專利名稱：：用于口服或直腸施用蛋白質(zhì)物質(zhì)的藥物組合物的制作方法用于口服或直腸施用蛋白質(zhì)物質(zhì)的藥物組合物描述本發(fā)明涉及區(qū)別(differentiated)、控制和/或位點(diǎn)特異性釋放的藥物組合物，并且更加具體地，用于施用蛋白質(zhì)或多肽性質(zhì)的活性成分(principles)的藥物組合物。已知當(dāng)細(xì)胞經(jīng)受特定的應(yīng)激或暴露于幾種特定的條件時(shí)，細(xì)胞通訊(intercellularcommunication)如何依賴于所述細(xì)胞特異性產(chǎn)生的幾種化學(xué)介質(zhì)。在這些介質(zhì)中，以下是特別重要的白介素[IL]、趨化因子[CM]、生長(zhǎng)因子[GF]、干擾素[IFN]和肺瘤壞死因子[TNF]。這些介質(zhì)中一些的出現(xiàn)/件即^發(fā)生的重要^號(hào)。'、。A'口一、''、、^'。*事實(shí)上已知這些化學(xué)介質(zhì)在炎癥現(xiàn)象中特別重要，其中它們能夠以興奮和抑制方式(positiveandrepressivesense)調(diào)節(jié)所述現(xiàn)象的病因?qū)W和生物體應(yīng)答，且活化修復(fù)活性。可表明TNF家族屬于生物體最常用于調(diào)節(jié)和控制炎癥和免疫現(xiàn)象的細(xì)月包因子。已顯示這些細(xì)胞因子對(duì)誘導(dǎo)炎癥狀態(tài)特別重要，并且它們的作用在專用受體(dedicatedrec鄰tors)供應(yīng)充足的組織中特別重要。例如在腸的病理學(xué)范圍內(nèi)，發(fā)現(xiàn)TNF的高增長(zhǎng)伴隨著依賴于炎癥病理(特別是腸炎癥病理(IBD))的癥狀的出現(xiàn)，所述腸炎癥病理諸如，例如潰瘍性結(jié)腸炎[UC]或克羅恩病(Crohn'sdisease)[CD]。TNF對(duì)控制這些炎癥現(xiàn)象的重要性是如此明顯，以致免疫調(diào)節(jié)藥物已經(jīng)指向這些病理，特別設(shè)計(jì)了用于阻斷過度循環(huán)的TNF的藥物，所述過度循環(huán)的TNF可與細(xì)胞膜水平定位的相關(guān)特異性受體接觸。事實(shí)上，從20世紀(jì)90年代初開始，能夠阻斷特定的TNF位點(diǎn)或其受體位點(diǎn)，并因此防止這種接觸產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)傳遞現(xiàn)象的藥物庫(pharmaceuticalrepertory)中就出現(xiàn)了蛋白質(zhì)物質(zhì)。事實(shí)上已知a和(3兩種類型的腫瘤壞死因子均與跨膜受體結(jié)構(gòu)體(structure)相互作用，所述跨膜受體結(jié)構(gòu)體已經(jīng)被鑒別并且因而是已知的鑒別為P55的結(jié)構(gòu)體是具有55k道爾頓分子量的蛋白質(zhì)并且從事翻譯產(chǎn)生TNF的典型細(xì)胞毒性、抗病毒和增殖效應(yīng)的信號(hào)。另一種結(jié)構(gòu)體稱為P75;其更多地被指示為TNFa受體，并且是糖基化蛋白質(zhì)，其除產(chǎn)生先前的信號(hào)外還引起GM-CSF細(xì)胞分泌的增力口。這些受體結(jié)構(gòu)體存在于細(xì)胞膜上，并且具有在所迷受體位點(diǎn)連接合適的特異性底物后，用所述受體蛋白復(fù)合體的細(xì)胞內(nèi)部分活化細(xì)胞內(nèi)部轉(zhuǎn)錄輸入的功能，所述受體蛋白復(fù)合體清楚地區(qū)別TNFa和TNFj3。的確，模擬受體蛋白結(jié)構(gòu)體的使用是基于所述受體位點(diǎn)的這一識(shí)別的細(xì)胞表面能夠與TNF形成鍵。此類模擬受體蛋白結(jié)構(gòu)體已適當(dāng)?shù)睾铣苫蚍蛛x，具有相似的組成但是具有減少的序列和可溶性，能夠結(jié)合循環(huán)的TNFa,防止它與位于細(xì)胞膜上的其真實(shí)受體形成藥效學(xué)上重要的鍵。Aderka等人在1992年于Zst/.Afe/Sc,.，j,"<5-730上公開了研究成果，其中他們描述了這些可溶性受體結(jié)構(gòu)體和它們與特定的細(xì)胞因子形成鍵的能力。