物與偶聯(lián)配對物連接，例如通過與化合物發(fā)生化學偶聯(lián)或與之發(fā)生物理結(jié)合。偶聯(lián)配對物的實例包括標記分子或報道分子、承載物質(zhì)、載體或運輸分子、效應(yīng)子、藥物、抗體或抑制劑。偶聯(lián)配對物可通過本發(fā)明化合物上的合適官能團(諸如羥基、羧基或氨基)來與所述化合物共價連接。其它衍生物包括將化合物與脂質(zhì)體配制在一起。
在化合物包含手性中心的情況下，化合物的各種光學形式(諸如對映異構(gòu)體、差向異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及外消旋混合物)都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
化合物可按多種互變異構(gòu)形式存在，并且所涉及的化合物包括所有這些形式。為了避免疑問，在化合物可按幾種互變異構(gòu)形式之一存在并且只具體描述或顯示了一種形式的情況下，所有其它形式都仍然包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物也包括具有本申請所述任何結(jié)構(gòu)式的化合物的可藥用鹽和互變異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還包括水合物和溶劑化物。也應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的某些化合物可按溶劑化形式(例如水合形式)及非溶劑化形式存在。還應(yīng)該理解的是，本發(fā)明涵蓋本發(fā)明化合物的所有這些溶劑化形式。
可按各種方法來對本發(fā)明的化合物進行衍生。本申請所使用的化合物的“衍生物”包括鹽(例如可藥用鹽)、任意復(fù)合物(例如與諸如環(huán)糊精那樣的化合物形成的包埋復(fù)合物(inclusion complex)或包合物或與諸如Mn2+和Zn2+那樣的金屬離子形成的配位復(fù)合物)、酯(諸如體內(nèi)可水解的酯)、化合物的多晶型、溶劑化物(例如水合物)或脂質(zhì)和具有偶聯(lián)配對物和保護基(諸如用于氨基和/或羥基保護基)的化合物。
式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物或包含式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物的藥物組合物或制劑可與選自以下的另一種化合物或多種化合物一并、同時、先后或分開給藥 (i)抗抑郁藥，例如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西酞普蘭(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、白憂解(elzasonan)、依他普侖(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、馬普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕羅西丁(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普羅替林(protriptyline)、瑞波西汀(reboxetine)、羅巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、thionisoxetine、反苯環(huán)丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體(或多種藥物活性異構(gòu)體)和/或代謝物(或多種代謝物)； (ii)非典型抗精神病藥物，包括例如喹硫平及其藥物活性異構(gòu)體(或多種藥物活性異構(gòu)體)和/或代謝物(或多種代謝物)； (iii)抗精神病藥物，包括例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡馬西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、雙丙戊酸鈉(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索達嗪(mesoridazine)、奧氮平(olanzapine)、paliperidone、哌拉平(perlapine)、奮乃靜(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齊特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普羅酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利達嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸鹽(valproate)、丙戊酸(valproic acid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齊拉西酮(ziprasidone)和這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體(或多種藥物活性異構(gòu)體)和/或代謝物(或多種代謝物)； (iv)抗焦慮藥，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆(azapirone)、苯并二氮

(benzodiazepine)、巴比妥(barbiturate)和這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體(或多種藥物活性異構(gòu)體)和/或代謝物(或多種代謝物)?？菇箲]藥的實例包括阿地唑侖(adinazolam)、阿普唑侖(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑侖(brotizolam)、丁螺環(huán)酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯

