專利名稱：：前藥及其制備和使用方法前藥及其制備和使用方法相關(guān)申請的交叉引用本申請要求對于2006年12月5日提交的美國臨時申請第60/873,519號的優(yōu)先權(quán)。關(guān)于聯(lián)邦政府資助的研究或開發(fā)的聲明不適用。
背景技術(shù)：
：許多治療有益的藥物具有一種或多種不希望的限制藥物在治療中的使用的特性。例如，某些藥物的施用伴隨不希望的副作用。某些藥物具有短的半衰期，而其它藥物是不穩(wěn)定的或具有有限的保質(zhì)期。還有另外的藥物盡管是治療有效的，但仍具有濫用可能性。有濫用傾向的藥物構(gòu)成了廣泛的藥物譜，具有在多種治療領(lǐng)域的應(yīng)用，如疼痛、失眠、發(fā)作性睡眠、抑郁、注意缺陷障礙、注意缺陷多動癥、恐慌焦慮障礙、感覺缺失和體重減輕。阿片樣物質(zhì)、興奮劑、苯并二氮萆類和食欲抑制劑的傳統(tǒng)分類涵蓋了大部分具有濫用潛力的成癮性藥物。盡管這些藥物的治療意義是巨大的，但其使用與對于部分的開處方的醫(yī)師、調(diào)劑藥劑師和那些與患者密切相關(guān)的人的高度的關(guān)注和勉強有關(guān)，并經(jīng)常與患者自身有關(guān)。阿片類鎮(zhèn)痛劑(一種廣泛使用、具有濫用傾向的藥物)是一種控制疼痛的主流藥物。例如，它們可以用來控制由于創(chuàng)傷或手術(shù)導(dǎo)致的疼痛、由慢性炎性疾病如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或下腰痛產(chǎn)生的疼痛。它們也可以用來治療由于混合的感受傷害的/神經(jīng)病性的病因?qū)е碌奶弁?，如癌癥或纖維肌痛。阿片樣物質(zhì)也可以用來控制神經(jīng)病性疼痛，包括與糖尿病性神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛、HIV/AIDS、對神經(jīng)的創(chuàng)傷、復(fù)雜性的區(qū)域性疼痛綜合征、三叉神經(jīng)痛、紅斑性肢痛病和幻痛有關(guān)的疼痛。盡管它們具有臨床優(yōu)勢，阿片樣物質(zhì)濫用的潛力是一個在物質(zhì)和感覺方面的主要問題。因此，阿片樣物質(zhì)濫用不僅不利地影響濫用者的健康、安全和在社會上的正面角色，而且扭曲醫(yī)師和藥劑師的處方和調(diào)劑實踐，還會導(dǎo)致無數(shù)不希望的社會后果。根據(jù)最近的研究，估計有3180萬的美國人在其生活中已經(jīng)非醫(yī)療性地使用鎮(zhèn)痛劑，而在2002年時有2960萬人。例如，在美國報道在其生活中非醫(yī)療性地使用鹽酸羥考酮OxyContin⑧的控釋劑型的人數(shù)從2002年的190萬增加到2004年的310萬(參見，鎮(zhèn)痛劑的非醫(yī)療性的使用者最新的研究的特性(NonmedicalUsersofPainRelievers:CharacteristicsofRecentInitiatives),theNationalSurveyonDrugUseandHealth,2006)。阿片樣物質(zhì)的非醫(yī)療性使用仍是一個全球性的問題，其可能導(dǎo)致疼痛治療不足的可能性。在一項最近的調(diào)查中，關(guān)于阿片類鎮(zhèn)痛劑的處方，相比對于副作用、耐受性或藥物相互作用的關(guān)注(分別為68%、61%和32%)，醫(yī)師對濫用和成癮性表示出最高的關(guān)注(分別為84%和79%)(對于由初級醫(yī)師對治療'隄性疼痛的阿片樣物質(zhì)的選擇實踐的調(diào)查(Surveyofselectpracticesbyprimaryphysiciansontheopioidschronicpain)，Cw/r._/V/^/./仏Op/".2006.22(9):1859-1865)。據(jù)才艮道，一些初級護理醫(yī)師對于開出第II類的阿片樣物質(zhì)的處方用于24小時使用于慢性良性疼痛的是有顧慮的，所述慢性良性疼痛是一種整天需要持續(xù)鎮(zhèn)痛的情況(參見，用于慢性非惡性疼痛的阿片樣物質(zhì)。UCSF/Stanford合作研究網(wǎng)絡(luò)中的初級護理醫(yī)師的態(tài)度和實踐(Opioidsforchronicnonmalignantpain.AttitudesandpracticesofprimarycarephysiciansintheUCSF/StanfordCollaborativeResearchNetwork.)力口州大學(xué)舊金山分校(UniversityofCalifornia,SanFrancisco)/.Ffl附.2001.50(2):M5-151)。根據(jù)一項加拿大的調(diào)劑實踐的研究，據(jù)報道，23。/。的初級護理醫(yī)師和35。/。的全科醫(yī)師甚至對于嚴(yán)重的疼痛也從不開阿片樣物質(zhì)的處方(參見，對于用于治療慢性疼痛的阿片樣物質(zhì)的態(tài)度力口拿大醫(yī)"巾的調(diào)查(Attitudestowardopioiduseforchronicpain:aCanadianphysiciansurvey)Af"wg.2003.8(4):189-194)。另夕卜的文獻也指出醫(yī)師不愿開阿片樣物質(zhì)的處方(在法國腫瘤學(xué)家和初級護理醫(yī)師對于疼痛控制和嗎啡處方的態(tài)度(Oncologistsandprimarycarephysicians'attitudestowardpaincontrolandmorphineprescribinginFrance),CViwcer1995.76(11):2375-2382，以^j"于遭受嚴(yán)重疼痛的晚期癌癥患者的嗎啡處方法國調(diào)查的結(jié)果(Morphineprescriptiontoterminalcancerpatientssufferingfromseverepain:resultsofaFrenchsurvey),5m〃Cfl.2005.92(7):733-740)。即使個體沒有經(jīng)歷阿片樣物質(zhì)濫用的問題，還有其它可伴隨現(xiàn)有的阿片樣物質(zhì)治療的缺點，例如與不便利的給藥方案相關(guān)的問題、產(chǎn)生快速過量的風(fēng)險、小劑量體積不能遞送適當(dāng)?shù)膭┝克胶筒贿m于阿片類鎮(zhèn)痛劑的延長遞送或持續(xù)遞送。需要在胃腸道中有高的藥物局部濃度和長期使用阿片類鎮(zhèn)痛劑(例如，在癌癥和其它慢性疼痛患者中)的現(xiàn)有的阿片樣物質(zhì)治療經(jīng)常導(dǎo)致如惡心、嘔吐和便秘的副作用。需要高劑量的某些阿片樣物質(zhì)也增加了快速推注暴露出現(xiàn)并導(dǎo)致呼吸性窘迫、頭暈、疲勞、嗜眠、惡心和/或嘔吐的可能性(參見，例如，"外周阿片類拮抗劑是阿片樣物質(zhì)副作用的解決辦法嗎？，，("Areperipheralopioidantagoniststhesolutiontoopioidsideeffectsj聽/g.2004.98:116-122.)。為了減輕濫用潛力和/或其它伴隨阿片樣物質(zhì)使用的副作用，已開發(fā)了各種制劑和設(shè)備。例如，已開發(fā)了含有阿片類受體激動劑和拮抗劑的抗濫用的片劑，其中，只有當(dāng)碾碎或改變片劑時，拮抗劑是可以生物利用的，當(dāng)藥物濫用者試圖從含有大量藥物的緩釋制劑提取阿片類物質(zhì)時，同樣出現(xiàn)以上情況。阿片類受體拮抗劑已被用來阻斷阿片類激動劑的作用，例如當(dāng)出現(xiàn)過量時。盡管阿片類拮抗劑可以在臨床上用來逆轉(zhuǎn)阿片類激動劑過量的效應(yīng)，減少與胃腸道中的高濃度的阿片類激動劑有關(guān)的副作用，或用來拮抗阿片樣物質(zhì)或其娛樂性的藥物成癮，但仍然非常優(yōu)選避免這些副作用和隨后的對阿片類受體拮抗劑的需求。已報道了用于解決阿片樣物質(zhì)濫用的潛力的其它制劑，例如美國專利公開第2005/0281748號中描述的阿片樣物質(zhì)/月旨肪酸或脂肪胺制劑，或在由AcuraPharmaceuticals開發(fā)中的緩釋口服制劑(例如，ACUROXtm片(羥考酮鹽酸鹽和煙酸)中包含催吐劑。常規(guī)的阿片樣物質(zhì)的另一種選擇是開發(fā)阿片類前藥或類似物。母藥化合物的前藥和/或類似物可能顯示與母藥不同的藥理性質(zhì)，且可能減少與母藥化合物有關(guān)的問題的數(shù)量或嚴(yán)重性，例如溶解性、部位特異性、穩(wěn)定性、毒性和持續(xù)的活性。例如，美國專利公開第2004/0204434號描述了用于降低濫用潛力并延長如羥考酮的藥物的作用持續(xù)時間的前藥。美國專利第6,225,321號和第6,703,398號描述了納布啡前藥和聚酯衍生物。苯并二氮萆類如地西泮、四氫西泮、勞拉西泮、硝西泮和具有類似的適應(yīng)證的許多其它的藥物如唑吡坦、扎來普隆、佐匹克隆，在緩解心理障礙或睡眠疾病方面具有重要的作用。盡管苯并二氮萆類的低毒性使得它們成為用于這樣的疾病的好的選擇，但其濫用潛力使得醫(yī)師對開出這類藥物的處方是有顧慮的。濫用這類藥物，以產(chǎn)生欣快感或意識的改變狀態(tài)或者減弱其它成癮性藥物的戒斷癥狀。但是，已報道使用苯并二氮萆類來產(chǎn)生欣快感成為一個更加普遍的問題(參見，WoodyG.E.，等人"在美沙酮方案中由患者使用地西泮一個多么嚴(yán)重的問題?。?(Diazepamusebypatientsinmethadoneprogram:howseriousaproblem)/"r"^1975，7:373-379)。當(dāng)就相對高的黑市價格和再次使用的價值方面測定時，發(fā)現(xiàn)地西泮在其它苯并二氮革類中具有最高的濫用潛力(參見，O'BrienC.P."苯并二氮萆的使用、濫用和依賴性"(Benzodiaz印ineUse,AbuseandDependence)/尸5^c/i/fl^v2005，66(增刊2):28-33)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)興奮劑如苯丙胺、去氧麻黃堿和哌曱酯用來治療注意缺陷多動癥(ADHD),且可以用來控制抑郁或作為輔助的疼痛治療劑。ADHD的特征為沖動、注意力不集中和異常高水平的活動的持續(xù)模式，其在具有可比較的發(fā)育水平的正常個體中觀察不到。哌甲酯(RitalinTM)可以是一種對于患有ADHD的成年人以及兒童的有價值的藥物。哌曱酯和精神療法可以改善ADHD的異常行為，以及患者的自尊、認(rèn)知和社會與家庭功能(參見，Konrad，K.等人"哌甲酯對于患有注意缺陷多動癥的兒童的注意力功能的分4匕效應(yīng)"(DifferentialEffectsofMethylphenidateonAttentionalFunctionsinChildrenWithAttention-Deficit/HyperactivityDisorder)/.爿附./4cfldC7"W/4^/^c尸5^cA"^v，2004，43:191-198)。才艮據(jù)由美國國家藥物濫用研究所、國立衛(wèi)生研究院、DHHS資助和由密歇4艮州大學(xué)的社會研究學(xué)院每年進行的監(jiān)護未來(MonitoringtheFuture)(MTF)調(diào)查，8年級生、10年級生和12年級生在2006年一年不法使用哌曱酯和去氧麻黃堿分別有2.7%、3.2%和4.4%。令人悲哀地是，8年級生、10年級生和12年級生對苯丙胺的^f吏用相對更高，分別為7.3%、11.2%和12.4%(參見，http:〃www.monitoringthefuture.org/data/06data/pr06tl.pdf;2007年12月2日訪問)。主要源自CNS的過度興奮和過度的擬交感神經(jīng)效應(yīng)的急性哌曱酯過量的體征和癥狀可能包括以下嘔吐、興奮、震顫、反射亢進、肌肉顫搐、驚厥(可能接著發(fā)生昏迷)、欣快、意識錯亂、幻覺、譫妄、出汗、臉紅、頭痛、高熱、心動過速、心悸、心律失常、高血壓、瞳孔擴大和粘膜干燥。盡管過量死亡不是常見的，但也有發(fā)生。例如芬美曲秦的某些處方減食欲劑具有高的濫用潛力，因而被DEA分為第II類。芬美曲秦的衍生物苯甲曲秦具有較低的濫用潛力，因而被DEA分為第III類。也已經(jīng)嘗試通過將濫用阻礙物(deterrence)加入制劑中，所述濫用阻礙物是一種刺激物，其只有當(dāng)改變原劑量或以非處方方式(例如，經(jīng)如嗅吸法、咀嚼或靜脈注射的施用的替代方式)使用時才釋放。歐洲專利申請第1392270號(WO02094254)描述了旨在口服使用的藥物組合物，其除了包含有效成分和其它典型的填充劑和賦形劑，還含有辣椒素，其是一種非常刺激的物質(zhì)，如果嗅吸、注射或吞咽濫用該片劑，其導(dǎo)致粘膜刺激。改變阿片樣物質(zhì)、苯并二氮萆類、興奮劑或減食欲劑和其它含有叔胺或仲胺官能團的具有濫用傾向的藥物的藥物動力學(xué)性質(zhì)、尤其是延遲起效可能在保持其治療實用性的同時使這些藥物較少傾向于濫用。如美國專利第5,985,856號(參見，例如，美國專利第5,985,856號的11-13欄)和Krise，J.，等人，"叔胺的新型前藥方法7V-膦酰氧基曱基前藥的合成和初步評價，，(Novelprodrugapproachfortertiaryamines:synthesisandpreliminaryevaluationofTV畫phosphonooxymethylprodrugs)/.C7^附.199942(16):3094-3100中所報道的，可以在^J^位置用甲氧基膦酸修飾具有叔胺的母體化合物，以賦予提高的水溶性特性。其中報道的體內(nèi)研究公開了桂利嗪前藥在比格犬中經(jīng)靜脈注射施用后轉(zhuǎn)化為母藥桂利溱的能力。還用磷酸基對具有仲胺的化合物進行了衍生化。例如，通過經(jīng)膦酰基氧基甲基將咪唑烷-2，4-二酮環(huán)3位的仲胺轉(zhuǎn)化為叔胺，抗驚厥藥苯妥英(Dilantin)被轉(zhuǎn)化成了磷苯妥英(Cerebyx)。這種改變導(dǎo)致磷苯妥英具有改善的特性，靜脈炎的發(fā)生率低(參見，與苯妥英對磷苯妥英的靜脈施用有關(guān)的靜脈刺激(Venousirritationrelatedtointravenousadministrationofphenytoinversusfosphenytoin)尸/rflr附flco幼em/7j;1994;14:47-52)。盡管在旨在減少或消除某些母藥的一種或多種不希望的特性的藥物治療中的優(yōu)勢，仍然對優(yōu)選解決一個或多個與現(xiàn)有治療有關(guān)的問題的另外的或可選擇的方法和治療具有很大的興趣和需要。發(fā)明簡述賦予母藥有利的特性的前藥對各種適應(yīng)證和癥狀控制提供了可能的新的療法。前藥可以提供比母藥更好的穩(wěn)定性和/或更有利的制劑特性，其可以用于延長儲存期或降低制劑藥物儲存所必須的條件的嚴(yán)格程度。在某些情況下，前藥可以比其母藥對體內(nèi)降解更不敏感，且顯示更長的半衰期。具有較長的半衰期的前藥可能比其母藥需要的施用頻率更低和/或劑量減少，其在施用母藥伴隨不利的副作用如惡心或給藥頻率促使非依從性時會是尤其重要。更進一步地，具有不同理化特性的前藥可能比母藥更適于某些給藥途徑。本發(fā)明涉及前藥及其在治療中的使用方法。前藥使用具有胺官能團的母藥和前藥部分、優(yōu)選式(1A)、(1B)或(2)部分，其中前藥部分經(jīng)共價鍵合于母藥的胺官能團而與母藥部分結(jié)合。本發(fā)明的一方面，本文詳述的前藥顯示一種或多種比其母藥有利的特性。在一種變體中，本發(fā)明涉及顯示一種或多種比其母體阿片樣物質(zhì)有利的特性的阿片類前藥。在另一種變體中，本發(fā)明涉及影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的化合物("CNS藥物，，)的前藥，其中前藥顯示一種或多種比其母體CNS藥物有利的特性。在另外的一種變體中，本發(fā)明涉及顯示一種或多種比其母體興奮劑有利的特性的興奮劑前藥。在另外的一種變體中，本發(fā)明涉及顯示一種或多種比其母體苯并二氮萆有利的特性的苯并二氮革前藥。本發(fā)明還包括顯示一種或多種比其母體減食欲劑有利的特性的減食欲劑前藥。前藥的有利特性可以非限制性地是相比其母藥的濫用潛力減少。前藥的其它有利性質(zhì)可以非限制性地包括副作用減少、儲存期增加、半衰期增加、穩(wěn)定性更好、更有利的制劑特性和適用于母藥不適合的劑型，如緩釋、延遲釋放和/或定位釋放劑型。本文描述了本發(fā)明的前藥，如具有濫用傾向的母藥(APD)的前藥，其解決一個或多個與母藥有關(guān)的現(xiàn)有問題，所述母藥可以是但不限于阿片樣物質(zhì)、苯并二氮萆類、興奮劑或減食欲劑。在一種變體中，母藥是有濫用傾向的母藥或APD。本文還描述了使用本發(fā)明的前藥的方法，包括治療疼痛或精神(psychic)障礙的方法和減少APD的濫用潛力的方法，其中母藥是APD。本發(fā)明還包括相比施用母藥時延遲母藥活性的起作用和/或延長其活性的方法。本發(fā)明的前藥可以包括前藥部分-烷基-OP(0)(OH)2，如前藥部分-CH2CH2OP(0)(OH)2、-CH(CH3)OP(0)(OH)2和-CH20P(0)(OH)2，而且在一種變體中，前藥部分經(jīng)由氮原子、如來自母藥上存在的胺(例如，叔胺)的氮原子連接于母藥。在一種變體中，前藥是7V-膦酰氧基甲基左啡諾或7v-膦酰氧基乙基左啡諾。在一種變體中，本文所述的方法使用前藥yv-膦酰氧基甲基左啡諾或7V-膦酰氧基乙基左啡諾。前藥可以是以下前藥，且本文所述的任一方法可以使用以下前藥式(I)的前藥或式(II)的前藥:(id<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>或式(III)的前藥或式(IV)的前藥:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>或式(V)的前藥:或式(VI)的前藥:或式(VII)的前藥R4、24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>或式(VIII)的前藥:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>或式(IX)的前藥其中，式(I)-(IX)的取代基如本文所述。本發(fā)明包括新的APD前藥和使用所述前藥的方法。在一種變體中，前藥是包含母藥部分和下式的前藥部分的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在一種變體中，當(dāng)前藥部分具有式(2)的結(jié)構(gòu)時，母藥部分不是美國專利第5,985,856號的第11-14列所列出的母藥部分，如左醋美沙朵(levomethadyl)、美沙酮、丙氧酚、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地芬諾酯、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、洛哌丁胺、哌替啶、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、舒芬太尼、阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖。在另一種變體中，當(dāng)前藥部分具有式(2)的結(jié)構(gòu)時，母藥部分可以是任何合適的母藥部分，包括美國專利第5,985,856號的第11-14列所列出的母藥的部分，如左醋美沙朵、美沙酮、丙氧酚、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地芬諾酯、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、洛哌丁胺、哌替啶、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、舒芬太尼、阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖。在一種變體中，當(dāng)前藥部分具有式(1A)的結(jié)構(gòu)時，母藥部分不是美國專利第5,985,856號的第11-14列所列出的母藥的部分，如左醋美沙朵、美沙酮、丙氧酚、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地芬諾酯、芬太尼、氫可酮、氬嗎啡酮、洛哌丁胺、派替咬、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、舒芬太尼、阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、P合拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西洋、夸西泮、替馬西泮和三唑侖。在一種變體中，當(dāng)前藥部分具有式(1A)的結(jié)構(gòu)時，母藥部分可以是任何合適的母藥的部分，包括美國專利第5,985,856號的第11-14列所列出的母藥的部分，如左醋美沙朵、美沙酮、丙氧酚、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地芬諾酯、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、洛哌丁胺、哌替啶、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、舒芬太尼、阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖。在一種變體中，當(dāng)前藥部分具有式(1B)的結(jié)構(gòu)時，母藥部分不是美國專利第5,985,856號的第11-14列所列出的母藥的部分，如左醋美沙朵、美沙酮、丙氧酚、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地芬諾酯、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、洛哌丁胺、哌替啶、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、舒芬太尼、阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖。在另一種變體中，當(dāng)前藥部分具有式(1B)的結(jié)構(gòu)時，母藥部分可以是任何合適的母藥的部分，包括美國專利第5,985,856號的第11-14列所列出的母藥部分，如左醋美沙朵、美沙酮、丙氧酚、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地芬諾酯、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、洛哌丁胺、哌替啶、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、舒芬太尼、阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖。在另一種變體中，前藥是包含母藥部分和式(1A)的前藥部分的化合物。在另一種變體中，前藥是包含母藥部分和式(1B)的前藥部分的化合物。在另外的一種變體中，前藥是包含母藥部分和式(2)的前藥部分的化合物。在一種變體中，前藥部分是(1A)、(1B)或(2)，且母藥是二氫可待因、溴西泮、氯氮萆、氟硝西泮或奧沙唑侖。在一種變體中，前藥部分是(1A)、(1B)或(2),且母藥是4-(4-(4-氯苯基)-4-幾基環(huán)己基)-A^V-二乙基-2，2-二苯基丁酰胺或4-(4-(4-氯苯基)-4-羥基環(huán)己基HV-乙基-7V-曱基-2，2-二苯基丁酰胺。