專(zhuān)利名稱(chēng)：：含克林霉素鹽酸鹽的藥物遞送聚合物的制作方法含克林霉素鹽酸鹽的藥物遞送聚合物圖1表示舉例說(shuō)明的實(shí)施方案的藥物釋放和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。發(fā)明詳迷—個(gè)實(shí)施方案提供了插入物，其包括不可降解的水凝膠基質(zhì)和與所述基質(zhì)接觸的克林霉素鹽酸鹽，其中所迷插入物適合于哺乳動(dòng)物的陰道內(nèi)、口內(nèi)、或直腸內(nèi)應(yīng)用。—個(gè)實(shí)施方案提供了一種方法，其包括接觸哺乳動(dòng)物的陰道、口腔、或直腸的插入物，所述插入物包括不可降解的水凝膠基質(zhì)和與所述基質(zhì)接觸的克林霉素鹽酸鹽，其中所述插入物適合于哺乳動(dòng)物的陰道內(nèi)、口內(nèi)、或直腸內(nèi)應(yīng)用。—個(gè)實(shí)施方案提供一種方法，其包括使克林霉素鹽酸鹽與不可降解的水凝膠基質(zhì)接觸?！獋€(gè)實(shí)施方案提供一種包裝體，其包括一種插入物和至少一種包圍所述插入物的包裝材料，其中所迷插入物包括不可降解的水凝膠基質(zhì)和與所述基質(zhì)接觸的克林霉素鹽酸鹽，其中所述插入物適合于哺乳動(dòng)物的陰道內(nèi)、口內(nèi)、或直腸內(nèi)使用?！獋€(gè)實(shí)施方案提供一種可收回裝置，其包括一種插入物和其中所述插入物包括不可降解的水凝膠基質(zhì)和與所述基質(zhì)接觸的克林霉素鹽酸鹽，其中所述插入物適合于哺乳動(dòng)物的陰道內(nèi)、口內(nèi)、或直腸內(nèi)使用?！獋€(gè)實(shí)施方案提供一種可以插入的裝置，其包括一種插入的裝i，其中所述插入物包括不可降解的水凝膠基質(zhì)和與所i基質(zhì)接6觸的克林霉素鹽酸鹽，其中所述插入物適合于哺乳動(dòng)物的陰道內(nèi)、口內(nèi)、或直腸內(nèi)使用。—個(gè)實(shí)施方案提供抑制微生物的方法。所述方法包括使微生物與有效量的組合物接觸有效抑制微生物的時(shí)間段，所述組合物包括在水凝膠基質(zhì)中的克林霉素鹽酸鹽。—個(gè)實(shí)施方案提供治療人類(lèi)患者的細(xì)菌性陰道病的方法。所述方法包括對(duì)需要這種治療的患者口服、直腸內(nèi)、和/或陰道內(nèi)給予有效量的組合物，所述組合物包括在水凝膠基質(zhì)中的克林霉素鹽酸鹽?！獋€(gè)實(shí)施方案涉及將治療有效量的在水凝膠基質(zhì)中的克林霉素鹽酸鹽的制劑引入到患病的陰道中、或者口服給藥、或者直腸內(nèi)給藥的治療實(shí)踐。一個(gè)實(shí)施方案涉及引入在水凝膠基質(zhì)中的克林霉素鹽酸鹽用以預(yù)防處于細(xì)菌性陰道病的危險(xiǎn)中或易受其影響的女性患者的細(xì)菌性陰道病的預(yù)防實(shí)踐。為此，可以將預(yù)防量的包括水凝膠基質(zhì)和克林霉素鹽酸鹽的插入物適當(dāng)?shù)亟?jīng)陰道內(nèi)、直腸內(nèi)、或口服長(zhǎng)期給藥或者在存在有危險(xiǎn)性時(shí)給藥?！獋€(gè)實(shí)施方案涉及治療或預(yù)防一種或多種細(xì)菌性陰道病、盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、婦科手術(shù)的術(shù)后感染、早產(chǎn)、不足月產(chǎn)、尿路感染、復(fù)發(fā)性尿路感染、上生殖道感染、產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎、子宮切除術(shù)后感染、小產(chǎn)后感染、和流產(chǎn)后感染，其包括使用或給予與水凝膠聚合物接觸的克林霉素鹽酸鹽?！獋€(gè)實(shí)施方案涉及改善人工授精/生育力治療的成功率的方法，其包括使用或給予與水凝膠聚合物接觸的克林霉素鹽酸鹽。—個(gè)實(shí)施方案提供遞送克林霉素鹽酸鹽的最小有效劑量的陰道內(nèi)、口內(nèi)、或直腸內(nèi)插入物。如本說(shuō)明書(shū)和隨后的權(quán)利要求中使用的，單數(shù)形式"一"、"一個(gè)"和"該"包括復(fù)數(shù)的對(duì)象，除非上下文明顯地限定不是這樣。因此，例如，"活性劑，，的描述包括單一的活性劑以及組合形式的兩種或多種不同的活性劑。術(shù)語(yǔ)"有益試劑"和"活性劑"在本文中可互換地使用，是指具有有益的生物學(xué)作用的化合物或組合物。有益的生物學(xué)作用包括治療作用(即，治療病癥或其它不希望的生理學(xué)病況)和預(yù)防作用(即，預(yù)防病癥或其它不希望的生理學(xué)病況)二者。該術(shù)語(yǔ)還包括在本文中明確提及的有益試劑的藥學(xué)可接受的、藥理學(xué)活性的衍生物，包括但不限于鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、異構(gòu)體、片段、類(lèi)似物等。在使用術(shù)語(yǔ)"有益試劑"或"活性劑"時(shí)，或者在明確地指出具體的試劑時(shí)，則應(yīng)該理解，該術(shù)語(yǔ)包括所述試劑本身以及藥學(xué)可接受的、藥理學(xué)活性的鹽、酯、酰胺、前體藥物、綴合物、活性代謝物、異構(gòu)體、片段、類(lèi)似物等。術(shù)語(yǔ)"親水性的"在本文中以其常規(guī)的意義使用，是指具有強(qiáng)烈的吸引、吸附和/或吸收水的傾向和/或強(qiáng)烈的在水、水溶液或混合物、和/或體液的存在下溶脹的傾向。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"治療"和"處理"是指降低癥狀的嚴(yán)重程度和/或頻率、消除癥狀和/或潛在病因、預(yù)防癥狀和/或其潛在病因的出現(xiàn)、和對(duì)損害的改善或補(bǔ)救。通過(guò)給予有益試劑"治療"患者包括預(yù)防特定的病癥或不希望的生理學(xué)事件以及通過(guò)抑制病癥或疾病或使其消退來(lái)治療臨床上有癥狀的個(gè)體。術(shù)語(yǔ)治療劑的"有效量"是指無(wú)毒的但是提供所需作用的充分的有益試劑量。"有效的"有益試劑的量可以在不同受試者之間不同，取決于個(gè)體的年齡和一般狀況、特定的有益試劑等。因此，并不總是能夠指定確切的"有效量，，。然而，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)結(jié)合本文中的教導(dǎo)來(lái)確定在任何單獨(dú)的情況中的適合的"有效"量。術(shù)語(yǔ)"控制釋放"是指不是立即從中釋放有益試劑的制劑、劑型、或區(qū)域，即，給予"控制釋放，，劑型不會(huì)引起有益試劑在吸收池中立即釋放。該術(shù)語(yǔ)可與在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,NineteenthEd.(Easton，Pa.:MackPublishingCompany,1995)中定義的"非立即釋放"互換使用，其全部?jī)?nèi)容被并入本文作為參考。通常，如本文中使用的術(shù)語(yǔ)"控制釋放"包括持續(xù)8釋放制劑和延遲釋放制劑。一個(gè)實(shí)施方案包括控制釋放插入物，其至少包含與水凝膠基質(zhì)接觸的克林霉素鹽酸鹽，以及任選的控制釋放劑例如涂層。術(shù)語(yǔ)"持續(xù)釋放"(與"延遲釋放"同義)以其常規(guī)的意義使用，是指在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)逐漸釋放有益試劑的制劑、劑型、或區(qū)域，并且優(yōu)選地，盡管非必然地，產(chǎn)生試劑在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)的基本上恒定的血液水平和/或局部水平。一個(gè)實(shí)施方案包括持續(xù)釋放插入物，其至少包含與水凝膠基質(zhì)接觸的克林霉素鹽酸鹽。可以存在有一種或多種釋放劑，例如共溶質(zhì)、溶脹劑等。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"單位劑量"或"單位劑型"是指適合于由哺乳動(dòng)物受試者作為單元?jiǎng)┝渴褂玫倪@種組合物的物理上離散的單位。每個(gè)單位包含與水凝膠基質(zhì)結(jié)合的適于產(chǎn)生期望的治療和/或預(yù)防作用的預(yù)定量的克林霉素鹽酸鹽。術(shù)語(yǔ)"生物相容的"是指一種材料，其不是生物學(xué)上不希望的，即，所述材料可以被并入到給予患者的制劑中，而不會(huì)產(chǎn)生顯著的不希望的生物學(xué)作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述插入物和/或水凝膠基質(zhì)是生物相容的。