專利名稱：：干式制粒粘合劑，產品及其用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及干式制粒粘合劑，該粘合劑具有用于通過多次壓緊法制備固體劑型的高的再緊壓性(recompactability)。具體地，本發(fā)明涉及微晶纖維素基粘合劑，上述粘合劑保證良好的制粒質量，足夠的顆粒再緊壓性，以獲得所需拉伸強度的片劑。
背景技術：
：適合口服的藥物組合物的獨立劑量以固體劑型，通常是片劑方便地服用。除了一種或多種治療成分(通常稱作"活性組分"，"活性藥物組分"或"API")外，片劑包含藥學上可接受的材料(稱作賦形劑)，這些材料不是活性組分，不提供治療作用，但是添加在片劑中以使之具有與活性組分的活性無關的特定性質。通常片劑制備方法有以下三種(l)直接壓制；(2)干式制粒；和(3)濕式制粒。在直接壓制中，將片劑包含的粉末材料(包括活性組分和賦形劑)摻混在一起，并且不需要中間處理如制粒過程而直接壓制。雖然直接壓制是制備固體劑型如片劑的最有效和有利的制造方法，但是許多片劑配料不能使用直接壓制模加工。因為直接壓制的混合物的流動性差或堆密度低而排除了通過直接壓制的制片情況可采用制粒工藝。制粒還改進了活性組分的含量均勻性，減少粉塵產生。干式制粒方法包括將組分混合，將混合物輥壓或片劑預制，干篩分或磨碎為干的粗顆粒，潤滑并將潤滑的顆粒壓制。濕式制粒方法包括將部分組分或所有組分混合，然后在混合的粉末中加入粘合劑的溶液。將制成的濕物質篩分，干燥，潤滑并壓制成片。在干式制粒中，片劑組分不接觸水分，溶劑和熱量。因此，可用來加工對濕度、溶劑和/或熱敏感的活性組分。干式制?？梢酝ㄟ^片劑預制或輥壓進行。片劑預制是一種雙重壓制方法。要制成片劑的材料被壓制成較大的壓制物或"預壓片"，然后通過二次壓制過程轉變?yōu)槠瑒?。因為片劑預制是慢而不經濟的方法，輥壓成為進行干式制粒所選擇的方法。輥壓具有制粒工藝的所有益處，如改進材料的流動特性和含量均勻性。此外，輥壓操作與濕式制粒相比能大量和更經濟地操作。在輥壓工藝中，通過兩個反向旋轉的高壓輥將至少一部分的片劑配料("顆粒配料")壓緊和致密化，將制成的材料粉碎至均一尺寸。制成的顆粒隨后可以在添加賦形劑或沒有賦形劑條件下制片，形成片劑。通過在壓片機的沖模中的片劑配料上施加壓力形成片劑。壓片機包括從底部裝配在沖模中的下沖頭以及具有相應形狀和尺寸的上沖頭，在片劑配料填充在沖模腔中后上沖頭從頂部進入沖模腔。通過下沖頭和上沖頭向沖模中的片劑配料施加壓力而形成片。微晶纖維素(MCC)因其固有的緊壓特性而在藥物制劑中廣泛用作賦形劑。當將MCC用于片劑配料中時還可以獲得良好的粘合和崩解性。通過輥壓隨后制片而形成片劑的過程包括兩個緊壓步驟。但是，在第一壓緊步驟后，MCC顆粒對第二壓緊即制片步驟可能不具有足夠的緊壓性。因此，仍需要一種含微晶的粘合劑，這種粘合劑可用于通過包括多個緊壓步驟如輥壓和制片或者片劑預制的工藝制備固體劑型。所述粘合劑必須對第二緊壓步驟具有足夠的緊壓性。發(fā)明概述本發(fā)明提供一種具有改進再緊壓性的含微晶纖維素的粘合劑，這種粘合劑可以用于通過多步緊壓工藝制備固體劑型。一個方面，本發(fā)明提供一種組合物，該組合物包含至少60重量％含微晶纖維素材料，該組合物在250MPa的初級緊壓后的初級拉伸強度至少為9.5MPa，在250MPa的初級緊壓后在250MPa下進行二次緊壓后的二次拉伸強度至少為5.5MPa。另一個方面，本發(fā)明提供一種粘合劑組合物，該組合物包含至少60重量％含微晶纖維素材料，該粘合劑組合物在250MPa的初級緊壓后的初級拉伸強度至少為9.0MPa，在250MPa的初級緊壓后在250MPa下進行二次緊壓后的二次拉伸強度至少為5.0MPa，其中含MCC材料是與選自糖醇或羧甲基纖維素的材料共處理的微晶纖維素。另一個方面，本發(fā)明提供一種粘合劑組合物，該組合物包含至少60重量％含微晶纖維素材料，粘合劑組合物在250MPa的初級緊壓后的初級拉伸強度至少為9.5MPa，5在250MPa的初級緊壓后在250MPa下進行二次緊壓后的二次拉伸強度至少為6.0MPa。在另一個方面，含MCC的材料是與選自糖醇或羧甲基纖維素的材料共處理的微晶纖維素。