前藥可以是式(I)的阿片類前藥或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，且本文所述的任何方法可以使用式(I)的阿片類前藥或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中，W選自氫、Q-d。鏈烷酸酯、羥基、取代的或未取代的C，-Qo烷基和取代的或未取代的C廣d。烷氧基；議2選自氫、=0、羥基、取代的或未取代的d-do烷基、取代的或未取代的C2-de鏈烯基和取代的或未取代的C廣do烷氧基；W選自氫、羥基、C廣Qo鏈烷酸酯、取代的或未取代的C廣do烷基和取代的或未取代的C,-d()烷氧基；W選自氫、C廣do鏈烷酸酯、取代的或未取代的CVQo烷基、取代的或未取代的C2-do鏈烯基和取代的或未取代的C廣do烷氧基；R5是前藥部分(1A)、(1B)或(2);Y不存在或選自O(shè)和S;環(huán)C具有O、l或2個雙鍵；X-是可藥用的陰離子。在一種變體中，式(I)的環(huán)C具有O個雙鍵。阿片類前藥可以是式(I)的前藥，且本文所述的任何方法可以使用式(I)的前藥，其中，R，是羥基，W和R3是氫，R"是甲基，RS是前藥部分(1A)或(1B)，且Y不存在；或者，其中，R'是羥基，！^和RS是氫，W是曱基，R5是前藥部分(2)，且Y不存在；或者，其中，R'是甲氧基，議2是=0，W是羥基，W是甲基，Rs是前藥部分(1A)或(1B)，且Y是氧；或者，其中，R'是甲氧基，R2A=0，W是羥基，R"是甲基，R5是前藥部分(1A)或(1B)，且Y是氧；或者，R'是羥基，議2是=0，R"是羥基，W是甲基，RS是前藥部分(1A)或(1B)，且Y是氧；或者，其中，W是羥基，W是K)，R"是羥基，R"是甲基，W是前藥部分(1A)或(1B)，且Y是氧；或者，其中，R'是甲氧基，W是羥基，議3是氫，R"是甲基，RS是前藥部分(1A)或(1B),Y是氧，且C7和Q通過雙鍵連接；或者，其中，R"是羥基，W是羥基，W是氫，W是曱基，R5是前藥部分(1A)或(1B),Y是氧，且C7和Cs通過雙鍵連接；或者，其中，R'是羥基，議2是=0，ie是羥基，W是環(huán)丙基曱基，且Y是O;或者，其中，R'是羥基，1^2是=0，W是羥基，R"是丙烯-3-基，且Y是O;或者，其中，R1是羥基，W是乙烯基，W是羥基，R"是環(huán)丙基甲基，且Y是O;或者，其中，R'是羥基，R"是羥基，W是氫，R"是丙烯-3-基，且Y是O;或者，其中，R'是羥基，R"是羥基，W是羥基，R"是環(huán)丁基甲基，且Y是O;或者，其中，R，是羥基，W是氫，R"是氫，W是環(huán)丙基曱基，且Y不存在；或者，其中，R'是羥基，W是氫，W是羥基，R"是環(huán)丙基甲基，且Y不存在；或者，其中，W是羥基，W是氫，W是氫，R"是丙烯-3-基，且Y不存在。在一種變體中，阿片類前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)，條件是當(dāng)前藥部分具有式(2)的結(jié)構(gòu)時，阿片類部分不是選自左醋美沙朵、美沙酮、丙氧酚、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地芬諾酯、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、洛哌丁胺、派替啶、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、舒芬太尼、阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、，，合拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖的阿片樣物質(zhì)的部分。在一種變體中，阿片類前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)，且前藥部分具有式(2)的結(jié)構(gòu)，且阿片類部分是選自左醋美沙朵、美沙酮、丙氧酚、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地芬諾酯、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、洛哌丁胺、哌替啶、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、舒芬太尼、阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖的阿片樣物質(zhì)的部分。在另一種變體中，阿片類前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)，且前藥部分具有式(1B)的結(jié)構(gòu)，條件是阿片類部分不是選自左醋美沙朵、美沙酮、丙氧酚、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地芬諾酯、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、洛哌丁胺、哌替啶、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、舒芬太尼、阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖的阿片樣物質(zhì)的部分。在另一種變體中，阿片類前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)，且前藥部分具有式(1B)的結(jié)構(gòu)，且阿片類部分是選自左醋美沙朵、美沙酮、丙氧酚、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地芬諾酯、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、洛哌丁胺、哌替啶、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、舒芬太尼、阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、p合拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)哇侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖的阿片樣物質(zhì)的部分。在另一種變體中，阿片類前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)，且前藥部分具有式(1A)的結(jié)構(gòu)，條件是阿片類部分不是選自左醋美沙朵、美沙酮、丙氧酚、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地芬諾酯、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、洛哌丁胺、哌替啶、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、舒芬太尼、阿普唑侖、氯氮革、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖的阿片樣物質(zhì)的部分。在另一種變體中，阿片類前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)，且前藥部分具有式(1A)的結(jié)構(gòu)，且阿片類部分是選自左醋美沙朵、美沙酮、丙氧酚、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地芬諾酯、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、洛哌丁胺、哌替啶、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、舒芬太尼、阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖的阿片樣物質(zhì)的部分。在另外的一種變體中，阿片類前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)，且前藥部分具有式(1A)的結(jié)構(gòu)，且阿片類部分是任何已知的阿片樣物質(zhì)或其衍生物的部分。在另外的一種變體中，阿片類前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)，且前藥部分具有式(1A)的結(jié)構(gòu)，且阿片類部分是任何已知的阿片樣物質(zhì)或其衍生物的部分。前藥可以是式(n)的阿片類前藥或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，且本文所述的任何方法可以使用式(n)的阿片類前藥或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(II)其中，R'選自氫、羥基、取代的或未取代的d-do烷基和取代的或未取代的CVQo烷氧基；W選自氫、羥基、取代的或未取代的Crdo烷基、取代的或未取代的C2-C1()鏈烯基和取代的或未取代的CVdo烷氧基；R4選自氫、取代的或未取代的d-do烷基和取代的或未取代的d-Cn)烷氧基；RS是前藥部分(1A)、(1B)或(2);X—是可藥用的陰離子。阿片類前藥可以是式(II)的前藥，且本文所述的任何方法可以使用式(II)的前藥，其中，R'是羥基，W是曱氧基，W是環(huán)丙基曱基，R5是甲氧基膦酸；或者，其中，W是羥基，W是曱氧基，R"是環(huán)丙基甲基，且RS是乙氧基膦酸。在一種變體中，RS是式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分。前藥可以是式(III)的阿片類前藥或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，且本文所述的任何方法可以使用式(III)的阿片類前藥或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中，R'選自羥基、丙苯、乙苯、2-丙基鑲吩、丁酸甲酯、1-乙基-4-乙基-l〃-四唑-5(4i/)-酮和l-乙基-4-丙基-lH-四唑-5(4^)-酮、取代的或未取代的d-do烷基和取代的或未取代的d-do烷氧基；112選自氫、=0、羥基、取代的或未取代的d-d。烷基和Crd。烷氧基、d-do鏈烷酸酯、CVdo烷氧基烷基；W是前藥部分(1A)、(1B)或(2);X-是可藥用的陰離子。阿片類前藥可以是式(III)的阿片類前藥，且本文所述的任何方法可以使用式(III)的阿片類前藥，其中，W是丙苯，W是氫，且W是曱氧基膦酸；或者，其中，R'是丙苯，W是氫，且W是乙氧基膦酸；或者，其中，R1是2-丙基漆吩，W是甲氧基甲基，且W是曱氧基膦酸；或者，其中，R1是2-丙基噢吩，W是甲氧基甲基，且W是乙氧基膦酸；或者，其中，R1是l-乙基-4-乙基-l/T-四唑-5(4i/)-酮，112是甲氧基曱基，且R"是甲氧基膦酸；或者，其中，R'是1-乙基-4-乙基-1//-四唑-5(4/0-酮，W是曱氧基甲基，且R"是乙氧基膦酸；或者，其中，R'是丁酸甲酯，W是甲酸甲酯，且W是曱氧基膦酸；或者，其中，R，是丁酸甲酯，W是乙酸甲酯，且R3是乙氧基膦酸。在一個特定的變體中，W是式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分。前藥可以是式(IV)的阿片類前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，且本文所述的任何方法可以使用式(IV)的阿片類前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物(IV)其中，R"和RS獨立地為烷基；R"是前藥部分(1A)、(1B)或(2);R1是烷芳基或鏈烯基，且x-是可藥用的陰離子。阿片類前藥可以是式(IV)的前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，且本文所述的任何方法可以使用式(IV)的前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，其中，R4和R5獨立地選自取代的或未取代的CrC5烷基;R2是前藥部分(lA)、(1B)或(2);R，是-(CH2V苯基(其中，n選自l-5)或C2-C,o鏈烯基，且Y是可藥用的陰離子。前藥可以是式(V)的阿片類前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，且本文所述的任何方法可以使用式(V)的阿片類前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物其中，R1是鏈烷酸酯或羰基烷基；R2、R"和R"獨立地為取代的或未取代的烷基；R5是前藥部分(1A)、(1B)或(2);n是l-10的整數(shù)，且X—是可藥用的陰離子。阿片類前藥可以是式(V)的前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，且本文所述的任何方法可以使用式(V)的前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、7jc合物或溶劑合物，其中，RJ是丙酸酯或丙?；籖2、W和R"蟲立地為取代的或未取代的d-Cs烷基；RS是前藥部分(1A)、(1B)或(2);n是l-5的整數(shù)，且X—是可藥用的陰離子。前藥可以是式(VI)的苯并二氮萆前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，且本文所述的任何方法可以使用式(VI)的苯并二氮萆前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中，R'是面素、硝基、NR2、-NHR、-NH2、-S03H、-CF3、曙C(O)Cl、畫C(O)OH、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)H或烷基或氫，其中，R是取代的或未取代的d-Cs烷基；W是氫或取代的或未取代的烷基；R"是氫、卣素或取代的或未取代的Q-Cs烷基，且W是氫、硝基、羥基或氧；環(huán)A是芳族的或非芳族的，^旦具有1個或2個雙鍵；Rs是前藥部分(l)或(2);X—是可藥用的陰離子。苯并二氮萆前藥可以是式(VI)的前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，且本文所述的任何方法可以使用式(VI)的前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，其中，R'是氯或硝基；R2是氫或曱基；R"是氫或氟或氯；且R"是氫、硝基或氧；W是前藥部分(1)或(2);X—是可藥用的陰離子。在一種變體中，苯并二氮萆前藥具有式(VI)的結(jié)構(gòu)，條件是當(dāng)前藥部分具有式(2)的結(jié)構(gòu)時，苯并二氮萆部分不是選自阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖的苯并二氮萆的部分。在另一種變體中，苯并二氮萆前藥具有式(VI)的結(jié)構(gòu)，其中前藥部分具有式(2)的結(jié)構(gòu)，且苯并二氮萆部分是選自阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、，，米達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖的苯并二氮萆的部分。在另一種變體中，苯并二氮萆前藥具有式(VI)的結(jié)構(gòu)，且前藥部分具有式(1B)的結(jié)構(gòu)，條件是苯并二氮萆部分不是選自阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖的苯并二氮萆的部分。在另一種變體中，苯并二氮萆前藥具有式(VI)的結(jié)構(gòu)，前藥部分具有式(1B)的結(jié)構(gòu)，且苯并二氮萆部分是選自阿普唑侖、氯氮革、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、p合拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三峻侖的苯并二氮革的部分。在另一種變體中，苯并二氮萆前藥具有式(VI)的結(jié)構(gòu)，且前藥部分具有式(1A)的結(jié)構(gòu)，條件是苯并二氮萆部分不是選自阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖的苯并二氮萆的部分。在另一種變體中，苯并二氮革前藥具有式(VI)的結(jié)構(gòu)，前藥部分具有式(1A)的結(jié)構(gòu)，且苯并二氮萆部分是選自阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三喳侖的苯并二氮革的部分。在另外的一種變體中，苯并二氮萆前藥是具有式(VI)的結(jié)構(gòu)，且前藥部分具有式(1A)的結(jié)構(gòu)，且苯并二氮萆部分是任何已知的苯并二氮萆或其衍生物的部分。前藥可以是式(vn)的前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，且本文所述的任何方法可以使用式(vn)的前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(VII)其中，RJ是氫或取代的或未取代的CrCs烷基；W是氫或取代的或未取代的烷基；R"是式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分；X-是可藥用的陰離子。前藥可以是式(vin)的前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，且本文所述的任何方法可以使用式(VIII)的前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物(vni)其中，R'是氫或取代的或未取代的CVCs烷基；W是氫或取代的或未取代的烷基或式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分；W是式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分，X—是可藥用的陰離子。在其中W和W均是式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分的情況下，可藥用的陰離子X-可以是二倍的(例如，2X-)。前藥可以是式(IX)的前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、7jC合物或溶劑合物，且本文所述的任何方法可以使用式(IX)的前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物(IX)其中，W是氫或取代的或未取代的烷基或式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分；W是式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分；X-是可藥用的陰離子。在其中R1和W均是式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分的情況下，可藥用的陰離子X—可以是二倍的(例如，2X-)。本文所述的任何前藥可以制成可藥用的組合物，例如，通過將前藥與可藥用的載體組合，或?qū)⑶八巀于可藥用的載體中。本文所述的方法可以使用本文所述的任何前藥。在一種變體中，本方法是在需要母藥治療的個體中延遲母藥活性起作用的方法，且其中，本方法包括向個體施用有效量的包含母藥部分和式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分的前藥，或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，其中，與母藥相比前藥提供了起作用更慢的母藥活性。在一種變體中，本方法是在需要APD治療的個體中延遲APD活性起作用的方法，且其中，本方法包括向個體施用有效量的包含APD部分和式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分的前藥，或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，其中，與母體APD相比前藥的APD活性起作用更慢。在其它變體中，母藥是阿片樣物質(zhì)、苯并二氮革、興奮劑或減食欲劑。在一種特定的變體中，母藥是阿片樣物質(zhì)、苯并二氮革、興奮劑或減食欲劑，其中，阿片樣物質(zhì)、苯并二氮萆、興奮劑或減食欲劑是APD。在另一種變體中，母藥是阿片樣物質(zhì)、苯并二氮萆、興奮劑或減食欲劑，其中，阿片樣物質(zhì)、苯并二氮萆、興奮劑或減食欲劑不是APD。在一種變體中，本方法是在需要母藥治療的個體中延長母藥作用的方法，且其中，本方法包括向個體施用有效量的包含母藥部分和式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分的前藥，或其任何立體異構(gòu)體、鹽、7JC合物或溶劑合物，其中，前藥與母藥相比提供了延長的母藥作用。在一種變體中，本方法是在需要阿片樣物質(zhì)治療的個體中延長阿片類作用的方法，且其中，本方法包括向個體施用有效量的包含阿片類部分和式(1A)、(1B)或(2)前藥部分的阿片類前藥，或其任何立體異構(gòu)體、鹽、7jC合物或溶劑合物，其中，阿片類前藥提供了比母體阿片樣物質(zhì)延長的阿片類作用。在其它變體中，母藥是阿片樣物質(zhì)、苯并二氮萆、興奮劑或減食欲劑。在一種特定的變體中，母藥是阿片樣物質(zhì)、苯并二氮萆、興奮劑或減食欲劑，其中，阿片樣物質(zhì)、苯并二氮萆、興奮劑或減食欲劑是APD。在另一種變體中，母藥是阿片樣物質(zhì)、苯并二氮萆、興奮劑或減食欲劑，其中，阿片樣物質(zhì)、苯并二氮萆、興奮劑或減食欲劑不是APD。在另外的一種變體中，本方法是在需要哌甲酯、苯丙胺或去氧麻黃堿治療的個體中延長哌曱酯、苯丙胺或去氧麻黃堿200780050871.2的作用的方法，且其中，本方法包括向個體施用有效量的包含哌甲酯、苯丙胺或去氧麻黃堿部分和式(1A)、(1B)或(2)前藥部分的哌甲酯、苯丙胺或去氧麻黃堿前藥，或其任何立體異構(gòu)體、鹽、7JC合物或溶劑合物，其中，旅甲酯、苯丙胺或去氧麻黃堿前藥提供了比哌甲酯、苯丙胺或去氧麻黃堿本身延長的哌曱酯、苯丙胺或去l^黃堿的作用。在一種變體中，本方法是在需要APD治療的個體中減少APD的濫用潛力的方法，且其中，本方法包括向個體施用有效量的包含APD部分和式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分的前藥，或其任何立體異構(gòu)體、鹽、7JC合物或溶劑合物，其中，前藥比母體APD更不易被濫用。在一種變體中，本方法是在需要阿片樣物質(zhì)治療的個體中減少阿片樣物質(zhì)的濫用潛力的方法，且其中，本方法包括向個體施用有效量的包含阿片類部分和式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分的前藥，或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，其中，阿片類前藥比母體阿片樣物質(zhì)更不易被濫用。在另一種變體中，APD是苯并二氮萆、興奮劑或減食欲劑。在一種變體中，本方法是在需要哌甲酯、苯丙胺或去氧麻黃堿治療的個體中減少哌甲酯、苯丙胺或去lL^黃堿的濫用潛力的方法，且其中，本方法包括向個體施用有效量的包含哌甲酯、苯丙胺或去氧麻黃堿部分和式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分的前藥，或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，其中，哌甲酯、苯丙胺或去f^黃堿前藥比哌甲酯、苯丙胺或去氧麻黃堿本身更不易被濫用。