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受的"在"藥學(xué)可接受的"載體或賦形劑中時(shí)，是指滿足毒理學(xué)和生產(chǎn)試驗(yàn)的所需標(biāo)準(zhǔn)或者被包括在美國(guó)食品和藥品管理局制定的InactiveIngredientGuide中的載體或賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述插入物和/或水凝膠基質(zhì)是藥學(xué)可接受的。"藥理學(xué)活性的"(或簡(jiǎn)稱(chēng)"活性的，，)在用于"藥理學(xué)活性的"衍生物或類(lèi)似物中時(shí)，是指具有與母體化合物相同類(lèi)型的藥理學(xué)活性并且在程度優(yōu)選但非必然大致上相等的衍生物或類(lèi)似物。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"聚合物"是指包含多個(gè)共價(jià)連接的單體單位的分子，包括支鏈、樹(shù)枝狀、和星形聚合物以及直鏈聚合物。該術(shù)語(yǔ)還包括均聚物和共聚物二者，例如，無(wú)規(guī)共聚物、嵌段共聚物和接枝共聚物，以及未交聯(lián)的聚合物和輕微到適度到顯著交聯(lián)的聚合物。9如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"陰道，，或"陰道內(nèi)"通常是指包括陰道區(qū)域在內(nèi)還包括外陰和子宮頸。此外，如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"患病的陰道，，是指包括本文中所述的細(xì)菌性陰道病(BV)和任何其它適應(yīng)癥。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"直腸"或"直腸內(nèi)"意在包括從大約降結(jié)腸和/或乙狀結(jié)腸到肛管延伸的大腸的末端部分。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"口服"、"口腔"和"口內(nèi)，，意在包括嘴。術(shù)語(yǔ)"體腔"是指單獨(dú)地或共同地包括陰道、直腸、或口腔的任一種。術(shù)語(yǔ)"不可降解的，，在用于"不可降解的"水凝膠基質(zhì)時(shí)，是指在預(yù)定或正常應(yīng)用過(guò)程中，例如，在陰道、口腔、或直腸中不降解的水凝膠基質(zhì)?？肆置顾佧}酸鹽(7(S)-氯-7-脫氧林可審素鹽酸鹽；7-氯-7-脫氧林可霉素鹽酸鹽；L-蘇型-cc-D-乳糖-八吡喃糖苷，甲基7-氯-6，7，8-三脫氧-6-((((2S，4R)-l-甲基-4-丙基-2-吡咯烷基)羰基)氨基)-l-硫-,單鹽酸鹽；(2S-反式)-甲基7-氯-6，7，8-三脫氧-6-[[(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷基)羰基]氨基]-1-硫-L-蘇型-oc-D-乳糖-八吡喃糖苷鹽酸鹽一水合物)是已知的化合物。其為克林霉素的鹽酸聲。在一個(gè)實(shí)施方案中，克林霉素鹽酸鹽是半合成的林肯酰胺類(lèi)抗生素，其可以通過(guò)發(fā)酵、隨后氯化和與鹽酸反應(yīng)的三步法生產(chǎn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，克林霉素鹽酸鹽的結(jié)構(gòu)可以描述如下在一個(gè)實(shí)施方案中，克林霉素鹽酸鹽的結(jié)構(gòu)可以描述如下在一個(gè)實(shí)施方案中，克林霉素鹽酸鹽的結(jié)構(gòu)可以描述如下在上述結(jié)構(gòu)中，表示了克林霉素鹽酸鹽的一個(gè)立體異構(gòu)體，但是還可能有其它立體異構(gòu)體。本文考慮了克林霉素和克林霉素鹽酸鹽的所有立體異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性劑是克林霉素游離堿。克林霉素作為廣i脊抗菌素已經(jīng)應(yīng)用了數(shù)十年，其具有對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性需氧和厭氧菌的活性以及對(duì)抗鉤端螺旋體屬、支原體屬和原生動(dòng)物的活性?？肆置顾氐目咕钚砸蕾?lài)于病原體的敏感性，其作為抗生素的最小抑菌濃度(MIC)和血清或體液濃度來(lái)測(cè)量。易感的革蘭氏陽(yáng)性球菌的MIC為0.002-0.8mg/1，并且對(duì)于大多數(shù)變形細(xì)菌的菌林MIC<2mg/l。細(xì)菌性陰道病("BV")是產(chǎn)生陰道排泄物的最常見(jiàn)原因之一，并且被認(rèn)為是由微生物菌群的不平衡引起的。認(rèn)為微生物、脆弱ii擬桿菌、陰道加德菌、動(dòng)彎桿菌屬中的一種或多種是引起細(xì)菌性陰道病的原因。如果存在以下四個(gè)臨床標(biāo)準(zhǔn)中的兩個(gè)或更多個(gè)，則可以確定BV的臨床診斷(l)均質(zhì)的排泄物；(2)pH>4.7;(3)在向排泄物加入10%的K0H時(shí)產(chǎn)生"魚(yú)腥味的"胺氣味；(4)占陰道上皮細(xì)胞大于或等于20%的上皮線索細(xì)胞的存在。陰道加德菌感染的陰道炎已經(jīng)涉及可能的后遺癥，例如盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、和具有附帶的顯著病態(tài)特征的早產(chǎn)。盡管沒(méi)有直接證據(jù)使BV與這些病況相關(guān)，但是在陰道中的10，000-100,000個(gè)厭氧生物的過(guò)度生長(zhǎng)可能引起某些生殖疾病的假設(shè)并非沒(méi)有道理。最近十年來(lái)，淋病和滴蟲(chóng)病已經(jīng)有了減少的趨勢(shì)，但是同時(shí)，所謂的"非特異性生殖疾病"有所增加。在所有陰道炎患者中，BV可以引起比假絲酵母屬或滴蟲(chóng)病所占比重顯著更大?？肆置顾亟Y(jié)合于細(xì)菌核糖體的50S亞單位，抑制蛋白質(zhì)合成。其表現(xiàn)出對(duì)抗肺炎球菌的活性并且具有對(duì)抗金黃色葡萄球菌的許多菌林的活性。克林霉素具有對(duì)抗厭氧菌的活性，特別是脆弱擬桿菌，以及動(dòng)彎桿菌屬(Mobiluncusspp)、加德納菌屬(Gardenerellaspp.)、和阿托波菌屬(Atobopiumspp)。該藥物還對(duì)非典型生物或寄生蟲(chóng)，例如衣原體屬、龔地弓形蟲(chóng)和一些瘧原蟲(chóng)的物類(lèi)和菌林表現(xiàn)出一些活性。已經(jīng)對(duì)口腔和陰道產(chǎn)品進(jìn)行了大量的研究，其證明了克林霉素對(duì)細(xì)菌性陰道病的效果?？肆置顾厥悄壳坝糜谶@種病況的兩種標(biāo)準(zhǔn)療法之一，另一種是甲硝唑?？肆置顾氐年幍纼?nèi)應(yīng)用已經(jīng)被證明在BV中的治療和預(yù)防上是臨床有效的。在將克林霉素非腸道給藥時(shí)，其在體內(nèi)水解為活性的克林霉素。在肌內(nèi)注射時(shí)，獲得峰血漿濃度所需時(shí)間在成人中為直到2小時(shí)和在兒童中為1小時(shí)。這些值分別為在300mg劑量之后的約6|ag/ml和在600mg劑量之后的9jag/ml(GoodmanandGilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,NinthEdition(Hardman，J.G.等人，eds.)McGraw-Hill,NewYork,1990)。對(duì)于現(xiàn)用的陰道用組合物，陰道給藥之后的吸收程度取決于制劑。對(duì)于2%的陰道用霜?jiǎng)┲苿?例如Dalacin⑧霜?jiǎng)?%)，在100mg克林霉素的日劑量給藥之后的峰血漿水平(即，每天5克的2%霜?jiǎng)?平均為20ng/ml(為3-93ng/邁l)。在患有BV的女性中，據(jù)報(bào)道，使用Dalacin霜?jiǎng)?2%)后吸收的克林霉素的量是給予劑量的4%(PharmaciaLimitedSPCforDalacinSmPC，July2002)。使用包含IOOmg克林霉素的磷酸克林霉素陰道栓劑(CLEOCIN陰道栓)進(jìn)行的研究表明，基于相對(duì)于在相同志愿者中給予的低于治療用的100mg靜脈內(nèi)劑量之后的AUC進(jìn)行比較的AUC數(shù)據(jù)，給藥劑量的約30°/。