專利名稱：：含有瑞巴派特的藥物水懸浮液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有瑞巴派特的藥物水懸浮液，其可通過(guò)簡(jiǎn)單的方法來(lái)制備并且使分散的瑞巴派特細(xì)粒保持穩(wěn)定狀態(tài)；以及其方法。
背景技術(shù)：
：瑞巴派特在胃腸道中表現(xiàn)出抗炎癥和潰瘍的效果并且已經(jīng)被用作藥物。另外，瑞巴派特具有增加眼角膜和結(jié)膜中杯狀細(xì)胞密度的作用，其增加粘蛋白的產(chǎn)量，粘蛋白是一種粘液成分并且是粘液和淚液分泌物，并因此能夠保護(hù)角膜和結(jié)膜或使其穩(wěn)定。所以，已了解瑞巴派特可有效地預(yù)防和治療由于角膜干燥引起的眼病，通稱為干眼(JP-A-9-301866)。然而，瑞巴派特在對(duì)眼睛和粘膜組織刺激性小和機(jī)能障礙缺點(diǎn)少的生理中性PH值范圍內(nèi)不具有足夠和長(zhǎng)期穩(wěn)定的可溶性，并因此不可能制備水溶液形式的瑞巴派特制劑，因?yàn)槿鸢团商厥撬嵝曰衔?。另一方面，有可能采用表面活性劑例如離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑或增溶劑例如環(huán)糊精衍生物來(lái)制備瑞巴派特水溶液。但是在給藥該制劑時(shí)，這類表面活性劑和這類增溶劑可能具有溶解于該溶液中的粘膜內(nèi)生物成分并且可能妨礙瑞巴派特的活性，這是一種使粘膜穩(wěn)定化并保護(hù)粘膜的作用。相反，采用含有分散的瑞巴派特的藥物水懸浮液，上述關(guān)于瑞巴派特的低可溶性缺點(diǎn)將被克服并因此有可能制備一種瑞巴派特制劑。然而，瑞巴派特通常是以通過(guò)使瑞巴派特針狀晶體(初級(jí)顆粒，平均粒度短標(biāo)距0.1-0.5長(zhǎng)標(biāo)距0.2-4pm)膠結(jié)形成其次級(jí)顆粒(平均粒度約10-50pm)而制備的粉劑形式存在，并因此被認(rèn)為是難以由瑞巴派特細(xì)粒制備瑞巴派特懸浮液。因此，在先前技術(shù)下，為了使膠結(jié)瑞巴派特即二級(jí)顆粒同等地分散為細(xì)粒，必須將纖維素衍生物即稱為懸浮劑、表面活性劑等的水溶性聚合物添加到含有瑞巴派特的混合物中，并進(jìn)一步利用專用的分散/懸浮裝置例如高壓勻漿器、膠體磨、渦輪型攪拌裝置、高速旋轉(zhuǎn)剪切攪拌裝置和超聲發(fā)生器強(qiáng)力攪拌該混合物。此外，即使有可能將瑞巴派特以細(xì)粒分散在水溶液中，先前技術(shù)也還有一些問(wèn)題，即，隨著保存時(shí)間的過(guò)去，瑞巴派特細(xì)粒將會(huì)再膠結(jié)以再形成次級(jí)顆?；蛟龃缶Я＃恋淼膽腋☆w粒不容易再分散為細(xì)粒o在這樣的先前技術(shù)背景下，理想的是研發(fā)一種含有瑞巴派特的藥物水懸浮液以便采用筒單的方法就能夠使瑞巴派特穩(wěn)定地分散為細(xì)粒并且細(xì)粒能夠不再膠結(jié)。本發(fā)明的公開(kāi)(本發(fā)明要解決的問(wèn)題)為了克服上述先前技術(shù)的問(wèn)題，已經(jīng)獲得了本發(fā)明。本發(fā)明提供了一種含有瑞巴派特的藥物水懸浮液，其可通過(guò)簡(jiǎn)單的方法來(lái)制備并且保持瑞巴派特穩(wěn)定的分散細(xì)粒狀態(tài)而不會(huì)使細(xì)粒膠結(jié)。這是本發(fā)明的一個(gè)目的。(解決問(wèn)題的手段)本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究來(lái)達(dá)到上述目的，然后已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有特定的分散或懸浮裝置下將聚乙烯醇和瑞巴派特一起添加到水溶液中而得到同等地分散于水溶液中的瑞巴派特細(xì)粒并且所得懸浮液能夠以穩(wěn)定的懸浮狀態(tài)存儲(chǔ)而沒(méi)有瑞巴派特細(xì)粒再膠結(jié)。