于是，可認(rèn)為這些可溶性受體結(jié)構(gòu)體具有作為負(fù)反饋機(jī)制的部分，從事控制TNFa體內(nèi)活性的能力。^7〃ac/等人于￡P(guān)526卯5中描述了通過合成和重組技術(shù)制備的，含有所述P55結(jié)構(gòu)體的部分的TNF的可溶性受體形式的多聚體結(jié)構(gòu)體有效保護(hù)人體(humanorgamsm)免受過度循環(huán)細(xì)胞因子的有害效應(yīng)的這一用途。這一機(jī)制的理解為治療使用抗體結(jié)構(gòu)體的可能性打開了大門，事實(shí)上所述抗體結(jié)構(gòu)體通過特異性結(jié)合于受體底物或其配體，干擾所述信號(hào)傳遞系統(tǒng)并使相關(guān)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄失活首先，獲得嵌合類型的單克隆抗體，即具有保留天然鼠序列(例如被稱為英夫利昔單抗(Infliximab)的序列)的免疫球蛋白部分。然后通過制備具有鼠部分的抗體來完善治療模型，所述部分被鑒別為負(fù)責(zé)潛在的免疫應(yīng)答并負(fù)責(zé)與施用所述抗體的生物體分泌中和抗5體相關(guān)的活性的漸進(jìn)缺失(分泌降低或缺乏)，所述抗體諸如實(shí)驗(yàn)初始被稱為CDP571和CDP870的物質(zhì)，后者進(jìn)一步通過延伸的表面聚乙二醇化(pegylation)防止自發(fā)誘導(dǎo)的免疫活性移除，并且以CimziaTM商標(biāo)在市場(chǎng)上為人知曉。所述抗體結(jié)構(gòu)體或可溶性受體的蛋白質(zhì)性質(zhì)仍然需要選擇可注射制劑作為施用方法，使整個(gè)生物體明確地參與并暴露于對(duì)抗TNFa效應(yīng)的作用，具有對(duì)個(gè)體免疫機(jī)制以及響應(yīng)傳染物(infectiveagent)、致腫瘤物(tumouragent)等等的可能失調(diào)的明顯反應(yīng)。此外，仍然關(guān)于免疫應(yīng)答，在循環(huán)中存在少量的外源蛋白質(zhì)可產(chǎn)生針對(duì)這些外源蛋白質(zhì)中每一個(gè)的特異性抗體的分泌刺激，其具有降低施用劑量的效力，并且因此需要隨著時(shí)間漸進(jìn)增加劑量的明顯風(fēng)險(xiǎn)。些器官或解剖部分的可能性將因而對(duì)解決由加強(qiáng)分泌這些細(xì)胞因子引起的病理具有相當(dāng)?shù)膸椭聦?shí)上，局部施用不會(huì)誘導(dǎo)對(duì)整體免疫機(jī)制的嚴(yán)重干擾，因此施用它們的個(gè)體保留其典型的抗感染或免疫反應(yīng)能力不變。例如，限于明確的腸區(qū)域(sector)—些炎癥病理就是這種情況，例如克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎，其可從施用能夠阻斷細(xì)胞內(nèi)響應(yīng)TNFa的物質(zhì)獲得顯著的益處，但由于與施用這些物質(zhì)相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)際上除非在最嚴(yán)重的情況下，否則不用這些藥物類型治療所述炎癥病理。存在斷言以下內(nèi)容的實(shí)驗(yàn)證明Biancone等人于Go^ra/"tey""a/五m/os'""，^i，^^-W,，M中公開了研究成果，其中顯示在已經(jīng)手術(shù)治療克羅恩病的患者的結(jié)腸鏡檢查期間，如何用局部微注射技術(shù)有效地應(yīng)用了比全身所需劑量低約5倍的英夫利昔單抗劑量。沒有患者表現(xiàn)出存在注射施用這一抗體通常伴隨的典型的副反應(yīng)，而損傷的大小以一致的方式、與劑量成比例地減少。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)，雖然當(dāng)前藥品市場(chǎng)上已經(jīng)存在的幾種抗TNFa藥物具有針對(duì)治療腸炎癥病理的特定適應(yīng)征，潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，并且所有這些物質(zhì)目前都是經(jīng)注射全身施用的，具體地通過緩慢輸注全身施用，例如英夫利昔單抗(RemicadeTM,Centocor)或皮下地全身施用，像Certolizumab(Cimzia,UCB);后者已經(jīng)具有重要的優(yōu)點(diǎn)，即它可以在患者家中施用，不用像Remicade發(fā)生的那樣不得不去日間醫(yī)院施用。