((從6到70%)#皮吸收到系統(tǒng)循環(huán)中(PharmaciaandUpjohnCompany;SPCforCLEOCINvaginalovules,January2003)。制備克林霉素和克林霉素鹽酸鹽二者的方法是已知的，例如從美國(guó)專(zhuān)利3，487，068和4，895，934已知，其各自的全部?jī)?nèi)容被并入本文作為參考。所述插入物有效治療的適應(yīng)癥包括細(xì)菌性陰道病、盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、婦科手術(shù)的術(shù)后感染、早產(chǎn)、不足月產(chǎn)、改善人工授精/生育力治療的成功率、在陰道的婦科手術(shù)之前的預(yù)防、尿路感染、復(fù)發(fā)性尿路感染、上生殖道感染、產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎、子宮切除術(shù)后感染、小產(chǎn)后感染、和流產(chǎn)后感染。水凝膠的一個(gè)實(shí)施方案是通過(guò)化學(xué)鍵、物理的鍵、或其組合交聯(lián)的親水聚合物鏈的三維網(wǎng)絡(luò)。在化學(xué)水凝膠中，聚合體鏈通過(guò)共價(jià)鍵直接或間接地彼此交聯(lián)。在物理水凝膠中，聚合體鏈通過(guò)物理的鍵例如離子鍵、氫鍵、范德瓦爾相互作用等直接或間接地彼此交聯(lián)。組合的水凝膠可以通過(guò)化學(xué)鍵和物理鍵二者的組合交聯(lián)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述水凝膠是完全或?qū)嵸|(zhì)上完全交聯(lián)的。在一個(gè)實(shí)施方案中，在水凝膠為完全交聯(lián)的時(shí)，不管其大小如何，其作為一個(gè)分子存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，在其中不發(fā)生聚合物降解的條件下所述水凝膠在高溫下不溶解于所有的溶劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，在其中不發(fā)生聚合物降解的條件下所述水凝膠在高溫下不溶解于含水溶劑。由于聚合體鏈的親水性，水凝膠吸收水，結(jié)果是使得水凝膠基質(zhì)溶脹。在一個(gè)實(shí)施方案中，水凝膠響應(yīng)于接觸體液而溶脹，所述體液例如陰道流體、唾液、和/或直腸流體。適合的水凝膠描述在美國(guó)專(zhuān)利5，017，382、4，931，288、4，894，238、和6，488，953中，其各自的全部?jī)?nèi)容被并入本文作為參考。在一個(gè)實(shí)施方案中，在未溶脹狀態(tài)，水凝膠基質(zhì)是固體或者是實(shí)質(zhì)上不變形的。在這里，術(shù)語(yǔ)固體意在使水凝膠基質(zhì)區(qū)別于具有較低交聯(lián)度、較低膠凝度、較高的未交聯(lián)或可溶性聚合物、和/或在未溶脹狀態(tài)更容易變形的溶膠、溶膠-凝膠、凝膠乳化液、或膠體。在一個(gè)實(shí)施方案中，水凝膠基質(zhì)具有等于或大于75:25的凝膠溶膠比例(凝膠是不溶性的、交聯(lián)的聚合物級(jí)分，溶膠是可溶的、未交聯(lián)的聚合物級(jí)分)。這個(gè)范圍包括其間的所有值和子范圍，包括例如75:25、80:20、85:15、90:10、91:9、92:8、93:7、94:6、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1、99.1:0.9、99.2:0.8、99.3:0.7、99.4:0.6、99.5:0.5、99.6:0.4、99.7:0.3、99.8:0.2、99.9:0.1、和100:0的凝膠溶膠比例。水凝膠基質(zhì)可為熱固材料、彈性體、熱塑性彈性體、交聯(lián)的聚氧乙烯、交聯(lián)的聚乙二醇、氨基甲酸乙酯、其共聚物、及其互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)。在一個(gè)實(shí)施方案中，水凝膠基質(zhì)包括用氨基甲酸乙酯交聯(lián)的聚乙二醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，水凝膠基質(zhì)包括用1，2，6-己烷三醇交聯(lián)的聚乙二醇和作為增鏈劑的二環(huán)己基曱烷4,4'-二異氰酸酯和作為催化劑的氯化鐵。所述水凝膠基質(zhì)是不可降解的，意思是其在預(yù)定或正常的應(yīng)用中不降解，例如，在陰道、口腔、或直腸中。因而，插入物應(yīng)該不同于設(shè)計(jì)用于在正常使用過(guò)程中降解的栓、栓劑、或子宮托，即，它們主要通過(guò)基質(zhì)材料的生物降解、侵蝕、溶解、分解、水解或其它降解來(lái)釋放其內(nèi)容物。14干燥水凝膠基質(zhì)的尺寸可以適當(dāng)?shù)貫榧s10-50薩的長(zhǎng)度，約1-20匪的寬度，和約0.5-10mm的厚度。這些范圍包括其間的所有數(shù)值和子范圍，適當(dāng)?shù)匕ɡ鏞.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.75、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、40、和50min、及其任何組合?？瞻姿z基質(zhì)的重量可以適當(dāng)?shù)貫榧s100-1000mg。這個(gè)范圍包括其間的所有數(shù)值和子范圍，包括例如IOO、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、115、120、130、140、150、160、170、180、190、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、700、800、900、1000mg、及其任何組合。克林霉素鹽酸鹽與水凝膠基質(zhì)接觸，是指其被吸收或分散在整個(gè)基質(zhì)水凝膠中或在基質(zhì)水凝膠的一部分中，懸浮在基質(zhì)水凝膠的一部分中或在整個(gè)基質(zhì)水凝膠中，涂覆在基質(zhì)水凝膠的一個(gè)或多個(gè)表面上，或其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，在正常使用時(shí)，基質(zhì)通過(guò)攝取液體或體液而溶脹，并且從基質(zhì)釋放克林霉素鹽酸鹽、克林霉素游離堿、或其二者，其中所述流體例如陰道流體、唾液、體液、直腸流體等。作為單一的劑量或單位劑量陰道內(nèi)、直腸內(nèi)、或口腔引入的克林霉素鹽酸鹽的量可以取決于許多變量而廣泛地不同，所述變量例如患者的年齡和身體狀況、患者的的病痛的嚴(yán)重程度、患者的病痛的性質(zhì)、給藥的持續(xù)時(shí)間、給藥的頻率、對(duì)預(yù)防的需要、對(duì)治療給藥的需要、活性劑的釋放速率、等等。單位劑量中的活性劑的量通常為至少約1毫克(mg)，并且不超過(guò)約500mg。這個(gè)范圍包括其間的所有數(shù)值和子范圍，包括例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、30、40、50、60、70、80、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、120、130、140、15150、160、170、180、190、200、250、300、350、400、500mg、及其任何組合。單位劑量可以以在水凝膠基質(zhì)中包含的克林霉素鹽酸鹽的量或遞送的克林霉素堿的量來(lái)表示，100mg克林霉素=108.5658mg克林霉素鹽酸鹽。例如，100mg克林霉素單位劑量插入物包含108.5658mg克林霉素鹽酸鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，一個(gè)插入物包含相當(dāng)于IOOmg克林霉素的量的克林霉素鹽酸鹽。克林霉素鹽酸鹽可以以水凝膠基質(zhì)的約5-75%w/w的量存在于水凝膠基質(zhì)中。在這里，"％w/w水凝膠基質(zhì)"是基于克林霉素鹽酸鹽的重量相對(duì)于空白水凝膠基質(zhì)的重量。這個(gè)范圍包括其間的所有數(shù)值和子范圍，包括例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、47、49、50、55、60、70、和75%w/w水凝膠基質(zhì)、及其任何組合。根據(jù)需要，插入物可以口腔、直腸內(nèi)、和/或陰道內(nèi)給藥一次或多次。