附圖簡述圖1.2V-膦酰氧基甲基左啡諾的HPLC分析。圖2.;V-膦酰氧基甲基左啡諾的UV光i普。圖3.7V-膦酰氧基甲基左啡諾的^-NMR。圖4.7V-膦酰氧基曱基左啡諾的FT-IR。圖5.7V-膦酰氧基曱基左啡諾的質(zhì)譜。圖6.iV-膦酰氧基甲基左啡諾在pH1.2的化學(xué)穩(wěn)定性。圖7.7V-膦酰氧基甲基左啡諾在pH6的化學(xué)穩(wěn)定性。圖8.7V-膦酰氧基甲基左啡諾在pH8的化學(xué)穩(wěn)定性。圖9.7V-膦酰氧基曱基左啡諾的酶穩(wěn)定性。發(fā)明詳述本發(fā)明的前藥，提供了具有比其前藥更少的不希望的特性的新的治療劑。例如，阿片類激動劑或拮抗劑的前藥作為藥物可具有顯著的價值，它們相比其母體阿片樣物質(zhì)降低了對于阿片類受體的親和力，并例如在胃腸道、血液或在其施用位置緩慢釋放其母體阿片樣物質(zhì)。母藥在胃腸道中從前藥中釋放，可以唯一地由酶促水解(即，由在大腸中大量存在的堿性水解酶水解)介導(dǎo)，或者它可以作為化學(xué)和/或酶促水解的組合而出現(xiàn)。母藥從本發(fā)明的前藥如ADP前藥的釋放可導(dǎo)致有益的藥理效應(yīng)，如鎮(zhèn)痛、抗焦慮、催眠、抗驚厥、肌肉松弛、食欲減退或CNS興奮，可能具有減少的或沒有施用母藥本身可伴隨的副作用。據(jù)信，阿片類激動劑如APD前藥較少吸引藥物濫用者或?qū)で竽軌蛱峁┛焖俚男揽旄械乃幬锏腁PD的非醫(yī)療性使用者。即，作為從前藥例如S^水解或化學(xué)水解辨，放母體APD的函數(shù)的APD生物利用度的潛伏期防止APD前藥相比施用母體APD快速起效。例如，已知的是相比其它苯并二氮革類快^效增加了地西泮的"街頭黑市行情"和"再次使用，，的價值(參見，O'BrienC.P."苯并二氮革使用、濫用和依賴性"(BenzodiazepineUse,AbuseandDependence),/C7/w.尸sjcA"^);2005.6增刊228-33)。其它APD例如阿片樣物質(zhì)由那些會濫用它們的人們根據(jù)同樣的基礎(chǔ)(即，快速起效)進行評估(參見，阿片樣物質(zhì)的吸引力尺度的發(fā)展和確認(rèn)阿片類前藥對于潛在的濫用者的吸引力的新型測定(DevelopmentandvalidationofanOpioidAttractivenessScale:anovelmeasureoftheattractivenessofopioidproductstopotentialabusers),好flr附/<wma/，2006.3:5)。由于母體APD如阿片樣物質(zhì)從前藥的釋放是延遲和逐漸的，欣快感實現(xiàn)的開始同樣是緩慢和逐漸的，減少了APD前藥如阿片類前藥對于那些會考慮非醫(yī)療性使用所述藥物的人們的吸引力。母體APD如阿片類激動劑從前藥的緩釋或延遲釋放(和因此的母體APD如阿片樣物質(zhì)的受控的全身吸收或延遲的全身吸收)的另一個優(yōu)點是由于藥物過量的不良事件(例如，呼吸抑制)會緩慢地發(fā)展，如果完全t艮，可有快速介入的4幾會，例如用阿片類拮抗劑(例如，納絡(luò)酮)。APD前藥如阿片類前藥的施用應(yīng)該類似地增加APD如阿片鎮(zhèn)痛藥的胃腸道耐受性，因為將減少由現(xiàn)有制劑提供的APD如阿片類激動劑的高的局部濃度。即，隨著前藥例如經(jīng)堿性磷酸酶發(fā)生酶促解離，母藥在胃腸道的下部緩慢地釋放并吸收，^M腔的母藥如阿片樣物質(zhì)的濃度相對較低。由阿片鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)生的嘔吐、惡心和使^乂、與胃腸道中的高局部濃度密切相關(guān)(參見，外周阿片類拮抗劑是阿片類副作用的解決辦法嗎？(Areperipheralopioidantagoniststhesolutiontoopioidsideeffects)」冊/g.2004.98:116-122》本發(fā)明包括本^Hf物上下文中詳述的前藥，如在"發(fā)明簡述"和其它部分中詳述的前藥。本發(fā)明還包括苯并二氮萆類、CNS興奮劑、安眠藥、阿片類拮抗劑和減食欲劑的前藥，例如但不限于具有高的濫用潛力的那些、如芬美曲秦和左啡諾的前藥。阿片類拮抗劑前藥如甲基納曲酮前藥的一個優(yōu)點是阿片類拮抗劑在例如減輕便秘的癥狀中的用途，甲基納曲酮對于減輕便秘的癥狀是非常有效的，但具有治療指數(shù)狹窄的缺點。阿片類拮抗劑如曱基納曲酮在胃腸道的緩慢和局部釋放通過減少快速和過量的全身吸收的可能性可有助于避免這一缺點(參見，外周阿片類拮抗劑是阿片類副作用的解決辦法嗎？(Areperipheralopioidantagoniststhesolutiontoopioidsideeffects)」w^仇^層/g.2004.98:116-122)。前藥在胃腸道中向母體阿片類拮抗劑的緩慢降&轉(zhuǎn)化也可以在預(yù)期的作用位點(腸的下段和結(jié)腸)提供阿片類拮抗劑的遞送，在保持例如逆轉(zhuǎn)阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的痛覺缺失的能力的同時，減少治療上無效的全身吸收的可能性。在本發(fā)明的前藥使用如苯并二氮萆類、CNS興奮劑、安眠藥和減食欲劑的其它母藥時，可以具有類似的優(yōu)點。本發(fā)明包括相比母藥在其生物學(xué)作用位點如受體無活性或活性較低的前藥，以及改變母藥使其在生物學(xué)作用位點無活性和使用所述前藥的方法。例如，本發(fā)明包括相比母體阿片樣物質(zhì)在阿片類受體無活性或活性較低的阿片類前藥，以及改變母體阿片樣物質(zhì)使其在阿片類受體無活性和^使用所述前藥的方法。本發(fā)明包括在類似于胃腸系統(tǒng)中的pH的各種pH下對化學(xué)水解穩(wěn)定但可被在大腸中具有選擇活性的酶釋放的阿片類前藥，以及改變母體阿片樣物質(zhì)使其在類似于胃腸系統(tǒng)中的pH的各種pH下對化學(xué)水解穩(wěn)定但可被在大腸中具有選擇活性的酶釋放的的方法，和使用所述前藥的方法。本發(fā)明還包括相比母體阿片樣物質(zhì)延遲阿片樣物質(zhì)的活性起作用、和/或延長阿片樣物質(zhì)的活性、和/或減少阿片樣物質(zhì)的濫用潛力的方法。本發(fā)明還描述了使用本文的前藥或制劑治療疼痛的方法。在某些變體中，疼痛選自與創(chuàng)傷(例如，由手術(shù)或其它引起)、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、下腰痛、纖維性肌痛、皰滲后神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變、HIV相關(guān)的神經(jīng)病變、復(fù)雜性的區(qū)域性疼痛綜合征有關(guān)的疼痛。在所有的苯并二氮革中，地西泮和氟西泮在口服施用后快速起效，而它們具有長的半衰期，因而需要較少的給藥頻率。它們的快速起效提高了其濫用潛力，這不利地影響其使用的選擇。本發(fā)明涉及的這些苯并二氮萆類的前藥會延遲起效，其可使醫(yī)師對它們的選擇增加。制成以靜脈內(nèi)劑型施用的母藥是通過轉(zhuǎn)化為前藥提高溶解性的候選物。前藥的水溶性提高意味著高劑量水平的化合物可以以小的劑量體積向患者遞送，而無需害怕施用的藥物會在施用的位點結(jié)晶或沉淀，因而最小化或消除靜脈刺激和靜脈炎的風(fēng)險。含有這樣的前藥的制劑應(yīng)該更好地被耐受，且可能是更安全的，同時仍然提供必需的有益的治療效應(yīng)。盡管這類分子一般顯示提高的水溶性，母藥的磷酸鹽衍生物本身不是口服可以生物利用的，因為它們不會被動地或主動地從胃腸道被吸收。廣泛地認(rèn)識到具有膦酸基團的化合物不會主動地或被動地從胃腸道被吸收。因此，本發(fā)明的前藥只是存在于胃腸道中，且會被代謝地活化或排泄。這產(chǎn)生了安全性優(yōu)點個體至少減少地或沒有全身暴露于母藥，如APD。本發(fā)明還考慮到，母藥如左啡諾在從阿片類前藥釋放后可用于全身吸收。左啡諾或其它阿片樣物質(zhì)隨時間緩慢地釋放，其減輕與快速的高劑量的阿片樣物質(zhì)有關(guān)的副作用。這些副作用包括惡心、嘔吐、眩暈、疲憊、嗜睡和呼吸抑制。阿片類前藥可能顯示對于ji和/或其它阿片類受體的降低的親和力或沒有親和力，因而在生物轉(zhuǎn)化為母體阿片樣物質(zhì)前，對阿片類受體是基本上或完全藥理無活性的。不受理論的限制，據(jù)信一經(jīng)施用，阿片類前藥的前藥部分如膦?；跬榛诖竽c被除去或解離，例如，它可以被堿性磷酸酶促水解，以受控的方式釋放游離的母體阿片樣物質(zhì)。因此，相比母體阿片樣物質(zhì)施用后的常規(guī)的立即釋放的圖鐠，對阿片類前藥而言預(yù)期有相對延遲和持續(xù)的釋放圖i普，其不僅確保較長時間的鎮(zhèn)痛，而且最小化劑量依賴的嚴(yán)重的副作用如呼吸抑制的風(fēng)險。本發(fā)明包括前藥和其制備和使用方法，其中，前藥的母藥部分是可從任何母藥獲得的，如APD、天然、半合成或合成來源的阿片類激動劑或拮抗劑、苯并二氮萆類、CNS興奮劑、減食欲劑和其它已知具有濫用潛力的藥物。某些示例性的阿片樣物質(zhì)包括下面的結(jié)構(gòu)(A)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)在結(jié)構(gòu)(A)中，以黑體顯示的結(jié)構(gòu)的部分代表阿片類活性的藥效團。從歷史上看，阿片樣物質(zhì)的衍生化已大量集中于這樣的化合物的R1、W和113位置的化學(xué){奮飾。這些分子作為阿片類激動劑、拮抗劑或混合的激動劑-拮抗劑的苛刻的結(jié)構(gòu)需要已導(dǎo)致叔胺成為對于結(jié)構(gòu)修飾而言的一個非常不希望的位置，因為在分子的這一部分的較小的修飾會導(dǎo)致活性的損失。例如，在iV-乙基嗎啡中，當(dāng)W從乙基改變?yōu)闅鋾r，鎮(zhèn)痛效應(yīng)減少75。/。。在許多阿片類拮抗劑如納布啡、納美芬、奧昔啡烷、納曲酮、環(huán)丙曱嗎喃醇(cyclorphan)的實例中存在用大基團如甲基環(huán)丙基的7V-取代，表明氮取代基的改變可決定阿片樣物質(zhì)的激動或拮抗本質(zhì)。因此，從歷史上看，結(jié)構(gòu)(A)的阿片類核心的氨基部分的衍生化還沒有廣泛地嘗試。但是，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，這樣的阿片樣物質(zhì)的氨基的衍生化對于這樣的化合物作為前藥的使用是有吸引力的，其中前藥需要降低的活性或沒有活性，而且其中前藥能夠釋放母體阿片樣物質(zhì)，所述母藥與阿片類前藥相比本身具有較高的生物學(xué)活性。本發(fā)明包括阿片類前藥及其制備和使用方法，其中前藥的阿片類部分可從包含結(jié)構(gòu)(A)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)的阿片樣物質(zhì)獲得，而且其中前藥部分經(jīng)與阿片樣物質(zhì)的含有R"的氮原子共價結(jié)合來連接阿片類部分，且其中R1、R2、W和R"可如下面對于式(I)所定義。優(yōu)選地，這樣的前藥不結(jié)合阿片類受體，或?qū)Π⑵愂荏w僅顯示比其母體阿片樣物質(zhì)降低的或甚至沒有結(jié)合親和力，但確實釋放母體阿片樣物質(zhì)，所述母體阿片樣物質(zhì)結(jié)合阿片類受體，或顯示其固有的且比阿片類前藥更高的對于阿片類受體的結(jié)合親和力。在一種變體中，前藥部分是甲氧基膦酸部分。在另一種變體中，前藥部分是乙氧基膦酸部分。前藥部分可以是式(1A)、(1B)或(2)的部分。在另一種變體中，通過改變前藥的阿片類部分的R1、R2、R"和/或R"基團的性質(zhì)，人工設(shè)計前藥的物理和/或化學(xué)性質(zhì)，以控制水解速度和/或藥物動力學(xué)和/或藥效學(xué)，其中阿片類部分可從具有如結(jié)構(gòu)A所示的結(jié)構(gòu)的阿片樣物質(zhì)獲得。還可以通過制劑化學(xué)人工設(shè)計水解速度和其它藥物動力學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明包括任何合適的母藥的前藥，包括但不限于，苯并二氮萆類、CNS興奮劑、不由結(jié)構(gòu)(A)表示的阿片樣物質(zhì)、和APD，以及制備和使用前藥的方法。在一種變體中，前藥是選自結(jié)構(gòu)II-IX的前藥。一方面，前藥部分經(jīng)與母藥氮的共價連接來與母藥部分連接。優(yōu)選地，這樣的前藥完全不顯示母藥的固有的生物活性，或只顯示降低的生物活性。但是，一經(jīng)酶和/或化學(xué)解離，^#方文母藥以顯示其固有的生物活性。前藥部分的解離帶來對母藥起效的延遲。這一延遲導(dǎo)致母藥的前藥如APD前藥是引尋求快速響應(yīng)的濫用者較不想要的。在一種變體中，前藥部分是甲氧基膦酸。在另一種變體中，前藥部分是乙氧基膦酸。前藥部分可以是式(1A)、(1B)或(2)。在另一種變體中，通過改變前藥的母藥部分的取代基團的性質(zhì)，人工設(shè)計前藥的物理和/或化學(xué)性質(zhì)，以控制水解速度和/或藥物動力學(xué)和/或藥效學(xué)，其中母藥部分可從任何具有結(jié)構(gòu)n-ix的母藥獲得。定義除非另外清楚地指出，本文所用的術(shù)語"有濫用傾向的藥物"或"APD"指任何具有或據(jù)信具有濫用潛力的藥物。相比在類似或不同的人群中已知不存在濫用潛力或據(jù)信不存在濫用潛力的藥物，認(rèn)為所述濫用可能導(dǎo)致或更可能導(dǎo)致身體依賴性或滿足現(xiàn)有的身體依賴性。濫用本質(zhì)上一般是強制的，且存在于藥物的正常治療使用之外。除非另外清楚地指出，本文所用的術(shù)語"APD前藥"指APD部分-前藥部分形式的化合物。APD前藥包含式(1A)、(1B)或("的前藥部分和APD部分，其中前藥部分通過共價鍵結(jié)合于APD部分。APD前藥的4汙生物、立體異構(gòu)體、鹽、7jC合物或溶劑合物包括在本發(fā)明中。除非另外清楚地指出，本文所用的術(shù)語"一個/種"等指一個/種或多個/種。除非另外清楚地指出，本文所用的術(shù)語"個體"指哺乳動物，包括但不限于人類。個體可以是需要母藥治療如阿片樣物質(zhì)治療的人。例如，個體可以是顯示一種或多種與急性或慢性疼痛有關(guān)的癥狀的人。個體可以是顯示一種或多種與神經(jīng)病性疼痛有關(guān)的癥狀的人，如已4皮診斷為患有糖尿病神經(jīng)病變、皰滲后神經(jīng)痛、HIV/AIDS、復(fù)雜性的區(qū)域性疼痛綜合征、三叉神經(jīng)痛、紅斑性肢痛病或幻痛的人，或已經(jīng)歷神經(jīng)外傷的人。個體可以是顯示一種或多種與炎性疼痛有關(guān)的癥狀的人，如已被診斷為患有慢性炎性疾病如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或下腰痛的人。個體可以是顯示一種或多種與混合的炎性/神經(jīng)病性疼痛有關(guān)的癥狀的人。個體可以是顯示一種或多種與由于外傷或手術(shù)導(dǎo)致的疼痛有關(guān)的癥狀的人。個體可以是顯示一種或多種與CNS損傷或功能障礙有關(guān)的癥狀的人。個體可以是顯示一種或多種與睡眠障礙有關(guān)的癥狀的人。個體可以是顯示一種或多種與ADHD有關(guān)的癥狀的人。個體可以是已被診斷為患有或顯示與響應(yīng)于阿片樣物質(zhì)的病癥有關(guān)的癥狀的人。個體可以是已被診斷為患有或顯示與響應(yīng)于苯并二氮萆的病癥有關(guān)的癥狀的人。個體可以是已^皮診斷為患有或顯示與響應(yīng)于CNS藥物的病癥有關(guān)的癥狀的人。個體可以是已被診斷為患有或顯示與響應(yīng)于興奮劑的病癥有關(guān)的癥狀的人。個體可以是已被診斷為患有或顯示與響應(yīng)于減食欲劑的病癥有關(guān)的癥狀的人。個體可以是已被診斷為患有或顯示與響應(yīng)于APD的病癥有關(guān)的癥狀的人。如本文所用，前藥、藥物、化合物或藥物組合物的"有效劑量"或"有效量"是預(yù)期足夠?qū)崿F(xiàn)或足夠?qū)崿F(xiàn)有益的或預(yù)期結(jié)果的量。對于治療的用途而言，有益的或預(yù)期結(jié)果包括如抑制或減少疾病或狀態(tài)的開始和/或發(fā)展的結(jié)果，或減少由響應(yīng)于母藥治療的疾病或狀態(tài)產(chǎn)生的一種或多種癥狀(生物化學(xué)的、組織的和/或行為學(xué)上的)的結(jié)果，包括提高患有響應(yīng)于母藥治療的疾病或狀態(tài)的患者的生命質(zhì)量，和/或減少用于治療疾病或狀態(tài)所需的所述母藥或其它藥物治療、藥物、化合物或藥物組合物的劑量，和/或減少或消除與用于治療個體的疾病或狀態(tài)所需的藥物治療相關(guān)的一種或多種副作用。所述疾病或狀態(tài)可以是一種據(jù)信響應(yīng)于阿片樣物質(zhì)、苯并二氮蕈、興奮劑、減食欲劑、APD或CNS母藥的疾病或狀態(tài)。例如，對于治療的用途而言，有益的或預(yù)期結(jié)果包括如抑制或減少疼痛的開始和/或發(fā)展的結(jié)果，或減少由響應(yīng)于阿片樣物質(zhì)治療的疾病或狀態(tài)產(chǎn)生的一種或多種癥狀(生物化學(xué)的、組織學(xué)的和/或行為學(xué)上的)的結(jié)果，包括提高患有響應(yīng)于阿片樣物質(zhì)治療的疾病或狀態(tài)的患者的生命質(zhì)量，和/或減少用于治療疾病或狀態(tài)所需的所述母藥或其它藥物治療、藥物、化合物或藥物組合物的劑量，和/或減少或消除與用于治療個體的疾病或狀態(tài)所需的藥物治療相關(guān)的一種或多種副作用?？梢苑忠淮位蚨啻谓o藥施用有效劑量。對于本發(fā)明的目的，前藥、藥物、化合物或藥物組合物的有效劑量^A夠直接或間接實現(xiàn)預(yù)防或治療的量。如臨床語義中所理解的，在聯(lián)合另一種藥物、化合物或藥物組合物時前藥、藥物、化合物或藥物組合物的有效劑量可以達(dá)到或可以未達(dá)到。因此，可以在施用一種或多種治療劑的情況下考慮"有效劑量，，，而且如果在聯(lián)合一種或多種其它治療劑時可能實現(xiàn)或?qū)崿F(xiàn)預(yù)期的結(jié)果，可以認(rèn)為單個治療劑以有效量施用。如本文所用，"聯(lián)合"施用包括同時施用和/或不同時施用。聯(lián)合施用還包括作為共同制劑施用或作為單獨的組合物施用。如本文所用，"可藥用的載體"包括任何材料，當(dāng)與活性成分結(jié)合時，其可使所述成分保持生物活性。實例包括但不限于，任何標(biāo)準(zhǔn)的藥物載體，例如磷酸鹽緩沖鹽溶液、水、乳狀液如油/水乳狀液的和各種類型的潤濕劑。通過眾所周知的常規(guī)方法(參見，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，A.Gennaro編輯，MackPublishingCo"Easton,Pa.，1990;和Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy第20版.MackPublishing,2000)制備包含這樣的載體的組合物。如本文所用，"治療"是獲得包括臨床結(jié)果的有益或預(yù)期結(jié)果的方法。對于本發(fā)明的目的，有益的或預(yù)期臨床結(jié)果包括但不限于抑制、阻抑或減少由響應(yīng)于母藥治療的疾病或狀態(tài)產(chǎn)生的疾病或狀態(tài)或癥狀的開始和/或發(fā)展和/或嚴(yán)重性，包括提高患有響應(yīng)于母藥治療的疾病或狀態(tài)的患者的生命質(zhì)量。所述疾病或狀態(tài)可以是一種據(jù)信響應(yīng)于阿片樣物質(zhì)、苯并二氮萆、興奮劑、減食欲劑、APD或CNS母藥的疾病或狀態(tài)。例如，對于本發(fā)明的目的，有益的或預(yù)期的臨床結(jié)果包括但不限于抑制、阻抑或減少由響應(yīng)于阿片樣物質(zhì)治療的疾病或狀態(tài)產(chǎn)生的疼痛或癥狀的開始和/或發(fā)展和/或嚴(yán)重性，包括提高患有響應(yīng)于阿片樣物質(zhì)治療的疾病或狀態(tài)的患者的生命質(zhì)量，或抑制、阻抑或減少由響應(yīng)于苯并二氮革治療的疾病或狀態(tài)產(chǎn)生的心理(psychological)障礙或癥狀的開始和/或發(fā)展和/或嚴(yán)重性，包括提高患有響應(yīng)于苯并二氮萆治療的疾病或狀態(tài)的患者的生命質(zhì)量，或抑制、阻抑或減少由響應(yīng)于CNS興奮劑治療的疾病或狀態(tài)產(chǎn)生的ADHD或癥狀的開始和/或發(fā)展和/或嚴(yán)重性，包括提高患有響應(yīng)于CNS興奮劑治療的疾病或狀態(tài)的患者的生命質(zhì)量，或抑制、阻抑或減少由響應(yīng)于芬美曲秦或苯甲曲秦治療的疾病或狀態(tài)產(chǎn)生的癥狀的開始和/或發(fā)展和/或嚴(yán)重性，包括提高患有響應(yīng)于芬美曲秦或苯甲曲秦治療的疾病或狀態(tài)的患者的生命質(zhì)量，和/或減少用來治療疾病或狀態(tài)所需的其它藥物的劑量，和/或減少或消除與用來治療個體的疾病或狀態(tài)的藥物相關(guān)的一種或多種副作用。在一種變體中，本發(fā)明的方法和組合物、尤其是阿片類前藥用于治療任何病因的疼痛，包括急性和慢性疼痛、具有任何炎性成分的疼痛和其中通常開具阿片類鎮(zhèn)痛藥處方的任何疼痛。疼痛的實例包括外科手術(shù)后的疼痛、手術(shù)后疼痛(包括牙痛)、偏頭痛、頭痛和三叉神經(jīng)痛、與燒傷、創(chuàng)傷和腎結(jié)石有關(guān)的疼痛、與外傷(包括外傷性顱腦損傷)有關(guān)的疼痛、神經(jīng)病性疼痛(例如，周圍神經(jīng)病變和皰滲后神經(jīng)痛)、與肌肉和骨骼障礙有關(guān)的疼痛如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、膀胱炎、胰腺炎、炎性腸病、強直性脊柱炎、血清陰性的(非類風(fēng)濕性的)關(guān)節(jié)病、非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病和關(guān)節(jié)周圍病癥，以及與癌癥有關(guān)的疼痛(包括"突破性疼痛"和與晚期癌癥有關(guān)的疼痛)。具有炎性成分的疼痛(加上上述的那些疼痛中的一些)的實例包括風(fēng)濕性的疼痛、與粘膜炎有關(guān)的疼痛和痛經(jīng)。在某些變體中，本發(fā)明的方法和組合物用于治療或預(yù)防外科手術(shù)后的疼痛和癌癥疼痛。在某些變體中，本發(fā)明的方法和組合物用于治療或預(yù)防選自以下的疼痛與外科手術(shù)、外傷、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、下腰痛、纖維肌痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變、HIV相關(guān)的神經(jīng)病變、復(fù)雜性的區(qū)域性疼痛綜合征有關(guān)的疼痛。在另一種變體中，本發(fā)明的方法和組合物、尤其是CNS前藥用于治療任何病因的精神障礙，包括本質(zhì)上是急性和慢性的精神障礙，其中通常開具苯并二氮革或CNS興奮劑處方的任何精神障礙。精神障礙的實例包括暫時或短期的失眠、急性應(yīng)激反應(yīng)、發(fā)作性焦慮(episodicanxiety)、廣泛性焦慮、適應(yīng)性障礙、嚴(yán)重的驚恐性障礙、廣場恐怖癥、癲癇、某些運動障礙、急性精神病、抑郁、肌肉痙攣和發(fā)作(seizure)、眩暈、不適、頭痛、蒼白、ADHD和強迫性暴食。