根據(jù)該新發(fā)現(xiàn)和進(jìn)一步的另外改進(jìn)，已經(jīng)完成了本發(fā)明。本發(fā)明提供了如下所述的含有瑞巴派特的藥物水懸浮液及其制備方法。含有瑞巴派特和聚乙烯醇的水懸浮液。[l]的水懸浮液，其還包括鈉鹽化合物。[l]或p]的水懸浮液，其中瑞巴派特為0.1-30w/v。/。并且聚乙烯醇為0.1-4w/v%。[1]_[3]中任一種的水懸浮液，其為眼藥制劑。[5]—種含有瑞巴派特的水懸浮液的制備方法，該方法包括(1)第一步將水和聚乙烯醇混合以制備含有聚乙烯醇的水溶液，以及(2)第二步將瑞巴派特添加到第一步所得的含有聚乙烯醇的水溶液中，并將該混合物混合而得到含有瑞巴派特的水懸浮液。(本發(fā)明效果)根據(jù)本發(fā)明的藥物水懸浮液，瑞巴派特同等地以細(xì)粒狀態(tài)分散并且所得懸浮液能夠以穩(wěn)定分散的狀態(tài)被儲(chǔ)存，即使在將其長(zhǎng)期儲(chǔ)存時(shí)也不會(huì)使瑞巴派特細(xì)粒再膠結(jié)和使晶粒增大。即使當(dāng)瑞巴派特沉淀時(shí)，也有可能用手搖動(dòng)而容易地重新得到細(xì)晶粒的同等地分散狀態(tài)。此外，本發(fā)明藥物水懸浮液含有聚乙烯醇，并因此不必采用用于強(qiáng)力攪拌的分散/懸浮裝置例如均化器、膠體磨、渦輪型攪拌裝置、高速旋轉(zhuǎn)剪切攪拌裝置和超聲發(fā)生器，而且采用通常的攪拌就足夠了，即僅進(jìn)行混合以使已膠結(jié)形成次級(jí)顆粒的瑞巴派特分散成為細(xì)粒狀態(tài)。因此，本發(fā)明的藥物水懸浮液在通過(guò)簡(jiǎn)單的方法配制制劑方面還具有優(yōu)點(diǎn)。附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1示出了在試驗(yàn)2中測(cè)得的瑞巴派特的顆粒分布結(jié)果(Q3:累計(jì)分布(％)，線狀圖；q3:頻率分布(％),柱狀圖)。在圖1中，"A"表示實(shí)施例12中的瑞巴派特懸浮液的顆粒分布，而"B"表示比4支實(shí)施例1中的瑞巴派特懸浮液的顆粒分布。優(yōu)選實(shí)施方式的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明藥物水懸浮液含有瑞巴派特作為藥物活性成分。在本發(fā)明中使用的瑞巴派特活性成分粉末通常以次級(jí)顆粒狀態(tài)存在(平均粒度約10-50pm)，其由瑞巴派特初級(jí)顆粒(針狀晶體，平均粒度短標(biāo)距0.1-0.5pm,長(zhǎng)標(biāo)距0.2-4(im)膠結(jié)形成。在本發(fā)明的藥物水懸浮液中，聚乙烯醇的存在使瑞巴派特能夠以穩(wěn)定地分散的狀態(tài)保留，其中瑞巴派特被分散為細(xì)粒，其平均粒度為0.1-10jmi，優(yōu)選為0.2—5(im。在此，能夠根據(jù)以下方法來(lái)計(jì)算平均粒度(pm),即，利用通過(guò)激光衍射散射測(cè)得的顆粒分布數(shù)據(jù)，將粒度范圍(最大粒度Xl,最小粒度Xnw)分成"n",其是根據(jù)下式計(jì)算的，以得到其平均值。該值被定義為"平均粒度"。平均值=1(^4巾100力》粒度，差(Deference)%(頻率分布)可適當(dāng)調(diào)整本發(fā)明的藥物水懸浮液中的瑞巴派特含量以響應(yīng)治療體位、給藥方式等等；例如優(yōu)選為0.1-30w/v%,更優(yōu)選為0.3-10w/v%。此外，本發(fā)明的藥物水懸浮液包括聚乙烯醇以使上述瑞巴派特穩(wěn)定地分散為細(xì)粒狀態(tài)。