Cimzia的建議治療方案為每4周400mg，而對(duì)于Remicade，優(yōu)選的計(jì)劃為每6-8周一5mg/kg的劑量如人們可見，所述施用方案為脈動(dòng)的(pulsated)以便限制免疫應(yīng)答危險(xiǎn)，從而不會(huì)用嚴(yán)重的副反應(yīng)惡化患者已經(jīng)危急的狀況。以下事實(shí)證明注射施用是正確的這些物質(zhì)對(duì)消化酶的蛋白質(zhì)水解作用敏感，因此口服施用傳統(tǒng)制劑可導(dǎo)致所施用物質(zhì)的大量降解并形成無效的(如果無毒性)的肽片段。事實(shí)上已知胃和腸充滿了指定為將組成我們食物的要素分解為簡(jiǎn)單的要素，例如簡(jiǎn)單的糖或氨基酸的酶，所述簡(jiǎn)單的要素可被吸收到血液中以便后續(xù)運(yùn)輸?shù)叫罘e位點(diǎn)(depositsite)和/或消除位點(diǎn)(eliminationsite)或在生物體自身內(nèi)部再分配。這些酶稱為胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等等，并且它們?cè)谙乐械姆植季哂袕奈傅街蹦c的負(fù)濃度梯度，即哪里食物以更大量存在并且因此更需要它們的作用，它們就在哪里大量存在。由于它們的存在，蛋白質(zhì)或肽物質(zhì)的可能的口服施用一般不會(huì)產(chǎn)生預(yù)期的效應(yīng)，因?yàn)闀?huì)立即建立一系列降解反應(yīng)，其導(dǎo)致所述物質(zhì)在非常短的時(shí)間周期內(nèi)^皮破壞；因此，當(dāng)技術(shù)人員希望將確定量的蛋白質(zhì)性質(zhì)的物質(zhì)送入循環(huán)時(shí)，侵入性施用形式(例如那些可注射的施用形式)是推選的施用途徑。最近驚奇地發(fā)現(xiàn)使用特定的施用形式允許使用口服或直腸途徑施用甚至是蛋白質(zhì)或肽的類型的物質(zhì)，所述特定的施用形式的特征在于存在能夠在蛋白質(zhì)物質(zhì)的胃腸運(yùn)輸期間保護(hù)其的物質(zhì)，并且在于在最終腸道運(yùn)輸期間，隨后地且優(yōu)選漸進(jìn)地釋放所運(yùn)輸?shù)奈镔|(zhì)。使用能夠選擇結(jié)腸或直腸腸道作為靶的位點(diǎn)特異性和/或控制釋放制劑有助于這一特定類型的治療上有用的運(yùn)輸。在口服施用途徑的范圍內(nèi)，藥物庫提供了幾種制劑技術(shù)，其要求所運(yùn)輸?shù)奈镔|(zhì)主要以結(jié)腸為目的地，這是通過利用不同釋放機(jī)制，如擴(kuò)散、滲透、膨脹和其他釋放機(jī)制的技術(shù)獲得的。在這些技術(shù)中，多基質(zhì)技術(shù)的臨床和動(dòng)力學(xué)效力十分突出，所述臨床和動(dòng)力學(xué)效力由幾種已經(jīng)試驗(yàn)的活性物質(zhì)證明(參見尸/^77Wwo/.r/w，/7，395-402，2003)。此類技術(shù)主要由一系列不同材料基質(zhì)(包括親脂物質(zhì)和親水聚合物)按順序組成，參見五P7，/W，W4。因此，形成本發(fā)明的目的是通過控釋口服施用技術(shù)口服施用肽或蛋白質(zhì)物質(zhì)，所述技術(shù)能夠穿過存在于上消化區(qū)(digestivesector)(胃、小腸)的惡劣環(huán)境并且將活性成分選擇性地釋放于腸的結(jié)腸和/或直腸部分。還形成本發(fā)明的目的是通過液體或固體施用形式局部地、位點(diǎn)特異性地直腸施用肽和蛋白質(zhì)，所述液體或固體施用形式能夠使所運(yùn)輸?shù)奈镔|(zhì)完全完整地到達(dá)確定的腸位點(diǎn)。在一些病理情況下，進(jìn)一步的治療需求是確保在某一時(shí)間周期內(nèi)活性成分的釋放以保護(hù)的方式發(fā)生，避免所述活性成分的局部濃度高峰。因此，形成本發(fā)明的進(jìn)一步目的是以依據(jù)控制溶出曲線的延長(zhǎng)時(shí)間的形式口服或直腸施用蛋白質(zhì)物質(zhì)，從而使其花費(fèi)的時(shí)間不少于預(yù)定的時(shí)間間隔，以便避免達(dá)到高峰而保證解剖學(xué)影響區(qū)中釋放物質(zhì)的預(yù)定濃度水平。