專利名稱：：2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2h-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及化合物的給藥方法以及基于該給藥的治療方法，所述化合物用于抑制二肽基肽酶IV。
背景技術(shù)：
：二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一種II型膜蛋白質(zhì)，在文獻中以廣泛多種名稱被提及，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAP|3、腺苷脫氨酶絡(luò)合蛋白2、腺苷脫氨酶結(jié)合蛋白(ADAbp)、二肽基氨肽酶IV;Xaa-Pro-二肽基-氨肽酶；Gly-Pro萘基酰胺酶(naphthylamidase);后脯氨酸(postproline)二肽基氨肽酶IV;'淋巴細胞抗原CD26;糖蛋白GP110;二肽基肽酶IV;甘氨酰脯氨酸氨肽酶；甘氨酰脯氨酸氨肽酶；X-脯氨酰二肽基氨肽酶；pepX;白細胞抗原CD26;甘氨酰脯氨酰二肽基氨肽酶；二肽基-肽水解酶；甘氨酰脯氨酰氨肽酶；二肽基-氨肽酶IV;DPPIV/CD26;氨基?；?脯氨酰二肽基氨肽酶；T細胞引發(fā)分子Tpl03;X-PMP。二肽基肽酶R在本文中被稱為"DPP-IV，，。DPP-IV是非經(jīng)典的絲氨酸氨基二肽酶，其從多肽和蛋白質(zhì)的氨基末端(N-末端)去除Xaa-Pro二肽。還報道了一些天然存在的肽的X-Gly或X-Ser型二肽的DPP-IV依賴性緩慢釋放。DPP-IV在多種不同組織(腸、肝臟、肺、腎和胎盤)的上皮和內(nèi)皮細胞上組成性表達，并且還在體液中發(fā)現(xiàn)了它。DPP-IV也在循環(huán)T-淋巴細胞上表達，并且已經(jīng)顯示與細胞表面抗原CD-26同義。DPP-IV在體內(nèi)負(fù)責(zé)某些內(nèi)源性肽(GLP-1(7-36)，胰高血糖素)的代謝性裂解，并且在體外證實了對多種其它肽(GHRH，NPY，GLP-2，VIP)的蛋白質(zhì)分解活性。GLP-1(7-36)是一種通過小腸中胰高血糖素原的翻譯后加工產(chǎn)生的29個氨基酸的肽。GLP-1(7-36)在體內(nèi)具有多種作用，包括刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促進飽滿感和延緩胃排空。根據(jù)其生理學(xué)特征，GLP-1(7-36)的作用被認(rèn)為在預(yù)防和治療II型糖尿病以及可能在預(yù)防和治療肥胖癥中是有益的。例如，發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中外源性給予GLP-1(7-36)(連續(xù)輸注)在該患者群體中是有效的。令人遺憾的是，GLP-1(7-36)在體內(nèi)快速降解并且表現(xiàn)出具有短的體內(nèi)半衰期(tm-l.5分鐘)?；趯z傳育種的DPP-IV剔除小鼠進行的研究和基于使用選擇性DPP-IV抑制劑進行的體內(nèi)/體外研究，已經(jīng)顯示DPP-IV是體內(nèi)GLP-1(7-36)的主要降解酶。GLP-1(7-36)有效地被DPP-IV降解為GLP-1(9-36)，所述GLP-1(9-36)被推測是作為GLP-1(7-36)的生理學(xué)拮抗劑起作用。因此，認(rèn)為體內(nèi)抑制DPP-IV可用于加強GLP-1(7-36)的內(nèi)源性水平，并且減少其拮抗劑GLP-1(9-36)的形成。因此，認(rèn)為DPP-IV抑制劑是用于由DPP-1V介導(dǎo)的病況的預(yù)防、延遲其進展和/或治療的有用藥劑，所述病況特別是糖尿病，更特別是2型糖尿病、糖尿病性血脂異常(dislipidemia)、葡萄糖耐量降低(IGT)的病況、空腹血漿葡萄糖降低(IFG)的病況、代謝性酸中毒、酮癥、食欲調(diào)節(jié)和肥胖癥。已經(jīng)顯示一些化合物抑制DPP-IV。盡管如此，仍需要新的DPP-IV抑制劑和給予該抑制劑用于治療疾病的方法。
發(fā)明內(nèi)容提供一種方法，其包括對患者給予日劑量l毫克/天至250毫克/天的化合物I,任選地2.5毫克至200毫克的化合物I，任選地2.5毫克至150毫克的化合物I，任選地5毫克至100毫克的化合物I。在一個變化形式中，給予日劑量2.5毫克、5毫克、6.25毫克、IO毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。在另一個變化形式中，給予每周一次劑量2.5毫克、5毫克、6.25毫克、IO毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。在一個變化形式中，每天進行l(wèi)次給藥，并且可以任選地作為單劑量每天進行l(wèi)次。任選地，每天進行l(wèi)次給藥，持續(xù)至少30天的時間段，任選地持續(xù)至少60天的時間段。在一個變化形式中，每天在上午進行l(wèi)次給藥，并且任選地在每天上午在患者當(dāng)天的第一餐之前進行l(wèi)次給藥。在一個變化形式中，每周進行l(wèi)次給藥，并且可以任選地作為單劑量每周進行l(wèi)次給藥。任選地，每周進行l(wèi)次給藥，持續(xù)至少30天的時間段，任選地持續(xù)至少60天的時間段。在一個變化形式中，每周在上午進行l(wèi)次給藥，并且任選地在上午患者當(dāng)天的笫一餐之前每周進行l(wèi)次給藥?？梢酝ㄟ^多種給藥途徑進行給藥，其包括但不限于選自下組的途徑口服給藥、腸胃外給藥、腹膜內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、動脈內(nèi)給藥、透皮給藥、舌下給藥、肌肉內(nèi)給藥、直腸給藥、經(jīng)頰給藥、鼻內(nèi)給藥、脂質(zhì)體給藥、通過吸入給藥、陰道給藥、眼內(nèi)給藥、通過局部遞送給藥、皮下給藥、脂肪內(nèi)給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥和鞘內(nèi)給藥。在一個特定的變化形式中，口服進行給藥?；衔颕可用于治療多種疾病。在一個變化形式中，進行化合物I給藥用于治療患者的i型或n型糖尿病狀態(tài)。在另一個變化形式中，進行化合物I給藥用于治療前驅(qū)糖尿病患者。在還另一個變化形式中，進行化合物I給藥用于治療炎性腸病、局限性回腸炎、化療誘導(dǎo)的腸炎、口腔粘膜炎或短腸綜合征。在又一個變化形式中，進行化合物I或包含化合物I的藥物組合物給藥用于增加骨髓移植后的移入效率。在另一個變化形式中，進行化合物I給藥用于治療患有由DPP-1V介導(dǎo)的病況的患者，所述病況例如糖尿病，更特別是2型糖尿病；糖尿病性血脂異常；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血漿葡萄糖降低(IFG);代謝性酸中毒；酮癥；食欲調(diào)節(jié)；肥胖癥；與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥，包括糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病和腎??；高脂血癥，包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL血癥和飯后高脂血癥；動脈硬化；高血壓；心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦卒中和代謝綜合征。還提供了將化合物I與化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物或腸降血糖素化合物組合給藥的方法。在一個變化形式中，這種聯(lián)合治療方法如下進行對患者給予日劑量l亳克/天至250毫克/天的化合物I,任選地2.5毫克至200毫克的化合物I，任選地2.5毫克至150毫克的化合物I，任選地5毫克至100毫克的化合物I。在一個變化形式中，將曰劑量2.5亳克、5毫克、6.25毫克、IO毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I與化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物組合給予患者。在一個變化形式中，這種聯(lián)合治療方法如下進行對患者給予每周一次劑量1毫克至250毫克的化合物I,任選地2.5毫克至2G0毫克的化合物I，任選地2.5亳克至150毫克的化合物I，任選地5毫克至100毫克的化合物I。在一個變化形式中，將每周一次劑量2.5毫克、5毫克、6.25毫克、IO毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克、150毫克或200毫克的化合物I與化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物組合給予患者。應(yīng)指出的是，本文中提供特定的抗糖尿病化合物和腸降血糖素化合物的幾個不同的劑量范圍。本發(fā)明的范圍意在包括藥物組合，該藥物組合涵蓋化合物I的任何公開范圍與本文中對其它抗糖尿病化合物或腸降血糖素化合物所述的任何劑量范圍的組合?；衔颕與化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物的組合提供優(yōu)異的作用，例如l)增強化合物I和/或所述抗糖尿病化合物的治療作用；2)減少化合物I和/或所述抗糖尿病化合物的副作用；和3)降低化合物I和/或所述抗糖尿病化合物的劑量。與化合物I組合給藥的所述一種或多種抗糖尿病化合物或腸降血糖素化合物可以任選地選自下組胰島素信號傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)劑、影響肝葡萄糖產(chǎn)生失調(diào)的化合物、胰島素敏感性增強劑和胰島素分泌增強劑。與化合物I組合給藥的所述一種或多種抗糖尿病化合物或腸降血糖素化合物還可以任選地選自下組化合物蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑、谷氨酰胺-果糖-6-砩酸酰胺轉(zhuǎn)移酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-l，6-二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制劑、丙酮酸脫氬酶激酶抑制劑、ot-葡糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、葡糖激酶活化劑、GLP-1受體激動劑、GLP-2受體激動劑、UCP調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑、GSK-3抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、二甲雙胍、胰島素、oc廣腎上腺素能拮抗劑、脫乙酰酶(例如白藜蘆醇(reservatrol)、sirtuin激動劑、多酚類化合物)和鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(SGLT2)抑制劑。與化合物I組合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物或腸降血糖素化合物還可以任選地選自下組化合物GSK-3抑制劑、類視黃醇X受體激動劑、P-3AR激動劑、UCP調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病的噻唑烷二酮類、非格列酮類PPARy激動劑、雙重PPARy/PPARcc激動劑、抗糖尿病的含釩4匕合物和雙胍類。與化合物I組合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物或腸降血糖素化合物還可以任選地是選自以下組的噻唑烷二酮類(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮，5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-p惡唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-曱基}-蓬唑烷-2，4-二酮，5-{[4-(l-甲基-環(huán)己基)曱氧基)-苯基]曱基]-噻唑烷-2,4-二酮，5-{[4-(2-(1-吲咪基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮,5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-嗜唑基)-乙氧基)]芐基}-噻唑烷-2,4-二酮，5-(2-萘基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮，雙{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷，5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-喁唑基)-2-羥基乙氧基]-芐基}--噻唑烷-2，4-二酮，5-[4-(1-苯基-l-環(huán)丙烷羰基氨基)_芐基]-噻唑烷-2,4-二酮，5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-l-基)乙氧基)苯基曱基)-噻唑烷-2，4_二酮，5-[3-(4-氯-苯基])-2--丙炔基]-5-苯基磺?；?噻唑烷-2，4-二酮，5_[3-(4-氯苯基])—2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺?；?