對(duì)于本發(fā)明中所采用聚乙烯醇的皂化度沒(méi)有限制，可采用部分皂化或完全皂化的聚乙烯醇，而部分皂化的聚乙烯醇是優(yōu)選的，因?yàn)椴糠衷砘木垡蚁┐际谷鸢团商氐目煞稚⑿栽鰪?qiáng)更多。在本發(fā)明中所采用的聚乙烯醇包括平均皂化度優(yōu)選為70-94%(mol),最優(yōu)選為85-90Q/o(mol)的部分皂化的聚乙烯醇。根據(jù)JISK67263.5測(cè)量而得平均皂化度。在本發(fā)明中所釆用的聚乙烯醇的水溶性粘度(20。C,濃度4w/w%水溶性粘度，以下表示為"4。/。/20。C下粘度")優(yōu)選為3-110mPa.s,特別是20-60mPa.s,但不限于其。在此提及的4%/20°C下粘度是根據(jù)日本藥典XIV(常規(guī)測(cè)試，粘度測(cè)定，毛細(xì)管粘度計(jì)測(cè)量粘度方法I)中所述的粘度測(cè)定可測(cè)量的值。實(shí)際方法如下所示(l)在水中制備4w/wQ/o聚乙烯醇，將其裝入毛細(xì)管粘度計(jì)中(烏氏粘度計(jì))以將其在20°C(士0.1。C)恒溫水浴中保持20分鐘，(2)記錄樣品溶液的彎液面從毛細(xì)管粘度計(jì)上標(biāo)記線下降到下標(biāo)記線所需的時(shí)間t(s),以及(3)利用下式，用測(cè)得值來(lái)計(jì)算4%/20。C下粘度。運(yùn)動(dòng)粘度v二AT(粘度計(jì)常數(shù)，mm2/s2)x"測(cè)量時(shí)間，s)粘度^(4%/20°C下粘度)=v(運(yùn)動(dòng)粘度)xyo(液體樣品的密度，g/mL)=f(粘度計(jì)常數(shù)，mm2/s2)xf(測(cè)量時(shí)間，s)x/>(液體樣品的密度，g/mL)使用時(shí)，在本發(fā)明的藥物水懸浮液中聚乙烯醇的混合比可根據(jù)瑞巴派特的混合比或聚乙烯醇的種類來(lái)進(jìn)行適當(dāng)改變，例如優(yōu)選為0.1-4w/v%,更優(yōu)選為0.3-2w/v%。為了將瑞巴派特均勻且穩(wěn)定地分散為細(xì)粒狀態(tài)，其中瑞巴派特和聚乙烯醇之間的混合比應(yīng)用上述混合比，并且此外聚乙烯醇的混合t匕以重量計(jì)為2-4000,以重量計(jì)優(yōu)選為10-1000(對(duì)于以重量計(jì)為100的瑞巴派特)的本發(fā)明藥物水懸浮液作為優(yōu)選實(shí)施方式的例子。在本發(fā)明的藥物水懸浮液中，當(dāng)該懸浮液除了瑞巴派特和聚乙烯醇外，還包括可溶于水溶液中的金屬鹽化合物和/或三鹽化合物時(shí)，可更有效地防止初級(jí)顆粒狀態(tài)的瑞巴派特再膠結(jié)。這里，就其可藥用性而言，對(duì)于可溶于水溶液中的金屬鹽化合物沒(méi)有限制，包括例如鈉鹽化合物如氯化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氳鈉、琥珀酸鈉、酒石酸鈉、氫氧化鈉、乙酸鈉、-友酸鈉和檸檬酸鈉；鉀鹽^i合物如氯4b4甲、石舞酸氬二《甲、石舞酸二氳《甲、3虎珀S交《甲、酒石f復(fù)4甲、氬氧化鉀、乙酸鉀、；灰酸鉀和4寧檬酸鉀；鉤鹽化合物如氯化釣、氫氧化4丐、碳酸釣和檸檬酸鉀；以及鎂鹽化合物如氯化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂和檸檬酸鎂。同樣地，就其可藥用性而言，對(duì)于可溶于水溶液中的三鹽化合物沒(méi)有限制，包括例如三(2-氨基-2-羥甲基-l,3-丙二醇)。在金屬鹽化合物和/或三鹽化合物之中，鈉鹽化合物，尤其氯化鈉是本發(fā)明水懸浮液制劑中優(yōu)選采用的，因?yàn)樗哂蟹乐辜?xì)粒狀態(tài)的已分散的瑞巴派特再膠結(jié)的效用。本發(fā)明的水懸浮液可包括一種金屬鹽化合物和/或三鹽化合物；或2種或多種金屬鹽化合物和/或三鹽化合物。