形成本發(fā)明的進(jìn)一步目的是用于結(jié)腸釋放藥物的具體技術(shù)在預(yù)期用于口服或直腸施用蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片段、抗體片段、細(xì)胞因子、趨化因子、抗細(xì)胞因子和抗趨化因子的物質(zhì)、肽、氨基酸或主要由氨基酸順序組成的其他物質(zhì)，以治療(care)炎癥、免疫活性或肺瘤性質(zhì)的病理的藥物形式中的用途。形成本發(fā)明的進(jìn)一步目的是組合物用于針對(duì)結(jié)腸的控釋口服施用和/或位點(diǎn)特異性直腸施用的用途，從而施用細(xì)胞因子或能夠在局部或全身水平調(diào)節(jié)所述細(xì)胞因子的濃度的物質(zhì)。最后，形成本發(fā)明的目的是能夠確保在治療腸炎癥病理(例如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病或乳糜瀉)中待使用的抗TNFa抗體蛋白質(zhì)片段或蛋白質(zhì)的口服或直腸施用的組合物。在本發(fā)明的典型應(yīng)用中，蛋白質(zhì)肽物質(zhì)用于生產(chǎn)控釋膠嚢劑、片劑、顆粒劑或丸劑，其以保護(hù)所運(yùn)輸?shù)奈镔|(zhì)免于接觸存在于胃和小腸中的消化酶并且隨后以漸進(jìn)方式沿著整個(gè)剩余腸道釋^:所述相同物質(zhì)的方式配制。在這種情況下，所運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)物質(zhì)的大部分能夠到達(dá)分界結(jié)腸腸腔的細(xì)胞層并且與其中存在的細(xì)胞受體相互作用，這也歸因于上皮結(jié)構(gòu)的松弛和存在的炎癥狀態(tài)決定的淋巴細(xì)胞浸潤。在進(jìn)一步的應(yīng)用中，肽或蛋白質(zhì)物質(zhì)用于生產(chǎn)灌腸劑、泡沫、栓劑、粉劑或用于位點(diǎn)特異性直腸施用(優(yōu)選于消化管的遠(yuǎn)端區(qū))的其他合適形式。依據(jù)本發(fā)明，所述粉劑意指有待通過添加精確溶劑體積而以灌腸劑形式重建的粉劑，所述溶劑優(yōu)選地選自緩沖至生理學(xué)pH的水溶液或添加抑制蛋白質(zhì)水解的物質(zhì)的生理學(xué)溶液，例如乙二胺四乙酸或其鹽或者離子型表面活性劑或非離子型表面活性劑。在本發(fā)明的進(jìn)一步應(yīng)用中，肽或蛋白質(zhì)物質(zhì)用于制備灌腸劑或適于直腸施用的其他組合物。優(yōu)選地，所述適于直腸施用的灌腸劑組合物配制為通過載體的生物翁附特征以位點(diǎn)特異性、調(diào)節(jié)或控制的方式釋放所述藥物。在本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，將抗TNFa抗體(可能在市場(chǎng)上為注射用凍干粉劑)加進(jìn)片劑制劑，所述片劑制劑提供存在親脂物質(zhì)(例如蠟或(o)硬脂酸)、兩親分子(例如卵磷脂)或其他離子型表面活性劑或非離子型表面活性劑和親水物(例如纖維素、烷基纖維素或乙烯基聚合物衍生物)，所述片劑制劑具有能夠保護(hù)活性成分在口服施用后免于快速釋放的順序基質(zhì)結(jié)構(gòu)。用丙烯酸和/或甲基丙烯酸共聚物進(jìn)一步保護(hù)所述片劑免受胃的酸性的影響，已顯示所述丙烯酸和/或曱基丙烯酸共聚物耐受胃的典型低pH并且使控制溶出的啟動(dòng)獨(dú)立于胃排空時(shí)間。如已經(jīng)提及，用于制備此類片劑的技術(shù)可以是EP1.183.014中描述的技術(shù)，因?yàn)槿缫韵聦?shí)施例所述，已發(fā)現(xiàn)此技術(shù)能夠保護(hù)蛋白質(zhì)或肽物質(zhì)的9化學(xué)完整性。在另一個(gè)應(yīng)用中，將抗TNFot抗體(可能在市場(chǎng)上為注射用凍干粉劑)加進(jìn)灌腸劑制劑，所述灌腸劑制劑能夠沿著降結(jié)腸腔或乙狀結(jié)腸腔分配所述活性成分，在降結(jié)腸腔或乙狀結(jié)腸腔中所述抗TNFa抗體可與存在于固有層水平的細(xì)胞受體相互作用。