在另一個方面，本發(fā)明提供一種粘合劑組合物，該組合物包含至少60重量％含微晶纖維素材料，所述粘合劑組合物在250MPa的初級緊壓后在進行二次緊壓后的最大二次拉伸強度至少為6.5MPa，其中，含MCC的材料是與選自糖醇或羧甲基纖維素的材料共處理的微晶纖維素。包含本發(fā)明的含微晶纖維素粘合劑的顆粒制劑，顆粒，固體劑型和片劑也都是本發(fā)明的方面。在其他方面，本發(fā)明包括制備包含本發(fā)明的含微晶纖維素粘合劑的顆粒制劑，顆粒，固體劑型和片劑的方法。在另一個方面，本發(fā)明提供測試，評價和選擇粘合劑，尤其是包含至少約40重量，或至少約60重量％，或至少約65重量％的含微晶纖維素材料的粘合劑的方法，以確定具有高的初級緊壓和高的二次緊壓的粘合劑，因此所述粘合劑可用于通過直接緊壓制備固體劑型。附圖簡述圖1示出對微晶纖維素(AVICEUE)PH-105品級)在五種不同壓力下片的拉伸強度與初級緊壓壓力的關系圖。圖2是對AVICELra-105微晶纖維素在不同初級緊壓壓力下片的拉伸強度與二次緊壓壓力的關系圖。圖3是輥壓系統(tǒng)的示意圖，該系統(tǒng)提供片劑配料制粒的連續(xù)工藝。圖4是對共處理的以75:25的MCC/甘露醇混合物在不同初級緊壓壓力下處理的片拉伸強度與二次緊壓壓力的關系圖。圖5是對以75:25的MCC/甘露醇干摻混物(即未進行共處理的物理混合物)在不同的初級緊壓壓力下的片拉伸強度與二次緊壓壓力的關系圖。發(fā)明詳述除非上下文中另外指出，在說明書和權利要求書中，術語活性組分，賦形劑，糖醇和類似的術語也包括這些材料的混合物。除非另有規(guī)定，所有百分數(shù)都是重量百分數(shù)，溫度都是攝氏度(攝氏溫度)。壓制/可壓制性表示粉末在壓力下致密化的能力，而術語緊壓/緊壓性表示通過壓制產生具有特定性質的顆粒或片劑的能力。微晶纖維素的材料和含MCC的材料指至少約40重量％微晶纖維素的材料。這種材料可以包含大于640重量％微晶纖維素，例如，至少約50重量％微晶纖維素，至少約60重量％微晶纖維素，至少約65重量％微晶纖維素，至少約70重量％微晶纖維素和至少約75重量%微晶纖維素。干式制粒固體劑型包含本發(fā)明的含MCC的材料、一種或多種活性組分和任選的一種或多種藥學上可接受的賦形劑和/或潤滑劑。使用干式制粒制備固體劑型需要兩個緊壓步驟。第一步驟是在輥壓或片劑預制期間，在將含制粒粘合劑的配料緊壓形成顆粒時進行。第二步驟是在形成固體劑型或制片期間，在將含顆粒的片劑配料緊壓成片時進行。本領域揭示，微晶纖維素在進行反復緊壓后顯示降低的緊壓性。在第一次緊壓后微晶纖維素的孔隙率下降，并且與相對于第一次或初級緊壓前的微晶纖維素緊壓的微晶纖維素降低的緊壓性相關。雖然未受任何理論或說明的限制，但是認為在初級緊壓期間形成許多氫鍵，減少用于二次或隨后緊壓的可能的氫鍵位點的數(shù)量。但是，已經發(fā)現(xiàn)當含微晶纖維素的材料進行初級緊壓時，所得材料的拉伸強度隨緊壓壓力增加而增大，但是在較高緊壓壓力下達到限值或平穩(wěn)水平。這可以由圖l知道，圖1示出由AVICEUB)PH-105微晶纖維素在五種類不同初級緊壓力(6.3kN，13kN，24kN，33kN和46kN)下緊壓形成的帶狀物的拉伸強度。這些初級緊壓力分別對應于約50MPa，約100MPa，約185MPa，約250MPa和約350MPa的初級緊壓壓力。在初級緊壓壓力約為200MPa時達到平穩(wěn)水平。施加較高壓力后，拉伸強度沒有明顯增大，甚至略微減小。圖2示出在初級緊壓壓力范圍干式制粒的片的拉伸強度與二次緊壓力的關系圖。為4kN，9kN，14kN，19kN和27kN的二次緊壓力分別對應于約50MPa，約115MPa，約180MPa，約240MPa和約350MPa的二次緊壓壓力。每一曲線的初級緊壓壓力示于該曲線右面的小框中。"0MPa"曲線顯示材料沒有被再緊壓(即，直接壓制，僅初級緊壓)，等價于初級緊壓力為0MPa時的二次緊壓。其余曲線是先在標出的初級緊壓壓力水平下緊壓的材料經過再緊壓得到的。這些初級緊壓壓力對應于圖1中所示的初級緊壓力。