如果將其給藥超過(guò)一次，則插入物可以以規(guī)則或不規(guī)則的間隔給藥。插入物可以以從一天到一年的時(shí)間段內(nèi)給予一到四次的速率給藥，任選地根據(jù)需要重復(fù)給藥，并且任選地具有一個(gè)或多個(gè)不給藥的時(shí)間間隔。這些范圍包括其間的所有數(shù)值和子范圍，適當(dāng)?shù)匕ɡ缭趌、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、和30天、和l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、和12個(gè)月的時(shí)間段給予1、2、3、和4次，及其任何組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，插入物可以在妊娠或計(jì)劃的或計(jì)劃外的妊娠的情況下給藥。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，插入物可以在受孕之前到生產(chǎn)以及生產(chǎn)之后的任何時(shí)候給予。與妊娠有關(guān)的給藥時(shí)間的一些實(shí)例包括受孕之前的1、2、或3個(gè)月，受孕期間、受孕后的1、2、3、4、5、6、7、8和9個(gè)月、妊娠過(guò)程中、生產(chǎn)過(guò)程中、和產(chǎn)后。總的日劑量可以適當(dāng)?shù)貜募s1mg-約1500mg，這個(gè)范圍16包括其間的所有數(shù)值和子范圍，包括例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、300、400、500、700、900、1000、1100、1300、和1500mg、及其任何組合。無(wú)論是治療性給藥或是預(yù)防性給藥，本文中所述的劑量都是適合的。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，提供前述的劑量水平是說(shuō)明性質(zhì)的，可以釆用更高和更低的劑量水平而不脫離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)和范圍。插入物在體腔中的停留時(shí)間可以為1小時(shí)到2天，所述體腔為口內(nèi)、陰道或直腸。這個(gè)范圍包括其間的所有數(shù)值和子范圍，包括例如l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、36、和48小時(shí)、及其任何組合。在將相當(dāng)于100mg克林霉素的克林霉素鹽酸鹽單位劑量陰道給藥時(shí)，在其后6、12、24、36、48、或72小時(shí)中的一個(gè)或多個(gè)測(cè)量的克林霉素的最高平均血漿濃度Cmax可為1-1000ng/ml。這個(gè)范圍包括其間的所有數(shù)值和子范圍，包括例如l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、200、250、500、750、和IOOOng/ml、及其任何組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，水凝膠基質(zhì)可以直接模制或澆鑄為期望的最終尺寸和形狀。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將水凝膠基質(zhì)本體聚合，然后切片或以其它方式修整為期望的尺寸和/或形狀。然后可將如此生產(chǎn)的水凝膠基質(zhì)儲(chǔ)存在適合的保存條件下，直到進(jìn)一步處理。水凝膠基質(zhì)，無(wú)論是散裝的或是最終的形狀和尺寸，可以在例如適合的溶劑中純化，以便從基質(zhì)提取任何殘余或未固化聚合物的全部或一部分，所述溶劑例如水、醇、乙醇、或其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，將水凝膠基質(zhì)置于水或溶劑中并且任選地適當(dāng)?shù)卦?0到50t:的溫度范圍攪拌1小時(shí)到2天的時(shí)間，以便進(jìn)行提取和/或純化?？梢詫⑺蛉軇﹥A析掉，并且任選地將水凝膠基質(zhì)干燥。根據(jù)需要，可以在加載克林霉素鹽酸鹽之前重復(fù)這個(gè)過(guò)程?？梢詫⒖肆置顾佧}酸鹽和/或任何共同給藥或其它添加劑同時(shí)或連續(xù)地加載在水凝膠基質(zhì)上。在一個(gè)實(shí)施方案中，加載溶液可以通過(guò)將要加栽的化合物分散或溶解在適合的溶劑，例如水、醇、乙醇、或其組合中來(lái)制備?？梢约尤胍环N或多種適合的共溶質(zhì)、緩沖劑、分散劑等，來(lái)幫助加栽。在任選的攪拌下，將空白的水凝膠基質(zhì)置于加載溶液中，并且維持足以實(shí)現(xiàn)加載的時(shí)間和溫度。在一個(gè)實(shí)施方案中，加載溶液是濃度為約0.l-500M的克林霉素鹽酸鹽的水溶液。這個(gè)范圍包括其間的所有數(shù)值和子范圍，包括例如O.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、10、11、12、13、14、15、20、40、60、80、100、200、300、400、500M克林霉素鹽酸鹽、及其任何組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，加載溶液是克林霉素鹽酸鹽的過(guò)飽和溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，加載在約5X:-60匸的加載溶液溫度下進(jìn)行。這個(gè)范圍包括其間的所有數(shù)值和子范圍，包括例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、40、50、和60X:、及其任何組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，加載進(jìn)行約1-48小時(shí)的時(shí)間，以便允許攝取要加載的化合物。這個(gè)范圍包括其間的所有數(shù)值和子范圍，包括例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、40、48小時(shí)、及其任何組合。然后可以將如此加載的水凝膠基質(zhì)干燥。插入物可以任選地涂有一種或多種涂層。涂層的一些非限制性實(shí)例包括一種或多種(共)聚合物、可溶性(共)聚合物、聚丙烯酸乙烯基酯、甲基纖維素、聚己基乙基甲基丙烯酸酯、及其組合。任選地可以使用涂層來(lái)例如改變或?qū)崿F(xiàn)插入物的特定的釋放特征或其它性質(zhì)?！獋€(gè)實(shí)施方案涉及一種生產(chǎn)的制品，其可以包括包裝材料例如封袋或小袋，以及在其中包含的插入物，所述插入物至少包括克林霉素鹽酸鹽和水凝膠基質(zhì)。所述包裝材料可以包括標(biāo)記，來(lái)指示插入物可以通過(guò)給予所述插入物來(lái)改善細(xì)菌性陰道病或其它疾病的癥狀?？梢允褂眠m合于將插入物插入到體腔中的插入物系統(tǒng)。這種插入物系統(tǒng)可以包括用于將相似的物品例如棉塞、栓劑等引入到人體腔例如陰道或直腸中的一種或多種典型的醫(yī)學(xué)和/或商業(yè)上可接受的方法。這種插入物系統(tǒng)的實(shí)例包括但不限于涂藥器、管狀物、注射器等。包裝可以最初是密封的，并且在使用時(shí)打開(kāi)。如果存在有不止一個(gè)劑量，則包裝可以通過(guò)適合的閉合裝置重新密封。插入物可以與收回系統(tǒng)組合使用?？梢允褂萌魏芜m合的醫(yī)學(xué)上和/或商業(yè)上可接受的收回系統(tǒng)在使用后將插入物從體腔中取出，只要其不會(huì)妨礙活性劑的遞送。收回系統(tǒng)的一些實(shí)例包括連接于插入物的一種或多種的線、繩索、帶狀物；模制的條狀物、從插入物伸出的整體的條狀物；多孔的網(wǎng)狀物；多孔的小袋；編織的管狀物；或其任何組合。適合的收回系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)例公開(kāi)在美國(guó)專(zhuān)利5,269,321中，其全部?jī)?nèi)容被并入本文作為參考。可以在收回系統(tǒng)內(nèi)包含一個(gè)或不止一個(gè)插入物。根據(jù)需要，所述收回系統(tǒng)可以與插入物組合。根據(jù)需要，可以對(duì)包裝材料、插入物裝置、或收回裝置中的任一種進(jìn)行輻射。為了將克林霉素鹽酸鹽最佳加載在水凝膠基質(zhì)中，應(yīng)該考慮到以下的一項(xiàng)或多項(xiàng)加載溶液的重量；克林霉素鹽酸鹽的濃度、批量大??