在另一個(gè)典型應(yīng)用中，將抗TNFa抗體(可能在市場(chǎng)上為注射用凍千粉劑)溶解于大量生理溶液和適于制備灌腸劑制劑的其他輔助物質(zhì)，所述灌腸劑制劑能夠分配所述活性成分并且保持其長(zhǎng)時(shí)間與降結(jié)腸壁或乙狀結(jié)腸壁接觸，所述抗體能夠在降結(jié)腸壁或乙狀結(jié)腸壁與TNFa相互作用，防止TNFa結(jié)合存在于固有層水平的細(xì)胞受體。在進(jìn)一步的應(yīng)用中，諸如抗TNFa抗體(可能在市場(chǎng)上為注射用凍干粉劑)的蛋白質(zhì)物質(zhì)在熔點(diǎn)(范圍36-38。C)下分散于大量甘油三酯(tryglicerides),所述甘油三酯可能與適于制備栓劑制劑的其他輔助物質(zhì)聯(lián)合，所述栓劑制劑能夠沿著直腸壺腹和/或乙狀結(jié)腸的黏膜(mucous)分配所述活性成分，所述抗體能夠在直腸壺腹和/或乙狀結(jié)腸的黏膜與TNFa相互作用，防止TNFa結(jié)合存在于固有層水平的細(xì)胞受體。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是作為細(xì)胞因子和/或白介素和/或生長(zhǎng)因子和/或干擾素和/或腫瘤壞死因子的激動(dòng)劑和/或拮抗物的蛋白質(zhì)或肽性質(zhì)的物質(zhì)用于制備藥物的用途，所述藥物用于局限性局部治療結(jié)腸或直腸腸道的炎癥病理，優(yōu)選地潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、乳糜瀉或腸腫瘤。以下描述的實(shí)施例使得本發(fā)明的重要性更易感知，然而并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的任何限制。實(shí)施例1.一瓶含有分散于500mg惰性支持體的100mg抗TNFa抗體的凍干粉劑(RemicadeTM)與20mg大豆卵磷脂、20mg硬脂酸、580mg乳糖和500mg磷酸氫鈣混合5分鐘。向由此形成的均勻混合物加入以下物質(zhì)進(jìn)一步的2g乳糖、500mg磷酸氫鉀、40mg膠態(tài)硅石、100mg甲基羥丙基纖10維素和40mg硬脂酸鎂，然后再次混合10分鐘。將所述混合物在自動(dòng)機(jī)器上使用8mm直徑的沖頭進(jìn)行壓制，獲得單位重量為220mg、各自含有5mg抗TNFa抗體的片劑。然后在包衣鍋(coatingpan)中用丙歸酸和甲基丙烯酸共聚物(9.6mg/片)、檸檬酸三乙酯(lmg/片)的醇混合物并加入4mg/片的滑石對(duì)所述片劑進(jìn)行薄膜包衣。由此獲得的薄膜包衣的片劑能夠耐受pHl的人工胃液耐受試驗(yàn)2小時(shí)，符合藥典對(duì)腸釋放片劑的要求。此外，在模擬pH7.2的腸液的緩沖液中，所述片劑表現(xiàn)出漸進(jìn)的結(jié)構(gòu)腐蝕，所述結(jié)構(gòu)腐蝕在6小時(shí)的時(shí)間跨度內(nèi)完成。2.來自含有分散于5g惰性支持體的1000mg抗TNFa抗體的上市藥物(RemicadeTM)的大量?jī)龈煞蹌┡c200mg大豆卵磷脂、200mg硬脂酸、6g乳糖和5g石岸酸氬釣混合5分鐘。向由此形成的均勻混合物加入以下物質(zhì)進(jìn)一步的20g乳糖、5g磷酸氫4丐，然后在含有1g甲基羥丙基纖維素的少量水溶液的幫助下制粒。所述濕潤的混合物在低溫通風(fēng)烘箱中干燥一夜，然后加入300mg膠態(tài)硅石和300mg硬脂酸鎂并再次混合10分鐘。將所述混合物在自動(dòng)機(jī)器上使用8mm直徑的沖頭進(jìn)行壓制，獲得單位重量為220mg、各自含有5mg抗TNFa抗體的片劑。然后在包衣鍋中用丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物(9.6mg/片)、檸檬酸三乙酯(lmg/片)的醇混合物并加入4mg/片的滑石對(duì)所述片劑進(jìn)行薄膜包衣。由此獲得的薄膜包衣的片劑能夠耐受pH1的人工胃液耐受試驗(yàn)2小時(shí)，符合藥典對(duì)腸釋》丈片劑的要求，并且當(dāng)浸于pH7.2的模擬腸的緩沖液中時(shí)，它們表現(xiàn)出漸進(jìn)的腐蝕，所述腐蝕持續(xù)至少5小時(shí)。3.為了證明經(jīng)過來自生產(chǎn)工藝的熱和機(jī)械應(yīng)力后抗體結(jié)構(gòu)的完整性和其體內(nèi)功能性的持續(xù)，使用實(shí)施例l描述的片劑，在用TNFa溫育的人細(xì)胞培養(yǎng)物上執(zhí)行生物活性試驗(yàn)。