可以看到二次緊壓性("再緊壓性")逐漸下降，這取決于用于初級緊壓的壓力。增大初級緊壓壓力造成"過緊壓"，使二次緊壓的拉伸強度下降。為用于通過輥壓然后壓片形成片劑，含MCC的材料在經歷250MPa的初級緊壓和250MPa的二次緊壓后的二次緊壓拉伸強度應至少為5.5MPa，優(yōu)選6.0MPa，g卩，對7在接近初級拉伸強度或在初級拉伸強度的平穩(wěn)區(qū)的壓力下已進行初級緊壓的含MCC的材料測量二次緊壓拉伸強度。一個方面，所述組合物在250MPa初級緊壓后的初級拉伸強度至少為9.5MPa，在250MPa初級緊壓和250MPa二次緊壓后二次拉伸強度至少為5.5MPa。在另一個方面，所述組合物在250MPa初級緊壓后的初級拉伸強度至少為9.5MPa，在250MPa初級緊壓壓力和二次緊壓后最大二次拉伸強度至少為6.0MPa。二次緊壓后的最大拉伸強度通常是通過約350MPa的二次緊壓獲得的。當微晶纖維素與糖醇或與羧甲基纖維素進行共處理時，組合物在250MPa初級緊壓后的初級拉伸強度至少為9.0MPa，在250MPa初級緊壓壓力和250MPa二次緊壓后的二次拉伸強度至少為5.0MPa。在另一個方面，當微晶纖維素與糖醇或與羧甲基纖維素進行共處理時，組合物在250MPa初級緊壓壓力和二次緊壓后的最大二次拉伸強度至少為6.5MPa。已經顯示有一些材料能滿足這一標準。糖醇和MCC的共處理的混合物，如下面描述的混合物滿足這一標準。例如共處理的MCC:甘露醇(85:15)的初級緊壓的拉伸強度為10.0MPa，二次緊壓的拉伸強度最大值為6.2MPa。共處理的MCC:甘露醇(75:25)的初級緊壓的拉伸強度為9.5MPa，二次緊壓的拉伸強度最大值為5.5MPa。共處理的MCC:甘露醇(95:5)的初級緊壓的拉伸強度為10.0MPa，二次緊壓的拉伸強度最大值為5.5MPa。共處理的MCC/羧甲基纖維素(CMC)的初級緊壓的拉伸強度為10.0MPa，二次緊壓的拉伸強度最大值為5.5MPa。雖然至少為5.5MPa的二次緊壓拉伸強度比片劑一般所需的拉伸強度(通常約為2MPa)略大，這些數(shù)值表示對只含未配制的含MCC材料的壓片測量的二次拉伸強度，而不是已經配制在片劑中的含MCC材料的二次拉伸強度。應預期用這些含MCC材料和其他組分配制的片的拉伸強度將會有些降低。輥壓輥壓(本領域也稱作"輥式緊壓")是干緊壓/制粒形成片劑的方法，在片劑配料不具有形成片必需的流動特性或足夠高的堆密度時采用輥壓方法。輥壓機利用壓力將片劑配料緊壓和致密化，并將粉末粘合成顆粒。已通過輥壓進行加工的活性組分包括例如，乙?；畻钏?阿斯匹林)，對乙酰氨基酚，阿莫西林，布洛芬，青霉素，雷尼替丁和鏈霉素。制粒是一種使尺寸擴大的工藝，其中將小顆粒聚集在一起成為較大的聚集體，但仍能識別出聚集體中的初始顆粒。將均勻混合的粉末(制粒配料)在反向旋轉輥之間擠壓形成緊壓材料的帶狀物，然后將該帶狀物磨碎為顆粒。圖3中示出輥壓機的示意圖。輥壓機包括輥組件，壓制結構，液壓系統(tǒng)和進料系統(tǒng)。進料系統(tǒng)直接位于輥前，并決定了制粒配料加入輥的流速。進料系統(tǒng)可包括一個或多個進料螺桿，所述螺桿迫使制粒配料進入緊壓輥之間。制粒配料從兩個緊壓輥之間通過時被緊壓。制粒配料在從最大壓力區(qū)域通過時其體積減小，形成被壓緊的實心材料，稱作片或帶狀物。緊壓壓力由液壓系統(tǒng)提供，可以調節(jié)該系統(tǒng)體產生所需的緊壓壓力。液壓系統(tǒng)作用在其中一個輥上。如圖3所示，輥壓工藝是一個連續(xù)進行緊壓、磨碎、篩分和將太大顆粒("篩除物")和太小顆粒("細粒")再循環(huán)返回該工藝的過程。各種輥的構形為本領域皆知，例如由A.M.Falzone，Ph.D.Thesis,普度大學(PurdueUniversity),1990(美國密執(zhí)安州安阿伯的U.M.I.，訂貨號9313940CU.M.I.，AnnArbor,MI，OrderNumber9313940)描述。輥壓設備可以商購，如從美國伊利諾伊州埃爾姆赫斯特的費茲帕特里克公司(FitzpatrickCompany,ElmhurstILUSA)購得的CHILS0NAT0R輥壓機。