在將金屬鹽化合物和/或三鹽化合物加入該懸浮液中的情形中，對(duì)于該水懸浮液制劑中所述金屬鹽化合物和/或三鹽化合物的濃度沒(méi)有限制，并且總計(jì)包括例如0.01-3w/v%,優(yōu)選為0.1-2w/v%。對(duì)于本發(fā)明水懸浮液制劑的滲透壓沒(méi)有限制，只要它是生理學(xué)上可接受而的。例如，在本發(fā)明水懸浮液制劑用于眼藥制劑的情形中，所采用制劑的滲透壓通常為150-600mOsm/kg,優(yōu)選為200-400mOsm/kg,更優(yōu)選為245-365mOsm/kg。通過(guò)本領(lǐng)i或已知的方法利用上述金屬鹽化合物和/或三鹽化合物；或糖、糖醇、多元醇等，可調(diào)節(jié)滲透壓。對(duì)于本發(fā)明水懸浮液制劑的PH值沒(méi)有限制，只要它是藥學(xué)上可接受的，并且包^"例如3.0-9.0,優(yōu)選為5.0-7.0。通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法利用PH值調(diào)節(jié)劑例如檸檬酸、磷酸、乙酸、及其鹽、鹽酸和氳氧化鈉可調(diào)節(jié)PH值。除了上述成分之外，本發(fā)明水懸浮液制劑還可包括其它活性藥物成分、防腐劑、制冷劑、表面活性劑、調(diào)味劑、著色劑、螯合劑、緩沖劑、增稠劑等，只要其不妨礙本發(fā)明效果。在本發(fā)明的水懸浮液制劑中可接受的防腐劑例子包括對(duì)羥基苯曱酸酯類例如對(duì)羥基苯曱酸甲酯、對(duì)羥基苯曱酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯；季銨鹽類例如苯扎氯銨和芐索氯銨；胍殺菌劑例如葡萄糖酸氯己定；EDTA鈉等等。本發(fā)明的水懸浮液制劑更適用于粘膜制劑例如眼用制劑、鼻腔噴霧劑和吸入劑制劑，它是利用吸入法噴霧裝置噴射的用于肺給藥的霧化制劑，還更適用于口服制劑、注射等等。更優(yōu)選本發(fā)明的水懸浮液制劑用作眼用制劑。此外，可將成膠劑、增稠劑、軟膏基質(zhì)等加入本發(fā)明的水懸浮液制劑中，以制成有益的凝膠或藥膏形式。通過(guò)將預(yù)定量的瑞巴派特、聚乙烯醇和任選的其它成分與可藥用水(優(yōu)選純凈水或可注射水)混合可以制備本發(fā)明的水懸浮液制劑。作為本發(fā)明水懸浮液制劑的優(yōu)選制備方法，包括第一步和笫二步的以下方法一皮例示々口下(1)第一步將水和聚乙烯醇混合而制備含有聚乙烯醇的水溶液，以及(2)第二步將瑞巴派特添加到第一步所得的含有聚乙烯醇水溶液中，并將該混合物混合而得到含有瑞巴派特的藥物水懸浮液。可在第一步或第二步中添加除了瑞巴派特和聚乙烯醇之外的成分。在第二步中，有可能在僅用常規(guī)旋槳式攪拌器弱攪拌下(不必采用特別的強(qiáng)力攪拌)就將瑞巴派特同等地分散為細(xì)粒狀態(tài)，因?yàn)槠渲行纬纱渭?jí)顆粒的呈膠結(jié)狀態(tài)的粉狀瑞巴派特，由于聚乙烯醇的作用極易分散為細(xì)粒狀態(tài)。實(shí)施例在下文中，通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)該解釋為本發(fā)明僅限于此。在以下實(shí)施例1-4和7-12中所采用的聚乙烯醇是"Poval224CTM"(KURARAYCO.,LTD.)(皂化度86-89%(mol),4。/。/20。C下粘度20-48mPa.s)。此外，以下實(shí)施例5-6中所采用的聚乙烯醇是"聚乙烯醇USPTM"(SpectrumQualityProduct,USA)(皂化度86—89%(mol),4%/20。C下粘度20-48mPa's)。