事實(shí)上，存在抗TNFa抗體時(shí)，所述細(xì)胞被保護(hù)，并具有與抗體的量成正比的存活率。以不同濃度的抗TNF抗體執(zhí)行所述試驗(yàn)，從而獲得趨向抗體自身施用作為對(duì)照的理論值的保護(hù)曲線，其使用從商品瓶重建的可注射溶液。試驗(yàn)證明通過研磨所述片劑并推斷出要加入所述培養(yǎng)細(xì)胞的合適的量而獲得的抗TNF抗體的濃度，產(chǎn)生與施用來自由商品1^11^346@瓶重建的溶液的等量抗體所獲得的保護(hù)相當(dāng)?shù)膶?duì)所述培養(yǎng)細(xì)胞的數(shù)量和性質(zhì)上的保護(hù)。這一測(cè)定明確地證明將抗TNF抗體加進(jìn)所述片劑內(nèi)不引起蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的整體或部分破壞，也不減少其針對(duì)靶受體的功能效力。4.使用來自由TNFa的可溶性受體構(gòu)成并稱為依那西普的上市藥物的粉劑，根據(jù)以下步驟配制片劑除了500mg的藥物之外，加入150mg的硬脂酸、270mg大豆卵磷脂、10g乳糖一水合物和20g微晶纖維素。在小容器中用精確的混合混勻所述粉劑后，加入以下物質(zhì)5g低黏度的羥丙基曱基纖維素和3.4g高黏度的羥丙基甲基纖維素、200mg硬脂酸鎂和500mg膠態(tài)硅石，然后將所述混合物用壓片機(jī)壓制為單位重量約300mg。當(dāng)浸入pH7.2的模擬腸液超過6小時(shí)時(shí)，所獲片劑表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)持續(xù)性和漸進(jìn)腐蝕。以上描述的片劑用實(shí)施例1中描述的基于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物的相同薄膜包衣組合物薄膜包衣，表現(xiàn)出耐受2小時(shí)的pH1的模擬胃液的解聚(disaggregation)，如胃中耐受的片劑(gastro-resistant)的專論所提供。所述片劑溶出所獲得的液體，加入合適的賦形劑，構(gòu)成用于制備通過3.5cm長(zhǎng)的毛細(xì)管直腸滴入小鼠的溶液的基質(zhì)(base)，所述小鼠已經(jīng)根據(jù)用于與實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎相關(guān)的研究的典型臨床前模型，用二硝基苯處理以誘導(dǎo)腸翁膜(intestinalmucous)的潰瘍和壞死的出現(xiàn)。獲得的結(jié)果(描述于下表中)證實(shí)局部腸施用蛋白質(zhì)性質(zhì)的物質(zhì)后謙導(dǎo)劑量相關(guān)的腸炎癥表現(xiàn)的改善或消退的可能性，從而超越了由蛋白水解酶誘導(dǎo)的降解現(xiàn)象，所述蛋白水解酶以相對(duì)消化管剩余部分的減少的量存在于這一解剖區(qū)。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>5.使用來自由TNFa的可溶性受體構(gòu)成并稱為依那西普的上市藥物的粉劑，根據(jù)以下步驟配制片劑除了500mg的藥物之外，加進(jìn)150mg的硬脂酸、270mg大豆卵磷脂、10g乳糖一水合物和20g微晶纖維素。在小容器中用精確的混合混勻所述粉劑后，加入以下物質(zhì)5g低私度的羥丙基曱基纖維素和3.4g高黏度的羥丙基曱基纖維素、200mg硬脂酸鎂和500mg膠態(tài)硅石，然后將所述混合物用壓片機(jī)壓制為單位重量約300mg。當(dāng)浸入pH7.2的模擬腸液超過6小時(shí)時(shí)，所獲片劑表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)持續(xù)性和漸進(jìn)腐蝕。以上描述的片劑，用實(shí)施例1中描迷的基于丙烯酸和曱基丙烯酸共聚物的相同薄膜包衣組合物薄膜包衣，表現(xiàn)出耐受兩小時(shí)的pH1的模擬胃液的解聚，如胃中耐受的片劑的專論所提供。