如本文所用，"阿片樣物質(zhì)"或"阿片類鎮(zhèn)痛劑"在通常意義上指所有天然、合成或半合成的能夠作用于阿片類受體的藥物，如可以通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的體外結(jié)合試驗來確定的藥物。根據(jù)本發(fā)明，阿片樣物質(zhì)包括可作用于一種或多種阿片類受體如H、5和K(嗎啡、腦啡肽類和強啡肽類分別結(jié)合于其)及其亞型的活性劑。這些化合物在藥理上可具有不同的活性，因此某些是阿片類受體的強的激動劑(例如，嗎啡)；其它的是中度到弱的激動劑(例如，可待因)；還有其它的顯示混合的激動劑-拮抗劑活性(例如，納布啡)；還有其它的是部分激動劑(例如，納洛芬)。在某些變體中，阿片樣物質(zhì)是如納洛酮的阿片樣拮抗劑。在其它變體中，阿片樣物質(zhì)是阿片類激動劑。如本文所用，"阿片類前藥"指阿片類部分-前藥部分形式的化合物。阿片類前藥在體內(nèi)通過酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)(例如，化學(xué)水解)轉(zhuǎn)化為母體阿片樣物質(zhì)或釋放母體阿片樣物質(zhì)?？梢酝ㄟ^任何方法制備阿片類前藥，如通過線性合成或?qū)⑶八幉糠峙c阿片類部分結(jié)合。例如，可通過共價連接前藥部分修飾母體阿片樣物質(zhì)以提供阿片類前藥。母體阿片樣物質(zhì)一般通過去除前藥部分可獲得，例如通過水解或酶促解離前藥部分。如本文所用，"母體阿片樣物質(zhì)"指不含有前藥部分的阿片樣物質(zhì)。例如，實施例1的左啡諾前藥(化合物7)的母體阿片樣物質(zhì)是左啡諾。如本文所用，"母藥"指不含有前藥部分的藥物。如本文所用，"苯并二氮萆類，，在通常意義上指本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的所有天然、合成或半合成的苯并二氮革類。這些化合物在藥理上可具有不同的活性，例如，安眠藥、抗焦慮藥、抗驚厥藥、肌肉松弛劑和遺忘劑(amnesics)。如本文所用，"苯并二氮革前藥"指苯并二氮萆部分-前藥部分形式的化合物。苯并二氮萆前藥在體內(nèi)通過i^反應(yīng)或非i^l反應(yīng)(例如，化學(xué)水解)轉(zhuǎn)化為母體苯并二氮萆或釋放母體苯并二氮萆。可以通過任何方法制備苯并二氮萆前藥，如通過線性合成或?qū)⑶八幉糠峙c苯并二氮萆部分結(jié)合。例如，可通過共價連接前藥部分修飾母體苯并二氮萆以提供苯并二氮萆前藥。母體苯并二氮萆一般通過去除前藥部分可獲得，例如通過水解或i^解離前藥部分。如本文所用，"母體苯并二氮萆"指不含有前藥部分的苯并二氮萆。例如，地西泮前藥的母體苯并二氮萆是地西泮。如本文所用，"CNS藥物，，是影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。如本文所用，"CNS興奮劑"在通常意義上指本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的所有天然、合成或半合成的CNS興奮劑。例如，這樣的CNS興奮劑包括但不限于哌曱酯、右哌甲酯、苯丙胺和去氧麻黃堿。如本文所用，"CNS興奮劑前藥"指CNS興奮劑部分-前藥部分形式的化合物。CNS興奮劑前藥在體內(nèi)通過i^反應(yīng)或非i^Pl反應(yīng)(例如，化學(xué)水解)轉(zhuǎn)化為母藥CNS興奮劑或釋放母藥CNS興奮劑?？梢酝ㄟ^任何方法制備CNS興奮劑前藥，如通過線性合成或?qū)⑶八幉糠峙cCNS興奮劑部分結(jié)合。例如，可通過共價連接前藥部分修飾母體CNS興奮劑以提供CNS興奮劑前藥。母體CNS興奮劑一般通過去除前藥部分可獲得，例如通過水解或酶促解離前藥部分。如本文所用，"母藥CNS興奮劑"指不含有前藥部分的CNS興奮劑。例如，哌甲酯前藥的母體CNS興奮劑是哌甲酯。如本文所用，"減食欲劑，，在通常意義上指本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的所有天然、合成或半合成的減食欲劑。例如，這樣的減食欲劑包括但不限于芬美曲秦和苯甲曲秦。如本文所用，"減食欲劑前藥"指減食欲劑部分-前藥部分形式的化合物。減食欲劑前藥在體內(nèi)通過酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)(例如，化學(xué)水解)轉(zhuǎn)化為母體減食欲劑或釋放母體減食欲劑。可以通過任何方法制備減食欲劑前藥，如通過線性合成或?qū)⑶八幉糠峙c減食欲劑部分結(jié)合。例如，可通過共價連接前藥部分修飾母體減食欲劑以提供減食欲劑前藥。母體減食欲劑一般通過去除前藥部分可獲得，例如通過水解或酶促解離前藥部分。如本文所用，"母體減食欲劑"指不含有前藥部分的減食欲劑。例如，芬美曲秦前藥的母體減食欲劑是芬美曲秦。如本文所用，"阿片類部分"指存在于阿片類前藥中的母體阿片樣物質(zhì)的殘基或基團。例如，實施例1的左啡諾前藥(化合物7)的阿片類部分是如本文所用，"延遲起作用"或"延遲的開始"指相比在同樣的時限內(nèi)通過同樣的給藥方式施用同樣量的母藥，由前藥帶來的開始起效的時間增加。例如，相比母體阿片樣物質(zhì)阿片類前藥優(yōu)選對阿片類受體沒有或具有減少的親和力，并且在胃腸道、血液或施用位點緩慢地釋放母體阿片樣物質(zhì)。母體阿片樣物質(zhì)在胃腸道的釋方文可唯一地由酶促水解(即，由大腸中大量的堿性磷酸酶水解)介導(dǎo)，或可以是化學(xué)和酶促水解的組合，或通過其它化學(xué)反應(yīng)。相比向個體施用同樣量的母體阿片樣物質(zhì)，從前藥緩慢釋放母體阿片樣物質(zhì)應(yīng)該導(dǎo)致對母藥阿片樣物質(zhì)的全身暴露延遲?？梢詮谋景l(fā)明的其它前藥獲得類似的結(jié)果。如本文所用，"延長活性，，或"延長的活性"指由于從前藥釋放母藥或另外產(chǎn)生母藥所需要的時間，前藥提供的持續(xù)的作用。例如，相比在同樣的時限內(nèi)通過同樣的給藥方式施用同樣量的母體阿片樣物質(zhì)，阿片類前藥的施用可導(dǎo)致母體阿片樣物質(zhì)的持續(xù)的釋放。"持續(xù)釋放"指母藥如阿片樣物質(zhì)以一定速度釋放，使得母藥如阿片樣物質(zhì)或其代謝物在個體內(nèi)的血液濃度在延長的時期內(nèi)維持在一定的治療范圍(例如，高于最小有效鎮(zhèn)痛濃度但低于毒性水平)或該范圍之內(nèi)。本文中的延長的時間指超過以下時間的的任何時間同樣量的相應(yīng)的母體阿片樣物質(zhì)作為母體阿片樣物質(zhì)而非阿片類前藥的施用導(dǎo)致母體阿片樣物質(zhì)(或其代謝物)的血液濃度在治療范圍之內(nèi)的時間。如本文所用，"減少濫用潛力"或"減少的濫用潛力，，指相比其母體APD，APD前藥的不正當(dāng)施用的可能性的減少，而且其中，當(dāng)按指示施用時，APD前藥仍然能夠遞送治療有效劑量的母體APD。APD或其前藥的總的濫用潛力不是由任何單一因素導(dǎo)致的。實際上，有多種因素的組合，包括藥物的產(chǎn)生一種身體依賴性的能力，其中藥物戒斷導(dǎo)致引起莧藥行為的實足的痛苦；抑制由停止其它活性劑導(dǎo)致的戒斷癥狀的能力；誘導(dǎo)類似于由嗎啡和其它阿片樣物質(zhì)產(chǎn)生的欣快感的程度；快速誘導(dǎo)欣快感；當(dāng)以高于正常治療范圍的劑量施用藥物時出現(xiàn)毒性的類型；和所述藥物的物理性質(zhì)如水溶性。一種或多種因素如作用的潛伏期和/或持續(xù)釋放母體APD如阿片樣物質(zhì)應(yīng)4吏得APD前藥相比母體APD的藥物濫用吸引力較少，因為它不會快速誘導(dǎo)欣快感，和/或不會在持續(xù)的時限提供高于治療范圍的母體APD的血藥濃度，和/或不會為了維持母體阿片樣物質(zhì)或其代謝物的治療血藥水平而需要推注多倍的劑量?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域的已知方法比較APD前藥與其母體APD的濫用潛力，包括但不限于患者問巻，如美國專利公開第2004008656號和JasinskiDR.，"嗎啡樣的藥物的濫用潛力的評估(在男性中的4吏用方法)"(AssessmentoftheAbusePotentialofMorphine-LikeDrugs(methodsusedinman).)藥物成瘊性I(DrugAddictionI)(Martin,W.R.編輯)，1997:197-258.Springer-Verlag，紐約與PresonKL，JasinskiDR，TestaM."曲馬多和嗎啡的濫用潛力和藥理比較"(AbusePotentialandPharmacologicalComparisonofTramadolandMorphine.)DrugandAlcoholDependence1991;27:7-17中所述的；本文引入每一篇作為參考。也可以使用名稱為阿片樣物質(zhì)吸引力尺度(OpioidAttractivenessScale)的驗證的臨床儀器進行阿片類前藥與現(xiàn)有的阿片類鎮(zhèn)痛劑的吸引力比較(參見，阿片樣物質(zhì)吸引力尺度的發(fā)展和驗證阿片類前藥對于潛在的濫用者的吸引力的新型觀'J量(DevelopmentandvalidationofanOpioidAttractivenessScale:anovelmeasureoftheattractivenessofopioidproductstopotentiAlabusers),/T"簡/e</M"/<w/ow/Tiflf/,2006.3:5)。還可以根據(jù)涉及嚙齒類動物、豬、狗或非人類的靈長類動物的體內(nèi)研究例如藥物辨別、自身施用和依賴性潛力測試來預(yù)測阿片類前藥的相對吸引力及其濫用潛力。例如，參見ColpaertFC和JanssenPA.OR辨別一種新的藥物辨另'J方法(ORdiscrimination:anewdrugdiscriminationmethod.)EurJPharmacol.1982年2月19日；78(1):141-144;或LynessWH，SmithFL，HeavnerJE，IaconoCU,GarvinRD.在大鼠佐劑誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的過程中的嗎叫權(quán)的自我施用(Morphineself-administrationintheratduringadjuvant-inducedarthritis).LifeSci.1989;45(23):2217-2224。"烷基"指指直鏈、支鏈或環(huán)狀烴結(jié)構(gòu)，優(yōu)選具有1-20個碳原子("C廣C2o烷基")，更優(yōu)選具有1-10個碳原子或l-6個碳原子。該術(shù)語的實例為曱基、叔丁基、正庚基、辛基、環(huán)丁基曱基、環(huán)丙基甲基等。"未取代的垸基，，指未被任何另外的取代基取代的烷基。當(dāng)提及具有特定數(shù)目的碳的烷基時，旨在包括所有具有該數(shù)目的碳的幾何異構(gòu)體；因此，例如，"丁基，，包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。"取代的烷基"指優(yōu)選1-10個碳原子、具有1-5個取代基的烷基，包括但不限于如鹵素、烷氧基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、羥基、巰基、羧基、芳基、氰基、硝基等的基團。例如，烷芳基(烷基-芳基)是取代的烷基，且包括例如丙苯的部分，其中該部分經(jīng)芳基或烷基部分連接于母體結(jié)構(gòu)，最優(yōu)選經(jīng)該取代基的烷基部分連接。"鏈烯基"指直鏈、支鏈或環(huán)狀烴結(jié)構(gòu)，優(yōu)選具有2-20個碳原子("C廣C2o鏈烯基")，更優(yōu)選具有2-10個碳原子或2-6個碳原子，且具有至少1個且優(yōu)選1-2個鏈烯基不飽和度的位點。"未取代的鏈烯基"指未被任何另外的取代基取代的鏈烯基。當(dāng)提及具有特定數(shù)目的碳的鏈烯基時，旨在包括所有具有該數(shù)目的碳的幾何異構(gòu)體。該術(shù)語的實例為丙烯-3-基(-CH2-CH=CH2)、3-甲基-丁-2-烯基和(^CH2)。由=012代表的結(jié)構(gòu)表明例如母體結(jié)構(gòu)的sp2雜化的碳原子經(jīng)雙鍵與CH2的連接性。"取代的鏈烯基"指優(yōu)選Qrdo烯基、具有1-5取代基的鏈烯基，包括但不限于如鹵素、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、羥基、巰基、羧基、芳基、氰基、硝基等的取代基。"烷氧基"指"烷基-O-"的基團，其包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二曱基丁氧基等。"取代的烷氧基"指"取代的烷基-O-"基團。"烷氧基烷基"指"烷基-O-烷基"基團，其包括，例如，甲氧基甲基等。"鏈烷酸酯"指"烷基-<:(=0)-0-"，其包括，例如乙酸酯和戊酸酯。";^^-^:酸酯，，指"-絲畫0-<:(=0)絲，，，:^-CH(CH2CH3)-0-C(=0)-CH3。"羰基烷基"指-<:(=0)-烷基，其包括，例如，-c(o)-ch2ch3。"烷氧基膦酸"指"烷基-0-P(0)(OH)2",或者當(dāng)其是指或意味著連接于母體結(jié)構(gòu)上的部分即"-烷基-0-P(^0)(OH)2"基團時，那么烷氧基膦酸經(jīng)烷基部分連接于母體結(jié)構(gòu)上。該術(shù)語的實例是，例如，甲氧基膦酸和乙氧基膦酸及其基團-CH2-0-P(=0)(OH)2、-CH(CH3)OP(0)(OH)2和-CH2CH2-0-P(=0)(OH)2。"烷基羰基烷氧基"指烷基-c^o)-o-烷基。在一種變體中，烷基羰基烷氧基指CrC4烷基-C(K))-0-d-C6烷基。示例性的烷基羰基烷氧基是-CH2CH2C(=0)OCH3。用于方法、制劑和藥盒的化合物可以根據(jù)本發(fā)明修飾母藥以包括生理學(xué)上和生物相容性的可除去的前藥部分，其在體內(nèi)是可除去的以提供母藥、其可藥用的鹽或其生物活性的代謝物。任何具有叔胺或仲胺的母藥適合用于本文所述的方法。施用前藥優(yōu)選導(dǎo)致以下一種或多種相比施用母藥本身，母藥活性延遲起作用、延長的母藥活性和/或減少的濫用潛力。本發(fā)明包括母藥部分-(CH2VO-P(-0)(OH)2形式的前藥，其中，n是l-10的整數(shù)。還包括以下形式的前藥母藥部分-前藥部分(lA)、母藥部分-前藥部分(lB)和母藥部分-前藥部分(2)。在一種變體中，當(dāng)n=l時，母藥部分不是選自以下的母藥的部分左醋美沙朵、美沙酮、丙氧酚、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地芬諾酯、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、洛哌丁胺、哌替啶、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、舒芬太尼、阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西洋、夸西泮、替馬西泮和三唑侖。在另一種變體中，當(dāng)n=l時，母藥部分是選自以下的母藥的部分左醋美沙朵、美沙酮、丙氧酚、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地芬諾酯、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、洛哌丁胺、派替啶、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、舒芬太尼、阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖。在一種變體中，當(dāng)母藥部分是阿片樣物質(zhì)時，阿片類部分不是阿片樣物質(zhì)左啡諾的部分。在一種變體中，阿片類部分是阿片樣物質(zhì)左啡諾的部分。可以用于本文的方法、制劑和藥盒的特定的前藥包括但不限于，左啡諾乙基磷酸酯、羥考酮乙基磷酸酯、氬可酮乙基磷酸酯、羥嗎啡酮乙基磷酸酯、可待因乙基磷酸酯、芬太尼乙基磷酸酯、美沙酮乙基磷酸酯、丁丙諾啡乙基磷酸酯、DiPOA((8-3，3-二苯基-丙基)-4-氧代-l-苯基-l，3,8-三氮雜-螺[4.5j癸-3-基-乙酸)甲基磷酸酯、DiPOA乙基磷酸酯、苯丙胺甲基磷酸酯、苯丙胺乙基磷酸酯、去f^黃堿甲基磷酸酯、去氧麻黃堿乙基磷酸酯、哌甲酯甲基磷酸酯、哌曱酯乙基磷酸酯、右艱曱酯甲基磷酸酯、右p底甲醋乙基磷酸酯、芬美曲秦甲基磷酸酯、芬美曲秦乙基磷酸酯、苯曱曲秦甲基磷酸酯、苯甲曲秦乙基磷酸酯、地西泮甲基磷酸酯、地西泮乙基磷酸酯、卡芬太尼甲基磷酸酯、卡芬太尼乙基磷酸酯、瑞芬太尼曱基磷酸酯、瑞芬太尼乙基磷酸酯、左阿醋美沙朵甲基磷酸酯、左阿醋美沙朵乙基磷酸酯、乙基嗎啡甲基磷酸酯、乙基嗎啡乙基磷酸酯和氯硝西泮乙基磷酸酯。在一種變體中，阿片類前藥是左啡諾曱基磷酸酯。在另一種變體中，APD前藥是哌甲酯曱基礴酸酯。在另一種變體中，APD前藥是苯丙胺甲基磷酸酯。在另一種變體中，APD前藥是去氧麻黃堿曱基磷酸酯。在另外的一種變體中，APD前藥是瑞芬太尼甲基磷酸酯。在另外的一種變體中，APD前藥是卡芬太尼甲基磷酸酯。在一種變體中，前藥包括母藥部分和下式的前藥部分(IA):X=-CH2CHr或OHOH(2)(IB):X="CH(CH3)-對于包含(1A)或(1B)的前藥部分而言，存在超過具有降低的毒性或?qū)Σ焕镄?yīng)的潛能的包含前藥部分(2)的阿片類前藥的另外的優(yōu)勢。也就是說，當(dāng)母體阿片樣物質(zhì)從包含前藥部分(2)的前藥釋放時，前藥可能最終降解形成曱酸。但是，包含前藥部分(1A)或(1B)的前藥不會降解成甲酸，且可能是其提高的安全性和耐受性所需要的。在一種變體中，當(dāng)前藥部分具有式(2)的結(jié)構(gòu)時，母藥部分不是選自左醋美沙朵、美沙酮、丙氧酚、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地芬諾酯、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、洛哌丁胺、哌替啶、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、舒芬太尼、阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖的阿片樣物質(zhì)的部分。在一種變體中，當(dāng)前藥部分具有式(2)的結(jié)構(gòu)時，母藥部分是選自左醋美沙朵、美沙酮、丙氧酚、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地芬諾酯、芬太尼、氫可酮、氯嗎啡酮、洛哌丁胺、哌替啶、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、舒芬太尼、阿普唑侖、氯氮革、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖的阿片樣物質(zhì)的部分。在一種變體中，阿片類部分不是阿片樣物質(zhì)左啡諾的部分。在一種變體中，阿片類部分是阿片樣物質(zhì)左啡諾的部分。在一種變體中，阿片類前藥是式(I)的化合物或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>(I)其中，R'選自氫、C,-do鏈烷酸酯、羥基、取代的或未取代的Ci-C,o烷基和取代的或未取代的Crdo烷氧基；W選自氫、=0(意味著碳-6上的氫不存在，且W導(dǎo)致6-位上的sp2雜化的碳和氧之間的雙鍵)、羥基、取代的或未取代的d-do烷基、取代的或未取代的C2-C,o鏈烯基(包括但不限于，當(dāng)碳-6上的氫不存在，且I^導(dǎo)致6-位上的sp2雜化的碳和CH2基團之間的雙鍵(例如，KTH2)時)和取代的或未取代的d-do烷氧基；W選自氫、羥基、d-do鏈烷酸酯、取代的或未取代的d-do烷基和取代的或未取代的C廣d。烷氧基；R"選自氫、d-do鏈烷酸酯、取代的或未取代的C廣do烷基、取代的或未取代的C2-C,o鏈烯基和取代的或未取代的C,-do烷氧基；RS是前藥部分是(1A)、(1B)或(2);Y不存在(表明環(huán)D不存在)或選自O(shè)和S;環(huán)C具有O、l或2個雙鍵；X—是可藥用的陰離子。在一種變體中，阿片類前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)，條件是當(dāng)Rs是前藥部分(2)時，阿片類部分不是選自左醋美沙朵、美沙酮、丙氧酚、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地芬諾酯、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、洛哌丁胺、哌替咬、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、舒芬太尼、阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖的阿片樣物質(zhì)的部分。在一種變體中，式(I)所示的阿片類前藥的阿片類部分可由母體阿片樣物質(zhì)左啡諾或羥考酮或氫可酮或羥嗎啡酮或氬嗎啡酮或可待因或嗎啡或納曲酮或納洛酮或納美芬或納洛芬或納布啡或環(huán)丙甲嗎喃醇或奧昔啡烷或左洛啡烷^f生。在另一種變體中，阿片類前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)且前藥部分具有式(1B)的結(jié)構(gòu)，條件是阿片類部分是選自左醋美沙朵、美沙酮、丙氧酚、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地芬諾酯、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、洛^底丁胺、哌替啶、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、舒芬太尼、阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖的阿片樣物質(zhì)的部分。在另外的一種變體中，阿片類前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)，且前藥部分具有式(1A)的結(jié)構(gòu)，且阿片類部分是任何已知的阿片樣物質(zhì)或其衍生物的部分。在一種變體中，阿片類前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)，其中，R'是輕基或Q-Q烷氧基；W是氫、羥基、CVC6鏈烯基或-0;W是氫或羥基；R"是d-C6烷基；Y不存在或是氧；且<:7和(:8任選地通過雙鍵連接。在一種變體中，阿片類前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)，其中，W是羥基或甲氧基；W是氫、羥基、=12或=0;W是氫或羥基；R"是曱基、環(huán)丙基曱基、丙烯-3-基或環(huán)丁基甲基；Y不存在或是氧；且<:7和0:8任選地通過雙鍵連接。在一種實施方案中，本文的任何一種變體的(:7和(:8通過雙鍵連接。在一種實施方案中，式(I)的任何一種變體的環(huán)C不含有雙鍵。在一種變體中，阿片類前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)，其中，R'選自氫、鏈烷酸酯、羥基、烷基和烷氧基；W選自氫、=0、羥基、烷基、鏈烯基和烷氧基；W選自氫、羥基、鏈烷酸酯、烷基和烷氧基；R"選自氫、鏈烷酸酯、烷基、鏈烯基和烷氧基；Y不存在或是氧。在一種變體中，對式(I)而言以上所列的或?qū)κ?II)-(IX)而言以下所列的任何烷基、鏈烯基或烷氧基取代基可以分別被取代的烷基、取代的鏈烯基或取代的烷氧基取代基所代替。