酸鉀(clorazepate)、氯氮

(chlordiazepoxide)、環(huán)丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑侖(estazolam)、非諾班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙氨酯(meprobamate)、咪達唑侖(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替馬西泮(temazepam)、三唑侖(triazolam)、烏達西泮(uldazepam)和唑拉西泮(zolazepam)； (v)抗驚厥劑藥，包括例如卡馬西平(carbamazepine)、丙戊酸鹽、拉莫三嗪(lamotrogine)、加巴噴丁(gabapentin)和這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體(或多種藥物活性異構(gòu)體)和/或代謝物(或多種代謝物)； (vi)阿爾茨海默病治療劑，包括例如多奈哌齊(donepezil)、美金剛(memantine)、他克林(tacrine)和這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體(或多種藥物活性異構(gòu)體)和/或代謝物(或多種代謝物)； (vii)帕金森病治療劑，包括例如司來吉蘭(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、羅平尼咯(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制劑如selegine和雷沙吉蘭(rasagiline)、comP抑制劑(comP inhibitor)如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制劑(A-2inhibitor)、多巴胺再攝取抑制劑(dopamine reuptake inhibitor)、NMDA拮抗劑(NMDA antagonist)、煙堿激動劑(Nicotine agonist)、多巴胺激動劑(Dopamine agonist)、神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑(inhibitor of neuronal nitricoxide synthase)和這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體(或多種藥物活性異構(gòu)體)和/或代謝物(或多種代謝物)； (viii)偏頭痛治療劑，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金剛烷胺(amantadine)、溴隱亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麥角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依來曲普坦(eletriptan)、夫羅曲普坦(frovatriptan)、麥角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、羅匹尼羅(ropinirole)、舒馬普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)和這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體(或多種藥物活性異構(gòu)體)和/或代謝物(或多種代謝物)； (ix)中風治療劑，包括例如阿昔單抗(abciximab)、活化酶(activase)、NXY-059、胞磷膽堿(citicoline)、克羅奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索羅地(traxoprodil)和這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體(或多種藥物活性異構(gòu)體)和/或代謝物(或多種代謝物)； (x)尿失禁治療劑，包括例如達非那新(darafenacin)、黃酮哌酯(falvoxate)、奧昔布寧(oxybutynin)、丙哌維林(propiverine)、羅巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特羅定(tolterodine)和這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體(或多種藥物活性異構(gòu)體)和/或代謝物(或多種代謝物)； (xi)神經(jīng)性疼痛治療劑，包括例如加巴噴丁(gabapentin)、利多卡因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin)和這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體(或多種藥物活性異構(gòu)體)和/或代謝物(或多種代謝物)； (xii)傷害性疼痛治療劑，包括例如塞來考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、羅美昔布(lumiracoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、對乙酰氨基酚(paracetamol)和這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體(或多種藥物活性異構(gòu)體)和/或代謝物(或多種代謝物)； (xiii)失眠治療劑，包括例如阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、異戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙雙酯(clorethate)、環(huán)庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯維諾(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格魯米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羥嗪(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪達氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、咯來米特(roletamid)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎來普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)和這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體(或多種藥物活性異構(gòu)體)和/或代謝物(或多種代謝物)； (xiv)情緒穩(wěn)定劑，包括例如卡馬西平(carbamazepine)、雙丙戊酸鈉(divalproex)、加巴噴丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、鋰劑(lithium)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、丙戊酸鹽(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、維拉帕米(verapamil)和這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體(或多種藥物活性異構(gòu)體)和/或代謝物(或多種代謝物)； (xv)5HT1B配體，例如在WO99/05134和WO02/08212中披露的化合物； (xvi)mGluR2激動劑； (xvii)α7煙堿性激動劑(alpha 7nicotinic agonist)，例如在以下專利中披露的化合物WO96/006098、WO97/030998、WO99/003859、WO00/042044、WO01/029034、WO01/160821、WO01/136417、WO02/096912、WO03/087102、WO03/087103、WO03/087104、WO04/016617、WO04/016616和WO04/019947； (xviii)趨化因子受體CCR1抑制劑；和 (xix)δ阿片樣激動劑(delta opioid agonist)，例如在WO97/23466和WO02/094794中披露的化合物。
這些組合產(chǎn)品使用在本申請所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在所批準劑量范圍和/或諸如出版文獻所述那樣劑量內(nèi)的其它藥物活性劑。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供了具有本申請所述任何結(jié)構(gòu)式的化合物或其可藥用鹽，其用于對哺乳動物(包括人類)進行治療性處置(包括預(yù)防性處置)，并且通常根據(jù)標準的藥學實踐將其配制成藥物組合物。本發(fā)明還涵蓋含有一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物。
除本發(fā)明的化合物外，本發(fā)明的藥物組合物也可含有在治療一種或多種本申請所述病癥中具有價值的一種或多種藥理學物質(zhì)(pharmacologicalagent)，或與在治療一種或多種本申請所述病癥中具有價值的一種或多種藥理學物質(zhì)共給藥(co-administer)(同時或先后)。
術(shù)語“組合物”意在包括活性成分或其可藥用鹽與可藥用載體的制劑。就從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物而言，惰性的可藥用載體可以是固體或液體。例如，本發(fā)明可通過本領(lǐng)域所已知的方法來配制成以下形式例如片劑、膠囊劑、水性溶液劑或油性溶液劑、混懸劑、乳劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、鼻噴霧劑、栓劑、用于吸入的細微分散的粉末劑或氣霧劑或霧化劑和用于腸胃外使用(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或輸注)的無菌水性或油性溶液劑或混懸劑或無菌乳劑。
液態(tài)組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為適于腸胃外給藥的液體制劑的實例，可提及活性化合物的無菌水溶液或無菌水-丙二醇溶液。也可將液體組合物配制成在水性聚乙二醇溶液中的溶液。用于口服給藥的水性溶液劑可通過以下方法來制備將活性成分溶解在水中，并且根據(jù)需要加入合適的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。用于口服使用的水性混懸劑可通過以下方法來制備將細微分散的活性成分與粘性物質(zhì)(諸如天然/合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)和制藥領(lǐng)域所已知的其它助懸劑一起分散在水中。
固態(tài)組合物包括粉末劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑或片劑崩解劑；其也可以是包囊物質(zhì)。
在粉末劑中，載體是細微分散的固體，其與細微分散的活性成分混合在一起。在片劑中，活性成分與具有必要粘合性的載體以合適的比例混合在一起，并且壓制成所期望的形狀和尺寸。
為了制備栓劑組合物，首先將低熔點蠟(諸如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔化，然后活性成分通過例如攪拌而分散在其中。然后，將熔化的均質(zhì)混合物傾倒到合適尺寸的模具中，然后使其冷卻和固化。
就固體組合物而言，可使用常規(guī)的無毒固體載體，包括例如藥物級的甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等?？捎糜诮o藥的液體組合物可例如通過以下方法來制備將以上所定義的活性化合物及任選的藥物輔料溶解、分散等在載體(諸如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等)中，由此形成溶液或混懸液。如果需要，待給藥的藥物組合物也可包含少量無毒的輔助物質(zhì)，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等，例如乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉(triethanolamine sodium acetate)、脫水山梨醇單月桂酸酯、油酸三乙醇胺等。制備這些劑型的實際方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的，或?qū)τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的；例如參見Remington’s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975。
藥物組合物可以是單位劑型。就這種形式而言，將組合物分成含有適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝制劑，所述包裝包含分開量的制劑，例如包裝在小瓶或安瓿中的片劑、膠囊劑和粉末劑。單位劑型也可以是膠囊劑、扁囊劑或片劑本身，或可以是合適數(shù)目的任意這些包裝形式。
可將組合物配制成用于任意合適的給藥途徑和方法?？伤幱幂d體或稀釋劑包括在適于以下給藥的制劑中所使用的那些物質(zhì)口服給藥、直腸給藥、鼻給藥、局部(包括口腔和舌下)給藥、陰道給藥或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)給藥。出于方便的原因，制劑可呈單位劑型，并且可通過藥學領(lǐng)域眾所周知的任意方法來制備。
化合物的給藥量隨所治療的患者而變化，并且化合物的給藥量為每天約100ng/kg體重至100mg/kg體重，優(yōu)選為每天10pg/kg至10mg/kg。例如，劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本申請所公開的內(nèi)容和本領(lǐng)域的知識來容易地確定。因而，技術(shù)人員可容易地確定組合物中化合物和任選的添加劑、媒介物和/或載體的量，也可容易地確定在本發(fā)明的方法中待給藥的量。
在其它實施方案中，藥物組合物包含本發(fā)明的化合物及可藥用載體和至少一種其它活性成分。其它活性成分的實例包括但不限于苯并二氮