所述片劑溶出所獲得的液體，加入合適的賦形劑，構(gòu)成用于制備通過3.5cm長(zhǎng)的毛細(xì)管直腸滴入小鼠的溶液的基質(zhì)，所述小鼠已經(jīng)根據(jù)用于與實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎相關(guān)的研究的典型臨床前模型，用二硝基苯處理以誘導(dǎo)腸黏膜的潰瘍和壞死的出現(xiàn)。獲得的結(jié)果(描述于下表中)證實(shí)局部腸施用蛋白質(zhì)性質(zhì)的物質(zhì)后誘導(dǎo)劑量相關(guān)的腸炎癥表現(xiàn)的改善或消退的可能性，從而超越了由蛋白水解酶誘導(dǎo)的降解現(xiàn)象，所述蛋白水解酶以相對(duì)消化管剩余部分的減少的量存在于這一解剖區(qū)。劑量[mg/動(dòng)物]受損黏膜的面積(mm2;)相對(duì)對(duì)照的減少(％)O(對(duì)照)62___0.00086120.00832490.0851196.將來自含有分散于5g惰性支持體的1000mg抗TNFa抗體的上市藥物(RemicadeTM)的大量?jī)銮Х蹌┯锰砑佑械葷B劑和表面活性劑的磷酸鹽緩沖液制成溶液，直到達(dá)到0.5-5mg/ml的濃度范圍。然后使用所述溶液作為灌腸劑用于直腸施用所述抗體。7.將來自5瓶含有分散于惰性支持體的100mg/瓶的抗TNFa抗體的上市藥物(RemicadeTM)的大量?jī)龈煞蹌?，分散于通過將親水聚合物分散于添加了少量非離子型表面活性劑(聚山梨酯80)的等滲磷酸鹽緩沖液而形成的結(jié)構(gòu)載體中，直到達(dá)到膠凝狀的稠度(gelatinousconsistency)以及1-10mg/g的活性成分濃度范圍。由此獲得的凝膠以0.2g的劑量用于大鼠的直腸施用，所述大鼠已經(jīng)通過施用二硝基苯誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)結(jié)腸炎。根據(jù)下表，所13述施用(重復(fù)三天)產(chǎn)生DNB引起的潰瘍面積的一致性和與劑量成比例的減少劑量(mg/動(dòng)物)受損翁膜的面積相對(duì)對(duì)照的減少(°/0)o(對(duì)照)262.35___0.00886.2766.70.2136.4648.05181.9530.6圖1中，顯示了壞死區(qū)域(a)和用實(shí)施例6的制劑處理后的再生區(qū)域(b)的實(shí)例。8.—瓶含有分散于惰性支持體的100mg抗TNFa抗體的凍干粉劑(RemicadeTM)與20mg大豆卵磷脂、20mg硬脂酸、580mg乳糖和500mg磷酸氫4丐混合5分鐘。向由此形成的均勻混合物加入以下物質(zhì)進(jìn)一步的2g乳糖、500mg磷酸氫鈣、40mg膠態(tài)硅石、100mg甲基羥丙基纖維素和40mg硬脂酸鎂，然后再次混合10分鐘。將所述混合物在自動(dòng)機(jī)器上使用8mm直徑的沖頭進(jìn)行壓制并獲得單位重量為220mg、各自含有5mg抗TNFa抗體的片劑。然后將所述片劑在研缽中破碎，直至粒徑小于0.5mm。將由此獲得的顆粒劑分散于基于磷酸鹽緩沖液(salinephosphatebuffer)的等滲載體，加入少量的表面活性物質(zhì)從而改善其潤濕性，并且在DNB誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)結(jié)腸炎試驗(yàn)中用于試驗(yàn)大鼠的直腸施用；三天后，所迷大鼠顯示由前面結(jié)腸內(nèi)施用硝基苯物質(zhì)引起的壞死面積的一致性減少。1權(quán)利要求1.一種藥物組合物，其用于口服或直腸施用活性成分，所述藥物組合物特征在于所述活性成分是作為細(xì)胞因子和/或白介素和/或生長(zhǎng)因子和/或干擾素和/或腫瘤壞死因子的激動(dòng)劑和/或拮抗物的蛋白質(zhì)或肽性質(zhì)的物質(zhì)，并且所述物質(zhì)與適于確保所述活性成分在腸中、優(yōu)選地在結(jié)腸或直腸中釋放的輔助物質(zhì)一起配制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、灌腸劑、栓劑、泡沫或粉劑的形式。2.如前迷權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于所述物質(zhì)適于通過阻斷這些物質(zhì)的特異性受體或通過與循環(huán)的細(xì)胞因子直接相互作用并限制所述細(xì)胞因子對(duì)腸組織受體的可用性而在腸水平上局部起作用。3.