在一種變體中，阿片類前藥是式(II)的化合物或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物57其中，R'選自氫、羥基、取代的或未取代的d-do烷基和取代的或未取代的d-C,o烷氧基；W選自氫、羥基、取代的或未取代的d-do烷基、取代的或未取代的Qrd()鏈烯基和取代的或未取代的C,-d。烷氧基；R4選自氫、取代的或未取代的Crdo烷基和取代的或未取代的Crdo烷氧基；RS是甲氧基膦酸或乙氧基膦酸；環(huán)C具有0或1個雙鍵；X-是可藥用的陰離子。在一種變體中，阿片類前藥的阿片類部分是可從母體阿片樣物質(zhì)丁丙諾啡衍生的。在一種變體中，R5是式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分。在一種變體中，阿片類前藥是式(III)的化合物及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物其中，R'選自羥基、丙苯、乙苯、2-丙基噻吩、丁酸甲酯、1-乙基-4-乙基-l好-四唑-5(4fl)-酮和l-乙基-4國丙基-l〃-四唑-5(4/f)-酮、取代的或未取代的C廣do烷基和取代的或未取代的C,-do烷氧基、烷基羰基烷氧基；R2選自氫、羥基、取代的或未取代的C,-do烷基和d-do烷氧基、C廣do鏈烷酸酯、C2-do烷氧基烷基；R"選自甲氧基膦酸和乙氧基膦酸；X—是可58藥用的陰離子。在一種變體中，R"是式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分。在一種變體中，阿片類前藥的阿片類部分是可從母體阿片樣物質(zhì)芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、卡芬太尼或瑞芬太尼衍生的。在一種變體中，阿片類前藥具有式(III)的結(jié)構(gòu)，其中，R'是丙苯、2-丙基瘞吩或l-乙基-4-乙基-lJ7-四唑-5(4/0-酮；W是氫、曱氧基曱基或曱酸甲酯；且W是乙氧基膦酸。在另一種變體中，阿片類前藥具有式(III)的結(jié)構(gòu)，其中，R，是丙苯、2-丙基瘞吩或l-乙基-4-乙基-l/T-四唑-5(4"-酮；R2是氫、曱氧基甲基或曱酸甲酯；且W是甲氧基膦酸。在一種變體中，R3是式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分。在一種變體中，阿片類前藥是式(IV)的化合物及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物(IV)其中，114和115獨立地為烷基；W是曱氧基膦酸或乙氧基膦酸；R1是烷芳基或鏈烯基，且X—是可藥用的陰離子。在一種變體中，W是式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分。在一種變體中，前藥是式(IV)的化合物及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，其中，R"和R5獨立地選自取代的或未取代的d-do烷基；W是甲氧基膦酸或乙氧基膦酸；R'是CVdo烷芳基或C2-do鏈烯基，且X—是可藥用的陰離子。在一種變體中，前藥是式(IV)的化合物及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，其中，R"和R5獨立地選自取代的或未取代的d-Cs烷基;I^是甲氧基膦酸或乙氧基膦酸;R，是其中n選自1-5的-(CH2)n-苯基或C2-Qo鏈烯基，且X—是可藥用的陰離子。在一種變體中，阿片類前藥的阿片類部分是可從母體阿片樣物質(zhì)噴他佐辛或非那佐辛衍生的。在一種變體中，阿片類前藥是式(V)的化合物及其任何立體異構(gòu)體、鹽、7K合物或溶劑合物其中，R"是烷基-鏈烷酸酯、鏈烷酸酯或羰基烷基；R2、W和I^獨立地為取代的或未取代的烷基；Rs選自曱氧基膦酸和乙氧基膦酸；n是l-lO的整數(shù)，且X—是可藥用的陰離子。在一種變體中，RS是式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分。在一種變體中，前藥是式(V)的化合物及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，其中，R'是d-do鏈烷酸酯或C,-d。羰基烷基；R2、113和114獨立地為取代的或未取代的d-do烷基；RS選自甲氧基膦酸和乙氧基膦酸；n是l-10的整數(shù)，且X—是可藥用的陰離子。在一種變體中，前藥是式(V)的化合物及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，其中，R,是丙酸酯或丙?；?；R2、W和R"獨立地為取代的或未取代的Q-Cs烷基；RS選自曱氧基膦酸和乙氧基膦酸；n是l-5的整數(shù)，且X—是可藥用的陰離子。在一種變體中，阿片類前藥的阿片類部分是可從母體阿片樣物質(zhì)右丙氧芬或美沙酮衍生的。前藥可以是式(VI)的苯并二氮萆前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、7jC合物或溶劑合物，且本文所述的任何方法可以使用式(VI)的苯并二氮萆前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物(VI)其中，R'是卣素、硝基、-NR2、-NHR、-NH2、-S03H、-CF3、-C(O)Cl、-C(O)OH、畫C(O)R、-C(O)OR、-C(O)H或烷基或氫，其中，每個R獨立地是取代的或未取代的CrCs烷基；R"是氫或取代的或未取代的烷基；R3是氫、卣素或取代的或未取代的CrCs烷基，且R"是氫、硝基、羥基或=0;環(huán)A是芳族的或是非芳族的但具有1個或2個雙鍵；RS是前藥部分(1A)、(1B)或(2);X'是可藥用的陰離子。苯并二氮萆前藥可以是式(VI)的前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，且本文所述的任何方法可以使用式(VI)的前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，其中，R'是氯或硝基；W是氫或甲基；W是氫或氟或氯；且W是氫、硝基或=0;RS是前藥部分(1A)、(1B)或(2);X'是可藥用的陰離子。在一種變體中，苯并二氮萆前藥具有式(VI)的結(jié)構(gòu)，條件是當(dāng)前藥部分具有式(2)的結(jié)構(gòu)時，苯并二氮萆部分不是選自阿普唑侖、氯氮革、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖的苯并二氮萆的部分。在另一種變體中，苯并二氮革前藥具有式(VI)的結(jié)構(gòu)且前藥部分具有式(1B)的結(jié)構(gòu)，條件是苯并二氮萆部分不是選自阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖的苯并二氮萆的部分。在另外的一種變體中，苯并二氮萆前藥具有式(VI)的結(jié)構(gòu)，且前藥部分具有式(1A)的結(jié)構(gòu)，且苯并二氮萆部分是任何已知的苯并61二氮萆或其衍生物的部分。前藥可以是式(vn)的前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、7jc合物或溶劑合物，且本文所述的任何方法可以使用式(vn)的前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物(VII)其中，Ri是氫或取代的或未取代的d-Cs烷基；W是氫或取代的或未取代的烷基；R"是式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分；X—是可藥用的陰離子。前藥可以是式(VIII)的前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，且本文所述的任何方法可以使用式(VIII)的前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、7jc合物或溶劑合物(VIII)其中，RJ是氫或取代的或未取代的CrQ烷基；W是氫或取代的或未取代的烷基或式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分；R3是式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分；X—是可藥用的陰離子。在其中W和I^是式(1)或(2)的前藥部分的情況下，可藥用的陰離子X-可以是二倍的(例如，2X-)。前藥可以是式(IX)的前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，且本文所述的任何方法可以使用式(IX)的前藥及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物(IX)其中，W是氫或取代的或未取代的烷基或式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分；W是式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分；X-是可藥用的陰離子。在其中R1和W是式(1A)、(1B)或(2)的前藥部分的情況下，可藥用的陰離子X-可以是二倍的(例如，2X—)。本發(fā)明還包括本文公開的任何前藥的所有的鹽、多晶型、晶體或非晶體的形式，以及〗吏用所述物質(zhì)和任何前述物質(zhì)的藥物組合物的方法，例如當(dāng)用可藥用的載體配制所述化合物時。對于本文公開的包括前藥的所有化合物而言，包括所有立體異構(gòu)體，包括任何非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或混合物，如外消旋混合物或含有對映體過量的一種異構(gòu)體的混合物。那些保持合適的生物學(xué)功能的立體異構(gòu)體是尤其優(yōu)選的，且可以以純的或基本上純的形式存在。任何前藥可以存在于組合物中，例如基本上純的形式的藥物組合物。如本文所用，"基本上純的"指至少50%純(即，不含污染物)、更優(yōu)選至少90%純、更優(yōu)選至少95%純、更優(yōu)選至少98%純、更優(yōu)選至少99%純的材料。任何前藥可以以可藥用的鹽的形式存在，其鹽可以源自本領(lǐng)域內(nèi)熟知的各種有機和無機抗衡離子，并包括(以下僅是示例)有機或無機酸的鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽；和從有機酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基^璜酸、2-乙酰氧基苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、曱磺酸、乙二磺酸、乙二酸、三氟乙酸、羥乙磺酸制備的鹽。式(I)-(V)中的抗63衡離子(x—)可以是但不限于本文明確提及的特定的抗衡離子?？伤幱玫柠}可以由含有堿性或酸性部分的母體化合物或前藥通過常規(guī)的化學(xué)方法制備。一般地，這樣的鹽可以通過將游離的酸或堿形式的這些化合物與化學(xué)計量的量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水或有機溶劑或者這二者的混合物中反應(yīng)來制備。在Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版,LippincottWilliAms&Wilkins，巴爾的摩，Md.，2000中描述了適當(dāng)?shù)柠}的列表。在一種變體中，前藥顯示比其母藥提高的溶解度。例如，左啡諾游離堿的溶解度小于1mg/mL的pH8PBS。相反地，TV-膦酰氧基曱基左啡諾的溶解度是大約137mg/mL的pH8PBS。在一種變體中，無論在哪里應(yīng)用，相比其母藥，前藥顯示降低的生物活性或沒有生物活性，或降低的對受體的親和力或沒有親和力。例如，7V-膦酰氧基曱基左啡諾和左啡諾酒石酸鹽在人類n受體的ICso分別是1.4E-08M和5.2E-10M。在同樣的測試中，7V-膦酰氧基甲基左啡諾和左啡諾的抑制常數(shù)Ki分別是5.7E-09和2.2E-10。方法本文所述的任何一種方法可以使用本文所述的一種或多種前藥，包括但不限于前藥iV-膦酰氧基甲基左啡諾。本文描述了治療疼痛、心理障礙、強迫性暴食或響應(yīng)于阿片樣物質(zhì)、苯并二氮萆類、CNS興奮劑或減食欲劑的任何病理狀況的方法。在一種變體中，本方法包括為了治療疼痛，施用以任何劑型如片劑、膠嚢劑、口服溶液劑、混懸劑、乳劑等的前藥的步驟。在某些變體中，疼痛選自與手術(shù)、創(chuàng)傷、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變、HIV相關(guān)的神經(jīng)病變、復(fù)雜性的區(qū)域性疼痛綜合征、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維性肌痛和下腰痛有關(guān)的疼痛。在其它變體中，疼痛選自與神經(jīng)損傷、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、脊髓空洞癥、癲癇、脊髓損傷和癌癥有關(guān)的疼痛。在其它變體中，心理障礙選自短暫或短期的失眠、急性應(yīng)、M應(yīng)、發(fā)作性焦慮、廣泛性焦慮、適應(yīng)性障礙、嚴(yán)重的驚恐性障礙、廣場恐怖癥、癲癇、某些運動障礙、急性精神病、抑郁、肌肉痙攣和發(fā)作、眩暈、不適、頭痛、蒼白、ADHD。在其它的變體中，待治療的醫(yī)學(xué)病癥是強迫性暴食。本文還描述了在需要母藥治療的個體中延遲母藥起效的方法，該方法包括向個體施用有效量的前藥，其中，前藥提供了比母藥更慢的母藥的起效。在一種變體中，相比施用母體阿片樣物質(zhì)，施用前藥延遲阿片類活性起作用大約5分鐘、或大約15分鐘、或大約30分鐘、或大約1小時、或大約2小時、或大約3小時、或大約4小時、或大約6小時、或大約8小時、或大約10小時、或大約12小時、或大約18小時、或更長時間。本文還描述了在需要阿片樣物質(zhì)或其它母藥治療的個體中延長阿片樣物質(zhì)或其它母藥活性的方法，該方法包括向個體施用本發(fā)明的有效量的合適的前藥，其中，前藥提供了比母體阿片樣物質(zhì)或其它母藥延長的阿片類活性。在一種變體中，相比施用母體阿片樣物質(zhì)，施用阿片類前藥延長了阿片類活性大約5分鐘、或大約15分鐘、或大約30分鐘、或大約1小時、或大約2小時、或大約3小時、或大約4小時、或大約6小時、或大約8小時、或大約10小時、或大約12小時、或大約18小時、或更長時間。本文還描述了在需要阿片樣物質(zhì)治療的個體中減少阿片樣物質(zhì)的濫用潛力的方法，該方法包括向個體施用有效量的阿片類前藥，其中，阿片類前藥相比施用母體阿片樣物質(zhì)本身而言更不易濫用。在一種特定的變體中，所述方法使用前藥iV-膦酰氧基甲基左啡諾。制備化合物的方法可以通過任何方法制備本文所述的前藥，包括線性合成或結(jié)合母體阿片樣物質(zhì)與前藥部分。在隨后的實施例部分還可以發(fā)現(xiàn)合成的詳細(xì)內(nèi)容。在美國專利第5,985,856號中也描述了合成方法。合成前藥的一種方法包括由式A代表的通用形式的衍生化試劑65<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>(A)其中，式(A)中的Q代表任何離去基團，Y是-CH2-CH(CH3)-，且選擇Z使得提供至少一個磷酸酯保護基團的反應(yīng)路線(I):通用的合成路線(I):.CH2CH2-或下面給出通用R2一N-R2/藥物(A)極性非質(zhì)子溶劑親核性質(zhì)子清除劑步驟-172/。—了一YR，藥物-A步驟-2脫保護通用的合成路線(I)R2—|T—R，廣前藥試劑(A)可以是單保護的，與通用的反應(yīng)路線(I)中所示的二保護的相反。同樣地，甚至當(dāng)以二保護的試劑(A)開始反應(yīng)時，產(chǎn)生的中間體或化合物、藥物A可以是單保護的。當(dāng)單保護時，一個Z可以是H。磷酸酯保護基團Z是在試劑(A)與前藥偶聯(lián)的過程中阻斷反應(yīng)的磷酸酯的羥基的基團，因而允許在通用的合成路線(I)的步驟1中Q的選擇性的親核置換。如路線(1)的步驟2所述，可以選擇性地去除磷酸酯保護基團。磷酸酯保護基團的66實例包括但不限于甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯曱基、對甲氧基苯甲基、烯丙基、3'，5'-二曱氧基苯偶姻、對羥基苯甲酰甲基、2-氰基乙基、9-芴基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(甲基磺?；?乙基、三苯甲基和p-氰基乙基等。在Wuts，P.和Greene,J.Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版Wiley&Sons,2006;Greene,T.W.，Wuts，G.M.P.，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版，紐約，Wiley-Interscience，1999與McOmie，J.F.W.，ProtectiveGroupsinOrganicChemistry.倫敦和紐約，PlenumPress,1973中可以找到對于適當(dāng)?shù)牧姿狨ケＷo基團的進一步的討論。路線I的修飾的合成也是本發(fā)明的一個方面。具體而言，確定下面的反應(yīng)條件是成功的反應(yīng)的一個重要的方面(1)在反應(yīng)中使用粗制的磷酸二叔丁酯氯甲酯；(2)每2天重復(fù)加入大量摩爾過量(4.8X)的磷酸二叔丁酯氯甲酯直至反應(yīng)完成；和(3)使用用于去偶聯(lián)的大致乙腈/1%TFA/水(2/1)作為合適的溶劑系統(tǒng)完成脫保護步驟，去偶聯(lián)一般進行24天來完成。盡管它主要涉及才艮據(jù)路線I的修飾的合成，所述修飾也可以適合于根據(jù)下面的路線II的合成的某些方面。作為路線I的替換方法，可以將母藥上的胺部分結(jié)合母藥和磷酸部分之間的"間隔"部分，所述"間隔"部分例如可以是含有2個離去基團的-CH2-。一個離去基團允許"間隔"部分與母藥結(jié)合作為前藥合成中的第一步驟，同時第二個離去基團允許將磷酸部分連接在由合成的第一個步驟產(chǎn)生的中間體上。反應(yīng)路線II描述了該合成途徑。<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>施用方式對于本文的使用，除非另外清楚地指出，可以通過任何可用的劑型、施用途徑、治療方案或制劑向個體施用前藥。前藥可以制成任何劑型或量。根據(jù)摩爾比，前藥的劑量與母藥大致在相同的范圍；個體劑量水平的范圍可以是微克到克的級別，取決于母藥和個體的耐受性和敏感性。本文所述的制劑可以包括一種或多種前藥，且還可以包括一種或多種預(yù)期具有或確實具有治療效應(yīng)的其他化合物或藥物。例如，制劑可以包括左啡諾的前藥和對乙酰氨基酚，或氬可酮和對乙酰氨基酚的組合，或氫可酮和布洛芬、或氫可酮和阿斯匹林、或右丙氧芬和阿斯匹林和咖啡因的組合。制劑也可以包括兩種或多種前藥，如包含嗎啡和左啡諾的前藥的制劑，或包含阿片類激動劑和阿片類拮抗劑的前藥的制劑。本文所述的前藥，可以通過口服、腸胃夕卜(肌肉內(nèi)、皿內(nèi)、靜脈(IV)或皮下注射)、局部、透皮(被動地或使用離子電滲療法或超聲促滲法(sonophoresis)或電致孔法或微針)、經(jīng)粘膜(例如，鼻、陰道、直腸或舌下)或肺(例如，經(jīng)吸入)的施用途徑或4吏用可生物溶蝕性插入物來施用，且可以制成適于每種給藥途徑的劑型?？诜苿┛梢允橇⒓瘁尫呕蜓舆t釋放、定位釋放的，且可以還含有任何其它的藥物或另外的APD，例如，阿片類拮抗劑(在阿片類激動劑衍生物的情況下)，其在用處方的說明書之外的任何方式使用該劑型的情況下釋放。局部施用上述的前藥可以用于皮膚或透皮遞送的局部施用。皮膚的局部劑型是有價值的，因為堿性磷酸酶在皮膚表達(dá)，因而隨著對燒傷或創(chuàng)傷部位的持續(xù)的暴露，酶會緩慢地釋放足量的阿片鎮(zhèn)痛劑以誘導(dǎo)局部鎮(zhèn)痛，但沒有明顯的全身暴露。而且，由APD前藥帶來的對濫用者的吸引力的實質(zhì)減少會使得這樣的局部制劑能夠被廣泛地處方，而沒有促進阿片濫用的過度恐懼。因此，可以用包括增稠劑和用于局部施用的滲透促進劑的藥物賦形劑制備霜劑、凝膠劑或軟膏劑。組合物可占前藥重量的0.01-20%。示例性的滲透促進劑是d-薄荷酮和油酸；l-薄荷酮和油酸；l-薄荷酮和油酸乙酯；1-薄荷酮和苯甲醇；乙二醇和l-薄荷酮；苯甲醇和油醇；l-薄荷酮和鯨蠟醇；1,3-丁二醇和油酸；二甘醇單乙醚和l-薄荷酮；乙二醇和油酸；肉豆蔻酸異丙酯；油醇和1，3-丁二醇；l-薄荷酮和丁酸異丙酯；l-薄荷酮和1，3-丁二醇；正己烷和油酸；薄荷酮和甲醇；曱基基壬烯酸和正己烷；油醇和丙二醇；曱基壬烯酸和二甲乙酰胺、硬脂醇、油醇、亞油醇、亞麻醇、辛醇、癸醇(decalalcohol)、月桂醇、丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、triathlonglycol、乙氧基二甘醇、雙丙二醇、丙三醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己三醇、2-月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、辛酸、戊酸、庚酸、壬酸、己酸、異戊酸、新戊酸、三甲基己酸、新癸酸、異硬脂酸、新庚酸、新壬酸、正癸酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、正丁酸異丙酯、戊酸乙酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯、正己酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、脲、二甲基乙酰胺、二乙基曱苯酰胺、二曱基甲酰胺、二曱基辛酰胺(dimethyloctamide)、二甲基脊酰胺(dimethyldecamide)、1-己基-4-曱氧羰基-2-吡咯烷酮、l-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、l-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、l-烷基-4-咪唑啉-2-酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、l-月桂基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、癸基甲基亞砜、yV-椰油烷基吡咯烷酮(yV-cocoalkypyrr()lidone)、/V-二曱基氨基丙基吡咯烷酮、7V-牛油烷基吡咯烷酮(yV-tall()walkylpyrroUd()ne)、7V-環(huán)己基吡咯烷酮、1-法呢基氮雜環(huán)庚-2-酮、1-鏃牛兒基犍牛兒基氮雜環(huán)庚-2-酮、(2-羥乙基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯、l-雜牛兒基氮雜環(huán)庚-2-酮、l-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(Azone⑧)、l-(3，7-二甲基辛基)氮雜環(huán)庚-2-酮、1-雜牛兒基氮雜環(huán)己-2-酮、l-(3，7，ll-三甲基十二烷基)氮雜環(huán)庚-2-酮、l-犍牛兒基氮雜環(huán)戊-2，5-二酮、l-法呢基氮雜環(huán)戊-2-酮、苯甲醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇、乙醇、2-丁醇、2-戊醇、丙醇、二乙醇胺、三乙醇胺；六亞甲基月桂酰胺及其衍生物、苯扎氯銨、月桂酸鈉、月桂基硫酸鈉；十六烷基氯化吡啶鑰、檸檬酸、琥珀酸、水楊酸、水楊酸鹽/酯、十六烷基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨；十八烷基三甲基氯化銨；十二烷基三甲基氯化銨、十六烷基三甲基氯化銨、司盤20、司盤40、司盤60、司盤80、司盤85、泊洛沙姆231、泊洛沙姆182、泊洛沙姆184、千澤30、節(jié)澤35、千澤93、芐澤96、司盤99、千澤45、千澤51、千澤52、Miglyol840、glycholic、?