；加載溫度；加栽時(shí)間；和/或加載后的遞送系統(tǒng)的千燥特征。在掌握本文的教導(dǎo)和本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)的情況下，可以只通過(guò)常規(guī)的實(shí)驗(yàn)來(lái)決定上述這些。除了克林霉素鹽酸鹽之外，可以任選地將一種或多種另外的活性成分與插入物共同給予。可以選擇共同給藥來(lái)治療如下的一種或多種細(xì)菌感染，真菌感染，例如中止妊娠、擴(kuò)張宮頸(dilation)和刮宮(cutterage)的預(yù)防性治療，婦產(chǎn)科檢查，和/或早產(chǎn)，陰道炎，陰道念珠菌病，生殖道念珠菌病，滴蟲(chóng)病，衣原體感染，和/或淋病。共同給藥可以是適合于陰道、口內(nèi)、或直腸給藥的任何預(yù)防性試劑或治療劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，共同給藥實(shí)現(xiàn)局部作用而非19全身性作用，意思是所述藥物以期望的有益方式起作用而不進(jìn)入血流。一些局部作用可以包括殺精子活性、治療陰道的病況或病癥、預(yù)防或治療性傳播疾病、等等。在一個(gè)實(shí)施方案，共同給藥在實(shí)現(xiàn)全身性作用之外還實(shí)現(xiàn)局部作用。在一個(gè)實(shí)施方案，共同給藥實(shí)現(xiàn)全身性作用。適合的共同給藥的實(shí)例包括但不限于殺精子劑、抗病毒藥、消炎藥、局部麻醉劑、抗感染藥、抗生素、抗真菌藥、殺寄生蟲(chóng)劑、酸性物、潤(rùn)滑劑、及其混合物。共同給藥的一些實(shí)例如下殺精子劑，包括壬基苯氧基聚乙氧基乙醇(以商品名稱(chēng)"Nonoxynol-9"銷(xiāo)售)、對(duì)-二異丁基苯氧基聚乙醇("0ctoxynol-9")、苯扎氯銨、對(duì)-甲基苯基聚氧乙烯醚(Menfegol)、氯己定、聚氧化乙烯氧化丙烯硬脂酸酯、蓖麻醇酸、丙三醇蓖麻醇酸酯、甲基千索氯銨、及其混合物?？共《舅幇ê塑侦⑺猁}和其它核苷類(lèi)似物，AICAR(5-氨基-4-咪唑甲酰胺核糖核苷酸)類(lèi)似物、糖酵解途徑抑制劑、陰離子型聚合物等等，更具體地，抗皰滲藥，例如阿昔洛韋、泛昔洛韋、膦甲酸(foscainet)、更昔洛韋、碘苷、索立夫定、曲氟尿苷、伐昔洛韋、和阿糖腺苷；和其它抗病毒藥，例如阿巴卡韋、阿德福韋、金剛烷胺、安普那韋、西多福韋、delviridine、2-脫氧葡萄糖、葡聚糖硫酸酯、去羥肌苷、依發(fā)韋侖、茚地那韋、干擾素oc、拉米夫定、奈非那韋、奈維拉平、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、沙奎那韋、角鯊胺、司他夫定、替拉那韋、纈更昔洛韋、扎西他濱、齊多夫定、zintevir、及其混合物。其它抗病毒藥是具有抗病毒活性的甘油酯類(lèi)，特別是單酸甘油酯類(lèi)。這種藥物之一為甘油一月桂酸酯，即月桂酸的單酸甘油酯。消炎藥包括皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)，例如，較低效力的皮質(zhì)類(lèi)固醇，例如氫化可的松、氫化可的松-21-單酯(例如，氫化可的松-21-乙酸酯、氫化可的松-21-丁酸酯、氬化可的松-21-丙酸酯、氬化可的松-21-戊酸鹽等)、氫化可的松-17，21-二酯(例如，氫化可的松-17，21-二乙酸酯、氫化可的松-17乙酸酯-21-丁酸酯、氫化可的松-17,21-二丁酸酯等)、阿氯米松、地塞米松、二氟美松、氫化潑尼松、或甲基氬化潑尼松；或較高效力的皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)，例如丙酸氯氟美松、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、二乙酸二氟拉松、醋酸氟輕松、糠酸莫米松、曲安奈德、及其混合物。局部麻醉劑包括醋胺丁香酚、乙酸阿法多龍、阿法沙龍、amucaine、阿莫拉酮、阿米卡因、奧布卡因、氨苯乙酯、貝托卡因、珍尼柳酯、布比卡因、burethamine、布他卡因、butaben、布i旦卡因、buthalital、butoxycaine、卡鐵卡因、2-氯普魯卡因、cocaethylene、可卡因、環(huán)美卡因、辛可卡因、奎尼卡因、二甲卡因、diperadon、達(dá)克羅寧、芽子定、芽子堿、苯佐卡因、氯乙烷、依替卡因、乙苯噁啶、P-優(yōu)卡因、尤普羅辛、非那可明、福莫卡因、海索比妥、?？丝ㄒ?、羥孕二酮、羥普魯卡因、羥丁卡因、對(duì)氨基苯甲酸異丁酯、氯胺酮、甲磺酸亮氨卡因、左布比卡因、左沙屈爾、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、美索比妥、氯代曱烷、咪達(dá)唑侖、麥替卡因、納依卡因、奧他卡因、奧索卡因、奧昔卡因、對(duì)乙氧卡因、非那卡因、苯環(huán)利定、苯酚、哌羅卡因、匹多卡因、聚桂醇400、普莫卡因、丙胺卡因、普魯卡因、丙泮尼地、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙泊酚、丙氧卡因、pseudococaine、p比咯卡因、利索卡因、水楊醇、丁卡因、名危婦比妥、thimylal、thiobutabarbital、thiopental,托利卡因、三甲卡因、佐拉敏、苯酚、及其混合物。抗生素藥包括林可霉素家族的那些，例如林可霉素、克林霉素、克林霉素鹽、克林霉素磷酸鹽、克林霉素乙酸鹽、其它大環(huán)內(nèi)酯內(nèi)、氨基糖苷類(lèi)、和糖肽抗生素例如紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、新霉素、萬(wàn)古霉素、和替考拉寧；四環(huán)素家族的抗生素，包括四環(huán)素、金霉素、氧四環(huán)素、地美環(huán)素、羅利環(huán)素、甲烯土霉素和強(qiáng)力霉素；和基于硫的抗生素，例如磺酰胺類(lèi)，乙?；前?、苯?；前?、磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺曱二唑、和磺胺甲噁唑；鏈陽(yáng)性菌素抗生素例如奎奴普丁和達(dá)福普??；和奮諾酮抗生素例如環(huán)丙沙星、萘啶酸、氧氟沙星、及其混合物?？拐婢幇ㄟ淇颠颉⑻乜颠?、異康唑、伊曲康唑、芬替康唑、氟康唑、酮康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、甲硝唑、克林霉素、5-氟尿嘧啶、兩性霉素B、及其混合物。其它抗感染藥包括多方面的抗菌劑，例如氯霉素、壯觀霉素、多粘菌素B(粘菌素)、和桿菌肽，抗分枝桿菌例如異煙肼、利福平、利福布汀、乙胺丁醇、吡溱酰胺、乙硫異煙胺、對(duì)氨水楊酸、和環(huán)絲氨酸，和驅(qū)蠕蟲(chóng)劑例如阿苯達(dá)唑、奧芬達(dá)唑、噻菌靈、及其混合物。共同給藥可以具有對(duì)抗假絲酵母屬類(lèi)(例如對(duì)抗白色假絲酵母、熱帶假絲酵母和/或Candidastelloidea)的系統(tǒng)和/或局部有效性，對(duì)抗假絲酵母屬類(lèi)有效的多烯抗真菌劑、那他霉素、制霉菌素、有效對(duì)抗假絲酵母屬類(lèi)的唑類(lèi)抗真菌劑、克霉唑、有效對(duì)抗假絲酵母屬類(lèi)的嘧咬抗真菌劑、flucytozine、環(huán)吡酮胺、萘替芬、特比萘芬、鹵普羅近。共同給藥的其它實(shí)例包括替硝唑、兩性霉素、capsofungin、灰黃霉素、semapimod、itracaonazole、酮康峻、andiofungi1ins、voriconazole,阿昔洛韋、泛昔洛韋、泰諾福韋、齊多夫定、阿奇霉素、及其混合物。其它任選的添加劑包括抗氧化劑，即，抑制氧化并且從而防止制備物通過(guò)氧化變質(zhì)的試劑。適合的抗氧化劑包括例如但不限于抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、連二磷酸、單硫代甘油、抗壞血酸鈉、甲醛合次硫酸氬鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氬鈉、維生素E及其衍生物、培酸丙酯、亞硫酸酯衍生物、和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它抗氧化劑。還可以使用混合物。