噻唑烷-2，4-二酮，5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噢唑烷-2,4-二酮，5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-l-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基)-噻唑烷-2，4-二酮，5-[6-(2-氟-芐基氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮，5-([2-(2-萘基)-苯并哺唑-5-基]-曱基}噻唑烷-2，4-二酮和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-爺基)苯曱酰胺，包括其任何可藥用鹽。在一個變化形式中，與化合物I組合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物包括二甲雙胍。在一個特定的變化形式中，在該組合中的二甲雙胍包括其一種或多種可藥用鹽。在另一個特定的變化形式中，在該組合中的二甲雙胍包括二曱雙胍HC1鹽。在又一個特定的變化形式中，在該組合中的二曱雙胍以125到2550毫克的日劑量給藥。在又一個變化形式中，在該組合中的二甲雙胍以250到2550毫克的日劑量給藥。在其它的變化形式中，在該組合中的二曱雙胍以立即釋放或延長釋放制劑給藥。在另一個變化形式中，與化合物I組合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物包括一種或多種磺酰脲衍生物。與化合物I組合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可任選地選自下組化合物格列派特、格列本脲(glyburide)、優(yōu)降糖(glibenclamide)、醋磺己脲、氯磺丙脲(chloropropamide)、格歹'J波脲、曱苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲、格列美脲和格列齊特，包括其任何可藥用鹽。在一個變化形式中，與化合物I組合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物包括格列美脲。與化合物I組合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可任選地選自以下的組腸降血糖素激素或其模擬物、P-細胞咪唑啉受體拮抗劑和短效胰島素促泌劑。在另一個變化形式中，與化合物I組合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物包括胰島素。與化合物I組合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物也可任選地為一種或多種GLP-l激動劑，包括例如伊坦達泰(extendatide)。與化合物I組合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物也可任選地為一種或多種GLP-2激動劑，包括例如人重組GLP-2。與化合物I組合給藥的一種或多種抗糖尿病藥還可任選地為一種或多種抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。與化合物I組合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可任選地選自以下的組瑞格列奈、米格列奈和那格列奈，包括其任何可藥用鹽。在一個變化形式中，與化合物I組合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物包括米格列奈釣鹽水合物。與化合物I組合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可任選地為一種或多種ct-葡糖苷酶抑制劑。與化合物I組合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可任選地選自以下的組阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，包括其任何可藥用鹽。在一個變化形式中，與化合物I組合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一個變化形式中，在該組合中的伏格列波糖以O(shè).l到l毫克的日劑量給藥。與化合物I組合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可任選地為羅格列酮，包括其任何可藥用鹽。在一個變化形式中，在該組合中的羅格列酮包括羅格列酮馬來酸鹽。與化合物I組合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可任選地為替格列扎、莫格列扎或那格列扎，包括其任何可藥用鹽。與化合物I組合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可任選地為吡格列酮，包括其任何可藥用鹽。在一個變化形式中，在該組合中的吡格列酮包括吡格列酮HC1鹽。在另一個變化形式中，在該組合中的吡格列酮以7.5到60毫克的日劑量給藥。在又一個變化形式中，在該組合中的吡格列酮以15到45毫克的日劑量給藥。與化合物I組合給藥的一種或多種抗糖尿病藥還可任選地包括二甲雙胍和吡格列酮。在一個變化形式中，在該組合中的吡格列酮包括其一種或多種可藥用鹽。在另一個變化形式中，在該組合中的吡格列酮包括吡格列酮HC1鹽。在又一個變化形式中，在該組合中的吡格列酮以7.5到60毫克的日劑量給藥。在又一個變化形式中，在該組合中的吡格列酮以15到45毫克的日劑量給藥。在上述每個變化形式的另一個變化形式中，在該組合中的二曱雙胍包括其一種或多種可藥用鹽。在一個特定的變化形式中，在該組合中的二甲雙胍包括二甲雙胍HC1鹽。在另一個特定的變化形式中，在該組合中的二曱雙胍以125到2550毫克的日劑量給藥。在又一個變化形式中，在該組合中的二甲雙胍以250到2550毫克的日劑量給藥。關(guān)于上述每個實施方案及其變化形式，化合物I可以游離堿或以其可藥用鹽的形式給藥。在特定的變化形式中，化合物I以化合物I的HC1鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽、甲苯磺酸鹽、R-(-)扁桃酸鹽或苯磺酸鹽的形式給藥。還提供了藥物組合物。在一個實施方案中，提供了被配制成單劑量形式的藥物組合物，其中該單劑量形式包括l毫克/天至250毫克/天的化合物I，任選地2.5毫克至200毫克的化合物I，任選地2.5毫克至150亳克的化合物I，和任選地5毫克至100毫克的化合物I。在特別的變化形式中，該藥物組合物包括2.5毫克、5毫克、6.25毫克、IO毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。在一個實施方案中，提供了被配制成單劑量形式的藥物組合物，其中該單劑量形式包括l毫克/周至250毫克/周的化合物I，任選地2.5毫克至200毫克的化合物I，任選地2.5毫克至150毫克的化合物I，和任選地5毫克至100毫克的化合物I。在特別的變化形式中，該藥物組合物包括2.5毫克、5毫克、6.25毫克、IO毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I，以每周一次為基礎(chǔ)。在另一個實施方案中，提供了藥物組合物，其呈單劑量形式，包括化合物I和化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物或腸降血糖素化合物。任選地，化合物1在單劑量形式中存在的劑量為1毫克/天至250毫克/天的化合物1,任選地2.5毫克至200毫克的化合物I，任選地2.5毫克至150毫克的化合物I，和任選地5毫克至100亳克的化合物I。在特別的變化形式中，該藥物組合物包括2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10亳克、20亳克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。化合物I與化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物的組合提供優(yōu)異的作用，例如l)增強化合物I和/或所述抗糖尿病化合物的治療作用；2)減少化合物I和/或所述抗糖尿病化合物的副作用；和3)降低化合物I和/或所述抗糖尿病化合物的劑量。根據(jù)上述實施方案，包括在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物可任選地選自以下的組胰島素信號傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)劑、影響肝葡萄糖產(chǎn)生失調(diào)的化合物、胰島素敏感性增強劑、腸降血糖素和胰島素分泌增強劑。還根據(jù)上述的實施方案，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物可任選地選自以下的組蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-l，6-二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑、a-葡糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、葡糖激酶活化劑、GLP-1受體激動劑、GLP-2受體激動劑、UCP調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑、GSK-3抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、二甲雙胍、胰島素和ot2-腎上腺素能拮抗劑。還根據(jù)上述的實施方案，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物可任選地選自以下的組GSK-3抑制劑、類視黃醇X受體激動劑、P-3AR激動劑、UCP調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病的噻唑烷二酮類、非格列酮類PPARy激動劑、雙重PPARy/PPARa激動劑、抗糖尿病的含釩化合物和雙胍類。還根據(jù)上述的實施方案，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物可任選地是選自以下組中的噻唑烷二酮類(S)-((3，4-二氬-2-(苯基-曱基)-2H-l-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4_二酮，5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-l-氧代-丙基)-苯基]_甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{[4-(l-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2，4-二酮，5-{[4-(2-(l-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]節(jié)基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-(2-萘基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮，雙{4-[(2，4-二氧代-5_噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷，5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羥基乙氧基]-千基}--噻唑烷-2，4-二酮，5-[4-(1-苯基-l-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮，5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-l-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷-2，4-二酮，5-[3-(4-氯-苯基])-2—丙炔基]-5-苯基磺?；?噻唑烷-2，4-二酮，5-[3-(4-氯苯基])—2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮，5_{[4-(2-(曱基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]曱基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四曱基-2H-1-苯并吡喃-2-基)曱氧基)-苯基]-曱基)-噻唑烷-2，4-二酮,5-[6-(2-氟-芐基氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮，5-([2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}瘞唑烷-2，4-二酮和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-節(jié)基)苯甲酰胺，包括其任何可藥用鹽。在一個變化形式中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括二甲雙胍。在一個特定的變化形式中，在該組合中的二甲雙胍包括其一種或多種可藥用鹽。在另一個特定的變化形式中，在該組合中的二甲雙胍包括二甲雙胍HC1鹽。在又一個特定的變化形式中，在該組合中的二甲雙胍以125到25S0毫克的日劑量給藥。在又一個變化形式中，在該組合中的二甲雙胍以250到25S0毫克的日劑量給藥。在另一個變化形式中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括一種或多種磺酰脲衍生物。