實(shí)施例1:眼用制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>在加熱下，將除了瑞巴派特外的所有上述成分溶解于純凈水中，將所得溶液通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾器過(guò)濾，然后將通過(guò)無(wú)菌處理已滅菌的瑞巴派特加入濾液中，然后通過(guò)磁攪拌器攪拌該混合物以提供藥物水懸浮液。將該藥物水懸浮液無(wú)菌地分配到5-15mL塑料容器中而制備了眼用制劑。實(shí)施例2:眼用制齊:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>在加熱下，將除了瑞巴派特外的所有上述成分溶解于純凈水中，將所得溶液通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾器過(guò)濾，然后將通過(guò)無(wú)菌處理已滅菌的瑞巴派特加入濾液中，然后通過(guò)磁攪拌器攪拌該混合物以提供藥物水懸浮液。將該藥物水懸浮液無(wú)菌地分配到5-15mL塑料容器中而制備了眼用制劑。實(shí)施例3:眼用制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>在加熱下，將除了瑞巴派特外的所有上述成分溶解于純凈水中，將所得溶液通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾器過(guò)濾，然后將通過(guò)無(wú)菌處理已滅菌的瑞巴派特加入濾液中，然后通過(guò)磁攪拌器攪拌該混合物以提供藥物水懸浮液。將該藥物水懸浮液無(wú)菌地分配到0.3-1mL的^f又供一次使用的塑料容器中來(lái)制備眼用制劑。實(shí)施例4:眼用制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>在加熱下，將除了瑞巴派特外的所有上述成分溶解于純凈水中，將所得溶液通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾器過(guò)濾，然后將通過(guò)無(wú)菌處理已滅菌的瑞巴派特加入濾液中，然后通過(guò)磁攪拌器攪拌該混合物以提供藥物水懸浮液。將該藥物水懸浮液無(wú)菌地分配到0.3-1mL的僅供一次使用的塑料容器中來(lái)制備眼用制劑。實(shí)施例5:眼用制齊:瑞巴派特l扁g部分水解的聚乙烯醇1.000g杵檬酸鈉0.146g氯化鈉0.715g氯化鉀0.180g氫氧化鈉適量(將pH調(diào)節(jié)到6)鹽酸適量(將pH調(diào)節(jié)到6)純凈水適量總量100mL在加熱下，將除了瑞巴派特外的所有上述成分溶解于純凈水中，將所得溶液通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾器過(guò)濾，然后將通過(guò)無(wú)菌處理已滅菌的瑞巴派特加入濾液中，然后通過(guò)磁攪拌器攪拌該混合物以提供藥物水懸浮液。將該藥物水懸浮液無(wú)菌地分配到0.3-1mL的僅供一次使用的塑料容器中來(lái)制備眼用制劑。實(shí)施例6:眼用制劑瑞巴派特2細(xì)g部分水解的聚乙烯醇l細(xì)g檸檬酸鈉0.146g氯化鈉0.715g氯化鉀0.180g氫氧化鈉適量(將pH調(diào)節(jié)到6)鹽酸適量(將pH調(diào)節(jié)到6)純凈水適量總量100mL在加熱下，將除了瑞巴派特外的所有上述成分溶解于純凈水中，將所得溶液通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾器過(guò)濾，然后將通過(guò)無(wú)菌處理已滅菌的瑞巴派特加入濾液中，然后通過(guò)磁攪拌器攪拌該混合物以提供藥物水懸浮液。將由此制得的該藥物水懸浮液無(wú)菌地分配到0.3-1mL的僅供一次使用的塑料容器中來(lái)制備眼用制劑。