其它任選的添加劑包括適合的制菌劑、防腐劑、抑制劑、著色劑等，例如對(duì)羥基苯甲酸的甲基酯、乙基酯、丙基酯、和丁基酯、培酸丙酯、山梨酸及其鈉和鉀鹽、丙酸及其^5和鈉鹽、"Dioxin"(6-乙酰氧基-2，4-二甲基-間二氧雜環(huán)己烷)、"Bronopol"(2-溴-2-硝基丙垸-1，3-二醇)和水楊酸苯胺類(lèi)例如雙溴水楊酸苯胺、三溴水楊酸苯胺、"Cinaryl"100和200或"Dowicil"100和200(1-(3-氯烯丙基-3，5，7-三氮雜-1-氮総金剛烷氯化物的順式異構(gòu)體)、六氯酚、苯曱酸鈉、檸檬酸、乙二胺四乙酸及其堿金屬和堿土金屬鹽、丁羥茴醚、丁基羥基甲苯、酚類(lèi)化合物例如氯曱酚和溴甲酚和氯二甲酚和溴二甲酚、季銨化合物如苯扎氯銨、芳醇類(lèi)例如苯乙醇、苯甲醇等、三氯叔丁醇、會(huì)啉衍生物例如氯碘喹啉、等等。還可以使用組合。任何共同給藥都可以以鹽、酯、酰胺、前體藥物、綴合物、活性代謝物、異構(gòu)體、片段、類(lèi)似物等形式給予，條件是所述鹽、酉旨、酰胺、前體藥物、綴合物、活性代謝物、異構(gòu)體、片段、類(lèi)似物為藥學(xué)可接受的并且是藥理學(xué)活性劑或在本發(fā)明的情況中釋放藥理學(xué)活性劑。藥物的鹽、酯、酰胺、前體藥物、綴合物、活性代謝物、異構(gòu)體、片段、和類(lèi)似物可以使用合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備,并且由例如J.March,AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructure,5thEdition(NewYork:Wiley-Interscience，2001)描述。例如，使用涉及游離堿與酸反應(yīng)的常規(guī)方法從游離堿形式的藥物制備酸加成鹽。用于制備酸加成鹽的適合的酸包括有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸，有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、丁二酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等，無(wú)機(jī)酸例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。酸加成鹽可以通過(guò)用適合的堿處理而再轉(zhuǎn)化為游離堿。相反地，存在于活性劑上的酸性部分的堿鹽可以按類(lèi)似方式使用藥學(xué)可接受的堿來(lái)制備，所述堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、三甲胺等。酯的制備涉及通過(guò)常規(guī)的酯化反應(yīng)轉(zhuǎn)化羧酸原子團(tuán)，所述反應(yīng)包括R(T部分對(duì)羰基碳的親核攻擊。酯化還可以通過(guò)羥基與酯化劑例如?；鹊姆磻?yīng)來(lái)進(jìn)行。如果需要，可以通過(guò)使用常規(guī)的氫解或水解方法將酯再轉(zhuǎn)化為游離的酸。酰胺可以使用適合的胺試劑從酯制備，或者，可以通過(guò)酸酐或?；扰c氨或低級(jí)烷基胺的反應(yīng)制備。還可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或在相23關(guān)文獻(xiàn)中描述的技術(shù)制備前體藥物和活性代謝物。前體藥物典型地通過(guò)共價(jià)連接一個(gè)基團(tuán)來(lái)制備，所述基團(tuán)使得化合物在被個(gè)體的代謝系統(tǒng)修飾之前為治療上無(wú)活性的。共同給藥的其它衍生物和類(lèi)似物可以使用合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備，或者可以通過(guò)參考相關(guān)的文獻(xiàn)來(lái)推導(dǎo)。另外，手性活性劑可以是異構(gòu)體純的形式，或者可以作為異構(gòu)體的外消旋混合物給藥?？梢栽诓迦胛镏惺褂靡环N或多種共同給藥和/或添加劑。薄膜中的共同給藥的量典型地為約0.01-15%w/w水凝膠基質(zhì)。這個(gè)范圍包括其間的所有數(shù)值和子范圍，包括例如O.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15%w/w水凝膠基質(zhì)、及其任何組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，插入物包括約0.01-0.1%w/w水凝膠基質(zhì)的量的丁羥茴醚。這個(gè)范圍包括其間的所有數(shù)值和子范圍，包括例如O.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1%w/w水凝膠基質(zhì)、及其任何組合。盡管本發(fā)明可以有許多不同形式的實(shí)施方案，但是在本文中詳細(xì)描述本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案。然而，應(yīng)該理解，認(rèn)為本發(fā)明的公開(kāi)和本文中所述的實(shí)施方案作為本發(fā)明原理的例證，其不是意在以其它方式限制本發(fā)明，本發(fā)明由本文中的權(quán)利要求限定。具體實(shí)施方案提供以下實(shí)施例只是用以進(jìn)一步說(shuō)明，除非另作說(shuō)明，其不是限制性的。實(shí)施例1制備一個(gè)實(shí)施方案的100mg克林霉素鹽酸鹽陰道插入物24(CHVI)用于治療細(xì)菌性陰道病(BV)。使用體外微生物學(xué)模型，將CHVI的抗菌效果與用于BV的兩種市售的克林霉素磷酸鹽治療劑(CLINDESSETM和CLEOCIN)的抗菌效果進(jìn)行比較。選擇克林霉素磷酸鹽產(chǎn)品是因?yàn)槟壳笆袌?chǎng)上沒(méi)有使用克林霉素鹽酸鹽的陰道用產(chǎn)品。另外，將加載在水凝膠基質(zhì)(CVI)上的克林霉素磷酸鹽的抗菌效果與100mg克林霉素鹽酸鹽陰道插入物(CHVI)的抗菌效果進(jìn)行比較。在這項(xiàng)比較中，在水凝膠基質(zhì)上加載克林霉素磷酸鹽，并且將在一個(gè)收回系統(tǒng)中一起使用2x50mg的克林霉素磷酸鹽陰道插入物。材料試驗(yàn)微生物脆弱擬桿菌NCTC9344CLINDESSE-陰道用霜?jiǎng)┬问降?00mg克林霉素磷酸鹽單位一比較例。CLEOCINTM-熔融(可降解的)栓的形式的100mg克林霉素磷酸鹽單位一比較例。CHVI-加栽在水凝膠基質(zhì)上的100mg克林霉素鹽酸鹽單位—實(shí)施例。CVI-加載在水凝膠基質(zhì)上的100mg克林霉素磷酸鹽單位(在一個(gè)收回系統(tǒng)中的2x50mg單位)一比較例。腦心浸液液體培養(yǎng)基(BHI)中和溶液一20g/l酪蛋白加上10%吐溫80細(xì)菌學(xué)蛋白胨水含5%馬血的哥倫比亞血瓊脂(ColumbiaBloodAgar)0.45jam過(guò)濾器一PallGN-6Gilson移液管和無(wú)菌末端37°+/-1"€培養(yǎng)箱克林霉素鹽酸鹽陰道插入物(CHVI)由遍布分散在水凝膠聚合物基質(zhì)中的克林霉素鹽酸鹽組成，其被包含在收回條內(nèi)部。水凝膠聚合物插入物的長(zhǎng)度為30mm、寬度為10mm，厚度為約1.5mm。其為具有圓角的矩形形狀。CHVI的組分和定量組成在以下表1中給出。表1:CHVI的組成組分量(mg/單位)功能克林霉素鹽酸鹽109.0活性劑其它成分聚乙二醇8000405.61，2,6-己三醇8.14二環(huán)己基曱烷4，4'-二異氛酸酯37.2氯化鐵0.04丁幾茴醚0.25通過(guò)使熔融的聚乙二醇(PEG)、DesmodurW(二環(huán)己基曱烷4,4'-二異氰酸酯，DMDI)和己三醇(HT)與用作催化劑的痕量氯化鐵反應(yīng)生產(chǎn)水凝膠聚合物。將聚合物傾倒在模具中并且在約95X:固化至少4小時(shí)之后，使聚合物冷卻到室溫。將得到的聚合物塊切片，得到所需厚度的空白切片。將聚合物切片在-20C到25C儲(chǔ)存，之后進(jìn)行純化。將空白聚合物切片置于純水中并且在25t:土2X:攪拌約6-8小時(shí)，然后將水傾析掉。將溶脹的切片置于純水中并且在25T±2C攪拌約16-20小時(shí)，然后將水傾析掉。將水溶脹的聚合物切片置于乙醇-水溶液中并且在251C土2"C攪拌約6-8小時(shí)。或者，純化可以只在水中進(jìn)行24小時(shí)。然后將溶液傾析掉。將單位在涂布盤(pán)中干燥約24小時(shí)。將純化的聚合物切片在-20"C儲(chǔ)存，之后進(jìn)行藥物加載。如下制備藥物加栽溶液任選地首先在水中分散抗氧化劑、丁羥茴醚(BHA)。將克林霉素鹽酸鹽溶解于得到的溶液中。用于CHVI的克林霉素鹽酸鹽是由ZhejiangHisoarPharmaceuticalsandChemicalsCo.Ltd,生產(chǎn)的，地址是No100WaishaBranchRoad,JiaojiangTaizhouZhejiang，China,PC318000。