在另一個變化形式中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括選自以下的組中的抗糖尿病化合物格列派特、格列本脲、優(yōu)降糖、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡"秦、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲、格列美脲和格列齊特，包括其任何可藥用鹽。在一個變化形式中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括格列美脲。在另一個變化形式中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括選自以下組中的抗糖尿病化合物腸降血糖素激素或其模擬物、P-細胞咪唑啉受體拮抗劑和短效胰島素促泌劑。在另一個變化形式中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括胰島素。在另一個變化形式中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括一種或多種GLP-1激動劑。在另一個變化形式中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括一種或多種GLP-2激動劑，包括GLP-2的人重組形式。在另一個變化形式中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括一種或多種抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。在另一個變化形式中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括選自以下組中的抗糖尿病化合物瑞格列奈和那格列奈，包括其任何可藥用鹽。在一個變化形式中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括米格列奈鈣鹽水合物。在另一個變化形式中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括一種或多種ct-葡糖苷酶抑制劑。在另一個變化形式中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括選自以下組中的抗糖尿病化合物阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，包括其任何可藥用鹽。在一個變化形式中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一個變化形式中，在該組合中的伏格列波糖以0.1到1亳克的日劑量給藥。在另一個變化形式中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括羅格列酮，包括其任何可藥用鹽。在一個變化形式中，在該組合中的羅格列酮包括羅格列酮馬來酸鹽。包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物還可任選地為替格列扎、莫格列扎或納格列扎，包括其任何可藥用鹽。在另一個變化形式中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括吡格列酮，包括其任何可藥用鹽。在一個特定的變化形式中，在該組合中的吡格列酮包括吡格列酮HC1鹽。在另一個特定的變化形式中，在該組合中的吡格列酮以7.5到60毫克的日劑量給藥。在又一個特定的變化形式中，在該組合中的吡格列酮以15到45毫克的日劑量給藥。在另一個變化形式中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括二甲雙胍和吡格列酮。在一個特定的變化形式中，在該組合中的吡格列酮包括其一種或多種可藥用鹽。在另一個特定的變化形式中，在該組合中的吡格列酮包括吡格列酮HC1鹽。在又一個特定的變化形式中，在該組合中的吡格列酮以7.5到60毫克的日劑量給藥。在又一個特定的變化形式中，在該組合中的吡格列酮以15到45毫克的日劑量給藥。在上述每個變化形式的另外變化形式中，在該組合中的二甲雙胍包括其一種或多種可藥用鹽。在又一個變化形式中，在該組合中的二曱雙胍包括二甲雙胍HC1鹽。在又一個特定的變化形式中，在該組合中的二甲雙胍以125到2550毫克的日劑量給藥。在又一個變化形式中，在該組合中的二甲雙胍以250到2550毫克的日劑量給藥。關(guān)于涉及藥物組合物的上述每個實施方案及其變化形式，化合物I可以游離堿或以其可藥用鹽的形式給藥。在特定的變化形式中，化合物I以化合物I的HC1鹽、曱磺酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽、甲苯磺酸鹽、R-(-)扁桃酸鹽或苯磺酸鹽的形式給藥。還關(guān)于涉及藥物組合物的上述每個實施方案及其變化形式，所述藥物組合物可任選地是適合口服給藥的單劑量形式，任選地是適合口服給藥的固體制劑，和任選地是適合口服給藥的片劑或膠嚢。藥物制劑也可以是適合口服給藥的延長釋放制劑。還關(guān)于涉及藥物組合物的上述每個實施方案及其變化形式，所述藥物組合物可用來預(yù)防或治療由DPP-IV介導(dǎo)的病況，例如糖尿病，更特別是2型糖尿?。惶悄虿⌒匝惓?；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血漿葡萄糖降低(IFG);代謝性酸中毒；酮癥；食欲調(diào)節(jié)；肥胖癥；與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥，包括糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病和腎??；高脂血癥，包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL血癥和飯后高脂血癥；動脈硬化；高血壓；心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦卒中和代謝綜合征。還關(guān)于涉及藥物組合物的上述每個實施方案及其變化形式，所述藥物組合物可任選地是適合腸胃外(皮下、靜脈內(nèi)、真皮下或肌肉內(nèi))給藥的單劑量形式，任選地是適合腸胃外給藥的溶液制劑，和任選地是適合腸胃外給藥的懸浮劑制劑。藥物制劑也可是適合口服給藥的延長釋放制劑。還提供了藥劑盒，其包括多個劑量的本發(fā)明的藥物組合物。在一個變化形式中，藥劑盒另外包括說明書，該說明書包含選自以下組中的一種或多種形式的信息顯示給予藥物組合物所針對的疾病狀態(tài)、關(guān)于藥物組合物的儲存信息、給藥信息和關(guān)于如何給予該藥物組合物的用法說明。還提供了制造品(articlesofmanufacture)，其包括多個劑量的本發(fā)明的藥物組合物。在一個變化形式中，制造品另外包括用于容納多個劑量的藥物組合物的包裝材料諸如容器和/或標(biāo)簽，該標(biāo)簽顯示以下組中的一種或多種信息給予藥物組合物所針對的疾病狀態(tài)、儲存信息、給藥信息和/或關(guān)于如何給予該組合物的用法說明。關(guān)于以上全部的實施方案應(yīng)當(dāng)注意的是，所述實施方案應(yīng)該;故解釋為具有開放式意義，即所述方法除了上述具體說明的那些之外還包括其它作用，包括將其它藥物活性物質(zhì)給予患者。類似地，除非另作說明，否則藥物組合物、藥劑盒和制造品可另外包括其它的包括其它藥物活性物質(zhì)在內(nèi)的物質(zhì)。附圖簡述圖1說明在猴中在單次口服化合物I后在血漿中的DPPIV抑制。圖2說明在人中在單次口服化合物I后在血漿中的DPPIV抑制。圖3說明在人中在單次口服化合物I后在血漿中的DPPIV抑制。定義除非另作說明，否則為本申請的目的在說明書和權(quán)利要求書中使用的以下術(shù)語具有以下的含義。"疾病"具體地包括動物或其部分的任何不健康狀況，并包括可由施用到該動物的醫(yī)學(xué)治療或獸醫(yī)治療所引起的或易發(fā)生的任何不健康狀況，即，這種治療的"副作用"。"可藥用"是指其可用于制備藥物組合物，該藥物組合物通常是安全的、無毒的，并且在生物學(xué)上和在其它方面都是所希望的，并且包括可適用于獸醫(yī)應(yīng)用以及人藥物應(yīng)用的那些。"可藥用鹽"是指如上定義的藥學(xué)上可接受的鹽，并且其具有所需的藥理學(xué)活性。這類鹽包括但不局限于與無機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸形成的鹽，所述有機酸為諸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰(4-羥基苯曱酰基)苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-曱基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4'-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-曱酸)、3-苯基丙酸、三曱基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘?xí)跛?、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等。可藥用鹽還包括但不局限于堿加成鹽，其在存在的酸性質(zhì)子能與無機堿或有機堿反應(yīng)時形成。可接受的無機堿包括但不局限于氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣?？山邮艿挠袡C堿包括但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。"受試者，，和"患者，，包括人、非人類哺乳動物(例如，狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)和非哺乳動物類(例如，禽類等)。"治療有效量，，是指化合物被給藥到動物用于治療疾病時足以實現(xiàn)對該疾病的所述治療的量。"治療"是指治療有效量的化合物的任何給予并包括(1)預(yù)防疾病在傾向于患病但是尚未經(jīng)歷或顯示該疾病的病理學(xué)或者癥狀學(xué)的動物中的發(fā)生，(2)在正經(jīng)歷或顯示出該疾病的病理學(xué)或者癥狀學(xué)的動物中抑制該疾病(即，阻止所述病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的進一步的發(fā)展)，或者(3)在正經(jīng)歷或顯示出該疾病的病理學(xué)或者癥狀學(xué)的動物中改善該疾病(即，逆轉(zhuǎn)所述病理學(xué)和/或癥狀學(xué))。1.2-[6-(3-氨基-哌啶-l-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-l-基甲基]-4-氟-爺腈及其組合物本發(fā)明總地涉及2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基曱基]-4-氟-芐腈(本文將其稱作"化合物r)的給藥，其結(jié)構(gòu)提供如下。實施例1描述了用于合成化合物I的一種方法。需要注意的是，用于合成化合物I的其它方法可按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的進行使用。如下所述，化合物I具有長效的DPP-IV抑制作用?；衔颕可以其游離堿形式給藥，也可以鹽、水合物和在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成化合物I的游離堿形式的前體藥物的形式給藥。例如，在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括以根據(jù)本領(lǐng)域公知程序由各種有機酸和無機酸和堿得到的可藥用鹽的形式給予化合物I。除非另作說明，否則本文使用的化合物I意在包括化合物I的鹽、水合物和前體藥物?；衔颕的可藥用鹽與化合物I的游離堿形式相比優(yōu)選賦予改善的發(fā)明詳述藥代動力學(xué)性質(zhì)?？伤幱名}還可最初賦予化合物I以前所不具有的所需的藥代動力學(xué)性質(zhì)，并且甚至可積極地影響化合物在機體內(nèi)治療活性方面的藥效學(xué)?；衔颕的鹽、水合物和前體藥物的特定實例包括但不限于由無機酸或有機酸形成的鹽形式，諸如氫囟化物，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽；由其它無機酸及其相應(yīng)的鹽，例如，硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；烷基磺酸鹽和單芳基^t酸鹽，諸如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；和其它的有機酸及其相應(yīng)的鹽，諸如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯曱酸鹽、水楊酸鹽和抗壞血酸鹽。另外的酸加成鹽包括但不限于己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconate)、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸基(galacterate)(得自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、曱磺酸鹽、曱基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽和鄰苯二甲酸鹽。在特定的變化形式中，化合物I以化合物I的HC1鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、R-(-)扁桃酸鹽或苯磺酸鹽的形式給藥。實施例1描述了化合物I的琥珀酸鹽形式的制備。2.