5-HT1A配體、5-HT1B配體、5-HT1D配體、mGluR2A激動劑、mGluR5拮抗劑、抗精神病藥物、NK1受體拮抗劑、抗抑郁藥或5-羥色胺再攝取抑制劑。
本發(fā)明的藥物組合物可相應(yīng)地通過常規(guī)方法使用常規(guī)藥物賦形劑來得到。在制備本發(fā)明的組合物中，活性成分通常與賦形劑混合，通過賦形劑稀釋，或包封在呈例如膠囊、藥袋(sachet)、紙(paper)或其它容器形式的載體中。當賦形劑作為稀釋劑時，其可以是固體物質(zhì)、半固體物質(zhì)或液體物質(zhì)，它們作為活性成分的媒介物、載體或介質(zhì)。因此，組合物可呈以下形式片劑、丸劑、粉末劑、錠劑、藥袋、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(呈固體形式或在液體介質(zhì)中)、含有例如至多10重量％活性化合物的軟膏劑、軟明膠膠囊劑和硬明膠膠囊劑、栓劑、無菌可注射溶液劑和無菌包裝粉末劑。意在口服使用的藥物組合物還可含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
本發(fā)明的組合物可通過任何途徑來給藥，所述途徑包括以口服、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)的方式來給藥和通過注射到關(guān)節(jié)內(nèi)來給藥。
與一種或多種賦形劑組合以制備單一劑型的活性成分的量必然隨所治療的宿主和具體的給藥途徑而變化。根據(jù)眾所周知的醫(yī)藥原則，活性成分(或多種活性成分)用于治療性目的或預(yù)防性目的的劑量大小自然隨癥狀或病癥的性質(zhì)和嚴重程度、動物或患者的年齡和性別及給藥的途徑而變化。
本發(fā)明還提供了治療與以下疾病相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的方法，所述疾病為精神分裂癥和其它精神障礙(例如精神障礙、精神病)、癡呆和其它認知障礙、焦慮障礙(例如泛化性焦慮癥)、心境障礙(例如抑郁癥、重度抑郁癥、雙相性精神障礙(包括I型和II型雙相性精神障礙、雙相性躁狂、雙相性抑郁))、睡眠障礙、通常最初在嬰兒期、兒童期或青春期確診的障礙(例如注意力缺陷障礙和破壞性行為障礙)和神經(jīng)變性疾病，所述方法包括向哺乳動物給藥藥物有效量的本發(fā)明的鹽或含有一種或多種所述鹽的組合物。在一些實施方案中，癥狀和病癥包括但不限于焦慮(anxiety)、激動(agitation)、敵意(hostility)、恐慌(panic)、進食障礙(eating disorder)、情感癥狀(affective symptom)、心境癥狀(mood symptom)、通常與精神病相關(guān)的陰性和陽性精神病癥狀(negative and positive psychotic symptom commonlyassociated with psychosis)及神經(jīng)變性疾病。
本發(fā)明還提供了治療與以下疾病相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的方法，所述疾病為精神分裂癥和其它精神障礙(例如精神障礙、精神病)、癡呆和其它認知障礙、焦慮障礙(例如泛化性焦慮癥)、心境障礙(例如抑郁癥、重度抑郁癥、雙相性精神障礙(包括I型和II型雙相性精神障礙，雙相性躁狂，雙相性抑郁))、睡眠障礙、通常最初在嬰兒期、兒童期或青春期確診的障礙(例如注意力缺陷障礙和破壞性行為障礙)和神經(jīng)變性疾病，所述方法包括向哺乳動物給藥藥物有效量的本發(fā)明化合物或含有一種或多種所述化合物的組合物和治療有效量的至少一種其它治療活性劑，所述其它治療活性劑選自苯并二氮

、5-HT1A配體、5-HT1B配體、5-HT1D配體、mGluR2A激動劑、mGluR5拮抗劑、抗精神病藥物、NK1受體拮抗劑、抗抑郁藥和5-羥色胺再攝取抑制劑。
示例性苯并二氮