該設備在歐洲費茲帕特里克公司(FitzpatrickCompanyEurope)出版的"IntroductiontoRollCompactionandtheFitzpatrickCHILS0NAT0R"中描述。壓片壓片為片劑形成領域的技術人員所皆知。所述片可以通過向壓片機中的片劑配料施加壓力來形成。壓片機包括從底部裝配在沖模中的下沖頭以及具有相應形狀和尺寸的上沖頭，在片劑配料填充沖模腔后上沖頭從頂部進入沖模腔。通過下沖頭和上沖頭向沖模中的片劑配料施加壓力而形成片。片劑配料自由流入沖模的能力對保證片劑配料自料斗連續(xù)流動至沖模，均勻填充沖模很重要。通常，添加如硬脂酸鎂的潤滑劑以促進緊壓后片從沖模排出，并避免粘在沖頭面上。壓片過程在藥學教科書如AGENNARO，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版.，LippincottWilliams&Wilkins，Baltimore,MD，2000中詳細描述。微晶纖維素微晶纖維素(MCC)是經過純化的部分解聚的纖維素，可以通過各種纖維素源的水解獲得，所述纖維素源有如木材，木紙漿如漂白的硫酸鹽和硫酸鹽紙漿，棉花，亞麻，大麻，韌皮或樹葉纖維，再生纖維素形式，大豆殼，玉米殼或堅果殼。微晶纖維素為白色，無氣味，無味道，可相對自由流動的粉末，不溶于水、有機溶劑、稀堿和稀酸。水解可通過幾公知方法中的任一種實現(xiàn)。通常，用無機酸優(yōu)選鹽酸對來自纖維植物的紙槳形式的纖維素源優(yōu)選a-纖維素源進行處理。酸選擇性破壞纖維素聚合物鏈的不大有序的區(qū)域，因此留下更多構成微晶纖維素的結晶區(qū)域。然后將MCC與反應混合物分離，清洗除去副產物。形成的濕塊通常含40-60重量％水分，濕塊用幾種名稱表示，包括水解纖維素，微晶纖維素，微晶纖維素濕餅或簡稱濕餅。微晶纖維素的制備在Battista的美國專利第2，978，446號和第3，146，168號中揭示。微晶纖維素可以從愛德華門德爾有限公司(EdwardMendellCo.，Inc.)以商品名EMC0CEL購得，和從FMC公司以AVICEL⑧購得。可獲得粒度、密度和水分含量不同的幾種品級的微晶纖維素，例如，AVICELTO-101，PH-102，PH-103，PH-105，PH-112，PH-113，PH-200，PH-301和PH-302。共處理的組合物共處理的組合物包含兩種組分，MCC和糖醇。兩種組分以微晶纖維素:糖醇約為99:1至1:99的重量比存在。當MCC與糖醇如甘露醇共處理時，這兩種組分MCC:糖醇的重量比優(yōu)選約為70:30至95:5，更優(yōu)選75:25至90:10。糖醇指多元醇類，包括無環(huán)或脂環(huán)族的多元醇。無環(huán)糖醇具有通式CnHn+2(0H)n。常規(guī)糖醇包括例如，甘露醇，山梨(糖)醇，木糖醇，乳糖醇，異麥芽糖醇(isomalt)。麥芽糖醇，赤蘚糖醇和蘇糖醇。優(yōu)選的糖醇是含4-6個碳原子(S卩，n為4-6)，尤其是5個或6個碳原子(n為5或6)的那些糖醇。特別優(yōu)選的糖醇是甘露醇[(C6H8(0H)e)][(2R，3R，4R，5R)-1，2，3,4,5，6-己六醇][CAS#69-65-8]。甘露醇是非吸濕性的，產生具有相對低粘度的溶液，并具有相對較高的熔點(約167-170°C)。這些性質使得微晶纖維素/甘露醇的水漿料能容易進行噴霧干燥，產生共處理的微晶纖維素/甘露醇。共處理的組合物是顆粒組合物，其平均粒度約為25-1000微米。平均粒度通常約為50-200微米，更優(yōu)選約70-120微米，更加優(yōu)選80-110微米，例如約90微米。共處理產物的松散堆密度(LBD)通常小于或等于0.60克/厘米3。對組分比為70:30至95:5的微晶纖維素:甘露醇的共處理產物的松散堆密度通常約為0.35-0.50克/厘米3。其10當使用羧甲基纖維素時，組合物可包含至少80重量XMCC，至少85重量XMCC，至少90重量％，或至少95重量XMCC。