化合物I的給藥和應(yīng)用本發(fā)明總地涉及一種方法，其包括以l毫克/天至250毫克/天的化合物I的日劑量對患者給予化合物I,任選地2.5毫克至200毫克的化合物I，任選地2.5毫克至150毫克的化合物I，和任選地5毫克至100毫克的化合物I(在每種情況下按化合物I的游離堿形式的分子量計)?？墒褂玫奶囟▌┝堪ǖ幌抻诿刻?.5亳克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75mg和100毫克的化合物I。需要注意的是，除非另作說明，否則化合物I可以其游離堿形式或以可藥用鹽的形式給藥。然而，本文提供的劑量的量和范圍總是按化合物I的游離堿形式的分子量計算的。本發(fā)明還涉及一種方法，其包括以l毫克/天到250毫克/天的化合物I的每周一次劑量對患者給予化合物I，任選地10毫克至200毫克的化合物I，任選地10毫克至150毫克的化合物I，和任選地10毫克至100毫克的化合物I(在每種情況下按化合物I的游離堿形式的分子量計)?？墒褂玫奶囟▌┝堪ǖ幌抻诨谝恢芤淮畏桨该恐?.5毫克、5毫克、6.25毫克、IO毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75mg和100毫克的化合物I。需要注意的是，除非另作說明，否則化合物I可以其游離堿形式或以可藥用鹽的形式給藥。然而，本文提供的劑量的量和范圍總是按化合物I的游離堿形式的分子量計算的?；衔颕可通過任何給藥途徑被給藥。然而，在特別的實施方案中，本發(fā)明的方法通過口服給藥化合物I進行實踐。這種給藥類型是有利的，因為其容易進行并且可由患者自行給藥?；衔颕可每天給藥一次或多次。然而，本發(fā)明的優(yōu)點是化合物I可以每天一次以本文指定的劑量水平纟皮有效地給藥并且也可以一天一次以單劑量形式給藥。因為能夠僅以一天一次以本文指定的劑量水平口服給藥化合物I，對于患者自行給藥化合物I更加容易，因此改善了在需要體內(nèi)抑制DPP-1V活性的患者之間使用的順從性。有利地是，化合物I適于長時間的連續(xù)使用并且可被給藥至患者達延長時段。因此，該方法可如下進行，其中化合物I每天被給藥(任選地一天一次)至患者達至少一個月，任選地達至少3個月，并且，如有必要，任選地達患者疾病表現(xiàn)的持續(xù)時間的一段時間。由于化合物I的長效DPP-IV抑制效果，預(yù)見可使用比每天一次給藥頻率更低的給藥方案。有利地是，化合物I可在一天內(nèi)的任何時間被給藥。任選地，化合物I以每天一次每天給藥，其中給藥發(fā)生在上午用餐前。因為當(dāng)血糖水平達到IOOmg/dl以上水平時，化合物I可以刺激胰島素分泌，因此，在飯后發(fā)生血糖水平上升之前在系統(tǒng)循環(huán)中含化合物I是有益的?；衔颕可以對任何從導(dǎo)致體內(nèi)DPP-IV活性降低的療程中受益的患者給藥。圖l說明了并且實施例3描述了在單次口服給藥化合物I后觀察到的對猴血漿DPPIV活性的效果。正如從圖l所示數(shù)據(jù)可看出的，通過每天一次以本文指定的劑量水平給藥化合物I,化合物I可以相對于其中希望降低血漿DPPIV活性的疾病狀態(tài)被有效地使用。鑒于所呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)，認(rèn)為當(dāng)至少2.5毫克的化合物I被給藥至患者時，患者血漿DPPIV活性相對于基線可降低大于60%達給藥后至少6小時、12小時、18小時并且甚至24小時的時段。另外，正如下面詳細描述的，圖2和圖3說明了在單次口服給藥化合物I后觀察到的對人血漿DPP-IV活性的效果。正如從圖2所示數(shù)據(jù)可看出的，通過以本文指定的劑量水平給藥化合物I，化合物I可以相對于其中希望降低血漿DPP-IV活性的疾病狀態(tài)被有效地使用。鑒于所呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)，認(rèn)為當(dāng)至少12.5毫克的化合物I被給藥至患者時，患者血漿DPP-IV活性相對于基線可減少大于10。/。達給藥后至少168小時的時段；當(dāng)至少50毫克的化合物I被給藥至患者時，患者血漿DPP-IV活性相對于基線可減少大于35。/。達給藥后至少168小時的時段；并且當(dāng)200毫克或400毫克的化合物I被給藥至患者時，患者血漿DPP-IV活性相對于基線可減少大于70%達給藥后至少168小時的時段。給藥化合物1的特定應(yīng)用的實例包括但不限于預(yù)防由DPP-IV介導(dǎo)的病況、延遲其進展，和/或治療由DPP-IV介導(dǎo)的病況，特別是糖尿病，更特別是2型糖尿病，糖尿病性血脂異常，葡萄糖耐量降低(IGT)，空腹血漿葡萄糖降低(IFG),代謝性酸中毒，酮癥，食欲調(diào)節(jié)，肥胖癥和與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥，包括糖尿病性神經(jīng)病變，糖尿病性視網(wǎng)膜病，炎癥性腸病，局限性回腸炎，化療誘導(dǎo)的腸炎，口腔粘膜炎，短腸綜合征和腎病。由DPP-IV介導(dǎo)的病況進一步包括高脂血癥諸如高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL血癥和飯后高脂血癥；動脈硬化；高血壓；心肌梗死；心絞痛；腦梗死；腦卒中和代謝綜合征。認(rèn)為給藥化合物I至I型或II型糖尿病患者在治療至少30天后將改善一種或多種心血管度量?？杀桓纳频男呐K度量的實例包括但不限于平均收縮壓降低、HDL膽固醇增加，LDL/HDL比改善和甘油三酯減少。還認(rèn)為給藥化合物I與一種或多種抗糖尿病化合物的組合至I型或1I型糖尿病患者在治療至少30天后將改善一種或多種心血管度量?？杀桓纳频男呐K度量的實例包括但不限于平均收縮壓降低、HDL膽固醇增加，LDL/HDL比改善和甘油三酯減少。還認(rèn)為給藥化合物I與一種或多種抗糖尿病化合物或腸降血糖素化合物的組合至罹患胃腸炎性病癥(包括但不局限于炎癥性腸病、局限性回腸炎、化療誘導(dǎo)的腸炎、口腔粘膜炎和短腸綜合征)的患者在治療至少30天后將改善胃腸道的粘膜內(nèi)襯的健康。胃腸道的粘膜內(nèi)襯健康的改善可由但不限于腸面積的增加、炎癥的減少和/或營養(yǎng)物質(zhì)吸收的增力口來證明。在一個變化形式中，化合物I被給藥至2型糖尿病患者。接受化合物I的患者還可能患有胰島分泌胰島素的功能障礙，而非在外周胰島素敏感性組織/器官中發(fā)生胰島素抵抗的患者。有利地是，還可以每天一次、或每周一次，以本文指定的劑量水平給藥化合物I，用于治療前驅(qū)糖尿病患者。認(rèn)為在前驅(qū)糖尿病患者中給藥化合物i可延遲該患者中n型糖尿病的發(fā)展。血糖的持續(xù)增加使胰島功能去敏化并削弱胰島素分泌。通過改善P-細胞中的環(huán)AMP水平和鈣動力學(xué)，該細胞激活修復(fù)受損細胞組件的基因并且更不易受到葡萄糖毒性的傷害。預(yù)期每天一次、或每周一次，以本文指定的劑量水平給藥化合物I在體內(nèi)具有一系列所需的生物學(xué)效果。例如，每天一次、或每周一次，以本文指定的劑量水平給藥化合物I，當(dāng)與安慰劑對照相比時，降低患者的血糖水平。這種飯后血糖水平的降低幫助糖尿病患者維持更低的葡萄糖水平。還預(yù)期每天一次、或每周一次，以本文指定的劑量水平給藥化合物I具有增加患者的胰島素水平或胰島素敏感性的效果。胰島素幫助葡萄糖進入肌肉、脂肪和若干其它組織。細胞可攝取葡萄糖的機制是通過胰島素受體刺激進行的易化擴散進行的。c-肽和胰島素是由胰島素原(胰島素的非活性前體)的活化和分裂產(chǎn)生的蛋白鏈。c-肽和胰島素被產(chǎn)生和儲存在胰腺的細胞內(nèi)。當(dāng)胰島素被釋放進入血流時，還釋放等量的c-肽。這使得c-肽可用作胰島素產(chǎn)生的標(biāo)志。預(yù)期根據(jù)本發(fā)明給藥化合物I增加患者的c-肽水平。還預(yù)期每天一次以本文指定的劑量水平給藥化合物I在使用化合物I進行延長治療之后與安慰劑對照相比，具有降低患者的血紅蛋白Alc水平大于0.5%的影響。另外，還預(yù)期每周一次以本文指定的劑量水平給藥化合物I在使用化合物I進行延長治療之后與安慰劑對照相比，具有降低患者的血紅蛋白Alc水平大于0.2°/。的影響。已知Hb-Alc值在紅細胞生命期期間與血液中的葡萄糖濃度成正比。因此Hb-Alc代表了患者與最近30天相偏離的先前最后90天的血糖水平。因此觀察到的患者血紅蛋白Alc水平的降低驗證了由于每天一次以本文指定的劑量水平給藥化合物I所產(chǎn)生的患者血糖水平的持續(xù)降低。3.包括化合物I的聯(lián)合治療本發(fā)明還涉及化合物I與一種或多種其它抗糖尿病化合物和/或腸降血糖素化合物組合的應(yīng)用。該其它的抗糖尿病化合物的實例包括但不限于胰島素信號傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)劑，如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)抑制劑，和谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑；影響肝葡萄糖產(chǎn)生失調(diào)的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制劑、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1,6-BPase)抑制劑、糖原磷酸化酶(GP)抑制劑、胰高血糖素受體拮抗體和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制劑；丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑；胰島素敏感性增強劑(胰島素敏化劑)；胰島素分泌增強劑(胰島素促泌劑)；cc-葡糖苷酶抑制劑；胃排空抑制劑；葡糖激酶活化劑；GLP-1受體激動劑；GLP-2受體激動劑；UCP調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑、GSK-3抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、二甲雙胍、胰島素、和ot廣腎上腺素能拮抗劑?；衔颕可與所迷至少一種其它抗糖尿病化合物一起給藥，作為單劑量被同時給藥，作為單獨的劑量被同時給藥，或者被依次給藥(即，其中一種在另一種給藥之前或之后進行給藥)。可與化合物I組合使用的PTPase抑制劑的實例包括但不限于在美國專利第6，057，316,6，001，867號，和PCT公開第W099/58518,W099/58522，WO99/46268，W099/46267，W099/46244,W099/46237,W099/46236和WO99/15529號中公開的那些?？膳c化合物I組合使用的GFAT抑制劑的實例包括但不限于在Mol.Cell.Endocrinol.1997，135(1)，67-77中公開的那些。可與化合物l組合使用的G6Pase抑制劑的實例包括但不限于在PCT公開第W000/14090，W099/40062和W098/40385號，歐洲專利公開第EP682024號和Diabetes1998，47，1630-1636中公開的那些。可與化合物I組合使用的F-l，6-BPase抑制劑的實例包括但不限于在PCT公開第W000/14095，W099/47549，W098/39344，W098/39343和WO98/39342號中公開的那些。可與化合物I組合使用的GP抑制劑的實例包括但不限于在美國專利第5,998，463，PCT公開第W099/26659，W097/31901，W096/39384和W09639385號和歐洲專利公開第EP978279和EP846464號中公開的那些。可與化合物I組合使用的胰高血糖素受體拮抗體的實例包括但不限于在美國專利第5,880,139和5，776，954號，PCT公開第W099/01423，W098/22109，W098/22108，W098/21957，W097/16442和W098/04528號中公開的那些，以及在BioorgMed.Chem.Lett1992，2，915-918,J.Med.Chem.1998，41,5150-5157和J.BiolChem.1999，274;8694-8697中描述的那些?？膳c化合物I組合使用的PEPCK抑制劑的實例包括但不限于在美國專利第6，030,837號和Mol.Biol.Diabetes1994,2，283-99中公開的那些?？膳c化合物I組合使用的PDHK抑制劑的實例包括但不限于在J.Med.Chem.42(1999)2741-2746中公開的那些。可與化合物I組合使用的胰島素敏感性增強劑的實例包括但不限于GSK-3抑制劑、類視黃醇X受體(RXR)激動劑、P-3AR激動劑、UCP調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病的噻唑烷二酮類(格列酮類)、非格列酮類ppary激動劑、雙重PPARy/PPARct激動劑、抗糖尿病的含釩化合物和雙胍類如二甲雙胍。GSK-3抑制劑的實例包括但不限于PCT公開第WO00/21927和WO97/41854號中公開的那些。RXR調(diào)節(jié)劑的實例包括但不限于在美國專利第4,981,784，5，071，773，5，298，429和5,506，102號和PCT公開第WO89/05355,WO91/06677,W092/05447,W093/11235,WO95/18380,WO94/23068,和W093/23431號中公開的那些。P-3AR激動劑的實例包括但不限于CL-316，243(LederleLaboratories)和在美國專利第5,705,515號和PCT公開第WO99/29672，WO98/32753，WO98/20005,WO98/09625,WO97/46556和WO97/37646號中描述的那些。UCP調(diào)節(jié)劑的實例包括UCP-1、UCP-2和UCP-3的激動劑。UCP調(diào)節(jié)劑的實例包括但不限于在Vidal-Puig等人，Biochem.Biophys.Res.Comfflim.，Vol.235(1)pp.79-82(1997)中公開的那些?？