將切片和藥物加載溶液在25C士2X:攪拌約16-24小時(shí)，以便允許藥物的攝取。然后將任何剩余的藥物溶液傾析掉，并將溶脹的聚合物切片在涂布盤(pán)中用物入口IiJ劑聚劑劑劑化礎(chǔ)聯(lián)鏈化氧基交增催抗除濕空氣干燥約24小時(shí)。CHVI和CLINDESSETM的試驗(yàn)以下表2概述了使用CHVI和CLINDESSETM對(duì)抗脆弱擬桿菌的三個(gè)獨(dú)立的測(cè)定。表2:cfu/ml數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>如表2中可見(jiàn)，用107cfu/ml(運(yùn)行1和2))的最初接種物攻擊的100ingCHVI單位在66小時(shí)內(nèi)實(shí)現(xiàn)了105cfu/inl的減少。在用106cfu/ml的較低的最初接種物攻擊時(shí)(運(yùn)行3),在40小時(shí)之后就沒(méi)有菌落再生了。對(duì)于CLINDESSETM產(chǎn)品，對(duì)于106和107cfu/ml攻擊二者，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的計(jì)數(shù)都以10的倍數(shù)減少，在66小時(shí)試驗(yàn)時(shí)間中產(chǎn)生103cfu/ml減少。液體培養(yǎng)基對(duì)照表現(xiàn)出在試驗(yàn)期間微生物未受影響。試驗(yàn)CHVLCLINDESSE和CLEOCINCLEOCIN是市售的產(chǎn)品，將其作為1x100mg克林霉素磷酸鹽栓每天體內(nèi)應(yīng)用，持續(xù)三天。為了允許CHVi和clindessetm之間的直接比較，對(duì)于每個(gè)試驗(yàn)運(yùn)行使用一個(gè)100mgCLEOCIN單位。結(jié)果表示在表3中。4k3:cfu/ml數(shù)時(shí)間點(diǎn)CHVICLEOCINCLINDESSE對(duì)照0小時(shí)運(yùn)行1運(yùn)行27.85x1053.55x1054.95x1052.15x1055.91x1059.35x1052.20x10520小時(shí)Runl運(yùn)行21.15x1058.15x1044.63x105~7.5x1053.47x1053.25x1072.35x10640小時(shí)運(yùn)行1運(yùn)行2100~7.5x1041.45x105~7.5x1047.50x1071.35x10666小時(shí)運(yùn)行1運(yùn)行2001.24x1049.10x1042.49x1032.56x10101.55x106如表3中可見(jiàn)，對(duì)于40小時(shí)的運(yùn)行1，CHVI的微生物計(jì)數(shù)從105cfu/ml減少到101cfu/ml，對(duì)于40小時(shí)的運(yùn)行2微生物計(jì)數(shù)減少到0cfu/ml，并且在66小時(shí)時(shí)運(yùn)行1和2都沒(méi)有菌落再生。對(duì)于CLINDESSE,在66小時(shí)內(nèi)計(jì)數(shù)減少102。對(duì)于CLEOCIN,沒(méi)有觀察到顯著的減少。在66小時(shí)內(nèi)，只觀察到101cfu/ml的減少。試驗(yàn)CVI水凝膠聚合物單位加載有克林霉素磷酸鹽(CVI)。使用105和l(Tcfu/ml的不同的最初接種物進(jìn)行兩個(gè)運(yùn)行。結(jié)果報(bào)告在以下表4中。表4:cfu/ml數(shù)時(shí)間點(diǎn)CVI對(duì)照0小時(shí)運(yùn)行11.15x1061.46x106運(yùn)行22.35x1051.75x10520小時(shí)運(yùn)行12.96x1052.45x106運(yùn)行26.2x1044.84x10840小時(shí)運(yùn)行11.0x1055.2x109運(yùn)行26.2x1032.95x10966小時(shí)運(yùn)行12.87x1044.9x109運(yùn)行21.87x1027.7x109如表4中可見(jiàn)，用106cfu/ml攻擊的CVI(運(yùn)行l(wèi))在66小時(shí)內(nèi)實(shí)現(xiàn)了計(jì)數(shù)的102cfu/ml減少。在對(duì)于105cfu/ml的最初30接種物的試驗(yàn)中，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)計(jì)數(shù)都有十倍的減少，在66小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生103cfu/ml的減少。CVI的殺傷率與用(^1^83381觀察到的結(jié)果相似，但是與CLINDESSB加一樣，仍低于CHVI的殺傷率。表1-4中所示的結(jié)果證明，CHVI優(yōu)于市售產(chǎn)品cundessetm和CLE0CINtm、以及優(yōu)于加載在水凝膠基質(zhì)(cvi)上的克林霉素磷酸鹽。與CHVI形成對(duì)比，即使在66小時(shí)之后，CLINDESSETM、CLEOCIN或CVI都沒(méi)有實(shí)現(xiàn)殺滅。這表明CHVI在體外模型中更有效地釋放，和/或克林霉素鹽酸鹽比克林霉素磷酸鹽更有效。盡管CVI釋放的抗生素水平可能也超過(guò)MIC水平，但是CVI在緩沖的培養(yǎng)基BHI中的釋放特征是未知的。然而，顯而易見(jiàn)，與機(jī)制無(wú)關(guān)，在模型中，CVI不如CHVI,如觀察的殺傷率所證明的。上述結(jié)果證明了CHVI具有優(yōu)于CVI、CLINDESSETM、和CLEOCIN的微生物學(xué)優(yōu)點(diǎn)和優(yōu)異的抗菌效果。在用~106cfu/ml的脆弱擬桿菌的最初接種物攻擊時(shí)，CHVI在40-66小時(shí)內(nèi)實(shí)現(xiàn)殺滅。相比之下，CLINDESSETm在66小時(shí)只實(shí)現(xiàn)了103cfu/ml的減少。在用105cfu/ml的較低最初接種物攻擊時(shí)，CLEOCINTM在66小時(shí)的實(shí)驗(yàn)時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)微生物計(jì)數(shù)的十倍減少。盡管在使體外數(shù)據(jù)與體內(nèi)數(shù)據(jù)相關(guān)方面的任何困難，如果CHVI在體內(nèi)如所期望的那樣與在體外模型中一樣起作用，則CHVI可以作為目前市場(chǎng)上克林霉素磷酸鹽陰道產(chǎn)品的更好和更有效的替代方案。測(cè)定加載在聚合物(CVI)中的克林霉素磷酸鹽單位允許將加載在相同聚合物中的兩種藥物(克林霉素磷酸鹽和克林霉素鹽酸鹽)進(jìn)行直接比較。結(jié)果表明，CVI在體外模型中不如CHVI那樣有效。對(duì)于CVI，在66小時(shí)內(nèi)計(jì)數(shù)只減少102-103cfu/ml，而CHVI在40-66小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生殺滅。CVI的結(jié)果與對(duì)于CLINDESSETM觀察的結(jié)果相似。在BHI培養(yǎng)基中對(duì)CHVI進(jìn)行了體外靜態(tài)藥物釋放實(shí)驗(yàn)。其表明，~80°/。的藥物在18小時(shí)內(nèi)釋放。由于藥物保留在模型中而沒(méi)有損失，其水平已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)報(bào)道的克林霉素敏感性脆弱擬桿菌的2n31g/ml的MIC(LorianV."AntibioticsinLaboratoryMedicine",4thEditionWilliams&Wilkens，1996，其全部?jī)?nèi)容被并入本文作為參考)。因而，預(yù)期對(duì)于體外CHVI觀察到的優(yōu)異結(jié)果會(huì)延伸到體內(nèi)應(yīng)用中。實(shí)施例2藥物釋放和穩(wěn)定性制備CHVI的一個(gè)批次并且對(duì)其進(jìn)行穩(wěn)定性的試驗(yàn)。表5提供CHVI在25。C和40X:的儲(chǔ)存條件下的12-月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。圖1提供了在25t:儲(chǔ)存的CHVI的最初和在12個(gè)月之后的藥物釋放特征。表5:CHVI100mgLS，在25t:和40。