共處理的微晶纖維素:糖醇組合物的制備和性質描述在共同提交的美國專利申請FMC代理案編號60560-USA，"共處理的微晶纖維素和糖醇作為片劑配料的賦形劑(Co-processedMicrocrystallineCelluloseandSugarAlcoholasanExcipientforTabletFormulations)"中，該申請通過參考結合于此。共處理制備共處理的組合物的方法包括形成良好分散的MCC和糖醇例如甘露醇的水漿料。調節(jié)漿料中兩種組分的相對量，以在最終干燥后的共處理產物達到所需的特定重量比。然后，通過除去水將水漿料干燥，形成共處理的產物。較好地，所述漿料采用本領域皆知的噴霧干燥技術進行干燥。但是也可以采用其他干燥技術，如閃蒸干燥，環(huán)形干燥，盤干燥，真空干燥，高頻干燥和微波干燥。MCC優(yōu)選是常規(guī)MCC制造工藝產生的濕餅。濕餅是還未干燥成為自由流動粉末的常規(guī)MCC的MCC?；蛘?，干燥的MCC可以再水合產生MCC的水漿料。用于水漿料中的MCC的粒度是常規(guī)粒度，即常規(guī)MCC制備中的粒度?？梢圆捎脦追N方法中的任一種制備這些兩組分的水漿料。糖醇可以以固體或預溶解于水而加入到微晶纖維素漿料中。通常固體濃度約為5-25重量％微晶纖維素，優(yōu)選約10-20重量％微晶纖維素。加入的糖醇的確切量取決于漿料中MCC含量以及在共處理產物所需的兩種組分的比值。需要更稀的漿料時還可以加入水。以總漿料重量為基準，水漿料的總固含量優(yōu)選至少10重量％,，更優(yōu)選至少20重量％固體。較高固含量是合乎需要的，因為這樣可以適當?shù)販p少干燥步驟中必須去除的水量。水漿料中固含量的上限通常由使用的干燥設備的操作約束決定。采用優(yōu)選的噴霧干燥工藝時，20-30重量％的固含量是易于處理的水漿料的代表性固含量?？梢圆捎眉s10-80'C的環(huán)境或升高的漿料溫度，較高的漿料溫度是某些類型的干燥設備所希望的。良好分散的水漿料的干燥優(yōu)選通過噴霧干燥實現(xiàn)?？梢允褂贸Ｒ?guī)的噴霧干燥設備。噴霧干燥領域技術人員熟悉的操作規(guī)程可應用于本方法的噴霧干燥步驟。通常采用干燥器的出口溫度控制共處理的組合物中達到的殘余水分含量。依據(jù)干燥類型和干燥量，漿料中MCC和糖醇的濃度，共處理的產物將具有不同的粒度，密度，pH和水分含量。因為這一原因，共處理過程的干燥步驟尤其重要，因此噴霧干燥是優(yōu)選的干燥方法。噴霧干燥漿料產生的共處理組合物的松散堆密度小于或等于0.60克/厘米3，優(yōu)選0.20-0.60克/厘米3。與材料的干摻混物或相應的濕顆粒相比，噴霧干燥產生的組合物在潤滑劑存在條件下具有優(yōu)選的緊壓性和優(yōu)選的再緊壓性。松散堆密度可小于0.55克/厘米3，小于0.50克/厘米3，小于0.45克/厘米3，小于0.40克/厘米3，小于0.35克/厘米3，小于0.30克/厘米3，小于0.25克/厘米3。干燥操作回收的共處理的產物是自由流動的顆粒固體。產物的粒度是隨噴霧干燥器設置而變的，可以由本領域的技術人員調節(jié)進料速率和噴霧干燥期間霧化器盤的速度來控制。固體劑型固體劑型包含本發(fā)明的含MCC的材料、一種或多種活性組分、以及任選的一種或多種藥學上可接受的賦形劑。按照常規(guī)藥學混合技術，常規(guī)片劑配料可通過將一種或多種活性組分與至少一種賦形劑混合制備。為能采用直接緊壓制備固體劑型或片劑，片劑配料必須具有所需的物理特性。其中，片劑配料必須能自由流動，必須被潤滑，重要的是必須具有足夠的緊壓性以保證固體劑型在緊壓后保持無損，并足夠結實能用于隨后的操作例如處理，涂覆和包裝。通過向在壓片機上的片劑配料施加壓力形成片。壓片機包括從底部裝配在沖模中的下沖頭以及具有相應形狀和尺寸的上沖頭，在片劑配料填充沖模腔后上沖頭從頂部進入沖模腔。通過將壓力施加在下沖頭和上沖頭上而形成片。片劑配料自由流入沖模的能力對保證均勻填充沖模和材料自例如加料斗的片劑配料源連續(xù)流動很重要。片劑配料的潤滑性對制備固體劑型是決定性因素，因為壓制的材料必須能容易地從沖頭面脫離。片還必須能在壓制后從沖模干凈地排出。因為活性組分并不總是具有這些性質，因此已經開發(fā)了片劑配制方法以將這些所需特性賦予片劑配料。