固悄虿〉腜PAR調(diào)節(jié)性噻唑烷二酮類(格列酮類)的實例包括但不限于(S)-((3,4-二氫-2-(苯基-曱基)-2H-l-苯并吡喃-6-基)曱基-漆唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)，5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-基)-1-氧代-丙基)-苯基]-曱基}-噻唑烷-2,4-二酮(達格列酮)，5-{[4-(l-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基]甲基]_噻唑烷-2,4-二酮(環(huán)格列酮)，5-{[4-(2-(l-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮,2189),5-{4-[2-(5-曱基-2-苯基-4-"惡唑基)-乙氧基)]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)，5-(2-萘基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637),雙{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}曱烷(預(yù)268)，5_M-[2_(5-甲基-2-苯基-4-喁唑基)-2-羥基乙氧基]-爺基}—噻唑烷-2，4-二酮(AD-50"),5-[4-(l-苯基-l-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)5-{[4-(2-(2，3-二氬丐|哚-1-基)乙氧基)苯基曱基)-噻唑烷-2，4-二酮，5-[3-(4-氯-苯基])-2—丙炔基]-5-苯基磺?；?噻唑烷-2，4-二酮，5-[3-(4-氯苯基])--2-丙炔基〗-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮，5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]曱基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮)，5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-曱基}-噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮；以商標(biāo)ACT0Stm上市)，5-[6-(2-氟-節(jié)基氧基)-萘-2-基甲基〗-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)，5-([2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)，依格列酮(BM-13-1258)，利格列酮(CS-011)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-n-(4-三氟甲基-節(jié)基)苯曱酰胺(KRP297)。非格列酮類ppary激動劑的實例包括但不限于n-(2-苯甲?；交?-L-酪氨酸類似物，諸如GI-262570,萊格仙(reglixane)(JTT501)和FK-614以及美他格列森(MBX-102)。雙重PPARy/PPARoc激動劑的實例包括但不限于co-[(氧代喹唑啉基烷氧基)苯基]鏈烷酸酯及其類似物，包括在PCT公開第W099/08501號和Diabetes2000，49(5),759-767中描述的那些;替格列扎、莫格列扎和納格列扎?？固悄虿〉暮C化合物的實例包括但不限于在美國專利第5，866,563號中公開的那些。二甲雙胍及其鹽酸鹽以商標(biāo)GLUCOPHAGEtm上市。胰島素分泌增強劑的實例包括但不限于胰高血糖素受體拮抗體(如上所述)，磺酰脲衍生物，腸降血糖素激素或其模擬物，特別是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)或GLP-1激動劑，P-細胞咪唑啉受體拮抗體，和短效胰島素促泌劑，如抗糖尿病的苯基乙酸衍生物，抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物，和米格列奈，及其可藥用鹽?；酋ｋ逖苌锏膶嵗ǖ幌抻诟窳信商?、格列本脲、優(yōu)降糖、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡溱、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲；格列美脲和格列齊特。甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、格列波脲、格列壹酮、格列派特和格列美脲可分別以商標(biāo)RASTIN0NH0ECHST,AZUGLUCON,DIAMICRONT,GLUBORID,GLURENORM,PRO-DIABAN和AMARYL，上市的形式給藥。GLP-1激動劑的實例包括但不限于在美國專利第5，120，712，5，118，666和5，512，549號以及PCT公開第WO91/11457號中公開的那些。特別地，GLP-1激動劑包括諸如GLP-1(7-37)的那些化合物，在該化合物中，Arg"的羧基末端酰胺官能度被GLP-1(7-36)NH2分子的第37位的Gly置換，及其變化形式和類似物，包括GLN9-GLP-1(7-37)，D-GLN9-GLP-1(7-37)，乙酰基LYS9-GLP-1(7-37),LYS18-GLP-1(7-37)，并且特別是GLP-1(7-37)OH，VAL8-GLP-1(7-37)，GLY8-GLP-1(7-37)，THR8-GLP-1(7-37)，GLP-1(7-37)和4-咪唑丙酰基-GLP-1。GLP-1激動劑的一個特別的實例是艾塞那肽，一種39-氨基酸肽酰胺，其以商標(biāo)BYETTATM上市。艾塞那肽的經(jīng)驗式是(:184}128^5。06。5且分子量是4186.6道爾頓。艾塞那肽的氨基酸序列如下所示H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Uu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Va卜Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Uu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser_Ser-Gly-Ala-Pro-Pro_Pro-Ser-NH2。胰高血糖素樣肽-2(GLP-2)或GLP-2激動劑的實例包括但不限于在美國專利第7，056，886號和PCT公開第W000/53208，W001/49314和W003/099854號中公開的那些。GLP-2激動劑的一個特別的實例是TEDUGLUT濯頂，一種39-氨基酸肽酰胺(NPSPharmaceuticals,Inc.)。P-細胞咪唑啉受體拮抗體的實例包括但不限于在PCT公開第WO00/78726號和J.Pharmacol.Exp.Ther.1996;278;82-89中的那些。抗糖尿病的苯基乙酸衍生物的實例是瑞格列奈及其可藥用鹽?？固悄虿〉腄-苯丙氨酸衍生物的實例包括但不限于那格列奈(N-[(反式4-異丙基環(huán)己基)-羰基]-D-苯丙氨酸，EP196222和EP526171)和瑞格列奈((S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(l-哌啶基)苯基]丁基]-氨基]-2-氧代乙基)苯甲酸，EP0147850A2和EP0207331Al)。那格列奈意在包括在美國專利第5,488，510號和歐洲專利公開第EP0526171Bl號中公開的特定結(jié)晶形式(多晶型物)。瑞格列奈和那格列奈可以分別以其以商標(biāo)N0V0N0RMtm和STARLIXtm上市的形式給藥。oc-葡糖苦酶抑制劑的實例包括但不限于阿卡波糖，N-(1，3-二羥基-2-丙基)維列胺(伏格列波糖)和1-脫氧野尻霉素衍生物米格列醇。阿卡波糖是4",6"-二脫氧-卜-[(IS)-(I，4，6/5)-4，5，6-三羥基-3-羥基甲基-2-環(huán)-己烯基氨基)麥芽三糖。阿卡波糖的結(jié)構(gòu)也可被稱作0-4，6-二脫氧-4-([1S，4R，5S，6S]-4，5，6-三羥基-3-(羥基甲基)-2-環(huán)己烯-1-基]-氨基)-a-D-吡喃葡糖基-(1-4)-0-oc-D-吡喃葡糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖(美國專利第4，062，950號和歐洲專利公開第EP0226121號)。阿卡波糖和米格列醇可以分別以其以商標(biāo)GLUC0BAY和DIASTAB0L50，上市的形式給藥。胃排空抑制劑而非GLP-1的實例包括但不限于在J.Clin.Endocrinol.MeUb.2000，85(3),1043-1048和DiabetesCare1998;21;897-893中公開的那些，特別是胰島淀粉樣多肽及其類似物諸如普蘭林肽。胰島淀粉樣多肽描述于Diabetologia39，1996，492-499中。ot2-腎上腺素能拮抗劑的實例包括但不限于咪格列唑，其描述于Diabetes36,1987，216-220中?？膳c化合物I組合使用的胰島素包括但不限于從牛和豬胰腺中提取出的動物胰島素制劑；使用大腸埃希氏桿菌或酵母通過遺傳合成的人胰島素制劑；鋅胰島素；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素的片段或衍生物(例如INS-1)和口服胰島素制劑。在一個特別的實施方案中，與化合物I組合給藥的抗糖尿病化合物選自以下的組那格列奈、米格列奈、瑞格列奈、二曱雙胍、伊坦達泰、羅格列酮、替格列扎、吡格列酮、格列派特、格列本脲、優(yōu)降糖、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、曱磺環(huán)己脲、格列美脲和格列齊特，包括其任何可藥用鹽。PTPase抑制劑、GSK-3抑制劑、非小分子模擬化合物、GFAT抑制劑、G6Pase抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、PEPCK抑制劑、F-l，6-BPase抑制劑、GP抑制劑、RXR調(diào)節(jié)劑、0-3AR激動劑、PDHK抑制劑、胃排空抑制劑和UCP調(diào)節(jié)劑的制備和制劑的實例公開在本文索提供的專利、申請和參考文獻中。在與化合物I的組合治療中，其它的抗糖尿病化合物可采用對于該化合物自身是已知的方式被給藥(例如給藥途徑和劑型)?；衔颕和其它的抗糖尿病化合物可以順序地(即，在分開的時間)給藥，或同時給藥，以兩個單獨的劑量形式一個接著另一個單獨同時給藥或者在聯(lián)合的單劑量形式中同時給藥。在一個特別的實施方案中，其它的抗糖尿病化合物與化合物I作為單一的組合劑型被給藥?？固悄虿』衔锏膭┝靠蛇x自已知臨床上該化合物所使用的范圍。糖尿病并發(fā)癥的治療化合物、抗高脂血癥的化合物、抗月巴胖癥的化合物或抗高血壓的化合物中的任一種可以用與上述抗糖尿病化合物相同的方式與化合物I組合使用。糖尿病并發(fā)癥的治療化合物的實例包括但不限于醛糖還原酶抑制劑諸如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、明納司他、法地司他、CT-112和雷尼司他；神經(jīng)營養(yǎng)因子及其增加化合物諸如NGF、NT-3、BDNF和在WO01/14372中所述的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白產(chǎn)生分泌促進劑(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]嗜唑)；神經(jīng)再生刺激物諸如Y-128;PKC抑制劑諸如曱磺酸蘆波妥林；AGE抑制劑諸如ALT946、匹馬吉定、溴化N-苯甲酰甲基噢唑絲、(ALT766)、ALT-711、EX0-226、吡多林(pyridorin)和吡多胺；反應(yīng)活性氧清除劑諸如硫辛酸；腦血管舒張劑諸如硫必利和美西律；生長抑素受體激動劑諸如BIM23190;和細胞編程性死亡信號調(diào)節(jié)激酶-l(ASK-l)抑制劑?？垢咧Y化合物的實例包括但不限于HMG-CoA還原酶抑制劑諸如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他?。唤呛呄┖厦敢种苿┲T如在W097/10224中描述的化合物(例如，N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧氮雜革(benzoxazepin)-3-基]乙?；鵠哌啶-4-乙酸)；貝特類化合物諸如苯扎貝特、氯貝丁酯、雙貝特和克利貝特；ACAT抑制劑諸如阿伐麥布和伊魯麥布；陰離子交換樹脂諸如考來烯胺；普羅布考；煙酸藥物諸如尼可莫爾和戊四煙酯；二十烷五烯酸乙酯(ethylicosapentate);和植物甾醇諸如大豆甾醇和y-谷維素?？狗逝职Y化合物的實例包括但不限于右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他明、馬吲味、苯基丙醇胺、氯千雷司;MCH受體拮抗劑諸如SB-568849和SNAP-7941;神經(jīng)肽Y拮抗劑諸如CP-422935;大麻素受體拮抗劑諸如SR-141716和SR-147778;腦腸肽拮抗劑；11(3-羥基類固醇脫氫酶抑制劑諸如BVT-3498;胰脂肪酶抑制劑諸如奧利司他和ATL-962;(3-3AR激動劑諸如AJ-9677;肽類食欲抑制劑諸如瘦素和CNTF(纖毛親神經(jīng)因子)；縮膽嚢肽激動劑諸如林替曲特和FPL-15849;和進食抑制劑諸如P-57?？