包括但不限于阿地唑侖、阿普唑侖、溴西泮、氯硝西泮、氯

酸鉀(chlorazepate)、氯氮

、地西泮、艾司唑侖、氟西泮、半拉西泮、勞拉西泮、咪達唑侖、硝西泮、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮、三唑侖和這些藥物的等同物。
示例性5-HT1A和/或5HT1B配體包括但不限于丁螺環(huán)酮、阿奈螺酮、白憂解、伊沙匹隆、吉哌隆、佐匹克隆和這些藥物的等同物。
示例性mGluR2激動劑包括但不限于(1S，3R)-1-氨基環(huán)戊烷-1，3-二羧酸、(2S，3S，4S)-α-(羧基環(huán)丙基)甘氨酸和3，5-二羥基苯基甘氨酸。
示例性抗抑郁藥包括但不限于馬普替林、阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、去甲替林(nortryptyline)、普羅替林、曲米帕明、SSRIs和SNRIs諸如氟西汀、帕羅西丁、西酞普蘭、依他普侖、舍曲林、文拉法辛、氟伏沙明(fluoxamine)和瑞波西汀。
示例性抗精神病藥物包括但不限于氯氮平、利培酮、喹硫平、奧氮平、氨磺必利、舒必利、佐替平、氯丙嗪、氟哌啶醇、齊拉西酮和舍吲哚。
可對兩種或更多種活性藥物進行組合給藥(例如作為同一藥物組合物的部分)或進行分開給藥(例如連續(xù)或順序)(作為設(shè)計成得到聯(lián)合治療益處的合適給藥方案的部分)。合適的給藥方案、所給藥活性藥物的各劑量大小和給藥各活性藥物的具體間隔可取決于所治療的受試者、所給藥的具體活性藥物和所治療具體障礙或病癥的性質(zhì)和嚴重程度。
通常，本發(fā)明的化合物，當作為單一活性藥物使用時或當與另一種活性藥物組合使用時，可按至多約750mg/日(例如1mg至600mg/日)的量以單一劑量或分份劑量給藥于受試者。所述化合物可按至多6次/日優(yōu)選1至4次/日的方案來給藥?？苫谒委煹氖茉囌吆蛡€體對治療的應(yīng)答及所選擇的藥物制劑類型和進行所述給藥的時段和間隔而發(fā)生變化。在一些情況下，低于上述范圍下限的劑量水平可能是足夠的，而在其它情況下，可使用較大的劑量來實現(xiàn)所期望的作用，條件是首先將所述較大的劑量分成若干小的劑量用于在一整天中進行給藥。
在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物按預(yù)定劑量以1至4次/日給藥至哺乳動物，其中所述預(yù)定劑量為1mg至600mg。
本發(fā)明也提供了治療本申請?zhí)岢龅陌Y狀或病癥的方法，所述方法包括每天兩次將初始預(yù)定劑量的本發(fā)明化合物給藥于人類患者的步驟，其中所述預(yù)定劑量為1mg至30mg，其中出于耐受的原因(as tolerated)而在第二天和第三天以每天兩次1至50mg的增量增加。此后，以2天或更長的間隔對劑量進行進一步調(diào)整。
本發(fā)明還提供了將11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜

遞送至哺乳動物的方法。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了遞送11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜

的方法，所述方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了遞送11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜

的方法，所述方法包括向哺乳動物給藥包含治療有效量的本發(fā)明化合物的組合物。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供了在對與以下疾病相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的治療中遞送11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜

的方法，所述疾病為精神分裂癥和其它精神障礙、癡呆和其它認知障礙、焦慮障礙、心境障礙、睡眠障礙、通常最初在嬰兒期、兒童期或青春期確診的障礙和神經(jīng)變性疾病，所述方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的本發(fā)明化合物或包含治療有效量的本發(fā)明化合物的組合物。
“治療有效量”指這樣的活性化合物量或藥物物質(zhì)量，所述量在組織、系統(tǒng)、動物、個體或人類中引起研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師試圖發(fā)現(xiàn)的并且臨床醫(yī)師可通過使用本領(lǐng)域已知的各種方法來容易確定的生物學應(yīng)答或醫(yī)學應(yīng)答，所述應(yīng)答的實例為可用于評價敵意和陽性癥狀的BPRS聚類得分(cluster score)。
本發(fā)明上下文中的術(shù)語“治療或處置(treating)”意在涵蓋對治療有效量的本發(fā)明化合物進行給藥以減輕或抑制現(xiàn)已存在的病癥、急性或慢性或復(fù)發(fā)性癥狀或病癥。也涵蓋用于預(yù)防復(fù)發(fā)性病癥的預(yù)防性治療和用于慢性疾病的持續(xù)治療。
術(shù)語“哺乳動物”意指任何溫血動物，優(yōu)選為人類。在一些實施方案中，因為哺乳動物患有或傾向于發(fā)展出一種或多種上述癥狀、疾病或障礙，所以它需要治療。
為了可更有效地理解本申請披露的發(fā)明，以下提供了實施例。應(yīng)該理解的是，這些實施例只是用于說明性目的，而不能被解釋為以任何方式對本發(fā)明進行限制。
合成 本發(fā)明的化合物可按有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的多種方法來制備。本發(fā)明的化合物可使用以下方法來合成以下所描述的方法連同合成有機化學領(lǐng)域所已知的合成方法，或如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣對這些方法所進行的變化。用于本申請所述方法的起始原料和前體是商購的，或通過已有的有機合成方法來容易地制備。有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員所應(yīng)該理解的是，存在于分子各部分的官能團必須與所建議的試劑和反應(yīng)相容。這些對與反應(yīng)條件相容的取代基的限制對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的，然后應(yīng)當使用代替的方法。
如方案1所示，本發(fā)明的新穎曼尼希堿型化合物(式1-4)可如下合成使PDBTZ 1-1與醛1-2(其中R1可以是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基等)和親核試劑諸如酰胺1-3(其中R2可以是烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基等)在合適的條件諸如回流下反應(yīng)。例如，可將PDBTZ、甲醛水溶液和酰胺1-3在醇溶劑諸如乙醇中加熱至回流，形成式1-4化合物，其中R1為H。
方案1
應(yīng)該注意的是，在本申請描述的所有方案中，如果在取代基諸如R1、R2等上存在官能團(反應(yīng)性基團)，那么可在合適和/或需要的情況下進行進一步改性。例如，可對CN基團進行水解，得到酰胺基團；可將羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺；可將羧酸轉(zhuǎn)化成酯，接下來可將所述酯還原成醇，接下來可對所述醇進行進一步改性。在另一個實例中，可將OH基團轉(zhuǎn)化成較好的離去基諸如甲磺酸酯基，所述甲磺酸酯基接下來適于諸如通過CN進行親核取代。本領(lǐng)域技術(shù)人員可認識到其它這樣的改性。因此，可將具有包含官能團的取代基的式I化合物(諸如方案1的化合物1-4)轉(zhuǎn)化成具有不同取代基的另一種式I化合物。
本申請使用的術(shù)語“反應(yīng)”指將所指定的化學反應(yīng)物放在一起，從而使化學轉(zhuǎn)化發(fā)生，得到與初始引入到體系中的任何物質(zhì)是不同的化合物?？稍诖嬖诨虿淮嬖谌軇┑那闆r下發(fā)生反應(yīng)。
本申請使用的術(shù)語“離去基”指在化學反應(yīng)期間諸如通過親核攻擊而可被另一種基團置換的基團。離去基是本領(lǐng)域眾所周知的，并且包括例如鹵素、羥基、烷氧基、-O(C＝O)Ra、-OSO2-Rb和-OSi(Rc)3，其中Ra可以是C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中Rb可以是C1-8烷基、芳基(任選被一個或多個以下基團取代鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基)或雜芳基(任選被一個或多個以下基團取代鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基)，并且其中Rc可以是C1-8烷基。離去基的實例包括但不限于氯、溴、碘、碳酸4-硝基苯酯基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三甲基甲硅烷基等。
實施例 實施例1N-((4-(二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜

-11-基)-哌嗪-1-基)甲基)-乙酰胺
將11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜

(“PDBTZ”，1mmol)、37％甲醛水溶液(1mmol)和乙酰胺(1mmol)在乙醇(5ml)中的混合物回流4小時。對反應(yīng)混合物進行蒸發(fā)，使殘留物重新懸浮于水中，所得到的含水物質(zhì)用氯仿萃取。對有機部分進行洗滌(水、鹽水)、干燥(硫酸鈉)和蒸干。粗品通過快速色譜純化，得到標題化合物。
實施例2N-[1-(4-(二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜

-11-基)-哌嗪-1-基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺
將PDBTZ(1mmol)、乙醛(1mmol)和2，2，2-三氟-乙酰胺(1mmol)在乙醇(5ml)中的混合物回流4小時。對反應(yīng)混合物進行蒸發(fā)，使殘留物重新懸浮于水中，所得到的含水物質(zhì)用氯仿萃取。對有機部分進行洗滌(水、鹽水)、干燥(硫酸鈉)和蒸干。粗品通過快速色譜純化，得到標題化合物。
實施例3鼠類動物測定 可在嚙齒類動物模型中對本發(fā)明化合物和組合物的多巴胺拮抗作用進行評價。所使用的方法和操作可參見J.Med.Chem.，2001，44，372-389，在此將其完整引入作為參考。確定了對腦5-羥色胺5-HT2受體結(jié)合親和力的結(jié)果和對多巴胺D1和D2受體結(jié)合親和力的結(jié)果。所假設(shè)的是，5-羥色胺受體拮抗作用和多巴胺受體拮抗作用的組合，其中5-HT2受體親和力相對于D2受體親和力是較高的，這說明所述化合物是強效的非典型抗精神病藥物。J.Goldstein，“Quetiapine Fumarate(Seroquel)a new atypical antipsychotic，”35(2)Drugs of Today 1993-210(1999)，在此將其完整引入作為參考。
另外，可按照標準阿樸嗎啡攀爬小鼠測定(standard apomorphineclimbing mouse assay)(參見例如Strupczewski et.al.，J.Med.Chem.，1995，38，1119)來測試本發(fā)明化合物和組合物的體內(nèi)抗精神病活性。
實施例4α受體結(jié)合測定 可基于使用以下受體的α受體結(jié)合測定對本發(fā)明的化合物和組合物與喹硫平進行比較。
親和力值可得自以下方法和標準。
表1 以下提供了α-腎上腺素能亞型特異性的受體結(jié)合方法。