通常片劑配料包含一種或多種添加劑或者賦形劑，這些添加劑或賦形劑賦予片劑配料所需的自由流動，潤滑性和粘合性質。用于干式制粒配料的賦形劑應具有良好的再緊壓性和稀釋可能性，使得能夠將顆粒緊壓成片。賦形劑不應加速活性組分的化學和/或物理分解，不應影響活性組分的生物利用度。賦形劑應是生理學惰性的，并且不應無目的地影響片劑崩解或活性組分的溶解。賦形劑應顯示低的潤滑劑敏感性，并保證可接受的活性組分含量的均勻性。常規(guī)賦形劑選自下組崩解劑，助流劑，填充劑，稀釋劑，著色劑，食用香料，穩(wěn)定劑和潤滑劑。賦形劑的選擇和片劑配料的組成取決于配料中的活性組分以及活性組分量，片劑類型，對片劑配料和制成的片要求的特性，以及采用的制備方法。這些片劑包括快速釋放，為此藥物在很短時間內溶解，立刻釋放和改進釋放的片劑，其包括大多數(shù)吞咽口服的片劑。藥學可接受的賦形劑為本領域技術人員熟知，例如在Staniforth的美國專利第6，936，277號和Lee的美國專利第6，936，628號中揭示。加入MCC以改進片劑的緊壓性。加入賦形劑如稀釋劑，粘合劑，助流劑和潤滑劑作為加工助劑，使壓片操作更有效。其他類型的賦形劑可提高或降低片劑的崩解速率，改進片劑的口味(例如，甜味劑)，或者賦予片劑顏色或香味。通常加入潤滑劑以防止配料在制片期間粘附在沖頭上。常用的潤滑劑包括硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。潤滑劑通常占配料的約0.5-3.0重量％?？拐持鴦┓乐蛊瑒┡淞险掣皆跊_頭面和沖模壁上。存在粘附問題時抗粘著劑與硬脂酸鎂組合使用。常用的抗粘著劑是玉米淀粉和滑石。經常加入稀釋劑、填充劑或膨脹劑以增加要制片的材料的散重，以使片劑具有實用尺寸。這種方式在活性組分的劑量相對較小情況常常是必需的。常規(guī)填充劑包括乳糖，磷酸氫鈣，碳酸鈣，粉化纖維素，葡萄糖結合劑(dextrates)，甘露醇，淀粉，預膠化淀粉，以及它們的混合物，糖醇如山梨(糖)醇，甘露醇和木糖醇也用作為填充劑，尤其是在可咀嚼的片劑配料中。山梨(糖)醇和甘露醇之間最顯著的差異是吸濕性和溶解性。山梨(糖)醇在大于65%相對濕度時是吸濕的，而甘露醇是非吸濕的。山梨(糖)醇的水溶解性大于甘露醇。加入粘合劑使粉化材料具有粘著特性。常用粘合劑包括淀粉，微晶纖維素和糖類，如蔗糖，葡萄糖，右旋糖和乳糖。穩(wěn)定劑降低活性組分的分解速率。常規(guī)穩(wěn)定劑是抗氧化劑如抗壞血酸。常加入崩解劑以保證片劑在使用環(huán)境(如在胃腸道)中具有可接受的溶解速率。崩解劑將片和顆粒分裂成活性組分和賦形劑的微粒。雖然MCC和部分預膠化淀粉經常用于配料實施緊壓和崩解的功能，但是常需要添加劑超崩解劑(super-disintegrant)如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，淀粉羥乙酸鈉或交聚維酮。在片劑配料中使用助流劑以改進流動。它們更經常用于干摻混物而不是濕的制粒配料。因為顆粒的形狀和尺寸，助流劑改進了低濃度時的流動。它們以干的形式混合在最終片劑配料中。最常用的助流劑是堿金屬硬脂酸鹽，膠態(tài)二氧化硅(CAB-0-SIL，SYLOID，AEROSIL)和滑石。可由著色劑(即，染料和顏料)、天然或人工甜味劑和食用香料使片劑具有所需的特性。還可以存在潤濕劑，也稱作表面活性劑。片劑還可以包衣。圓形片劑的量值通常約為50-500毫克，膠囊形片劑約為200-1200毫克。但是，按照本發(fā)明制備的其他配料可以適當成形用于其他用途或位置，例如其他體腔，如牙周13袋(periodontalpocket)，外科傷口和陰道。對特定用途，如可咀嚼片劑，抗酸片，陰道用片劑和植入片，片劑可以較大。組合物還適合用于NRobe工藝制備固體劑型。對NRobe工藝的固體劑型可以對片劑配料或制粒配料輕輕緊壓形成粉末緊壓體，用膜對粉末緊壓體進行包衣(enrobing)。用于形成包衣的固體劑型的方法和設備在W003/096963,W02005/030115，W02005/030116，W02005/030379和W02006/032828中揭示，這些專利所揭示的內容通過參考結合于此。