；悄懰岬拟c鹽、卵磷脂、膽酸鈉、脫氧膽酸、D-檸檬烯、a-蒎烯、P-蒈烯、a-辟品醇、薛品烯-4-醇、香芽酮(carvol)、香萍酮(carvone)、長葉薄荷酮、胡椒酮、衣蘭油(Ylangylang)、薄荷酮、茴香(anise)、藜屬(chenopodium)、桉樹(eucalyptus)、竽烯氧化物、a-蒎烯氧化物、環(huán)戊烯氧化物、1，8-桉樹腦、環(huán)己烯氧化物、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷、正十一烷、正十二烷、正十三烷、正十四烷、正十六烷和精油(例如，茶樹油)。上述的前藥可以制成貼劑。貼劑設(shè)計可以包括在粘性基質(zhì)、微型液體貯庫或多層液體貯庫中的藥物。其它組合物可以包括粘性基質(zhì)中的納米微粒或微米微粒懸浮液。可以設(shè)計液體貯庫貼劑，使得前藥在應(yīng)用時重新配制。重新配制只是包括破壞藥物和液體貯庫之間的屏障，并且如果有必要時，輕輕地?fù)u70動所述貼劑。軟膏劑通常含有選自以下4種確認(rèn)的類型的常規(guī)的軟膏基質(zhì)油脂性基質(zhì)、可乳化基質(zhì)、乳劑型基質(zhì)和水溶性基質(zhì)。洗劑是應(yīng)用于皮膚或粘膜表面而不需摩擦的制劑，且通常為液體或半液體制劑，其中固體微粒包括活性劑存在于水或醇基質(zhì)中。洗劑通常是固體的混懸液，且對于本發(fā)明的目的，優(yōu)選包括水包油型的液體油性乳液。本領(lǐng)域已知的霜劑是水包油或油包水型的粘性液體或半固體乳液。局部制劑也可以是凝膠的形式，即，半固體、混懸型的系統(tǒng)，或溶液的形式?？谠铝际┯每梢钥诜f送前藥。例如，制劑可以包括腸溶衣或性質(zhì)，其使得難于從口服制劑提取前藥(其提供除了分子本身之外的另外的濫用屏障)。口服施用的固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這樣的固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的可藥用的載體如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在正常的實踐中，這樣的劑型還可以包含除了惰性稀釋劑之外的另外的物質(zhì)，例如，潤滑劑如硬脂酸鎂。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型還可以包含緩沖劑。還可用腸溶衣制備片劑和丸劑。用于口服施用的液體劑型包括可藥用的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑，以及含有通常用于本領(lǐng)域的惰性稀釋劑例如水的酏劑。除了這樣的惰性稀釋劑，組合物還可以包含輔助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑以及甜味劑、矯味劑和芳香劑。粘膜施用類似于口服生物利用度的益處，粘膜遞送方法可以表現(xiàn)出對于例如膀胱灌注施用或口腔粘膜炎的改善的性能。這些制劑可以包括霜劑、凝膠劑、軟膏劑或油/水乳劑。直腸或陰道施用的組合物優(yōu)選是栓劑，除了活性物質(zhì)之外，其還可以含有賦形劑如可可豆脂或栓劑蠟。用于鼻或舌下施用的組合物也可以用本領(lǐng)域內(nèi)熟知的標(biāo)準(zhǔn)的賦形劑來制備。本發(fā)明還包括口腔遞送，且也可以如本領(lǐng)域內(nèi)所已知的制備用于口腔施用的組合物(例如，制成膠嚢劑、口膠劑或錠劑)。腸胃外施用某些母藥，例如，阿片化合物，在水溶液中是中度可溶的。本文所述的APD前藥化合物可以顯示提高的水溶性，因而可以以減少的劑量體積施用。對于可注射或腸胃外施用的制劑，這可以減輕對于晶體會形成于注射位置或施用位置的擔(dān)心?？梢詫⒛杆幯苌锱渲瞥捎糜谧⑸涞暮线m的含水混懸液或溶液。制劑可以包括合適的緩沖劑和穩(wěn)定賦形劑，連同用于注射的水、鹽水或其它的無菌可注射介質(zhì)。用于腸胃外施用的本發(fā)明的制劑包括無菌水溶液劑或非水溶液劑、混懸劑或乳劑。非水溶劑或載體的實例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如,油和玉米油、明膠和注射用的有機酯如油酸乙酯。這樣的劑型還可以含有輔助劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。它們可以例如通過經(jīng)保留細(xì)菌的過濾器的過濾、通過將滅菌劑加入組合物中、通過輻照組合物或者通過加熱組合物來滅菌。吸入施用由于由存在于肺中的細(xì)胞產(chǎn)生堿性磷酸酶，在任何適宜的情況中，本文所述的合適的前藥在經(jīng)過吸入遞送后可以被代謝活化。例如，一些研究性的吸入阿片類制劑在進行臨床評價，但本文所述的前藥化合物可以具有就現(xiàn)有化合物的這些研究的制劑而言的優(yōu)點。優(yōu)點可以由于以下方面提高的水溶性、局部刺激性或毒性的可能的降低或?qū)τ谛枰x活化的分子的預(yù)期的受控的逐漸遞送。藥盒藥盒也包括在本發(fā)明之內(nèi)，且可以使用本文公開的任何化合物或前藥和使用說明書。藥盒一般包括合適的包裝。藥盒可以包括一種或多種含有72本文所述的任何化合物的容器。每種成分(如果有多于一種的成分)可以以單獨的容器包裝，或某些成分可以在一個其中允許交叉反應(yīng)性和儲存期的容器中組合。藥盒可以任選地包括一套涉及本發(fā)明的方法的成分的使用的說明書、一般是書面說明書，盡管包含說明書的電子存儲介質(zhì)(例如，磁盤或光盤)也是可以接受。提供下面的實施例以說明本發(fā)明的各種實施方案，且不以任何方式限制所附的權(quán)利要求書的范圍或另外限制本發(fā)明。將本文所列出的包括任何專利、專利公開、專利申請、期刊文章或文本的全部文獻的全部內(nèi)容引入本文作為參考，就如同本文分別且單獨地？I入每一篇文獻的全部內(nèi)容作為參考。實施例實施例1:7V-膦酰氧基甲基左啡諾的合成磷酸二叔丁酯氯曱酯(3)的制備。根據(jù)反應(yīng)實施例路線1制備磷酸二叔丁酯氯曱酯。<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>實施例反應(yīng)路線1磷酸二叔丁酯(2)。在歷經(jīng)1小時，向在冰浴中攪拌的亞磷酸二叔丁酯(1)(25g,128mmol)和碳酸氫鉀(7.g，77.9mmol)的28mL水的溶液加入6等份的高錳酸鉀粉末(34.7g，220mmol)。室溫下再攪拌紫色混合物45分鐘。加入蘇長巖(5g)，并在60。C下攪拌產(chǎn)生的混合物。經(jīng)硅藻土濾餅過濾該混合物，并用3x50mL水洗滌濾餅。將合并的濾液與10g蘇長巖混合，并在60。C下攪拌30分鐘。經(jīng)硅藻土再次過濾混合物，并用50mL溫水洗滌濾餅。在冰水/丙酮浴上冷卻澄清的濾液至大約0。C，并在攪拌下用55mL濃鹽酸緩慢地酸化(形成白色沉淀)。過濾磷酸二叔丁酯(2)，并用50mL冰水洗滌。過夜真空干燥該固體，得到23g磷酸二叔丁酯(2)(85%)。MS209(M-1)。固體在-10。C、氬氣下儲存。磷酸二叔丁酯氯甲酯(3)。在冰浴上，在S0mL丙酮(混濁溶液)中攪拌2.68g(12.7mmol)磷酸二叔丁酯(2)。在攪拌下向該混合物中加入含有2,30g(12.7mmol)氫氧^f匕四甲銨五水合物的10mL水，得到澄清溶液。蒸發(fā)溶液成混濁的粘稠油，并溶于50mL二甲氧基乙烷中。蒸發(fā)混濁的二甲氧基乙烷至混濁的半固體，并置于高真空下直至殘余物形成固體。使固體在50mL回流的二曱氧基乙烷中成漿狀，并加入2g(141.7mmol)氯碘甲烷。形成幾乎澄清的淡黃色溶液，并持續(xù)回流l小時。在大約5分鐘內(nèi)形成沉淀，其首先是黃色，接著是白色。過濾熱混合物，并蒸發(fā)二甲氧基乙烷，得到1.90g(58。/。)淡黃色油狀物(3)。NMR:(300MHz，CDC13)61.57(s，9H)，5.63(d，2H，J=15Hz);31P醒R(300MHz,CDC13)8-10.8(s).畫R表明甚至用100。/。的乙酸乙酯洗脫劑，大約10-15。/。的磷酸雙(二叔丁基甲酉旨)雜質(zhì)沒有被快速柱色i普除去(硅膠，乙酸乙酯/己烷洗脫)。，H(300MHz，CDC13)S1.5(s，18H)，1.50(s，18H)，5.44(仁2H，J=12Hz);31P醒R(300MHz,CDC13)S-11.1(s)。W-膦酰氧基甲基左啡諾(7)的制備。左啡諾(4)。向卯0g(203mmol)左啡諾酒石酸鹽二水合物加入20mL的10%碳酸氫鈉，并用3x30mL氯仿萃取該溶液。用硫酸鎂干燥氯仿溶74液，過濾，并蒸發(fā)至干燥，得到495mg(94%)的白色固體(4)。NMR:'H(300MHz,CDC13)66.86(d，1H，J=8.1Hz)，6.65(d，1H，J=2.7Hz)，6.54(dd，1H，J=8.1，2.7Hz)，2.87(d，1H，J=18.6)，2.73(m，1H)，2.54(dd，1H，J=18.6，6.0Hz)，2.37(ddd，1H)，3.00(s，3H)，2.22(m，1H)，2.06(dt，1H，J=12.3，3.3Hz)，1.74(dt，1H,J=12.3，3.3Hz)，1.64(dt，1H，J=12.6，4,8Hz)，1,55(m，1H)，1.2-1.46(m，6H)。單叔丁基AK膦酰氧基甲基)左啡諾-鹽酸鹽(6)。向含有540mg(2.10mmol)磷酸二叔丁酯氯甲酯(3)和326mg(2.10mmol)l,2，2,6，6-五曱基哌啶(5)的20mL的無水乙腈(經(jīng)3A分子篩干燥)的溶液加入450mg(1.75mmol)左啡諾(4)的樣品，用氬氣凈化，并用塞子密封。在43。C油浴中攪拌所述溶液2天，第二次力口入540mg(2.10mmol)磷酸二叔丁酯氯甲酯(3)和326mg(2.10mmol)l，2，2，6，6-五甲基哌啶(5)。用氬氣凈化燒瓶，將密封的燒瓶在43。C油浴中再攪拌2天，此時，第三次加入540mg(2.10mmol)磷酸二叔丁酯氯甲酯(3)和326mg(2.10mmol)l，2，2,6，6-五甲基哌啶(5),并在氬氣下、43。C油浴中將密封的燒瓶再攪拌2天。濃縮反應(yīng)物成油，攪拌下加入20mL乙酸乙酯。過濾白色固體，并真空干燥(吸濕性的)，得到800mg(94%)粗制的產(chǎn)物(6)。HPLC:SupelcoDiscoveryRPAmide250x4mmC16柱；流速l毫升/分鐘；檢測UVMaxPlot220-400nm;溶劑65%0.0025N曱酸銨pH=6.5/35%乙腈保留時間3.59;46。/。未知成分(沒有左啡諾衍生物的紫外吸收)，保留時間3.96;7%左啡諾-磷酸酯，保留時間6.23;37.3%單叔丁基-左啡諾-磷酸酯；保留時間18.8;8.85%的左啡諾。單叔丁基-左啡諾-磷酸酯(6)的制備性分離。通過在Waters'SunfireC18OBD制備柱(IOn10x150mm)7次進樣(5-75mg)共260mg來純化粗制的單叔丁基-左啡諾-磷酸酯(6)。以5毫升/分鐘的流速用以下梯度洗脫產(chǎn)物70%0.03N(pH=5.4)曱酸銨/30%乙腈洗脫35分鐘，接著用60/40的混合物(60%0.03N(pH=5.4)甲酸銨/40%乙腈)洗脫歷經(jīng)3分鐘，并用60/40的混合物洗脫17分鐘。洗脫產(chǎn)物大約15-20分鐘，并手動收集。合并7個組分，并在30-35。C、高真空下蒸發(fā)至干燥。在30-35。C、真空下過夜干75燥固體以除去甲酸銨，得到120mg的粗制的產(chǎn)物。HPLC顯示了72%的單叔丁基-左啡諾-磷酸酯(6)和28%的左啡諾(4)。NMR了顯示單叔丁基-左啡諾_磷酸酯(6)和大約1當(dāng)量的甲酸銨。蒸發(fā)前的組分的HPLC顯示了96。/。的產(chǎn)物(6)和2.6%的左啡諾(4)。NMR:，H(300MHz,I)20)S8.309(s，1H)，7.07(d，1H，J=8,4Hz)，6.81(d，1H，J-2.4Hz)，6.71(dd，1H，J=8.4，2.4Hz)，5.71(t，1H，J=9Hz)，4.97(t，1H，J=8.4Hz)，3.72(s，1H)，3.22(m，2H)，3.03(s，3H)，2.84(dt，1H,J=18.3,3.3Hz)，2.77(s，1H)，2.33(d，1H，J=12Hz)，2.22(d，1H,J=12Hz)，1.94(dt,1H，J=15，3.9Hz)，1.2-1.62(m，6H)，1.35(s，9H)，0.90*1.17(m，2H)。MS:ESI陽離子m/z424(M+)。7V-膦酰氧基甲基左啡諾(7)。將單叔丁基-左啡諾-磷酸酯(6)置于10mL的乙腈/1%TFA/水(2/l)中，并在室溫下攪拌24天直至HPLC表明已除去叔丁基。蒸發(fā)溶液至干燥。用Waters'SunfireC18OBD制備柱(IOp.10xlS0mm)純化A^-膦酰氧基甲基左啡諾(7),用0.0025甲酸銨(pH=6.5)/乙腈洗脫。使用70/30至60/40的梯度(70%0.03N(pH=5.4)甲酸銨/30%乙腈)。經(jīng)4次進樣，收集最大峰，并在室溫下蒸發(fā)，得到70mg的玻璃狀物。用乙腈滴定玻璃狀物產(chǎn)生白色固體。過濾固體，并真空干燥(非常吸濕)至得到40mg需要產(chǎn)物(7)。NMR:'H(300MHz，D20)S8.34(s，1H)，7.03(d，1H，J=8.4Hz)，6.76(d，1H，J=2.4Hz)，6.69(dd,1H，J=8.4，2.4Hz)，5.04(t，1H，J=7.5Hz),4.95(t，1H，J=7.5Hz)，3.67(s,1H)，3.18(m.3H),2.98(s,3H)，2.72(dt，1H，J=13.8,3.9Hz)，2.27(m，2H)，1.95(dt，1H，J=15，4.5Hz)，1.2-1.60(m，6H)，0.821.12(m,2H)。MS:ESI陽離子m/z368(M+)。HPLC:S叩elcoDiscoveryRPAmide250x4mmC165ji柱；流速1毫升/分鐘；檢測UVMaxPlot220-400nm;溶劑85%0.0025N甲酸銨pH=6.5/15%乙腈保留時間4.53;98.6%產(chǎn)物(7)。HPLC:Sunfire250x4.6mmC185n柱；流速1毫升/分鐘；檢測UV82nm;溶劑85%25mM甲酸銨pH=4/26%乙腈:保留時間9.37;88.9%產(chǎn)物(7)。參見圖1-5的對于7V-膦酰氧基曱基左啡諾的HPLC、UV光鐠、NMR、FT-IR和質(zhì)^普數(shù)據(jù)。76實施例2:化學(xué)水解研究通過在下面的數(shù)據(jù)表所示的特定的時間點比較樣品溶液來測定7V-膦酰氧基甲基左啡諾在37。C、pH1.2、6和8時的水溶液穩(wěn)定性。通過以逐滴加入濃磷酸和/或0,01NNaOH調(diào)整維持在37。C的60毫升體積的PBS，并在pH4-7之間校準(zhǔn)了的pH計監(jiān)測，來制備各種pH(1.2、6和8)的PBS溶液。發(fā)現(xiàn)7V-膦酰氧基甲基左啡諾在pH8時在PBS中的溶解度是大約137mg/mL。左啡諾(游離堿)在37。C時通過超聲溶解低于1mg/mL。在t=0時間點采集50nL樣品。然后用根據(jù)采樣時間點標(biāo)記的微型離心管將剩余的溶液分成5等分(每份175jiL)。接著在溫控水浴中在37。C下孵育隔絕空氣的密封的小管。在每個時間點，從水浴取出合適的小管，并抽取50pL樣品用于HPLC分析。下面的表1給出了表明測試條件、采樣時間點和在采樣時間點溶液中殘留的7V-膦酰氧基甲基左啡諾的百分比的HPLC分析數(shù)據(jù)表1-3:7V-膦酰氧基甲基左啡諾的化學(xué)水解研究表1.7V-膦酰氧基曱基左啡諾在37。C、pH1.2的PBS中的穩(wěn)定性(濃度1mg/mL的PBS)<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>表2.7V-膦酰氧基甲基左啡諾在37。C、pH6的PBS中的穩(wěn)、定性(濃度1mg/mL的PBS)<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>表3.7V-膦酰氧基甲基左啡諾在37。C、pH8的PBS中的穩(wěn)定性(濃度1mg/mL的PBS)<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>參見表明7V-膦酰氧基甲基左啡諾在pH1.2的化學(xué)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的圖6。參見表明7V-膦酰氧基甲基左啡諾在pH6的化學(xué)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的圖7。參見表明7V-膦酰氧基甲基左啡諾在pH8的化學(xué)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的圖8。實施例3:酶促水解研究通過比較特定的時間點(O、0.5、1.25、3、5.5和23小時)的樣品溶液的峰下面積與新鮮制備的樣品峰下面積，通過HPLC測定iV-膦酰氧基曱基左啡諾在堿性磷酸酶(EC3.1.3,1;Sigma-Aldrich目錄#P7923)存在下在pH8、37。C時的穩(wěn)定性。向在37°C下保持的10mL堿性磷酸酶穩(wěn)定緩沖液78(APSB;Sigma-Aldrich目錄#A4955)中加入堿性磷酸酶(400單位)。通過在校準(zhǔn)的顏色-pH指示條(pH2-9，Darmstadt,德國)上滴加25溶液，并將該顏色與校準(zhǔn)范圍進行比對來確定溶液的pH。向3mL上述酶+緩沖液中加入AL膦酰氧基甲基左啡諾(3mg)，并在37。C孵育。在每個采樣時間點，將200jiL的等分試樣注入標(biāo)記的微離心管，每個含有50nL的堿性磷酸酶停止液(APSS;Sigma-Aldrich目錄#A5852)。向每個微離心管加入乙腈(400HL)，短暫地蝸旋攪拌，并以12,000rpm離心5分鐘。從每個管中取出產(chǎn)生的上清液的等分試樣(200pL)，小心不擾亂底部的酶沉淀物，并轉(zhuǎn)移到含有低容積內(nèi)嵌物的HPLC小管。通過將每個參考物質(zhì)溶解于1mL的60/40乙腈/APSB溶液制備測試濃度(即，1mg/mL)的50-150。/。范圍的參考7V-膦酰氧基曱基左啡諾溶液，并交叉于各樣品進樣之間，且是在鄰近色譜分離前，并進行HPLC色譜分析。當(dāng)堿性磷酸酶以40單位AP/mg的比例存在時，在37。C下儲存時，7V-膦酰氧基甲基左啡諾顯示在30分鐘內(nèi)水解為左啡諾，這由9.4分鐘(;V-膦酰氧基甲基左啡諾的峰)的峰面積的下降和18分鐘時寬峰(左啡諾的峰)的出現(xiàn)可以證明。圖9表明了在時間點零(a，上圖)和30分鐘后(b，下圖)取樣的提取物的色譜圖。顯示水解是立即開始的。如圖la所示，在時間點零只有總峰面積的1.4。/。是7V-膦酰氧基曱基左啡諾。30分鐘后沒有可測量的量的iV-膦酰氧基甲基左啡諾。參見表明膦酰氧基甲基左啡諾的酶穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的圖9。實施例4:iV-膦酰氧基曱基嗎啡的合成單叔丁基-A4膦酰氧基甲基)嗎啡的制備向100mg(0.35mmol)嗎啡中加入含有110mg(0.426mmol)磷酸二叔丁酯氯甲酯和75mg(0.48mmol)的1，2，2，6，6-五甲基哌咬的5mL無水乙腈(經(jīng)3A分子篩干燥)的溶液，用氬氣凈化，并密封。在45。C油浴中攪拌溶液2天，接著第二次加入IIOmg(0.426mmol)磷酸二叔丁酯氯甲酯和70mg(0.45mmol)的1，2，2，6，6-五甲基哌啶，用氬氣凈化燒瓶，密封，在45。C油浴中攪拌2天。接著第三次加入110mg(0.426mmol)磷酸二叔丁酯氯甲酯和70mg(0.45mmol)的1，2，2，6，6-五曱基哌啶，在氬氣下密封燒瓶，并在45。C油浴中再攪拌2天。濃縮反應(yīng)物成油，攪拌下加入20mL乙酸乙酯。過濾白色固體，并真空干燥(吸濕性的)，得到200mg(收率110。/。)。HPLC和MS(ESI+)顯示了單叔丁基(大量)、二叔丁基、叔丁基游離化合物和嗎啡起始物的混合物。7V-膦酰氧基甲基嗎啡的制備在室溫下攪拌粗制的單叔丁基-嗎啡-甲基磷酸酯的10mL的乙腈/1%TFA/H20(1/3)混合液達(dá)6天，直至MS表明已除去大部+k丁基保護基。蒸發(fā)溶液至干燥。以0.0025甲酸銨(pH=6.5)/乙腈洗脫，使用80/20至60/40的梯度，用Waters'SunfireC18OBD制備柱(10n，10xl50mm)純化標(biāo)題化合物。經(jīng)2次進樣，收集最大峰，并在室溫下蒸發(fā)成玻璃狀物。HPLC顯示了25%的雜質(zhì)，使用同樣的系統(tǒng)經(jīng)一次進樣，將殘余物再次色譜分離。蒸發(fā)主峰至干燥，在用乙腈研磨后，得到20mg的類白色固體(13%)。醒R:JH(400MHz)(D20)88.27(s，1H)，6.61(d，lH，J=8.2Hz)，6.52(d，1H，,J=8.2Hz)，5.56(d，1H，J=10.0Hz)，5.26(do.1H，J=10.0,2.0Hz).5，17(t，1H，J=7.0Hz)，4.94(t.1H，J=6.9Hz)，4.92(dd，1H，J=6.7，l，OHz)，4.23(m，2H)，3.35(m，3H)，3.14(dt，1H，J=4.1，17.8Hz)，3.10(s，3H)，2.83(dd，1H，J=6.3，20.3Hz)，2.40(dt，1H，J=4.7，14.7Hz)，1.86(dd，1H，J=12.2，2.7)pap。NMR:13C(100MHz)(D20)S145.4，138.3，133.1，129.4,125.8,123.0，120.3，117.8，90.3，81.6，65.5，64.3，51.9，49.3，41.3，33.2，29.4和23.2，pap。MS:(ESI陽離子)m/z396(M+)實施例5:7V-膦酰氧基曱基芬太尼的合成芬太尼游離堿的制備將100mg(1.89mmol)芬太尼軒樣酸鹽的樣品溶于20mL的10%碳酸氫鈉，并用3x30mL氯仿萃取。用硫酸鎂干燥氯仿，過濾，并蒸發(fā)至干燥，得到60mg(94。/。)的白色固體。單叔丁基-7V-膦酰氧基甲基芬太尼的制備向60mg(0.179mmol)芬太尼中加入含有65mg(0.251mmol)磷酸二叔丁酯氯甲酯和55mg(0.354mmol)的1，2，2，6，6-五甲基哌啶的5mL無水乙腈(經(jīng)3A分子篩干燥)的溶液，用氬氣凈化，并用塞子密封。在45。C油浴中攪拌溶液2天，接著第二次加入65mg(0.251mmol)磷酸二叔丁酯氯曱酯和55mg(0.35mmol)的1，2，2，6，6-五甲基哌咬，用氬氣凈化燒瓶，密封，并在45。C油浴中攪拌2天。接著第三次加入65mg(0.251mmol)磷酸二叔丁酯氯甲酯和55mg(0.35mmol)的1，2，2，6，6-五曱基哌啶，用氬氣凈化燒瓶，密封，并在45。C油浴中再攪拌4天。濃縮反應(yīng)物成油，并在攪拌下加入20mL乙醚。過濾白色固體，并真空干燥(吸濕性的)，得到75mg(75%)。HPLC和MS(ESI+)顯示了單叔丁基(大量)、二叔丁基、叔丁基游離化合物和芬太尼起始物的混合物。7V-膦酰氧基甲基芬太尼的制備在室溫下攪拌粗制的單叔丁基-芬太尼-曱基磷酸酯的10mL的乙腈/1%TFA/H20(1/3)混合液達(dá)6天，直至MS表明已除去大部^敘丁基保護基。濃縮溶液。