實(shí)施例7:吸入劑制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在加熱下，將除了瑞巴派特外的所有上述成分溶解于純凈水中，將所得溶液通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾器過(guò)濾，然后將通過(guò)無(wú)菌處理已滅菌的瑞巴派特加入濾液中，然后通過(guò)磁攪拌器攪拌該混合物以提供藥物水懸浮液。將該藥物水懸浮液無(wú)菌地分配到10-50mL塑料或玻璃容器以制備吸入劑制劑。在采用吸入劑制劑的情形中，應(yīng)該用滴管將2-3mL吸入劑制劑注入噴霧器中，噴射，然后由待給藥的患者吸入。實(shí)施例8:吸入劑制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在加熱下，將除了瑞巴派特外的所有上述成分溶解于純凈水中，將所得溶液通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾器過(guò)濾，然后將通過(guò)無(wú)菌處理已滅菌的瑞巴派特加入濾液中，然后通過(guò)磁攪拌器攪拌該混合物以提供藥物水懸浮液。將該藥物水懸浮液無(wú)菌地分配到0.3-5mL的僅供一次使用的塑料容器中來(lái)制備吸入劑制劑。在采用吸入劑制劑的情形中，應(yīng)該將總量的吸入劑制劑都注入噴霧器中，任選地用其它吸入劑制劑或生理鹽水稀釋，噴射，然后由待給藥的患者吸入。實(shí)施例9:湊是力交制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>將聚乙烯醇溶解于預(yù)定量一半的純凈水中，將瑞巴派特加入其中，并且通過(guò)磁攪拌器攪拌該混合物以制備藥物水懸浮液。分別地，將羧基乙烯基聚合物溶解于剩余的純凈水中，然后將其它成分添加到該溶液中以制備含有羧基乙烯基聚合物的溶液。以及將上述藥物水懸浮液和上述含羧基乙烯基聚合物的溶液混合，其中對(duì)PH值進(jìn)行調(diào)節(jié)，并且使該混合物成為膠狀來(lái)制備凝膠制劑。將以上所得凝膠制劑填充到3-20mL塑料或鋁管中。實(shí)施例10:凝膠制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>將聚乙烯醇溶解于預(yù)定量一半的純凈水中，將瑞巴派特加入其中，并且通過(guò)磁攪拌器攪拌該混合物以制備藥物水懸浮液。分別地，將羧基乙烯基聚合物溶解于剩余純凈水中，然后將其它成分添加到該溶液中以制備含有羧基乙烯基聚合物的溶液。以及將上述藥物水懸浮液和上述含羧基乙烯基聚合物溶液混合，其中對(duì)PH值進(jìn)行調(diào)節(jié)，并且使該混合物成為膠狀來(lái)制備凝膠制劑。將以上所得凝膠制劑填充到3-20mL塑料或鋁管中。實(shí)施例11:油膏制齊:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>將聚乙烯醇和氯化鈉溶解于純凈水中，將瑞巴派特加入其中，并且通過(guò)磁攪拌器攪拌該混合物以制備藥物水懸浮液。另一方面，將白凡士林加熱到熔化，并將對(duì)羥基苯甲酸曱酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯溶解于其中，任選地進(jìn)4亍冷卻，將以上制得的藥物水懸浮液加入該混合物中，以及使混合物均化以制備油膏制劑。將以上所得軟膏制劑填充到3-20mL塑4?；蜾X藥膏管中。試驗(yàn)l:長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)將以上制得的實(shí)施例5和6的眼用制劑在25°C/60%RH的條件下儲(chǔ)存36個(gè)月，并且循序測(cè)量瑞巴派特的存活率、滲透壓、pH和瑞巴派特的平均粒度。瑞巴派特的粒度是利用激光衍射計(jì)(ShimadzuSALD-3000J)來(lái)進(jìn)行測(cè)量的。