C下3、6和12個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)3個(gè)月6個(gè)月12個(gè)月試驗(yàn)最初4ox:25t:40匸25t:克林霉素效力％LS*100.03101.4101.8102.6101.6101.0通過(guò)通過(guò)通過(guò)通過(guò)通過(guò)通過(guò)藥物釋放OiLS釋放)0.25小時(shí)35.8%34.2%33,435.2%34.6%33.1%0.5小時(shí)48,2%46.2%45.6%47.3%46.8%44.8%l小時(shí)69.5%66.4%66.7%68.1%67.8%64.8%2小時(shí)96.4%92.1%94.0%93.9%93.890.6%4小時(shí)110,2%104.4%108.5%106.8%106.3%103.5%通過(guò)通過(guò)通過(guò)通過(guò)通過(guò)通過(guò)干燥失重Ww/w)0.60%0.6"/0.65%0.61%0.65%0.53%通過(guò)通過(guò)通過(guò)通過(guò)通過(guò)通過(guò)丁幾茴醚Ww/w)0.05%0.05%0.05%0.05%0.05%0.05%通過(guò)通過(guò)通過(guò)通過(guò)通過(guò)通過(guò)未檢測(cè)未檢測(cè)未檢測(cè)化s-標(biāo)記強(qiáng)度實(shí)時(shí)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)證明，CHVI在25X:和40匸儲(chǔ)存直到12個(gè)月的情況下還是穩(wěn)定的。藥物釋放特征不發(fā)生改變。BHA含量沒(méi)有變化。還對(duì)CVI、在含BHA(丁羥茴醚)和檸檬酸(分別作為抗氧化劑和加栽的共溶質(zhì)存在)的水凝膠上的克林霉素磷酸鹽進(jìn)行了穩(wěn)定性研究。發(fā)現(xiàn)CVI在25匸或40匸維持1個(gè)月時(shí)不穩(wěn)定(數(shù)據(jù)未顯示)。因此，.CHVI比CVI更穩(wěn)定。權(quán)利要求1.一種插入物，其包括不可降解的水凝膠基質(zhì)；和與所述基質(zhì)接觸的克林霉素鹽酸鹽；其中所述插入物適合于哺乳動(dòng)物陰道內(nèi)、口內(nèi)、或直腸內(nèi)應(yīng)用。2.權(quán)利要求l的插入物，其中所述插入物適合于陰道內(nèi)應(yīng)用。3.權(quán)利要求l的插入物，其中所述插入物適合于口內(nèi)應(yīng)用。4.權(quán)利要求l的插入物，其中所述插入物適合于直腸內(nèi)應(yīng)用。5.權(quán)利要求1的插入物，其中所述克林霉素鹽酸鹽以約5-75%w/w水凝膠基質(zhì)的量存在。6.權(quán)利要求l的插入物，其中所迷克林霉素鹽酸鹽以約15-30%w/w水凝膠基質(zhì)的量存在。7.權(quán)利要求l的插入物，其中所述克林霉素鹽酸鹽以約20-25%w/w水凝膠基質(zhì)的量存在。8.權(quán)利要求l的插入物，其中所述插入物包括相當(dāng)于100mg單位劑量克林霉素的量的克林霉素鹽酸鹽。9.權(quán)利要求l的插入物，其另外包括抗氧化劑。10.權(quán)利要求l的插入物，其另外包括約0.01-0.10/。w/w水凝膠基質(zhì)的量的丁羥茴醚。11.權(quán)利要求1的插入物，其另外包括約0.03-0.07%w/w水凝膠基質(zhì)的量的丁羥茴醚。12.權(quán)利要求l的插入物，其另外包括適合于從陰道或直腸收回所述插入物的裝置。13.權(quán)利要求l的插入物，另外包括和接觸適合于從陰道或直腸收回所述插入物的裝置，所述裝置選自線、繩索、帶狀物、模制的條狀物、整體的條狀物、多孔的網(wǎng)狀物、多孔的小袋、編織的管狀物、或其組合。14.權(quán)利要求l的插入物，其另外包括適合于將所述插入物插入到陰道或直腸中的裝置。15，權(quán)利要求l的插入物，其另外包括和接觸選自涂藥器、注射器、管狀物、棒狀物、及其組合的裝置。16.權(quán)利要求l的插入物，其適合于人類(lèi)的陰道內(nèi)、口內(nèi)、或直腸內(nèi)應(yīng)用。17.權(quán)利要求l的插入物，其適合于非人類(lèi)的陰道內(nèi)、口內(nèi)、或直腸內(nèi)應(yīng)用。18.權(quán)利要求l的插入物，其另外包括一種或多種共同給藥。19.權(quán)利要求l的插入物，其中所述水凝膠基質(zhì)包括交聯(lián)的聚乙二醇聚合物。20.權(quán)利要求l的插入物，其中所述水凝膠基質(zhì)包括聚乙二醇和氨基甲酸乙酯的交聯(lián)聚合物。21.權(quán)利要求1的插入物，其中所述水凝膠基質(zhì)包括凝膠溶膠比例等于或大于75:25的交聯(lián)聚合物。22.權(quán)利要求1的插入物，其中所述插入物表現(xiàn)出實(shí)質(zhì)上如圖1中所示的藥物釋放特征。23.—種方法，包括使哺乳動(dòng)物的陰道、口腔、或直腸接觸權(quán)利要求1的插入物。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述陰道、口腔、或直腸是人類(lèi)女性的陰道、口腔、或直腸。25.權(quán)利要求23的方法，其中進(jìn)行所述接觸來(lái)治療或預(yù)防人類(lèi)女性的細(xì)菌性陰道病。26.權(quán)利要求23的方法，其中進(jìn)行所述接觸來(lái)治療或預(yù)防已知或懷疑患有細(xì)菌性陰道病的人類(lèi)女性的細(xì)菌性陰道病。27.權(quán)利要求23的方法，其中進(jìn)行所述接觸來(lái)治療或預(yù)防處于患有細(xì)菌性陰道病危險(xiǎn)中的人類(lèi)女性的細(xì)菌性陰道病。28.權(quán)利要求23的方法，其中所述接觸持續(xù)1小時(shí)到2天的時(shí)間段。29.權(quán)利要求23的方法，其中所述接觸每天重復(fù)約l到4次。30.權(quán)利要求23的方法，其中所述接觸在1天到l年的時(shí)間段內(nèi)每天重復(fù)約1-4次。31.權(quán)利要求23的方法，其中所述接觸足以抑制陰道中的至少一種微生物。32.權(quán)利要求31的方法，其中所述微生物是真菌。33.權(quán)利要求31的方法，其中所述微生物是細(xì)菌。34.權(quán)利要求31的方法，其中所述微生物是酵母菌。35.權(quán)利要求31的方法，其中所述微生物是霉菌。36.—種方法，包括使克林霉素鹽酸鹽接觸不可降解的水凝膠基質(zhì)。37.權(quán)利要求36的方法，其中所述不可降解的水凝膠基質(zhì)在所述接觸過(guò)程中溶脹。38.權(quán)利要求36的方法，其中所述克林霉素鹽酸鹽在所述接觸過(guò)程中存在于含水溶液或乙醇溶液中。39.權(quán)利要求36的方法，其中所述克林霉素鹽酸鹽存在于溶液中，克林霉素鹽酸鹽的濃度范圍為約0.1-約20M。40.權(quán)利要求36的方法，另外包括使不可降解的水凝膠基質(zhì)接觸至少一種共同給藥。41.權(quán)利要求36的方法，另外包括使不可降解的水凝膠基質(zhì)接觸丁羥茴醚。42.權(quán)利要求36的方法，另外包括在所述接觸之后干燥所述水凝膠基質(zhì)。43.—種包裝，其包括權(quán)利要求1的插入物；和包圍所述插入物的至少一種包裝材料。44.一種可收回的裝置，包括權(quán)利要求1的插入物；和與所述插入物接觸并且適合于從陰道或直腸收回插入物的裝置。45.權(quán)利要求44的可收回裝置，其中所述裝置選自線、繩索、帶狀物、模制的條狀物、整體的條狀物、多孔的網(wǎng)狀物、多孔的小袋、編織的管狀物、或其組合。46.權(quán)利要求44的可收回裝置，其另外包括適合于將所述插入物插入到陰道或直腸中的裝置。47.—種可插入的裝置，包括權(quán)利要求1的插入物；和與所述插入物接觸并且適合于將所述插入物插入到陰道或直腸中的裝置。48.權(quán)利要求47的可插入裝置，其中所述裝置選自涂藥器、注射器、管狀物、棒狀物、及其組合。全文摘要一個(gè)實(shí)施方案提供一種插入物，其包括不可降解的水凝膠基質(zhì)和與所述基質(zhì)接觸的克林霉素鹽酸鹽，其中所述插入物適合于哺乳動(dòng)物陰道內(nèi)、口內(nèi)、或直腸內(nèi)應(yīng)用。還提供了插入物的使用和制造生產(chǎn)方法。文檔編號(hào)A61K9/00GK101500583SQ200780029743公開(kāi)日2009年8月5日申請(qǐng)日期2007年7月12日優(yōu)先權(quán)日2006年7月12日發(fā)明者A·索姆,D·A·卡爾,J·A·哈里迪,L·M·卡瑞,L·伯伊德,L·凱利,M·A·利維恩斯托恩,M·麥克格瑞格爾申請(qǐng)人:控制治療(蘇格蘭)有限公司