以0.0025曱酸銨(pH=6.5)/乙腈洗脫，使用80/20至60/40的梯度，用Waters'SunfireC18OBD制備柱(10n,10x150mm)純化磷酸酯。經(jīng)1次進樣，收集最大峰，并在室溫下蒸發(fā)成玻璃狀物。HPLC顯示了2。/o的雜質(zhì)。在用乙腈研磨后，殘余物給出5mg(7%)的需要的產(chǎn)物。醒R:'H(300MHz)(D20)58，30(s,1H)，7.46(m，3H),7.26(m,7H)，3.65(d,1H，J=12.9Hz),3.38(m，3H)，3.38(m，6H)，2.97(m，3H)，1.97(m，3H)，1.93(q，2H，J=7.5Hz),1.78(m，3H)，0.85(仁3H，J=7.5Hz)pap。MS:(ESI陽離子)m/z447(M+)實施例6:;V-膦酰氧基曱基噴他佐辛的合成單叔丁基-iV-膦酰氧基甲基噴他佐辛的制備向50mg(0.179mmol)噴他佐辛中加入含有65mg(0.251mmol)磷酸二叔丁酯氯甲酯和55mg(0.354mmol)的1,2，2，6，6-五曱基哌啶的5mL無水乙腈(經(jīng)3A分子篩干燥)的溶液，用氬氣凈化燒瓶，并密封。在45。C油浴中攪拌溶液2天，接著第二次加入65mg(0.251mmol)磷酸二叔丁酯氯甲酯和55mg(0.35mmol)的1，2,2，6，6-五甲基哌啶，用氬氣凈化燒瓶，密封，在45。C油浴中攪拌2天。接著第三次力口入65mg(0.25mmol)磷酸二叔丁酯氯曱酯和55mg(0.35mmol)的1，2，2，6,6-五曱基哌啶，并將密封的燒瓶在氬氣下、在45。C油浴中再攪拌3天。濃縮反應(yīng)物成油，攪拌下加入20mL乙醚。過濾白色固體，并真空干燥(吸濕性的)，得到100mg(收率105%)。HPLC和MS(ESI+)顯示了單叔丁基(大量)、二叔丁基、叔丁基游離化合物和噴他佐辛起始物的混合物。/V-膦酰氧基甲基噴他佐辛的制備在室溫下攪拌粗制的單叔丁基-噴他佐辛-甲基罅酸酯的10mL的乙腈/1%TFA/1120(1/3)混合液達(dá)6天，直至MS表明已除去大部^L丁基。濃縮溶液，并以0.0025甲酸銨(pH=6.5)/乙腈洗脫，使用80/20至60/40的梯度，用Waters'SunfireC18OBD制備柱(10n，10xl50mm)純化磷酸酯。經(jīng)1次進樣，收集最大峰，并在室溫下蒸發(fā)成玻璃狀物。HPLC顯示了12。/。的雜質(zhì)。殘余物在用乙腈研磨后得到10mg(14%的收率)的需要的產(chǎn)物。匪R:^(300MHz)(D20)&8.30(s，1H)，7.20(d，1H，,J=8.4Hz)，6.75(s，1H)，6.67(d，1H，J=8.4Hz)，5.2(d，1H，J=8.4Hz)，5.26(do，1H，J=10.0，2.0H),5.17(t，1H，J=7.0Hz)，4.94(t，1H，J=6.9Hz).4.92(dd,he,J=6.7，l.OHz)，4.23(m，2H)，3.35(m，3H)，3.14(dt，1H,J=4.1，17.8Hz),3.10(s，3H),.2.83(dd，1H，J=6.3，20.3Hz)，2.40(dt，1H,J=4.7，14.7Hz)，1.86(dd，1H，J=12.2，2.7)pap。NMR:13C(75MHz)(D20)3155.1，149.3，141.2，129.2，124.5，114.5，112.5，109.0，75.5，63.1，50.4，48.0，36.0，35.3，35，1，25.7，24.3，18.2，13.3pap。MS:(ESI陽離子)m/z396(M+)實施例7:7V-膦酰氧基曱基曲馬多的合成單叔丁基-7V-膦酰氧基甲基曲馬多的制備向溶于20mL乙腈的2g(8.5mmol;1.0當(dāng)量)曲馬多(treadle)游離堿中加入1.5g(5.7mmol;0.68當(dāng)量)褲酸二叔丁酯氯曱酯和1.05g(6.8mmol;0.80當(dāng)量)的1，2，2，6，6-五甲基哌吱。在40。C下攪拌溶液5天，之后蒸發(fā)溶劑，用乙醚洗滌產(chǎn)生的殘余物，并經(jīng)制備HPLC純化粗制產(chǎn)物，得到0.5g產(chǎn)物(14%的收率)。7V-膦酰氧基甲基曲馬多的制備向0.5g(1.2mmol;1.0當(dāng)量)單叔丁基-7V-膦酰氧基曱基曲馬多的10mL乙腈的溶液中緩慢加入3mLTFA/水(2:1)，并在室溫下攪拌12小時。然后蒸發(fā)溶劑，并用乙醚和乙腈洗滌產(chǎn)生的殘余物，得到100mg灰白色固體(25%的收率)。醒R:(400MHz)(DMSO)67.25(t，1H)，7.14(d，1H)，7.10(s，1H)，6.90(d，1H)，3.85(s，3H)，3.00(d，2H)，2.60(s，2H)，2.25(s，1H)，2.21(t，2H)，l"0(m，2H)1.50(m，4H)ppm實施例8:iV-膦酰氧基甲基DiPOA的合成二叔丁基-7V-膦酰氧基甲基DiPOA的制備向溶于10mL乙腈的0.25g(0.51mmol;1.0當(dāng)量)DiPOA中加入0.133g(0.51mmol;1.0當(dāng)量)磷酸二叔丁酯氯甲酯和0.06g(0.41mmol;0.8當(dāng)量)的1,2，2，6，6-五甲基哌啶。在40。C下攪拌溶液5天，之后蒸發(fā)溶劑，用乙醚洗滌產(chǎn)生的殘余物，并經(jīng)制備HPLC純化粗制產(chǎn)物，得到0.1g白色固體的產(chǎn)物(27%的收率)。7V-膦酰氧基甲基DiPOA的制備向0.10g(0.14mmol;1.0當(dāng)量)二叔丁基-AL膦酰氧基曱基DiPOA的10mL乙腈的溶液中緩慢加入3mLTFA/7jc(2:l)，并在室溫下攪拌12小時。然后蒸發(fā)溶劑，并用乙醚和乙腈洗滌產(chǎn)生的殘余物，得到50mg灰白色固體(62.5。/。的收率)。NMR:(400MHz)(DMSO)87.45(m，1H)，7.29(m,1H)，7.23(d，1H)，6.69(m，1H)，6,80(d，1H),5.60(d，2H)，4.90(s，2H)，4.20(s，2H)，3.95(m，1H)，3.25(m，4H)，2.99(m，4H)，2.60(m，2H)，1.99(m，2H)ppm實施例9:7V-(膦酰氧基曱基)可待因的合成單叔丁基-A4膦酰氧基曱基)可待因的制備向含有72mg(0.278mmol)磷酸二叔丁酯氯甲酯和55mg(0.354mmol)的1，2，2，6，6-五曱基哌咬的5mL無水乙腈(經(jīng)3A分子篩干燥)的溶液中加入57mg(0.190mmol)可待因，用氬氣凈化，并用塞子密封。在45。C油浴中攪拌該溶液4天。反應(yīng)混合物的質(zhì)傳分析顯示了起始物與強的磷酸單叔丁酯、弱的磷酸二叔丁酯和弱的去阻斷的磷酸化合物。第二次加入75mg(0.2卯mmol)磷酸二叔丁酯氯曱酯和55mg(0.35mmol)的1，2，2，6，6-五甲基哌咬，用氬氣凈化，將燒瓶密封，并在43。C油浴中攪拌3天。質(zhì)語幾乎是一樣的。第三次加入65mg(0.25mmol)磷酸二叔丁酯氯甲酯和55mg(0.35mmol)的1，2，2，6，6-五甲基派咬，并將密封的燒并瓦在氬氣下、在43。C油浴中再攪拌4天。濃縮反應(yīng)物成油，攪拌下加入20mL乙醚。從醚混合物分離膠狀白色固體，得到125mg(160%)。HPLC和MS(ESI+)顯示了1比1混合的單^又丁基和可待因以及一些二叔丁基和游離的可待因-甲基-磷酸，與1，2，2，6，6-五甲基p底咬。7V-(膦酰氧基甲基)可待因的制備在室溫下攪拌粗制的單叔丁基-可待因-甲基磷酸酯的10mL的乙腈/1%TFA/水(l/3)混合液達(dá)4天，直至質(zhì)i普表明已除去大部*丁基。濃縮溶液，并以0.03N甲酸銨(pH=6.2)/乙腈洗脫，用Waters'SunfireC18OBD制備柱(IOjt，10x150mm)純化磷酸酯。使用99/1至60/40的梯度。經(jīng)1次進樣，收集具有正確UV的最大的第一個峰，并在室溫下蒸發(fā)成玻璃狀物，得到15mg固體(NMR顯示了強的五甲基哌啶的峰，由于產(chǎn)物的極性很難除去)。醒R:H(400MHz)(D20)6.71(d，1H，J=8.4Hz)，6.58(d，1H，J=8.4Hz)，5.53(m，1H)，5.22(m，1H)，5.10(t，1HJ=13.0Hz)，4.85-5.00(m，2H)，4.20(m，2H)，3.64(s，3H)OMe，3.05-3.45(m，3H)，2.65-2.90(m，2H)，2.57(s，3H)匪e，2.31-2.50(m，1H)，1.75-1.95(m，1H)ppm。MS:(ESI陽離子)m/z410(M+)。實施例10:7V-(膦酰氧基曱基)氫可酮的合成氬可酮的提取將350mg(0.71mmol)氫可酮酒石酸氫鹽的樣品溶于20mL的10%碳酸氬鈉，并用3x30mL氯仿萃取。用硫酸鎂干燥氯仿溶液，過濾，并蒸發(fā)至干燥，得到196mg(92。/。)的白色固體。單叔丁基-yV-(膦酰氧基曱基)氫可酮的制備向含有l(wèi)卯mg(0.734mmol)磷酸二叔丁酯氯甲酯和120mg(0.77mmol)的1，2，2，6，6-五甲基哌啶的5mL無水乙腈(經(jīng)3A分子篩干燥)的溶液中加入196mg(0.654mmol)氫可酮，用氬氣凈化，并用塞子密封。在45。C油浴中攪拌溶液4天。質(zhì)鐠分析顯示了起始物與強的磷酸單叔丁酯、弱的磷酸二叔丁酯和弱的去阻斷的磷酸化合物。第二次加入160mg(0.618mmol)磷酸二叔丁酯氯甲酯和100mg(0.64mmol)的1，2，2，6，6-五甲基哌咬，用氬氣凈化，在43。C油浴中攪拌密封的燒瓶3天。質(zhì)語幾乎是一樣的。第三次加入65mg(0.25mmol)磷酸二叔丁酯氯甲酯和55mg(0.35mmol)的1，2，2，6，6-五曱基哌咬，并將密封的燒瓶在氬氣下、在43。C油浴中再攪拌3天。濃縮反應(yīng)物成油，攪拌下加入20mL乙醚。從醚混合物分離膠狀白色固體，得到250mg(85%)。HPLC和MS(ESI+)顯示了1比1混合的單叔丁基和氫可酮以及一些二+又丁基和二《又丁基和游離的氫可酮-甲基-磷酸，與1，2，2，6，6-五甲基哌咬。7V-(膦酰氧基曱基)氫可酮的制備在室溫下攪拌粗制的單叔丁基-氬可酮-曱基磷酸酯的10mL的乙腈/1%TFA/水(l/3)混合液達(dá)4天，直至質(zhì)i瞽表明已除去大部^k丁基。濃縮溶液，并以0.03N曱酸銨(pH=6.2)/乙腈洗脫，用Waters'SunfireC18OBD制備柱(IOn，10x150mm)純化磷酸酯。使用95/5至60/40的梯度。經(jīng)2次進樣，收集具有正確UV的最大的第一峰，并在室溫下蒸發(fā)成玻璃狀物。35mg固體(NMR顯示了強的五甲基哌啶的峰，由于產(chǎn)物的極性，其非常難于除去)。NMR:(400MHz)(D20)6.84(d，1H，J=8.4Hz)，6.76(d，1H，J=8.4Hz)，5.02(s，1H)，4.73(m，2H)，4.03(m，1H)，3.73(s，3H)OMe，3.20-3.40(m,2H)，3.10-3.21(m，2H)，2.70-3.00(m，3H)，2.61(s，3H)NMe,2.52(m,lH)，1.86(m，2H)ppm。MS:(ESI陽離子)m/z410(M+)。實施例11:7V-膦酰氧基曱基羥考酮的嘗試合成磷酸二叔丁酯氯甲西旨(3)和羥考酮(4)。將250mg(0.712mmol)羥考酮鹽酸鹽與50mL醚和25mL碳酸氫鈉溶液混合。振搖混合物，并分離醚層。另外加入3次50ml醚，直至所有白色固體已溶解。用硫酸鎂干燥合并的醚層，過濾，并蒸發(fā)至干燥(200mg,0.64mmol)。將殘余物溶于10mL干燥乙腈(經(jīng)分子篩干燥)，并在氬氣下加入350mg的85。/。磷酸氯曱酯(1.15mmol)中。在40。C油浴中、在氬氣下加熱玻璃反應(yīng)器(bomb)中的反應(yīng)混合物，并用攪拌棒過夜攪拌。蒸發(fā)反應(yīng)物至干燥，在CDC13中測試的NMR表明只有起始物。操作2.將上述殘余物溶于10mL的干燥乙腈中，并在氬氣下加入1ml乙腈中的178mg(1.15mmol)的1，2，2，6，6-五甲基艱咬。在60。C油浴中，攪拌玻璃反應(yīng)器中的反應(yīng)物3天。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干燥，加入乙醚(IOmL)。過濾白色固體，并蒸發(fā)濾液至干燥。白色固體(185mg)給出羥考酮的316(M+l)的MS。濾液給出316的峰和532的峰，而非產(chǎn)物的538的峰或任何單叔丁基產(chǎn)物的482的峰。濾液的NMR沒有顯示5.63ppm的磷酸氯曱酯SM(起始物)的雙重峰。操作3.將上述固體(185mg，59mmol)溶于10mL的干燥乙腈，并在氬氣下加入lml乙腈中的178mg(1.15mmol)的1，2，2,6，6-五甲基哌咬和350mg磷酸氯甲酯。在卯-100。C油浴中，攪拌玻璃反應(yīng)器中的反應(yīng)物3天。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干燥，加入乙醚(10mL)。過濾白色固體，并蒸發(fā)濾液至干燥。白色固體(155mg)產(chǎn)生羥考酮的316(M+l)的MS。濾液給出316的峰和532的峰，而非產(chǎn)物的538的峰或482的峰。濾液的NMR沒有顯示5.63ppm的磷酸氯曱酯SM的雙重峰，但的確顯示了磷酸酯的峰。將殘余物置于厚制備TLC板上，用20%的MeOH/CH2Cl2展開，得到3個條帶。用20MeOH/CHCl3提取條帶。任何條帶在NMR中都沒有31P信號。操作4.使用新的210mg(0.67mmol)的羥考酮(游離堿)和新的350mg磷酸氯甲酯，在氬氣下加入在5mL乙腈中的176mg的五甲基哌咬和剩匕鈉的晶體。在卯-100。C油浴中，攪拌下加熱玻璃反應(yīng)器中的混合物18小時。起始完全是溶液，但過夜后形成黃色沉淀。冷卻混合物并過濾。黃色固體(195mg)給出羥考酮的316的MS，且濾液給出同上的316的峰和532的峰。操作5.將黃色固體溶于氯仿，并用碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)成固體(192mg)。將該固體與350mg磷酸氯曱酯和178mg五甲基哌啶置于40ml甲基乙基酮中，并回流3天。濃縮溶液，MS顯示羥考酮的316的峰和532的峰。NMR顯示一些磷酸氯曱酯的雙重峰，表明所述磷酸酯沒有全部分解。操作6.將100mg回收的羥考酮和175mg磷酸氯甲酯在50ml曱基乙基酮中回流3天，具有與操作5同樣的結(jié)果。操作7.將5mg羥考酮(游離堿)在具有3滴碘曱烷的甲基乙基酮(MEK)中回流3天。MS顯示少量330的峰，表明有一些反應(yīng)，但大部分是SM。再加入捵甲烷，繼續(xù)該反應(yīng)。2天后，濃縮反應(yīng)物，且MS沒有顯示任何新的330的峰。操作8.在攪拌下，在45。C油浴中，加熱玻璃反應(yīng)器中的在5mL乙腈中的25mg(0.27mmol)嗎啉和127mg(0.39mmol)磷酸二叔丁酯氯曱酯(3)。18小時后，蒸發(fā)反應(yīng)物至干燥產(chǎn)生油。產(chǎn)物的MS(ESI)顯示強的324的峰，表明所述氯磷酸酯與簡單環(huán)的N-甲基化合物反應(yīng)。操作9.攪拌在2mL乙腈中的5mg(0.016mmol)羥考酮(4)、10mg義(0.038mmol)磷酸二叔丁酯氯甲酯(3)，并微波加熱10分鐘，起始為140。C,然后是100。C(溫度的最低條件)。蒸發(fā)顯示MS中只有羥考酮(SM)的316峰，而沒有可能的產(chǎn)物的538或482峰。操作10.向含有210mg(0.81mmol)磷酸二叔丁酯氯甲酯以及155mg(l.Ommol)的1，2,2，6,6-五甲基哌咬和15mg硪化鈉的5mL無7jC乙腈(經(jīng)3A分子篩干燥)的溶液加入164mg(0.52mmol)羥考酮，用氬氣凈化，并用塞子密封。在45。C油浴中攪拌溶液3天。質(zhì)譜顯示起始物的強的316的m/e值。第二次加入100mg(0.386mmol)磷酸二叔丁酯氯曱酯和80mg(0.51mmol)的1,2,2,6,6-五甲基哌啶，用氬氣凈化燒瓶，并密封。在43。C油浴中持續(xù)攪拌5天。反應(yīng)混合物的質(zhì)譜顯示起始物和其它雜質(zhì)，但沒有位于m/e426(產(chǎn)物)、482(單叔丁基)或538(二叔丁基)的峰。濃縮反應(yīng)物成油，得到300mg。將油溶于50mL800/。0.1。/oTFA/20。/o乙腈，并攪拌2天，質(zhì)譜顯示起始物的位于m/e316的峰和其它峰，但沒有426的產(chǎn)物的峰。實施例12.7V-膦酰氧基曱基羥嗎啡酮的嘗試合成羥嗎啡酮將20片羥嗎啡酮鹽酸鹽碾成粉末，在100mL的10%碳酸鈉溶液中形成漿狀，并用100mL氯仿萃取。該混合物形成乳狀液，并經(jīng)過硅藻土過濾，并分離各層。用100mL氯仿3次萃取濾餅，并經(jīng)硫酸鎂干燥合并的濾液，過濾，并蒸發(fā)至干燥，得到365mg的黃-白色固體。單叔丁基-7V-(膦酰氧基甲基)羥嗎啡酮。向含有335mg(0.129mmol)磷酸二叔丁酯氯曱酯和210mg(0.135mmol)l,2,2,6,6-五甲基哌啶的5mL的無水乙腈(經(jīng)3A分子篩干燥)的溶液中加入361mg(1.20mmoi)羥嗎啡酮的樣品，用氬氣凈化，并用塞子密封。在45。C油浴中攪拌溶液3天。質(zhì)i普顯示單叔丁基化合物的弱的m/e467的峰和產(chǎn)物的弱的m/e412的峰和起始物的強的m/e302的峰。第二次加入210mg(0.811mmol)磷酸二叔丁酯氯甲酯和130mg(0.84mmol)l，2，2，6，6-五甲基哌啶，用氬氣凈化，在43。C油浴中再攪拌密封的燒瓶5天。反應(yīng)物的質(zhì)譜顯示起始物，但損失大部分的412和467的峰。蒸發(fā)反應(yīng)物成400mg的油。將所述的油溶于75mL8088%0.15TFA/乙腈，并攪拌2天，質(zhì)鐠顯示起始物的m/e312的峰和其它峰，但沒有m/e412的產(chǎn)物的峰。實施例13.7V-膦酰氧基曱基丁丙諾啡的嘗試合成丁丙諾啡。將110mg(1.89mmol)丁丙諾啡鹽酸鹽的樣品溶于20mL的10%碳酸氬鈉，并用3x30mL氯仿萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥氯仿，過濾，并蒸發(fā)至干燥，得到85mg(85%)的白色固體。單叔丁基-7V-(膦酰氧基曱基)丁丙諾啡。向含有80mg(0.309mmol)磷酸二^又丁酯氯甲酯和65mg(0.418mmoI)l,2,2,6，6-五甲基哌啶的5mL的無水乙腈(經(jīng)3A分子篩干燥)的溶液中加入85mg(0.182mmol)丁丙諾啡，用氬氣凈化，并用塞子密封。在45。C油浴中攪拌溶液3天。反應(yīng)混合物的質(zhì)譜分析顯示起始物的強的m/e316的峰和可能的產(chǎn)物的弱的m/e578的峰。第二次加入100mg(0.386mmol)磷酸二4又丁酯氯甲酯和70mg(0.45mmol)l，2，2，6，6-五甲基哌啶，用氬氣凈化，并在43。C油浴中再攪拌密封的燒瓶5天。反應(yīng)物的質(zhì)譜顯示起始物的弱的峰和其它雜質(zhì)的峰，但沒有位于578(產(chǎn)物)、634(單叔丁基)或6卯(二叔丁基)的峰。濃縮反應(yīng)物成油，得到100mg。將所述的油溶于30mL80%的0.1%TFA/20%乙腈，并攪拌2天。質(zhì)語顯示起始物的弱的m/e467的峰和其它峰，但沒有產(chǎn)物的578的峰。磷酸二叔丁酯氯甲酯反應(yīng)進行的時間較長，起始物似乎分解。實施例14.7V-膦酰氧基甲基美沙酮的嘗試合成單叔丁基-7V-(膦酰氧基甲基)美沙酮。向80mg(0.258mmol)美沙酮加入含有卯mg(0.349mmol)磷酸二叔丁酯氯甲酯和65mg(0.419mmol)l，2，2，6，6-五甲基哌啶的5mL的無水乙腈(經(jīng)3人分子篩干燥)的溶液中，用氬氣凈化，并用塞子密封。在45。C油浴中攪拌溶液3天，第二次加入卯mg(0.349mmol)鱗酸二叔丁酯氯曱酯和65mg(0,42mmol)l,2，2，6，6-五曱基哌啶，用氬氣凈化，并在45。C油浴中攪拌密封的燒瓶2天；第三次加入卯mg(0.35mmol)磷酸二#又丁酯氯曱酯和65mg(0.42mmoI)l，2,2，6，6-五甲基哌啶，在氬氣下密封燒瓶，在45。C油浴中再攪拌4天。濃縮反應(yīng)物成油，攪拌下加入20mL乙醚。過濾白色固體，并真空干燥(吸濕性的)，得到75mg(75%)。HPLC和MS(ESI+)顯示了單叔丁基、二叔丁基、叔丁基游離化合物和美沙酮起始物的混合物。美沙酮甲基磷酸酯。在室溫下攪拌粗制的單叔丁基-美沙酮-甲基磷酸酯的10mL的乙腈/1%TFA/H20(l/3)混合液達(dá)6天，直至MS顯示已除去大部分叔丁基保護基，但也有較大量的美沙酮起始物。濃縮溶液，以0.0025甲酸銨(pH=6.5)/乙腈洗脫，使用80/20至60/40的梯度，用Waters'Sunfired8OBD制備柱(10ji，10xl50mm)純化磷酸酯。經(jīng)1次進樣，收集峰。MS顯示沒有磷酸酯化合物。再試驗上述反應(yīng)2次，并且均在MS中顯示磷酸酯化合物，直至嘗試HPLC。沒有從色譜中分離出產(chǎn)物。實施例15.7V-膦酰氧基曱基納屈酮的嘗試合成操作1.向攪拌的0.5g納屈酮的乙腈溶液中加入0.27g(1.2當(dāng)量)五甲基哌吱(1.2當(dāng)量)，接著加入0.45g磷酸二叔丁酯氯甲酯(1.2當(dāng)量)，并加熱至43。C2天。2天后，加入另外1.2當(dāng)量的五甲基哌吱和1.2當(dāng)量的磷酸二叔丁酯氯曱酯，進一步持續(xù)加熱5天。沒有形成產(chǎn)物。通過TLC和HPLC監(jiān)測反應(yīng)。后處理之后獲得的粗制產(chǎn)物的NMR不符合需要的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。操作2.向攪拌的0.5g納屈酮的乙腈溶液中加入0.27g(1.2當(dāng)量)五甲基哌咬(1.2當(dāng)量)，接著加入0.45g磷酸二叔丁酯氯曱酯(1.2當(dāng)量)，并加熱至43。C達(dá)3天。3天后，加入另外1.2當(dāng)量的五曱基派咬和1.2當(dāng)量的磷酸二叔丁酯氯甲酯，進一步持續(xù)加熱3天。3天后，加入另外1.2當(dāng)量的五甲基哌啶和1.2當(dāng)量的磷酸二叔丁酯氯甲酯，進一步持續(xù)加熱3天。3天后，加入另外1.2當(dāng)量的五甲基哌啶和1.2當(dāng)量的磷酸二叔丁酯氯甲酯，在加熱下進一步持續(xù)反應(yīng)3天。沒有形成產(chǎn)物。通過TLC和HPLC監(jiān)測反應(yīng)。后處理之后獲得的粗制產(chǎn)物的NMR不符合需要的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。操作3.向攪拌的0.5g納屈酮的乙腈溶液中加入0.27g(1.2當(dāng)量)五甲基派咬(1.2當(dāng)量)，接著加入0.45g磷酸二叔丁酯氯甲酯(1.2當(dāng)量)，并加熱至43。C達(dá)7天。7天后，加入另外1.2當(dāng)量的五甲基哌啶和1.2當(dāng)量的磷酸二叔丁酯氯曱酯，允許反應(yīng)在加熱條件下進一步持續(xù)7天。這之后，加入另外1.2當(dāng)量的五甲基哌啶和1.2當(dāng)量的砩酸二叔丁酯氯甲酯，反應(yīng)在加熱條件下進一步持續(xù)7天。沒有形成產(chǎn)物。通過TLC和HPLC監(jiān)測反應(yīng)。后處理之后獲得的粗制產(chǎn)物的NMR不符合需要的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。操作4.向攪拌的0.2g納屈酮的乙腈溶液中加入1.2當(dāng)量五甲基哌啶，接著加入1.2當(dāng)量磷酸二叔丁酯氯甲酯，并加熱至43。C達(dá)7天。7天后，加入另外1.2當(dāng)量的五甲基哌啶和1.2當(dāng)量的磷酸二叔丁酯氯甲酯，反應(yīng)在加熱條件下進一步持續(xù)7天。沒有形成產(chǎn)物。通過TLC和HPLC監(jiān)測反應(yīng)。