如前述權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于所迷活性成分是已經(jīng)特異性地分離或合成以阻斷或減少TNFa對(duì)腸組織細(xì)胞的活性的肽或蛋白質(zhì)物質(zhì)。4.如前述權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于所述活性成分屬于細(xì)胞因子特別是TNFa和TNF(3的特異性單克隆抗體和/或多克隆抗體和/或可溶性受體的化學(xué)類別，和/或含有能夠結(jié)合TNFa和TNF卩的免疫球蛋白的可變區(qū)的至少一個(gè)序列部分的抗體部分，和/或TNFa和TNFp的細(xì)胞受體的序列部分，和/或抗TNFa和TNFp抗體的此類可變區(qū)的類似結(jié)構(gòu)。5.如前述權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于所迷活性成分是部分的或全部的鼠、嵌合或人的性質(zhì)。6.如前述權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于藥物施用形式由控釋和胃中受保護(hù)的片劑或含有調(diào)釋和胃中受保護(hù)的微基質(zhì)或顆粒的膠囊劑構(gòu)成。7.如前述權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于所述藥物形式由多基質(zhì)顆粒劑或片劑構(gòu)成，其中同時(shí)存在至少一種親水基質(zhì)與一種親脂基質(zhì)和/或兩親基質(zhì)。8.—種多基質(zhì)固體組合物，其用于腸釋放口服施用一種或多種單克隆或多克隆抗體或可溶性受體，所述單克隆或多克隆抗體或可溶性受體具有特異性阻斷腸細(xì)胞中循環(huán)過度的細(xì)胞因子和/或TNF的功能，所述施用的目標(biāo)為治愈自身免疫、炎癥或腫瘤性質(zhì)的病理，例如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、乳糜瀉或結(jié)腸直腸癌。9.如前述權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于所述活性成分是通過將TNF的單克隆或多克隆抗體與具有免疫調(diào)節(jié)或抗炎或化學(xué)治療作用的其他活性成分聯(lián)合而構(gòu)成或通過將TNF的可溶性受體與具有免疫調(diào)節(jié)或抗炎或化學(xué)治療作用的其他活性成分聯(lián)合而構(gòu)成。10.作為細(xì)胞因子和/或白介素和/或生長(zhǎng)因子和/或干擾素和/或腫瘤壞死因子的激動(dòng)劑和/或拮抗物的蛋白質(zhì)或肽性質(zhì)的物質(zhì)用于局限性局部治療直腸或結(jié)腸腸道炎癥病理的制劑的用途。11.如權(quán)利要求10所述的用途，其中所述炎癥病理選自潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、乳糜瀉和腸腫瘤。12.如前述權(quán)利要求所述的用途，其中所述藥物是片劑、膠嚢劑、顆粒劑或丸劑的形式。13.如前述權(quán)利要求所述的用途，其中所述藥物是灌腸劑、泡沫、栓劑或粉劑的形式。全文摘要要求保護(hù)用于口服或直腸施用肽或蛋白質(zhì)物質(zhì)的區(qū)別、控制和/或位點(diǎn)特異性釋放的藥物組合物，所述肽或蛋白質(zhì)物質(zhì)包括能夠?qū)箮追N細(xì)胞介質(zhì)的致病作用的抗體和可溶性受體，所述細(xì)胞介質(zhì)諸如白介素、趨化因子、生長(zhǎng)因子、組織壞死因子和干擾素。通過將所述肽或蛋白質(zhì)物質(zhì)摻入控制和/或位點(diǎn)特異性釋放的制劑的內(nèi)部，應(yīng)用本發(fā)明允許將所述物質(zhì)直接運(yùn)輸?shù)酱嬖跍p少的量的蛋白水解酶的腸環(huán)境——一種對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和序列的完整性具有較低侵害性的微環(huán)境。文檔編號(hào)A61K9/28GK101534800SQ200780040071公開日2009年9月16日申請(qǐng)日期2007年9月7日優(yōu)先權(quán)日2006年9月12日發(fā)明者盧吉·摩洛,毛羅·阿加尼,羅伯特·韋拉申請(qǐng)人:科斯莫科技有限公司