垢哐獕夯衔锏膶嵗ㄑ芫o張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑諸如卡托普利、依那普利和地拉普利；血管緊張素II拮抗劑諸如坎地沙坦西酯、氯沙坦、依普羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦酯、他索沙坦和1-[[2，-(2，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-"惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-lH-苯并咪唑-7-甲酸；鈣通道阻斷劑諸如馬尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平和依福地平；鉀通道開放劑諸如左色滿卡林、L-27152、AL0671和NIP-121;可樂定；脫乙酰酶諸如白藜蘆醇、sirtuin激動劑、多酚類化合物；MCR4激動劑；鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(SGLT2)抑制劑。本文中通過代碼編號、通用名或商品名鑒別的活性劑的結(jié)構(gòu)可以得自現(xiàn)行版本的標(biāo)準(zhǔn)手冊概要"默克索引(TheMerckIndex)"或者得自數(shù)才居庫例3口PatentsInternational例J(口IMSWorldPublications)。其相應(yīng)內(nèi)容并入本文作為參考。本領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠鑒別所述活性劑并且基于這些參考文獻，同樣能夠制備并在標(biāo)準(zhǔn)試驗?zāi)Ｐ椭畜w內(nèi)和體內(nèi)測試藥物適應(yīng)癥和性質(zhì)。4.包含化合物I的組合物化合物I可被包含在適于多種給藥途徑的藥物組合物中。例如，化合物I可被包含在適于通過選自以下的給藥途徑給藥的藥物組合物中口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、舌下、肌內(nèi)、直腸、經(jīng)頰、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)吸入、陰道、眼內(nèi)、經(jīng)局部遞送(例如通過導(dǎo)管或支架)、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、腹膜內(nèi)和鞘內(nèi)。因此，化合物I可被配制在包括可注射形式(例如，皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和腹膜內(nèi)注射劑)在內(nèi)的多種可藥用組合物中、滴注、外用形式(例如鼻噴霧制劑、透皮制劑；軟膏等)，和栓劑(例如直腸栓劑和陰道栓劑)。這些不同的可藥用組合物可通過制藥工業(yè)中常規(guī)使用的已知技術(shù)使用制藥工業(yè)中常規(guī)使用的可藥用載體制造。如本文使用的，除非另作說明，否則包含化合物I的組合物意在包含化合物I的游離堿形式，化合物I的鹽、水合物和前體藥物，以及其它可被包含在該組合物中用于預(yù)計目的的材料包括其它活性成分在內(nèi))?？墒褂玫幕衔颕的特定鹽形式包括但不限于化合物I的HC1鹽、曱磺酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽、甲苯磺酸鹽、R-(-)扁桃酸鹽或苯磺酸鹽形式。正如上所述的，化合物I在以下條件下可以被有利地使用以1毫克/天至250毫克/天的日劑量的化合物I給藥至患者，任選地2.5毫克至200毫克的化合物I，任選地2.5毫克至150毫克的化合物I，和任選地5毫克至100毫克的化合物I(在每種情況下，按化合物I的游離堿形式的分子量計)?？墒褂玫奶囟▌┝堪ǖ幌抻诿刻?.5毫克、5毫克、6.25毫克、IO毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克和100毫克的化合物I。正如上所述的，化合物I每天給藥一次是合乎需要的。因此，本發(fā)明的藥物組合物可以為單劑量形式，其包括1毫克/天至250毫克/天的化合物I，任選地2.5毫克至200毫克的化合物I，任選地2.5毫克至150毫克的化合物I,和任選地5毫克至100毫克的化合物I。在具體的實施方案中，藥物組合物包括2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50亳克、75毫克或100毫克的化合物I。正如上所述的，化合物I當(dāng)口服給藥時可有利地被使用。因此，本發(fā)明的組合物可任選地適合口服給藥。在一個變化形式中，該藥物組合物是適合口服給藥的固體制劑。關(guān)于這點，組合物可例如是片劑或膠嚢的形式。實施例2提供了包括化合物I的適合口服給藥的固體制劑的實例。在另一個變化形式中，該藥物組合物是適合口服給藥的液體制劑。正如上所述的，化合物I當(dāng)經(jīng)腸胃外給藥時可有利地被使用。因此，本發(fā)明的組合物可任選地適合經(jīng)腸胃外給藥。在一個變化形式中，該藥物組合物是適合經(jīng)腸胃外給藥的溶液制劑。在另一個變化形式中，該藥物組合物是適合經(jīng)腸胃外給藥的混懸劑制劑。正如上所述的，化合物I可有利地與一種或多種其它的抗糖尿病化合物和/或腸降血糖素化合物組合使用。因此，本發(fā)明的組合物可任選地包含與一種或多種其它的抗糖尿病化合物或腸降血糖素化合物組合的化合物I,其為組合的單劑量形式。任選地，該包括與一種或多種其它的抗糖尿病化合物和/或腸降血糖素化合物組合的化合物I的組合的單劑量形式適合口服給藥并且任選地為固體口服劑型。作為替代，該包括與一種或多種其它的抗糖尿病化合物和/或腸降血糖素化合物組合的化合物I的組合的單劑量形式可適合腸胃外給藥并且任選地為溶液劑型。在一個變化形式中，該包括與一種或多種其它的抗糖尿病化合物組合的化合物I的組合的單劑量形式包括給予患者的1毫克/天至250毫克/天的化合物I，任選地2.5毫克至200毫克的化合物I，任選地2.5毫克至150毫克的化合物I，和任選地5毫克至100毫克的化合物I(在每種情況下，按化合物I的游離堿形式的分子量計)。在具體的實施方案中，該包括與一種或多種其它的抗糖尿病化合物組合的化合物I的組合的單劑量形式包括2.5毫克、5毫克、6.25毫克、IO毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75mg和100毫克的化合物I。任何抗糖尿病化合物或者一組抗糖尿病化合物可以與化合物I組合以形成這種組合的單劑量形式。在特別的實施方案中，這種組合的單劑量形式包括化合物I和選自以下的一個或多個成員胰島素信號傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)劑，如蛋白酪氨酸砩酸酶(PTPase)抑制劑，和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑，影響肝葡萄糖產(chǎn)生失調(diào)的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制劑，果糖-1，6-二磷酸酶(F-l，6-BPase)抑制劑，糖原磷酸化酶(GP)抑制劑，胰高血糖素受體拮抗劑和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制劑，丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑，胰島素敏感性增強劑(胰島素敏化劑)，胰島素分泌增強劑(胰島素促泌劑)，cc-葡糖苷酶抑制劑，胃排空抑制劑，葡糖激酶活化劑，GLP-l受體激動劑，GLP-2受體激動劑，UCP調(diào)節(jié)劑，RXR調(diào)節(jié)劑，GSK-3抑制劑，PPAR調(diào)節(jié)劑，二甲雙胍，胰島素和ct2-腎上腺素能拮抗劑?；衔颕可與所述至少一種其它抗糖尿病化合物一起給藥，作為單劑量同時給藥，作為單獨的劑量同時給藥，或者依次給藥(即，一種給藥在另一種給藥之前或之后進行)。在一個變化形式中，這種組合的單劑量形式包括化合物I和抗糖尿病的噢唑烷二酮類?？捎糜谶@一變化形式中的特定的噻唑烷二酮的實例包括但不限于(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃+基)曱基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)，5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噶唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達格列酮)，5-{[4-(l-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮)，5-{[4-(2-(l-吲咮基)乙氧基)苯基]曱基)-噻唑烷-2，4-二酮,2189)，5-{4-[2-(5-曱基-2-苯基-4-鳴唑基)-乙氧基)]節(jié)基}-^唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)，5-(2-萘基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)，雙{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷(YM268),5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羥基乙氧基〗-芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075),5-[4-(1-苯基-1-環(huán)丙烷羰基氨基)~芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-l-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷-2，4-二酮，5-[3-(4-氯-苯基])-2—丙炔基]_5-苯基磺?；?噻唑烷-2，4-二酮，5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺?；?噻唑烷-2,4-二酮，5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]曱基}-噻唑烷_2，4-二酮(羅格列酮)，5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)，5-[6-(2-氟-節(jié)基氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)，5-([2-(2-萘基)-苯并"惡唑-5-基]-曱基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)，依格列酮(BM-13-1258),利格列酮(CS-Oll)和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基曱基)-2-甲氧基-N-(4-三氟曱基-爺基)苯曱酰胺(KRP297)。在一個特別的變化形式中，在該組合的單劑量形式中的噻唑烷二酮是5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基)-噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)及其以商標(biāo)ACTOSTM上市的鹽酸鹽。在另一個特別的變化形式中，所述噻唑烷二酮是5-{[4-(2-(曱基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮)及其馬來酸鹽。在另一個變化形式中，這種組合的單劑量形式包括化合物I和非格列酮類PPARy激動劑。在另一個變化形式中，這種組合的單劑量形式包括化合物I和雙胍類?？稍谶@一變化形式中使用的雙胍類的特別的實例是二曱雙胍及其以商標(biāo)GLUCOPHAGETM上市的鹽酸鹽。在另一個變化形式中，這種組合的單劑量形式包括化合物I和磺酰脲衍生物?？稍谶@一變化形式中使用的磺酰脲衍生物的特別的實例包括但不限于格列派特、格列本脲、優(yōu)降糖、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲、格列美脲和格列齊特。甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、格列波脲、格列喹酮、格列派特和格列美脲可以分別以其以商標(biāo)RASTIN0NH0ECHST，AZUGLUC0N，DIAMICRONT,GLUBORID,GLURENORM,PRO-DUBANtm和AMARYL上市的形式給藥。在另一個變化形式中，這種組合的單劑量形式包括化合物I和抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物?？稍谶@一變化形式中使用的抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物的特別的實例包括但不限于瑞格列奈和那格列奈，其可分別以其以商標(biāo)NOVONORMtm和STARLIXTM上市的形式給藥。在另一個變化形式中，這種組合的單劑量形式包括化合物I和a-葡糖苷酶抑制劑?？稍谶@一變化形式中使用的cx-葡糖苷酶抑制劑的特別的實例包括但不限于阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，其可以分別以其以商標(biāo)GLUCOBAY、DIASTABOL50，和BASENtm上市的形式給藥。在一個特別的實施方案中，在該組合的單劑量形式中與化合物I組合給藥的抗糖尿病化合物選自以下的組那格列奈、瑞格列奈、二曱雙胍、伊坦達泰、羅格列酮、吡格列酮、格列派特、格列本脲、優(yōu)降糖、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡溱、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲、格列美脲和格列齊特，包括其任何可藥用鹽。