工業(yè)應用本發(fā)明的含MCC材料可用作如片劑的固體劑型中的粘合劑，固體劑型包含一種或多種活性組分和任選的一種或多種其他賦形劑。含MCC材料特別能用作通過直接壓制制備的配料的粘合劑。含MCC材料雖然主要用于藥物和獸藥應用，但可以用于其他領域，例如，農業(yè)，食品，化妝品和其他工業(yè)應用。參見以下實施例可以觀察到本發(fā)明的有益性質，實施例對本發(fā)明進行說明但不構成對本發(fā)明的限制。實施例術語表<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>常規(guī)方法常用以下方法測量初級拉伸強度和二次拉伸強度。將每一種松散測試材料在五種不同緊壓壓力下緊壓制備緊壓體。在作為輥壓模擬器的專用氣動液壓制片機"FlexiTab"上進行緊壓。緊壓體為圓形扁平片(13毫米，750毫克)。測量各緊壓體的破碎強度，并計算拉伸強度。將緊壓體磨碎為窄粒度分布(〈1毫米)的顆粒。為測定再緊壓性，將上述制得五種顆粒的每一種在五種不同緊壓壓力下緊壓，制備圓形扁平片(10毫米，500毫克)。測量每種片的破碎強度，并計算拉伸強度。實施例1本實施例表明共處理的MCC/糖醇混合物的最高二次緊壓拉伸強度大于同樣組分、同樣性質的物理混合物的拉伸強度。共處理的75:25的MCC/甘露醇混合物通過將甘露醇加入MCC濕餅并對漿料進行噴霧干燥制得。共處理的75:25的MCC/甘露醇混合物和75:25未共處理的MCC/甘露醇物理混合物各自按照所述常規(guī)方法進行測試。對共處理的混合物的結果示于圖4。對物理混合物的測試結果示于圖5。共處理的MCC:甘露醇的最大初級緊壓拉伸強度為9.5MPa。最大二次緊壓拉伸強度為6.5MPa?？墒?，MCC和甘露醇的物理混合物的最大初級緊壓拉伸強度為9.0MPa，最大二次緊壓拉伸強度為5.0MPa。實施例2共處理的MCC:CMC通過以下方法，由4%AQUAL0N7HF品級羧甲基纖維素鈉(如，每100克MCC加4克CMC)制備，該方法不對MCC施加高剪切條件。將MCC濕餅分散在去離子水中制備15%槳料。將該漿料加熱至6(TC，用氨調節(jié)漿料pH至8。在漿料中加入足夠的氯化鈣使其濃度達到0.01摩爾/升，然后使用LIGHTNIN'混合器攪拌5分鐘。在該混合物中加入粉化CMC，同時充分攪拌分散CMC，然后在處理條件下將該批料噴霧干燥，獲得與AviCELra-ioi相當?shù)牧６取嵤├?各種材料采用常規(guī)方法進行測試。各種材料在250MPa初級緊壓后的初級緊壓拉伸強度(初級拉伸強度)以及在二次緊壓的最大拉伸強度(二次拉伸強度)列于表1，表1中還列出在實施例1和2中制備和/或測試的材料的值。表l材料拉伸強度(MPa)初級3二次b二次。共處理的MCC:甘露醇(85:15)10.06.26.5共處理的MCC:甘露醇(75:25)9.55.56.5共處理的MCC:CMC(96:4)10.05.56.0共處理的MCC:甘露醇(95:5)10.05.56.0VITACELVE_6509.06.56.5甲基纖維素A4C6.05.05.0Microcelac1008.04.55.5AVICELra-101+25^甲基纖維素A4C(混合物)7.54.55.0PROSOLVSMCC9010.04.54.5CELLACTOSE6.54.05.0AVICELPH-2009.54.04.5AVICELPH-101+25%ParteckSI(混合物)10.04.04.5AVICELPH-101+25%Kollidon90F(混合物)10.04.04.0MCC和甘露醇的物理混合物(75:25)9.53.55.0AVICELPH-3。28.53.54.0MCC:藻酸鹽(95:5)9.03.04.0AVICELPH-10110.03.03.0Sorbolac4003.52.53.5Starlac5.02.53.5AVICELRC-5913.52.53.0TABLETTOSE1003.02.23.0VITACELL600(粉化纖維素)7.52.22.5AVICELPH-101+25XTCP(混合物)6.52.03.0GRANULAC2002.52.03.0EMCOMPRESS2.02.03.0AVICELPH-10510.52.02.016a250MPa初級緊壓后。