以下提供了α-腎上腺素能非選擇性的受體結(jié)合方法。



實施例5體內(nèi)抗焦慮測定 可在大鼠中按照Geller-Seifter沖突試驗(Geller-Seifter conflict test)對本發(fā)明化合物和組合物的抗焦慮活性進行測試。
受試體使用30只雄性Long Evans大鼠。受試體在測試時重350-450g，并且通過每期后飼喂(post session feeding)約15g標準大鼠飼料/日，將食物限制為未進食重量的85％。所有動物除在實驗測試期間外可自由飲水。受試體在整個實驗過程中以12小時明/暗循環(huán)獨居。
設(shè)備使用標準2桿操作箱(Med Associates)。所述箱裝有2根可伸縮的響應(yīng)桿(response lever)，并且2根桿上各自帶有刺激燈。球形食物分配器將45mg食物小球(Bio Serv)遞送到置于箱內(nèi)在2根響應(yīng)桿下并且在2根響應(yīng)桿之間的杯中。處于箱頂后部的燈作為照明燈。操作箱的格網(wǎng)地面與電刺激儀(shock generator)和擾頻儀(scrambler)(Med Associates)接界。箱內(nèi)的所有事件通過微處理器來控制和監(jiān)測。
操作所述操作具有兩個組成部分1)歷時2分鐘的非壓制性響應(yīng)組成部分(非懲罰性)和2)歷時3分鐘的壓制性響應(yīng)組成部分(懲罰性)。在非懲罰性組成部分中，打開照明燈和響應(yīng)桿上的兩個刺激燈，處于箱左側(cè)的桿伸長，并且遞送食物小球，接下來在箱內(nèi)的所述桿上記錄到平均17次響應(yīng)(范圍為3至40次響應(yīng))-可變比率17程序(variable ratio 17schedule，VR17)。懲罰性組成部分在非懲罰性組成部分后進行，在此期間右側(cè)桿伸長到箱中，并且刺激燈和照明燈以1秒的間隔連續(xù)開關(guān)，這作為此組成部分的開始。在懲罰性組成部分中，也以VR17程序遞送食物，但另外以獨立的VR17程序?qū)㈦娏?持續(xù)0.5秒)通至箱的格網(wǎng)地面。針對每個個體受試體調(diào)整電流水平，直到在壓制性組成部分中，響應(yīng)減少至水平為非懲罰性組成部分的水平的約5-10％，并且所述電流水平的范圍為0.2mA至0.75mA。非懲罰性組成部分和懲罰性組成部分通過10秒暫停時段(time-out period)隔開，在所述暫停時段將2根響應(yīng)桿縮回并且關(guān)閉所有刺激燈。2分鐘的非懲罰性組成部分和3分鐘的懲罰性組成部分交替進行，直到各自完成5次。每日試驗期總是以非懲罰性組成部分為開始。
從受訓大鼠的較大群體中選擇出響應(yīng)最穩(wěn)定的大鼠。在給定的日期在不同的受試體中測試幾個劑量。然后，在不同的大鼠亞群中測試每個劑量。所記錄的因變量(dependent variable)有非懲罰性組成部分中的響應(yīng)率和懲罰性組成部分中的響應(yīng)率(所述組成部分中的總響應(yīng)/總時間)，所施用的電刺激次數(shù)。將選擇性抗焦慮作用定義為使非懲罰性組成部分中的響應(yīng)增加而對非懲罰性組成部分中的響應(yīng)具有相對較少的作用或沒有任何作用。使用t-檢驗來對用于具體劑量的大鼠在給藥媒介物時的對照響應(yīng)率的均值與相同大鼠在給藥各劑量化合物后的均值進行比較(僅對在各劑量中使用的大鼠進行)。收集衛(wèi)星組(satellite group)大鼠的腦、CSF(腦脊液)和血漿，所述衛(wèi)星組大鼠與Geller-Seifter大鼠相匹配以評價接觸程度(exposure level)。
試驗化合物一旦動物被訓練成達到穩(wěn)定基線并連續(xù)保持3天，就開始測試。在周二和周五皮下給藥測試化合物(容量為1mL/kg)。將0.3、1、2、5和10mg/kg的劑量溶于鹽水中，并且制備最高儲備溶液，然后通過連續(xù)稀釋到鹽水中來制備合適的濃度?？蓪⒌匚縻?用于比較目的)提供在Abbott混合物(Abbott’s cocktail)(10％乙醇、40％丙二醇、50％水)溶液中，其中濃度為5mg/mL，并且通過連續(xù)稀釋到濃度為50％的Abbott混合物中來制備(0.3、1和3mg/kg)。測試化合物的預(yù)處理時間為15分鐘，而地西泮在測試前30分鐘給藥。平均地，對藥物的每個劑量測試6-10只大鼠，而對地西泮測試3-5只大鼠。
接觸采樣(exposure sampling)在重量和飼喂狀態(tài)匹配的受試體中，收集末稍血漿(terminal plasma)、全腦和CSF樣品。就測試化合物的4個劑量而言各自使用4只大鼠，其中在給藥后15分鐘得到樣品。
統(tǒng)計學懲罰性組成部分中的絕對響應(yīng)率和非懲罰性組成部分中的絕對響應(yīng)率是針對個體受試體來測量的終點，并且報道了均值。將對響應(yīng)的控制率(％)計算成(給藥藥物后的響應(yīng)率/給藥媒介物后的響應(yīng)率)×100。此計算針對個體受試體來進行，并且報道了均值。使用學生t-檢驗來對一組給定大鼠的控制率均值與其在給藥測試化合物后的相應(yīng)響應(yīng)率進行比較。
實施例611-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜

的體內(nèi)抗精神病活性 可在大鼠中按照D-苯丙胺運動活性試驗(D-amphetamine locomotoractivity test)對本發(fā)明化合物和組合物的抗精神病活性進行測試。
可在雄性Long Evans大鼠中使用以下范例來評價運動活性(LMA)，所述范例包括習性形成階段，接下來給藥各種劑量的D-苯丙胺。使動物適應(yīng)測試房間1小時，然后稱重并且置于活性箱中。LMA測量開始后45分鐘，短暫取出動物，給藥藥物(1、2、5或10mg/kg)或給藥媒介物(1mL/kg)，然后放回到箱內(nèi)。再過15分鐘后，再次取出動物，然后以1mg/kg的劑量經(jīng)由皮下途徑給藥媒介物或D-苯丙胺。將動物放回到活性箱內(nèi)后，再歷時60分鐘對LMA進行評價。在合適的情況下使用ANOVA(方差分析)和Tukey事后分析(Tukey’s post hoc analysis)，對給藥D-苯丙胺后所行動的總距離進行統(tǒng)計學分析。
實施例7體內(nèi)抗抑郁活性測定 可在小鼠中按照尾懸掛試驗(tail suspension test)對本發(fā)明化合物和組合物的抗抑郁活性進行評價。
在第1次實驗中，小鼠(n＝10只/組)在進行測試期前15分鐘以皮下方式用媒介物、2.0、5.0或10.0mg/kg測試化合物處理。小鼠通過它們的尾被懸掛7分鐘。在測試的最后5分鐘內(nèi)，記錄不運動的持續(xù)時間。在第2次實驗中，小鼠(n＝10只/組)在進行測試前60分鐘以口服方式(p.o.)用媒介物、30mg/kg測試化合物或30mg/kg氟西汀處理。小鼠通過它們的尾被懸掛7分鐘。在測試的最后5分鐘內(nèi)，記錄不運動的持續(xù)時間。
除本申請描述的那些形式外，對本發(fā)明進行的各種修改在上述說明書的基礎(chǔ)上對本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該是明顯的。這些修改也包括在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。在此將本申請所引用的每篇參考文獻(包括所有專利、專利申請和期刊文獻)完整引入作為參考。在此將美國申請60/870,982完整引入作為參考。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽
其中
R1為H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2、3、4或5個R3取代；
R2為H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2、3、4或5個R4取代；
R3各自獨立為鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRcRd、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRcRd、-NRcRd、-NRcC(＝O)Rb、-NRcC(＝O)ORa、-NRc’S(＝O)2Rb、-S(＝O)Rb、-S(＝O)NRcRd、-S(＝O)2Rb或-S(＝O)2NRcRd；
R4各自獨立為鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-CN、-NO2、-ORa’、-SRa’、-C(＝O)Rb’、-C(＝O)NRc’Rd’、-C(＝O)ORa’、-OC(＝O)Rb’、-OC(＝O)NRc’Rd’、-NRc’Rd’、-NRc’C(＝O)Rb’、-NRc’C(＝O)ORa’、-NRc’S(＝O)2Rb’、-S(＝O)Rb’、-S(＝O)NRc’Rd’、-S(＝O)2Rb’或-S(＝O)2NRc’Rd’；
Ra和Ra’各自獨立選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被-OH、C1-6烷氧基、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
Rb和Rb’各自獨立選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被-OH、C1-6烷氧基、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
Rc和Rd各自獨立選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被-OH、C1-6烷氧基、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
或Rc和Rd與它們所連的N原子一起形成4、5、6或7元雜環(huán)烷基；且
Rc’和Rd’各自獨立選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被-OH、C1-6烷氧基、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
或Rc’和Rd’與它們所連的N原子一起形成4、5、6或7元雜環(huán)烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、-CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SH、-S-(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(芳基)、-C(＝O)-(芳基烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-(C1-4烷基)、-C(＝O)O-(芳基烷基)、-OC(＝O)H、-OC(＝O)-(C1-4烷基)、-OC(＝O)-(芳基)、-OC(＝O)-(芳基烷基)、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NH(C1-4烷基)、-OC(＝O)NH-(芳基烷基)、-OC(＝O)N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)-(芳基)、-NHC(＝O)-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)、-NHC(＝O)NH-(芳基)、-NHC(＝O)NH-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)2、-NHS(＝O)2-(C1-4烷基)、-NHS(＝O)2-(芳基)、-NHS(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(芳基)、-S(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2NH(C1-4烷基)、-S(＝O)2NH(芳基)和-S(＝O)2NH(芳基烷基)。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、-CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為H、C1-10烷基或C1-10鹵代烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為H、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為H、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為H、C1-4烷基或C1-4全鹵代烷基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為H、C1-4烷基或C1-4全氟代烷基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為H、甲基或三氟甲基。
11.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，其中R2為H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、-CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SH、-S-(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(芳基)、-C(＝O)-(芳基烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-(C1-4烷基)、-C(＝O)O-(芳基烷基)、-OC(＝O)H、-OC(＝O)-(C1-4烷基)、-OC(＝O)-(芳基)、-OC(＝O)-(芳基烷基)、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NH(C1-4烷基)、-OC(＝O)NH-(芳基烷基)、-OC(＝O)N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)-(芳基)、-NHC(＝O)-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)、-NHC(＝O)NH-(芳基)、-NHC(＝O)NH-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)2、-NHS(＝O)2-(C1-4烷基)、-NHS(＝O)2-(芳基)、-NHS(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(芳基)、-S(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2NH(C1-4烷基)、-S(＝O)2NH(芳基)和-S(＝O)2NH(芳基烷基)。