制備HPLC之后獲得的產(chǎn)物的NMR不符合需要的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。操作5.向攪拌的100mg納屈酮的乙腈溶液中加入五甲基哌啶(1.2當(dāng)量)和40mg溴氯甲烷，并在45。C下攪拌5天。通過TLC和大概的(crude)MS監(jiān)測反應(yīng)沒有形成產(chǎn)物。操作6.向攪拌的100mg納屈酮的乙腈溶液中加入五曱基哌淀(1.2當(dāng)量)和62mg氯-輿甲烷，并在45。C下攪拌3天。通過TLC和大概的MS監(jiān)測反應(yīng)沒有形成產(chǎn)物。操作7.向攪拌的100mg納屈酮的乙腈溶液中加入五甲基哌啶(1.2當(dāng)量)和1-溴-1-氯乙烷(1.2當(dāng)量)，并在45。C下攪拌5天。通過TLC和大概的MS監(jiān)測反應(yīng)沒有形成產(chǎn)物。操作8.向攪拌的50mg納屈酮的乙腈溶液中加入DIPEA(1.2當(dāng)量)和氯硪甲烷(1.2當(dāng)量)。加熱反應(yīng)物至45。C3天。通過TLC和大概的MS測定沒有形成產(chǎn)物。操作9.向攪拌的50mg納屈酮的乙腈溶液中加入KI(l當(dāng)量)、DIPEA(2當(dāng)量)和氯碘曱烷(1.2當(dāng)量)。加熱反應(yīng)物至45。C2天。通過TLC和大概的MS測定沒有形成產(chǎn)物。操作10.向攪拌的50mg納屈酮的乙腈溶液中加入KI(l當(dāng)量)、Bii4NBr(催化劑)和氯碘曱烷(1.2當(dāng)量)。加熱反應(yīng)物至45。C2天。通過TLC和大概的MS測定沒有形成產(chǎn)物。操作11.向攪拌的50mg納屈酮的DMF溶液中加入DIPEA(2當(dāng)量)和加熱的氯珙甲烷(1.2當(dāng)量)。加熱反應(yīng)物至45。C2天。通過TLC和大概的MS測定沒有形成產(chǎn)物。操作12.向攪拌的50mg納屈酮的乙腈溶液中加入DBU(l當(dāng)量)和氯碘甲烷(1.2當(dāng)量)。加熱反應(yīng)物至45。C2天。通過TLC和大概的MS測定沒有形成產(chǎn)物。本文《1入本文公開的所有文獻的全部內(nèi)容作為參考。權(quán)利要求1.化合物，其包含(a)母藥部分；和(b)下式的前藥部分條件是當(dāng)前藥部分具有式(2)的結(jié)構(gòu)時，母藥部分不是選自左醋美沙朵、美沙酮、丙氧酚、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地芬諾酯、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、洛哌丁胺、哌替啶、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、舒芬太尼、阿普唑侖、氯氮id="icf0002"file="A2007800508710002C2.tif"wi="6"he="5"top="131"left="89"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>氯硝西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖的母藥的部分。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述前藥部分具有式(1A)或(1B)的結(jié)構(gòu)，且母藥部分是阿片樣物質(zhì)、苯并二氮萆、CNS藥物、興奮劑或減食欲劑的部分。3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，所述化合物是式(I)的化合物或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1選自氫、C廣do鏈烷酸酯、羥基和取代的或未取代的d-do烷基和取代的或未取代的C,-d。烷氧基；R"選自氫、=0、羥基、取代的或未取代的d-do烷基、取代的或未取代的C2-do鏈烯基和取代的或未取代的d-C,。烷氧基；R3選自氫、羥基、C廣C,()鏈烷酸酯、取代的或未取代的C廣C，o烷基和取代的或未取代的d-do烷氧基；R4選自氫、C廣do鏈烷酸酯、取代的或未取代的C廣do烷基、取代的或未取代的C2-do鏈烯基和取代的或未取代的d-do烷氧基；R5是前藥部分(1A)、(1B)或(2);Y不存在或選自O(shè)和S;環(huán)C具有0、1或2個雙鍵；X—是可藥用的陰離子。4.如權(quán)利要求2或3所述的化合物，其中，所述前藥部分具有式(2)的結(jié)構(gòu)。5.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R'是羥基，W和R3是氫，R"是甲基，RS是前藥部分(1A)或(1B)，且Y不存在。6.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R'是羥基，W和R3是氫，R"是甲基，R5是前藥部分(2),且Y不存在。7.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，W是甲氧基，W是羥基，W是氫，R"是曱基，RS是前藥部分(1A)或(1B)，Y是氧，且環(huán)C沒有雙鍵。8.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R'是甲氧基，R"是羥基，W是氫，R"是曱基，115是前藥部分(2)，Y是氧，且環(huán)C沒有雙鍵。9.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R'是乙氧基，R"是羥基，W是氫，R"是甲基，RS是前藥部分(1A)或(1B)，Y是氧，且環(huán)C在碳7和8之間有一個雙鍵。10.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，W是乙氧基，R"是羥基，R"是氫，W是甲基，議5是前藥部分(2)，Y是氧，且環(huán)C在碳7和8之間有一個雙鍵。11.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，Ri是甲氧基，Rz是=0，尺3是羥基，R4是甲基，R5是前藥部分(1A)或(1B)，且Y是氧。12.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，W是甲氧基，R"是-O，R3是羥基，R4是甲基，R5是前藥部分(1A)或(1B)，且Y是氧。13.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R'是羥基，議2是=0，RS是羥基，R"是甲基，RS是前藥部分(1A)或(1B)，且Y是氧。14.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R'是羥基，1^2是=0，R"是羥基，R"是甲基，RS是前藥部分(2)，且Y是氧。15.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，W是甲氧基，W是羥基，R"是氫，R"是甲基，RS是前藥部分(1A)或(1B)，Y是氧，且C7和Cs通過雙鍵連接。16.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R'是羥基，W是羥基，113是氫，R"是甲基，R5是前藥部分(1A)或(1B),Y是氧，且C7和Cs通過雙鍵連接。17.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R1是羥基，議2是=0,W是羥基，R"是環(huán)丙基甲基，且Y是O。18.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R1是羥基，R2是二0，R3是羥基，R4是丙烯-3-基，且Y是O。19.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R'是羥基，W是乙烯基，W是羥基，R"是環(huán)丙基甲基，且Y是O。20.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R是羥基，W是羥基，R3是氫，R4是丙烯-3-基，且Y是O。21.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R'是羥基，W是羥基，R"是羥基，R"是環(huán)丁基曱基，且Y是O。22.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R是羥基，W是氫，R"是氫，R"是環(huán)丙基曱基，且Y不存在。23.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R'是羥基，W是氫，W是羥基，R"是環(huán)丙基曱基，且Y不存在。24.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R"是羥基，W是氫，R"是氫，R"是丙烯-3-基，且Y不存在。25.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，所述化合物是式(II)的化合物或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中W選自氫、羥基、取代的或未取代的d-do烷基和取代的或未取代的C廣do烷氧基；!^選自氫、羥基、取代的或未取代的d-do烷基、取代的或未取代的C2-d()鏈烯基和取代的或未取代的d-C，。垸氧基；R"選自氫、取代的或未取代的C,-d。烷基和取代的或未取代的C廣do烷氧基；R5是前藥部分(1A)或(1B)或(2);Y不存在或選自O(shè)和S;環(huán)C具有0或1個雙鍵；X—是可藥用的陰離子。26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中，R'是羥基，W是甲氧基，R"是環(huán)丙基曱基，RS是甲氧基膦酸，且Y是氧。27.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中，RJ是羥基，議2是曱氧基，R"是環(huán)丙基曱基，RS是乙氧基膦酸，且Y是氧。28.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，所述化合物是式(III)的化合物或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>W選自羥基、丙苯、乙苯、2-丙基噻吩、丁酸甲酯、1-乙基-4-乙基-17/-四唑-5(4/0-酮和1-乙基-4-丙基-1//-四唑-5(4//)-酮、取代的或未取代的C廣do烷基和取代的或未取代的C,-C,o烷氧基、烷基羰基烷氧基；議2選自氫、=0、羥基、取代的或未取代的C廣do烷基和d-C,o烷氧基、C,-do鏈烷酸酯、C2-C,o烷氧基烷基；其中:R3是前藥部分(1A)、(1B)或(2);X'是可藥用的陰離子。29.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中，R1是丙苯，R"是氫，且W是甲氧基膦酸。30.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中，R1是丙苯，R"是氫，且！^是乙氧基膦酸。31.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中，R'是丙苯，議2是甲酸曱酯，且R"是曱氧基膦酸。32.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中，W是丙苯，R"是曱酸甲酯，且I^是乙氧基膦酸。33.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中，R'是2-丙基塞吩，W是曱氧基甲基，且W是曱氧基膦酸。34.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中，RJ是2-丙基瘞吩，W是曱氧基甲基，且W是乙氧基膦酸。35.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中，R1是l-乙基-4-乙基-l/T-四唑-5(4^)-酮，W是甲氧基甲基，且R"是甲氧基膦酸。36.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中，R1是l-乙基-4-乙基-1/f-四唑-5(4用-酮，！^是曱氧基甲基，且113是乙氧基膦酸。37.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中，W是丁酸甲酯，R2是甲酸甲酯，且R"是曱氧基膦酸。38.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中，R'是丁酸曱酯，R2是乙酸甲酯，且I^是乙氧基膦酸。39.在需要母藥治療的個體中延遲母藥活性的起作用的方法，所述方法包括向個體施用有效量的包含母藥部分和下式的前藥部分的前藥或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，與母藥相比，前藥提供了起作用更慢的母藥活性。40.延長母藥在需要母藥治療的個體中的作用的方法，所述方法包括向個體施用有效量的包含母藥部分和下式的前藥部分的前藥或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，前藥提供了比母藥延長的母藥作用。41.在需要APD治療的個體中減少APD的濫用潛力的方法，所述方法包括向個體施用有效量的包含APD部分和下式的前藥部分的前藥或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，前藥比母體APD更不易被濫用。42.如權(quán)利要求39-41中的任意一項所述的方法，其中，所述前藥選自本文詳述的具有式(I)-(IX)的前藥或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物。43.如權(quán)利要求2或3所述的化合物，其中，所述前藥部分具有式(1A)或(1B)的結(jié)構(gòu)。c44.包含以下的藥盒(a)包含阿片類部分和下式的前藥部分的阿片類前藥書<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(IA):X=-CH2CHr或(IB):X-《H(CH3)-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>和(b)用于治療、預(yù)防或延遲疼痛的開始和/或發(fā)展中的說明45.包含以下的藥物組合物(a)包含母藥部分和下式的前藥部分的前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(IA):X=-CH2CH2-或(IB):X="CH(CH3)-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>和(b)可藥用的栽體。46.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式(IV)的化合物及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物其中，R"和RS獨立地為烷基；R"是前藥部分(1A)、(1B)或(2);W是烷芳基或鏈烯基，且x-是可藥用的陰離子。47.如權(quán)利要求44所述的化合物及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，其中，R"和RS獨立地選自取代的或未取代的d畫Cs烷基；R2是前藥部分(1A)、(1B)或(2);R'是其中n選自1-5的-(CH2)n-苯基或C2-Cj0鏈烯基，且X—是可藥用的陰離子。48.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式(V)的化合物及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物其中，R1是鏈烷酸酯或羰基烷基；R2、113和R"獨立地為取代的或未取代的烷基；RS是前藥部分(1A)、(1B)或(2);n是1-10的整數(shù)，且X—是可藥用的陰離子。49.如權(quán)利要求46所述的化合物及其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物，其中，R'是丙酸酯或丙酰基；R2、R3和R4獨立地為取代的或未取代的C廣Cs烷基；R5是前藥部分(1A)、(1B)或(2);n是l-5的整數(shù)，且X—是可藥用的陰離子。50.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式(VI)的化合物或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物其中rj選自溴、氯和硝基；W選自氫和曱基；議3選自氫和氟；r"選自氫和羧基；R5是前藥部分(1a)、(1b)或(2)。51.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中，r'是氯，W是甲基，W是氫，r"是氫，且rs是前藥部分(1a)。52.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中，r1是氯，rz是甲基，W是氫，r"是氫，且rs是前藥部分(1b)。53.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中，r'是氯，rZ是甲基，r"是氫，r"是氫，且rs是前藥部分(2)。54.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中，W是硝基，W是氬，r"是氫，r"是氫，且rs是前藥部分(1a)。55.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中，r'是硝基，W是氬，r"是氫，W是氫，且rs是前藥部分(1b)。56.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中，r"是硝基，r"是氫，W是氫，r"是氫，且rs是前藥部分(2)。57.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中，r'是氯，W是甲基，113是氫，議4是氫，且RS是前藥部分(1a)。58.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中，R'是氯，W是甲基，W是氫，R"是氫，且R5是前藥部分(1B)。59.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中，R'是氯，f是甲基，W是氫，R"是氫，且R5是前藥部分(2)。60,如權(quán)利要求50所述的化合物，其中，Ri是硝基，W是曱基，F(xiàn)^是氟，R"是氫，且RS是前藥部分(1A)。61,如權(quán)利要求50所述的化合物，其中，R'是硝基，議2是甲基，RS是氟，R"是氫，且RS是前藥部分(1B)。62.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中，Ri是硝基，R^是甲基，RS是氟，R"是氫，且RS是前藥部分(2)。63.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中，R'是氯，R2是氫，是氫，R"是乙?；?，且R5是前藥部分(1A)。64.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中，R'是氯,R2是氫，R3是氫，R"是乙酰基，且RS是前藥部分(1B)。65.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中，R'是氯,R2是氫，是氫，R"是乙酰基，且議5是前藥部分(2)。66.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中，R'是溴，R2是氫，是氫,R"是氫，且RS是前藥部分(1A)。67.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中，R'是溴,是氫，R3是氫，R"是氫，且RS是前藥部分(1B)。68.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中，R'是溴,是氫，R3是氫，R"是氫，且RS是前藥部分(2)。69.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式(VII)的化合物或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R'是氫;R"是甲基；R3是前藥部分(1A)、(1B)或(2)。70.如權(quán)利要求69所述的化合物，其中，R1是氫，W是甲基，且R3是前藥部分(1A)。71.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中，R'是氫，W是曱基，且113是前藥部分(115)。72.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中，W是氫，R"是曱基，且113是前藥部分(2)。73.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式(VIII)的化合物或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Rj選自氫和曱基；R2是氫；R3是前藥部分(1A)、(1B)或(2)。74.如權(quán)利要求73所述的化合物，其中，R'是氫，R"是氫，且R"是前藥部分(1A)。75.如權(quán)利要求73所述的化合物，其中，R"是氫，W是氫，且113是前藥部分(18)。76.如權(quán)利要求73所述的化合物，其中，W是氫，R^是氫，且R"是前藥部分(2)。77.如權(quán)利要求73所述的化合物，其中，Ri是甲基，W是氫，且R"是前藥部分(1A)。78.如權(quán)利要求73所述的化合物，其中，W是甲基，W是氫，且！^是前藥部分(1B)。79.如權(quán)利要求73所述的化合物，其中，W是甲基，R"是氫，且R"是前藥部分(2)。80.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式(IX)的化合物或其任何立體異構(gòu)體、鹽、水合物或溶劑合物其中R1選自氫和甲基；R2是前藥部分(1A)、(1B)或(2)。81.如權(quán)利要求80所述的化合物，其中，R'是氫，且議2是前藥部分(1A)。82.如權(quán)利要求73所述的化合物，其中，1^是氫，且W是前藥部分(1B)。83.如權(quán)利要求73所述的化合物，其中，W是氫，且W是前藥部分(2)。84.如4又利要求是前藥部分(1A)。85.如4又利要求是前藥部分(1B)。86.^口斥又利，,夂是前藥部分(2)。`80所述的化合物，73所述的化合物，73所述的化合物，其中，R'是甲基，且R其中，R'是甲基，且R其中，W是曱基，且R全文摘要本發(fā)明描述了母藥的前藥及其制備和使用方法。所述前藥包含含有胺的母藥部分和前藥部分如甲氧基膦酸或乙氧基膦酸?？梢栽谟糜谥委煾鞣N適應(yīng)癥如疼痛的療法中，以及在相比施用母藥，減少有濫用傾向的藥物的濫用潛力、和/或延遲母藥活性起作用、和/或延長母藥的活性的方法中使用所述前藥。文檔編號A61K47/48GK101678120SQ200780050871公開日2010年3月24日申請日期2007年12月5日優(yōu)先權(quán)日2006年12月5日發(fā)明者K·R·布雷,N·穆罕默德申請人:紐羅吉斯克斯公司