作為結(jié)果，在所有測(cè)量時(shí)間點(diǎn)(即儲(chǔ)存之前和儲(chǔ)存12、24和36個(gè)月之后)，瑞巴派特的存活率、滲透壓、pH和平均粒度的全部結(jié)果都滿足標(biāo)準(zhǔn)要求(瑞巴派特的存活率為90%或更高，滲透壓為245-325mOm,pH為5-7,以及平均粒度為0.5-5(xm)。因此，在長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)下，已經(jīng)證實(shí)了細(xì)粒狀態(tài)的瑞巴派特能夠被儲(chǔ)存為穩(wěn)定的瑞巴派特細(xì)粒懸浮液而沒(méi)有分解或膠結(jié)。試驗(yàn)2:測(cè)量平均粒度根據(jù)以下步驟來(lái)制備示于表1中的懸浮液(實(shí)施例12和比較實(shí)施例1)。首先，將除了瑞巴派特之外的其它成分加熱以便溶解于純凈水中。然后將瑞巴派特加入該溶液中，用磁力攪拌器將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)(TeflonTM攪拌器30mm,約500rpm)來(lái)制備其懸浮液。利用激光衍射計(jì)(ShimadzuSALD-3000J)來(lái)測(cè)量所制得懸浮液中的瑞巴派特粒度。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>結(jié)果示于圖1中。圖1中"A"表示實(shí)施例12中的瑞巴派特懸浮液的顆粒分布，而"B"表示比較實(shí)施例1中的瑞巴派特懸浮液的顆粒分布。從結(jié)果來(lái)看，已經(jīng)證實(shí)了在具有聚乙烯醇的條件下用磁力攪拌器攪拌時(shí)瑞巴派特的分散粒度為1iLim或更小，然后懸浮液中的瑞巴派特分散為細(xì)粒狀態(tài)(參見(jiàn)表1，A)。相反地，已經(jīng)證實(shí)了在沒(méi)有聚乙烯醇的條件下用磁力攪拌器攪拌時(shí)瑞巴派特的分散粒度為30jam或更大，然后懸浮液中的瑞巴派特呈膠結(jié)狀態(tài)而形成其次級(jí)顆粒(參見(jiàn)表l,B)。根據(jù)以上所述結(jié)果，顯而易見(jiàn)的是，在采用聚乙烯醇時(shí)沒(méi)有使用特別的分散/懸浮裝置進(jìn)行強(qiáng)力攪拌，瑞巴派特就可分散為細(xì)粒狀態(tài)。權(quán)利要求1.一種含有瑞巴派特和聚乙烯醇的水懸浮液。2.權(quán)利要求1中所述的水懸浮液，其還包括鈉鹽化合物。3.權(quán)利要求1或2中所述的水懸浮液，其中所述瑞巴派特為0.1_30w/v。/。以及聚乙烯醇為0.1-4w/v%。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的水懸浮液，其為一種眼用制劑。5.—種制備含有瑞巴派特的水懸浮液的方法，該方法包括(1)第一步將水和聚乙烯醇混合以制備含有聚乙烯醇的水溶液，以及(2)第二步將瑞巴派特添加到第一步所得的含有聚乙烯醇的水溶液中，并將該混合物混合而得到含有瑞巴派特的水懸浮液。全文摘要本發(fā)明提供了一種含有瑞巴派特的藥物水懸浮液，其可通過(guò)簡(jiǎn)單的方法來(lái)制備并且保持瑞巴派特的穩(wěn)定的分散細(xì)粒狀態(tài)而不會(huì)使細(xì)粒膠結(jié)。本發(fā)明的含有瑞巴派特的藥物水懸浮液是通過(guò)將聚乙烯醇以及鈉鹽化合物與瑞巴派特混合來(lái)制備的。文檔編號(hào)A61K31/4704GK101528229SQ200780040059公開(kāi)日2009年9月9日申請(qǐng)日期2007年10月24日優(yōu)先權(quán)日2006年10月26日發(fā)明者增田由人申請(qǐng)人:大塚制藥株式會(huì)社