12.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，其中R2為C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，所述基團各自任選被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、-CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SH、-S-(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(芳基)、-C(＝O)-(芳基烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-(C1-4烷基)、-C(＝O)O-(芳基烷基)、-OC(＝O)H、-OC(＝O)-(C1-4烷基)、-OC(＝O)-(芳基)、-OC(＝O)-(芳基烷基)、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NH(C1-4烷基)、-OC(＝O)NH-(芳基烷基)、-OC(＝O)N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)-(芳基)、-NHC(＝O)-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)、-NHC(＝O)NH-(芳基)、-NHC(＝O)NH-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)2、-NHS(＝O)2-(C1-4烷基)、-NHS(＝O)2-(芳基)、-NHS(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(芳基)、-S(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2NH(C1-4烷基)、-S(＝O)2NH(芳基)和-S(＝O)2NH(芳基烷基)。
13.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，其中R2為H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、-CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
14.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，其中R2為C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，所述基團各自任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、-CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
15.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，其中R2為H、C1-10烷基或C1-10鹵代烷基。
16.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，其中R2為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。
17.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，其中R2為C1-4烷基。
18.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，其中R2為甲基、乙基或異丙基。
19.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，其中R1為H、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基；且R2為C1-4烷基。
20.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，其中R1為H、C1-4烷基或C1-4全氟代烷基；R2為-NHC(＝O)-R3；且R3為C1-4烷基。
21.一種組合物，其包含權(quán)利要求1至20中任一項的化合物。
22.權(quán)利要求21的組合物，其還包含可藥用載體。
23.權(quán)利要求21或22的組合物，其還包含至少一種抗抑郁藥、非典型抗精神病藥物、抗精神病藥物、抗焦慮藥、抗驚厥劑藥、阿爾茨海默病治療劑、帕金森病治療劑、偏頭痛治療劑、中風治療劑、尿失禁治療劑、神經(jīng)性疼痛治療劑、傷害性疼痛治療劑、失眠治療劑、情緒穩(wěn)定劑、5HT1B配體、mGluR2激動劑、α7煙堿性激動劑、趨化因子受體CCR1抑制劑或δ阿片樣激動劑。
24.權(quán)利要求21-23中任一項的組合物，其還包含至少一種苯并二氮
、5-HT1A配體、5-HT1B配體、5-HT1D配體、mGluR2A激動劑、mGluR5拮抗劑、抗精神病藥物、NK1受體拮抗劑、抗抑郁藥或5-羥色胺再攝取抑制劑。
25.治療與以下疾病相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的方法，所述疾病為精神分裂癥和其它精神障礙、癡呆和其它認知障礙、焦慮障礙、心境障礙、睡眠障礙、通常最初在嬰兒期、兒童期或青春期確診的障礙或神經(jīng)變性疾病，所述方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1至20中任一項的化合物。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述癥狀或病癥包括焦慮、激動、敵意、恐慌、進食障礙、情感癥狀、心境癥狀、陰性精神病癥狀或陽性精神病癥狀。
27.權(quán)利要求25或26的方法，所述方法還包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的抗抑郁藥、非典型抗精神病藥物、抗精神病藥物、抗焦慮藥、抗驚厥劑藥、阿爾茨海默病治療劑、帕金森病治療劑、偏頭痛治療劑、中風治療劑、尿失禁治療劑、神經(jīng)性疼痛治療劑、傷害性疼痛治療劑、失眠治療劑、情緒穩(wěn)定劑、5HT1B配體、mGluR2激動劑、α7煙堿性激動劑、趨化因子受體CCR1抑制劑或δ阿片樣激動劑。
28.權(quán)利要求25-27中任一項的方法，所述方法還包所述哺乳動物給藥治療有效量的苯并二氮
、5-HT1A配體、5-HT1B配體、5-HT1D配體、mGluR2A激動劑、mGluR5拮抗劑、抗精神病藥物、NK1受體拮抗劑、抗抑郁藥或5-羥色胺再攝取抑制劑。
29.權(quán)利要求1至20中任一項的化合物在對與以下疾病相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的治療中的用途，所述疾病為精神分裂癥和其它精神障礙、癡呆和其它認知障礙、焦慮障礙、心境障礙、睡眠障礙、通常最初在嬰兒期、兒童期或青春期確診的障礙或神經(jīng)變性疾病。
30.權(quán)利要求1至20中任一項的化合物在制備用于治療與以下疾病相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的藥物中的用途，所述疾病為精神分裂癥和其它精神障礙、癡呆和其它認知障礙、焦慮障礙、心境障礙、睡眠障礙、通常最初在嬰兒期童期或青春期確診的障礙或神經(jīng)變性疾病。
31.將11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜
遞送至哺乳動物的方法，所述方法包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1至20中任一項的化合物。
32.在對與疾病相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的治療中將11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜
遞送至哺乳動物的方法，所述疾病為精神分裂癥和其它精神障礙、癡呆和其它認知障礙、焦慮障礙、心境障礙、睡眠障礙、通常最初在嬰兒期、兒童期或青春期確診的障礙或神經(jīng)變性疾病，所述方法包括述哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1至20中任一項的化合物。
33.將11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜
遞送至哺乳動物的方法，所述方法包括向所述哺乳動物給藥包含治療有效量的權(quán)利要求1至20中任一項的化合物的組合物。
34.在對與以下疾病相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的治療中將11-(哌-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜
遞送至哺乳動物的方法，所述疾病為精神分裂癥和其它精神障礙、癡呆和其它認知障礙、焦慮障礙、心境障礙、睡眠障礙、通常最初在嬰兒期、兒童期或青春期確診的障礙或神經(jīng)變性疾病，所述方法包括向所述哺乳動物給藥包含治療有效量的權(quán)利要求1至20中任一項的化合物的組合物。
35.權(quán)利要求1至20中任一項的化合物在將11-(哌1-基)二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜
遞送至哺乳動物中的用途。
36.在對與以下疾病相關(guān)的至少一種癥病癥的治療中權(quán)利要求1至20中任一項的化合物在將11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜
遞送至哺乳動物中的用途，所述疾病為精神分裂癥和其它精神障礙、癡呆和其它認知障礙、焦慮障礙、心境障礙、睡眠障礙、通常最初在嬰兒期、兒童期或青春期確診的障礙或神經(jīng)變性疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)式I的新穎化合物及其可藥用鹽或互變異構(gòu)體、使用它們的組合物和使用它們的方法。這些新穎的化合物可用于治療或預(yù)防與以下疾病相關(guān)的至少一種癥狀或病癥，所述疾病為精神分裂癥和其它精神障礙、癡呆和其它認知障礙、焦慮障礙、心境障礙、睡眠障礙、通常最初在嬰兒期、兒童期或青春期確診的障礙和神經(jīng)變性疾病。
文檔編號A61K31/535GK101610773SQ200780051509
公開日2009年12月23日 申請日期2007年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月20日
發(fā)明者彼得·伯恩斯坦, 詹姆斯·B·坎貝爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司