關(guān)于上述涉及包括化合物I與一種或多種其它抗糖尿病化合物的組合的組合單劑量形式的每個實施方案和變化形式，該藥物組合物可任選地適合于口服給藥，并且關(guān)于這一點，該藥物組合物可任選地為固體制劑如片劑或膠嚢，或者可替代地為適合口服給藥的液體制劑。抗糖尿病化合物的劑量可選自已知臨床上該化合物所使用的范圍。糖尿病并發(fā)癥的治療化合物、抗高脂血癥的化合物、抗肥胖癥的化合物或抗高血壓的化合物中的任一種可以用與上述抗糖尿病化合物相同的方式與化合物I組合使用。糖尿病并發(fā)癥的治療化合物的實例包括但不限于醛糖還原酶抑制劑諸如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、明納司他、法地司他、CT-112和雷尼司他；神經(jīng)營養(yǎng)因子及其增加性化合物諸如NGF、NT-3、BDNF和在WO01/14372中所述的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白產(chǎn)生分泌促進劑(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-曱基-l-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑)；神經(jīng)再生刺激劑如Y-128;PKC抑制劑諸如甲磺酸聲波妥林；AGE抑制劑諸如ALT946,匹馬吉定，溴化N-苯甲酰甲基噢唑鎮(zhèn)(ALT766)，ALT-711，EXO-226,吡多林和吡多胺；反應(yīng)活性氧清除劑諸如硫辛酸；腦血管舒張劑諸如硫必利和美西律；生長抑素受體激動劑諸如BIM23190;和細胞編程性死亡信號調(diào)節(jié)激酶-l(ASK-l)抑制劑?？垢咧Y化合物的實例包括但不限于HMG-CoA還原酶抑制劑諸如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀；角篁烯合酶抑制劑諸如在WO97/10224中描述的化合物(例如，N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二曱氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧氮雜萆-3-基]乙?；鵠哌啶-4-乙酸)；貝特類化合物諸如苯扎貝特、氯貝丁酯、雙貝特和克利貝特；ACAT抑制劑諸如阿伐麥布和伊魯麥布；陰離子交換樹脂諸如考來烯胺；普羅布考；煙酸藥物諸如尼可莫爾和戊四煙酯；二十烷五烯酸乙酯；和植物甾醇諸如大豆甾醇和y-谷維素?？狗逝职Y化合物的實例包括但不限于右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他明、馬吲哚、苯基丙醇胺、氯節(jié)雷司；MCH受體拮抗劑諸如SB-568849和SMP-7941;神經(jīng)肽Y拮抗劑諸如CP-422935;大麻素受體拮抗劑諸如SR-141716和SR-147778;腦腸肽拮抗劑；11(3-幾基類固醇脫氫酶抑制劑諸如BVT-3498;胰脂肪酶抑制劑諸如奧利司他和ATL-962;P-3AR激動劑諸如AJ-9677;肽類食欲抑制劑諸如瘦素和CNTF(纖毛親神經(jīng)因子)；縮膽嚢肽激動劑諸如林替曲特和FPL-15849;和進食抑制劑諸如P-57?？垢哐獕夯衔锏膶嵗ㄑ芫o張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑諸如卡托普利、依那普利和地拉普利；血管緊張素II拮抗劑諸如坎地沙坦西酯、氯沙坦、依普羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦酯、他索沙坦和l-[[2，-(2，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-"惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸；鈣通道阻斷劑諸如馬尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平和依福地平；鉀通道開放劑諸如左色滿卡林、L-27152、AL0671和NIP-121;和可樂定。5.包括化合物I的藥劑盒和制造品本發(fā)明還涉及包括本發(fā)明的包含化合物I(和任選包含一種或多種其它的抗糖尿病化合物)的藥物組合物的藥劑盒，其中該藥劑盒進一步包括說明書，其包括選自以下的組中的一種或多種形式的信息顯示給予藥物組合物所針對的疾病狀態(tài)、藥物組合物的儲存信息、給藥信息和關(guān)于如何給予該藥物組合物的用法說明。該藥劑盒還可包括包裝材料。包裝材料還可包括用于容納藥物組合物的容器。該容器可任選地包括標(biāo)簽，其顯示給予藥物組合物所針對的疾病狀態(tài)、儲存信息、給藥信息和/或關(guān)于如何給予該組合物的用法說明。該藥劑盒還包括附加的組件，用于組合物的儲存或給藥。該藥劑盒還可包括單劑量形式或多劑量形式的組合物。在一個實施方案中，在藥劑盒中的藥物組合物包括多劑量的本發(fā)明的藥物組合物，其中該藥物組合物是單劑量形式，該單劑量形式包括處在本文指定的劑量范圍之一內(nèi)的化合物I。在另一個實施方案中，在藥劑盒中的藥物組合物包括多劑量的本發(fā)明的藥物組合物，其中該藥物組合物是單劑量形式，該單劑量形式包括化合物I和本文所述的一種或多種其它的抗糖尿病化合物。本發(fā)明還涉及包括本發(fā)明的包含化合物I(和任選包含一種或多種其它的抗糖尿病化合物)的藥物組合物的制造品，其中該制造品進一步包括包裝材料。在一個變化形式中，包裝材料包括用于容納該組合物的容器。在另一種變化形式中，本發(fā)明提供了一種制造品，其中容器包括標(biāo)簽，其顯示以下的一種或多種信息給予組合物所針對的疾病狀態(tài)、儲存信息、給藥信息和/或關(guān)于如何給予該組合物的用法說明。在一個實施方案中，在制造品中的藥物組合物包括多劑量的本發(fā)明的藥物組合物，其中該藥物組合物是單劑量形式，該單劑量形式包括處在本文指定的劑量范圍之一內(nèi)的化合物I。在另一個實施方案中，在制造品中的藥物組合物包括多劑量的本發(fā)明的藥物組合物，其中該藥物組合物是單劑量形式，該單劑量形式包括化合物I和本文所述的一種或多種其它的抗糖尿病化合物。需要注意的是，在本發(fā)明的藥劑盒和制造品中使用的包裝材料可形成多個被隔離開的容器，諸如隔開的瓶或隔開的箔袋。容器可以是本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)的形狀或形式，其由可藥用材料制成，所述材料為例如紙或紙板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封袋(例如，用來裝"再裝"的片劑，用于放置到不同的容器中)、或具有根據(jù)治療方案用于從包裝中壓出的單獨劑量的泡罩包裝。被使用的容器取決于所涉及的確切劑型。多個容器在單個包裝中可一起使用而使單個劑型上市是可行的。例如，片劑可被包含在瓶中，該瓶又被包含在盒中。本發(fā)明的藥劑盒的一個特別的實例是所謂的泡罩包裝。泡罩包裝在包裝工業(yè)中是公知的并且正被廣泛用于藥物單位劑型(片劑、膠嚢等)的包裝。泡罩包裝通常由被箔覆蓋的相對堅硬的材料片材(優(yōu)選堅硬的透明塑料材料)組成。在包裝加工期間在堅硬的材料中形成凹陷。凹陷具有待包裝的單個片劑或膠嚢的大小和形狀或者可具有要容納多個待包裝的片劑和/或膠嚢的大小和形狀。其次，片劑或膠嚢被相應(yīng)地置于凹陷內(nèi)，并且在箔的與凹陷形成方向相反的面上對著塑料箔密封相對堅硬的材料片材。結(jié)果是，片劑或膠嚢根據(jù)需要被單獨密封或被集體密封在箔和片材之間的凹陷內(nèi)。片材的強度優(yōu)選為使得片劑或膠嚢可以通過用手施壓于凹陷上從而在箔中的凹陷處形成開口而從泡罩包裝中被取出。然后通過所述的開口將片劑或膠嚢取出。實施例1.2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-千腈及其可藥用鹽的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>4-氟-2_甲基爺腈(3)將2-溴-5-氟甲苯(2)(3.5g，18.5mmol)和CuCN(2g，22mmol)在DMF(IOOmL)中的混合物回流24小時。反應(yīng)用水稀釋，并用己烷提取。有機物用MgS04干燥并且除去溶劑得到產(chǎn)物3(60%收率)。'H-NMR(400MHz，CDC13):57.60(dd，J=5.6,8.8Hz，1H)，6.93-7.06(m，2H)，2.55(s，3H)。2-溴甲基-4-氟節(jié)腈(4)將4-氟-2-曱基千腈(3)(2g，14.8mmo1)、NBS(2.64g，15mmol)和AIBN(100mg)在CCL中的混合物在氮氣下回流2小時。反應(yīng)被冷卻到室溫。通過過濾除去固體。有機溶液經(jīng)濃縮得到粗產(chǎn)物，為油狀物，其無需進一步純化可用于下一步。'H-NMR(400MHz,CDC13):57.68(dd，J=5.2，8.4Hz，1H)，7,28(dd，J=2.4，8.8Hz，1H)，7.12(m，1H)，4.6(s，2H)。2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-l-基甲基)-4-氟-千腈(6)將粗制的3-甲基-6-氯尿嘧啶(5)(0.6g，3.8mmol)、2-溴甲基-4-氟節(jié)腈(0.86g，4mmol)和K2CO3(0.5g，4mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在60C下攪拌2小時。反應(yīng)用水稀釋，并用EtOAc提取。有機物用MgS04干燥并除去溶劑。殘余物用柱色傳法純化。得到0.66g的產(chǎn)物(收率60%)。力-NMR(權(quán)MHz，CDC13):57.73(dd，J=7.2，8.4Hz，1H)，7.26(d，J-4.OHz，1H)，7.11—7.17(m,1H)，6.94(dd，J=2.0，9.OHz，1H)，6.034(s，2H),3.39(s，3H)。C13H9C1FN302的MS(ES)[m+H〗計算值293.68;實測值293.68。2-[6-(3-氨基-哌啶-l-基)-3-曱基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-l-基甲基]-4-氟-節(jié)腈，TFA鹽(l)(化合物I的TFA鹽)將2-(6-氯-3-曱基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基曱基)-4-氟-芐腈(5)(300mg，l.Qmmol)、0)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽(266mg，1,5mmol)和石友酸氫鈉(500mg，5.4mmol)在EtOH(3mL)中在密封管中在10(TC下攪拌2小時。在HPLC純化后獲得的最終化合物為TFA鹽的形式。！H-NMR(400MHz，CD30D):5.7.77-7.84(m，1H)，7.16-7.27(m,2H)，5.46(s，1H)，5,17-5.34(ABq，2H，J=35.2,15.6Hz)，3.33-3.47(m，2H)，3.22(s，3H)，2.98-3.08(m,1H)，2.67-2.92(m，2H)，2.07-2.17(m,1H)，1.82-1.92(m，1H)，1.51-1.79(m，2H)。C18H2。FN502的MS(ES)[m+H]計算值:357.38;實測值357.38。2-[6-(3-氨基-哌啶-l-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-l-基甲基]-4-氟-芐腈，HC1鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將化合物I的TFA鹽懸浮在DCM中，然后用飽和Na2C0r洗滌。將有機層干燥并在真空中除去。將殘余物溶解在乙腈中，并在O'C加入在二氧雜環(huán)己烷中的HCl(1.5當(dāng)量)。在除去溶劑后獲得HC1鹽？H-NMR(400MHz,CD3OD):5.7.77—7.84(m,IH)，7.12-7.26(m，2H)，5.47(s,1H),5.21-5,32(ABq，2H，J=32.0，16.OHz)，3.35-3.5(m，2H),3.22(s，3H)，3.01-3.1(m，1H),2.69-2.93(m，2H)，2.07-2.17(m,IH)，1.83—1.93(m，IH)，1.55—1.80(m，2H)。C18H2。FN502的MS(ES)[m+H]計算值357.38;實測值357.38。制備化合物I的鹽的一般方法。如果需要，千腈產(chǎn)物可作為游離堿形式被分離，但是優(yōu)選該產(chǎn)物可被進一步轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。具體而言，將節(jié)腈產(chǎn)物(大約10mg)在MeOH(lmL)中的溶液用不同的酸(l.05當(dāng)量)處理。讓該溶液在對空氣是開放的條件下放置三天。如果形成了沉淀物，則將混合物過濾并將鹽干燥。如果沒有固體形成，則將混合物真空濃縮并分離殘余物。這樣，由以下的酸制備了化合物I的鹽苯曱酸、對甲苯磺酸、琥珀酸、R-(-)-扁桃酸和苯磺酸?；旌衔镏械母碑a(chǎn)物或雜質(zhì)不干擾后續(xù)反應(yīng)步驟，可任選地避免進行在上述過程中的中間體化合物的分離和/或純化步驟。當(dāng)可行時，可省去一個或多個分離步驟以提供更短的處理時間，并且省去進一步的加工還可得到更高的總反應(yīng)收率。2.包括2-[6-(3-氨基-哌啶-l-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-l-基甲基]-4-氟-芐腈的琥珀酸鹽的示例性制劑提供了可用于給予本發(fā)明的2-[6-(3-氨基-哌啶-l-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-千腈的琥珀酸鹽(化合物I的琥珀酸鹽)的片劑的實例。