b250MPa初級緊壓和250MPa二次緊壓后。e最大拉伸強度，在250MPa初級緊壓和約350MPa二次緊壓后。描述本發(fā)明后，我們要求以下和其等同體的權益。權利要求1.一種組合物，該組合物包含至少60重量％含微晶纖維素材料；所述組合物在250MPa初級緊壓后的初級拉伸強度至少為9.5MPa；在250MPa初級緊壓和在250MPa二次緊壓后的二次拉伸強度至少為5.5MPa。2.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述含微晶纖維素的材料是與至少一種糖醇共處理的微晶纖維素，微晶纖維素與至少一種糖醇的比值約為70:30至95:5，所述至少一種糖醇具有至少四個碳原子。3.—種組合物，該組合物包含至少60重量％含微晶纖維素材料；所述含微晶纖維素的材料是與選自糖醇或羧甲基纖維素的材料共處理的微晶纖維素；所述組合物在250MPa初級緊壓后的初級拉伸強度至少為9.0MPa;在250MPa初級緊壓和在250MPa二次緊壓后的二次拉伸強度至少為5.0MPa。4.如權利要求3所述的組合物，其特征在于，所述含微晶纖維素的材料是與至少一種糖醇共處理的微晶纖維素，微晶纖維素與至少一種糖醇的比值約為70:30至95:5，所述至少一種糖醇具有至少四個碳原子。5.如權利要求1-4中任一項所述的組合物，其特征在于，所述至少一種糖醇是甘露醇。6.如權利要求1或3所述的組合物，其特征在于，所述含微晶纖維素的材料是與羧甲基纖維素共處理的微晶纖維素。7.—種組合物，該組合物包含至少60重量％含微晶纖維素材料；所述組合物在250MPa初級緊壓和二次壓緊后的的最大二次拉伸強度至少為6.5MPa。8.如權利要求1-7中任一項所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含至少65重量％的含微晶纖維素的材料。9.一種制粒配料，包含權利要求1-8中任一項所述的組合物和至少一種活性組分。10.如權利要求9所述的制粒配料，所述制粒配料還包含0.5-3.0%的至少一種潤滑劑。11.一種形成顆粒的方法，該方法包括以下步驟向權利要求9或10所述的制粒配料施加壓力以形成緊壓體，將該緊壓體磨碎形成顆粒。12.—種顆粒，通過權利要求ll所述的方法形成。13.—種形成固體劑型的方法，該方法包括將權利要求12所述的顆粒緊壓形成固體劑型的步驟。14.一種固體劑型，釆用權利要求13所述的方法制備。15.如權利要求14所述的固體劑型，其特征在于，所述固體劑型的硬度至少為2MPa。16.—種測試粘合劑的方法，所述粘合劑包含至少約40重量％含微晶纖維素材料;所述方法包括以下步驟1)將粘合劑在250Pa下緊壓，并測量初級拉伸強度；2)或將步驟1)中形成的粘合劑在250Pa下緊壓，測量二次拉伸強度；和3)選擇粘合劑，使得或(l)粘合劑的初級拉伸強度至少為9.5MPa，二次拉伸強度至少為6MPa;或(2)含微晶纖維素的材料是與選自糖醇或羧甲基纖維素的材料共處理的微晶纖維素，所述粘合劑的最大初級拉伸強度至少為9.0MPa，二次拉伸強度至少為5.0MPa。17.如權利要求16所述的方法，其特征在于，所述粘合劑包含至少約65重量％微晶纖維素。全文摘要公開一種通過輥壓然后制片的制備含微晶纖維素的片劑的方法。通過輥壓將片劑配料轉變?yōu)楦深w粒，并對干顆粒潤滑，將其緊壓成片。所述片劑配料包含至少一種活性組分、含微晶纖維素材料、和任選的其他藥學上可接受的賦形劑。含微晶纖維素材料的最大初級緊壓拉伸強度至少為9MPa，或至少9.5MPa，二次緊壓拉伸強度至少為5MPa，至少5.5MPa或至少6MPa。文檔編號A61K9/16GK101528200SQ200780039609公開日2009年9月9日申請日期2007年10月26日優(yōu)先權日2006年10月27日發(fā)明者B·卡林,B·萊克勒克,G·湯倫斯,M·A·加西亞,P·J·里雷申請人:Fmc有限公司