需要注意的是本文提供的制劑可進行改變，這是本領(lǐng)域中已知。示例性的片劑如下所示每片含12.5mg的化合物I(按游離堿形式的重量計)片芯片制劑(1)2-[6-(3-氨基-哌啶-l-基)-3-曱基-2，4---211-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-節(jié)腈(琥珀酸鹽)(2)乳糖一水合物，NF，Ph，Eur(FOREMOST316FASTFLO)(3)孩i晶纖維素，NF，Ph，Eur(AVICELPH102)(4)交聯(lián)羧曱纖維素鈉，NF,Ph，Eur(AC-DO-SOL)(5)膠體二氧化硅，NF，Ph，Eur(CAB-0-SILM-5P)(6)硬脂酸鎂，NF,Ph，Eur(MALLINCKR0DT，非牛Hyqual)總計海片),氧代-3，4-二氫17.0mg224.6mg120.1mg32.0mg3.2mg3.2mg400.0mg薄膜包衣(總計12.0mg)(1)0padryII85F18422,White-Portion1(C0L0RC0N)(2)OpadryII85F18422,White-Portion2(C0L0RC0N)(3)OpadryII85F18422,White-Portion3(C0L0RC0N)每片含25mg的化合物I(按游離堿形式的重量計)片芯片制劑(1)2-[6-(3-氨基-哌啶-l-基)-3-曱基-2，4-.-2H-嘧啶-l-基甲基]-4-氟-節(jié)腈(琥珀酸鹽)(2)乳糖一水合物，NF，Ph，Eur(FOREMOST316FASTFLO)(3)微晶纖維素，NF，Ph，Eur(AVICELPH102)(4)交聯(lián)羧曱纖維素鈉，NF，Ph，Eur(AC-D0-S0L)(5)膠體二氧化》圭，NF，Ph,Eur(CAB-0-SILM-5P)(6)硬脂酸鎂，NF,Ph，Eur(MALLINCKRODT,非牛Hyqual)A計海片)二氧代-3，4-二氫34.0mg207.6mg120.1mg32.0mg3.2mg3.2mg400.0mg薄膜包衣(總計12.0mg)(1)OpadryII85F18422,White-Portion1(C0L0RC0N)(2)0padryII85F18422,White-Portion2(C0L0RC0N)(3)0padryII85F18422,White-Portion3(C0L0RC0N)每片含50mg的化合物I(按游離堿形式的重量計)片芯片制劑(1)2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-曱基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-千腈(琥珀酸鹽)68.0mg(2)乳糖一水合物，NF，Ph，Eur173.6mg(FOREMOST316FASTFLO)(3)微晶纖維素，NF，Ph，Eur(AVICELPH102)(4)交聯(lián)羧甲纖維素鈉，NF，Ph，Eur(AC-DO-SOL)(5)膠體二氧化硅，NF，Ph，Eur(CAB-O-SILM-5P)(6)硬脂酸鎂，NF,Ph，Eur(MALLINCKRODT，非牛Hyqual)總計海片)400.0mg3.2mg3.2mg120.1rag32.0mg薄膜包衣(總計12.0mg)(1)0padryII85F18422,White-Portion1(C0L0RC0N)(2)OpadryII85F18422,White-Portion2(C0L0RC0N)(3)OpadryII85F18422,White-Portion3(C0L0RC0N)6.給藥對血漿DPP-IV活性的效果單劑量的化合物I以0.3mg/kg的劑量被口服給藥到猴。圖1說明了在給藥后化合物I的給藥對猴血漿DPPIV活性的觀察效果。從中可以看出，在給藥后，化合物I使猴血漿中DPP-IV活性相對于基線在12小時降低大于90%。因此，正如從圖1所示數(shù)據(jù)可看出的，通過每天一次以本文指定的劑量水平給予化合物I，化合物I可以相對于其中希望降低血漿DPPIV活性的疾病狀態(tài)被有效地使用。鑒于所呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)，認(rèn)為當(dāng)將至少25mg的化合物I給藥至患者時，患者血漿DPPIV活性相對于基線可降低大于60%達給藥后至少6小時、12小時、18小時并且甚至24小時。7.與吡格列酮組合給藥對血漿葡萄糖的效果通過測量小鼠中血漿葡萄糖水平研究了化合物I與吡格列酮組合給藥的效果。將雄性db/db(BKS.Cg—Ze/7,/Wep,)小鼠(6周齡，CLEA日本(Tokyo,日本))分成包括A組-D組的4組(每組，n-7)。A組自由攝取CE-2粉末食物(CLEA日本)達21天。B組自由攝取包含0.03。/。(w/w)的化合物I的琥珀酸鹽的CE-2粉末食物(CLEA日本)達21天。在B組中化合物I的劑量經(jīng)計算為74.8土2.5(平均值士SD)mg/kg體重/天。C組自由攝取包含0.G075y。(w/w)的吡格列酮鹽酸鹽的CE-2粉末食物(CLEA日本)達21天。在C組中吡格列酮的劑量經(jīng)計算為17.7±0.6(平均值士SD)mg/kg體重/天。D組自由攝取包含O.03%(w/w)的化合物I的琥珀酸鹽以及0.0075。/。(w/w)的吡格列酮鹽酸鹽的CE-2粉末食物(CLEA日本)達21天。在D組中化合物I和吡格列酮的劑量經(jīng)計算分別是63.1±1.9(平均值±SD)mg/kg體重/天和15.8±0.5(平均值±SD)mg/kg體重/天。在給予粉末食物的21天期間，在上述4組中在粉末食物的給用量之間沒有顯著差別。在給予粉末食物21天后，在進食條件下通過毛細吸管從小鼠眼窩靜脈采集血樣，并且使用Autoanalyzer7080(Hitachi,日本)通過酶法測量血漿葡萄糖水平。結(jié)果如表l所示。表中的數(shù)值表述平均數(shù)(n-7)土標(biāo)準(zhǔn)偏差。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>如表1所示，化合物I與吡格列酮的組合顯示了優(yōu)異的降低血漿葡萄糖水平的效果。8.給藥對血漿DPP-IV活性的效果對6人分別以12.5毫克、25毫克、50毫克、100毫克、200mg和400毫克的劑量口服給藥單劑量的化合物I(總計36人)。圖l說明了在給藥后化合物I的給藥對人血漿DPP-IV活性的觀察效果。從中可以看出，在給藥后168小時，化合物I使人血漿中DPP-IV活性相對于基線降低大于10%。因此，正如從圖1所示數(shù)據(jù)可看出的，通過每周一次以本文指定的劑量水平給藥化合物I,化合物I可以相對于其中希望降低血漿DPP-IV活性的疾病狀態(tài)被有效地使用。鑒于所呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)，認(rèn)為當(dāng)將至少50毫克的化合物I給予患者時，患者血漿DPP-IV活性相對于基線可降低大于35%達給藥后至少168小時的時段，當(dāng)將至少100毫克的化合物I給予患者時，患者血漿DPP-IV活性相對于基線可降低大于60%達給藥后至少168小時的時段，并且當(dāng)將至少200毫克的化合物I給予患者時，患者血漿DPP-IV活性相對于基線可降低大于70%達給藥后至少168小時的時段。9.給藥對血漿DPP-IV活性的效果分別以3.125mg(對9人)、12.5mg(到8人)、50mg(對7人)和lOOmg(對8人)的劑量對人口服給藥單劑量的化合物1。圖2說明了在給藥后化合物I的給藥對人血漿DPP-IV活性的觀察效果。從中可以看出，在給藥后168小時，化合物I使人血漿中DPP-IV活性相對于基線降低大于20%。因此，正如從圖2所示數(shù)據(jù)可看出的，通過每周一次以本文指定的劑量水平給藥化合物I，化合物I可以相對于其中希望降低血漿DPP-IV活性的疾病狀態(tài)被有效地使用。鑒于所呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)，認(rèn)為當(dāng)將至少50毫克的化合物I給予患者時，患者血漿DPP-IV活性相對于基線可降低大于65%達給藥后至少168小時的時段。對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說顯然的是，可對本發(fā)明的化合物、組合物、藥劑盒和方法進行各種修改和改變而不脫離本發(fā)明的精神或范圍。因此，本發(fā)明意在覆蓋本發(fā)明的這些修改和改變，只要它們落入所附權(quán)利要求及其等同方案的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種方法，其包括將1毫克至250毫克周劑量的化合物I給予患者，其中每周一次給予所述周劑量。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中給予患者的所述化合物I的周劑量為50毫克至250毫克。3.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中給予患者的所述化合物I的周劑量為100毫克至250毫克。4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中給予患者的所述化合物I的周劑量為50毫克。5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中給予患者的所述化合物I的周劑量為75毫克。6.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中給予患者的所述化合物I的周劑量為100毫克。7.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中給予患者的所述化合物I的周劑量為125毫克。8.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中給予患者的所述化合物I的周劑量為150毫克。9.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中給予患者的所述化合物I的周劑量為175毫克。10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中給予患者的所述化合物I的周劑量為200毫克。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的方法，其中化合物I以游離堿的形式給藥。12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的方法，其中化合物I以可藥用鹽的形式給藥。13.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的方法，其中化合物I以琥珀酸鹽的形式給藥。14.配制成單劑量形式的藥物組合物，其包含超過1毫克的化合物I。15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述單劑量形式包含20毫克的化合物I。16.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述單劑量形式包含25毫克的化合物I。17.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述單劑量形式包含50毫克的化合物I。18.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述單劑量形式包含75毫克的化合物I。19.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述單劑量形式包含100毫克的化合物I。20.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述單劑量形式包含125毫克的化合物I。21.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述單劑量形式包含150毫克的化合物I。22.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述單劑量形式包含175毫克的化合物I。23.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述單劑量形式包含200毫克的化合物I。24.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述單劑量形式包含250毫克的化合物I。25.根據(jù)權(quán)利要求14-24中任一項的藥物組合物，其中化合物I以游離堿的形式存在于藥物組合物中。26.才艮據(jù)權(quán)利要求14-24中任一項的藥物組合物，其中化合物I以可藥用鹽的形式存在于藥物組合物中。27.權(quán)利要求14-24中任一項的藥物組合物，其中化合物I以琥珀酸鹽的形式存在于藥物組合物中。28.化合物I在制備根據(jù)權(quán)利要求1447中任一項的藥物組合物中的用途。29.治療糖尿病的方法，其包括將1毫克至250毫克周劑量的化合物I給予患者，其中每周一次給予所述周劑量。30.治療癌癥的方法，其包括將1毫克至250毫克周劑量的化合物I給予患者，其中每周一次給予所述周劑量。31.治療自身免疫障礙的方法，其包括將1亳克至250毫克周劑量的化合物I給予患者，其中每周一次給予所述周劑量。32.治療HIV感染的方法，其包括將1毫克至250毫克周劑量的化合物I給予患者，其中每周一次給予所述周劑量。全文摘要本發(fā)明提供了包含2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈及其可藥用鹽的藥物組合物，以及包含該藥物組合物的藥劑盒和制造品，以及使用該藥物組合物的方法。文檔編號A61K31/513GK101616673SQ200780039574公開日2009年12月30日申請日期2007年9月11日優(yōu)先權(quán)日2006年9月13日發(fā)明者P·克文頓,R·J·克里斯托佛,小川淳申請人:武田藥品工業(yè)株式會社