專利名稱：：控釋制劑的制作方法控釋制劑相關申請的交叉引用本申請要求2006年7月11日遞交的美國臨時申請No.60/819,914和2006年11月17日遞交的美國臨時申請No.60/859,772的優(yōu)先權，這兩篇申請的全部內(nèi)容通過引用并入本文中。
背景技術：
：控釋劑型(包括持續(xù)釋放制劑)為患者帶來了各種好處，例如減少了每日給藥次數(shù)，增加了方便性，減少了忘記給藥的情況發(fā)生，以及實現(xiàn)了對活性劑在血中濃度的控制。許多劑型都是按照一級動力學釋放活性劑的?；钚詣┑囊患夅尫艑е禄钚詣┑某跏佳核礁?，隨后血液水平呈指數(shù)級下降?；钚詣┭核降姆逯岛屯蝗辉黾?spike)可導致超過治療血液水平的過高水平，甚至可能達到有害的水平，而隨后血液水平又快速下降到治療水平以下。零級釋放動力學的結果是活性劑的血液水平在遞送期間保持恒定。利用滲透裝置，已經(jīng)實現(xiàn)了零級或近零級釋放。但是，這種滲透裝置難以制造，并且比傳統(tǒng)控釋技術如控釋包衣或控釋基質(zhì)制劑更昂貴。因此，除了滲透形式以外，仍需要提供零級或近零級釋放動力學的其它劑型。非索非那定((±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基-丁基-a，a-二甲基苯乙酸)是一種組胺H^受體拮抗劑。它經(jīng)常用在組胺相關疾病的治療中。偽麻黃堿([S-(R、R"-a-[l-(甲基氨基)乙基]-苯甲醇)是一種腎上腺素能藥劑(血管收縮劑)，用作減輕因過敏性鼻炎而引起的鼻充血的擬交感神經(jīng)減充血劑。盡管存在偽麻黃堿與非索非那定的組合形式，但仍需要改進的偽麻9具有控制釋放的偽麻黃堿和即時釋放的抗組胺劑部分的劑型。還需要基本不受食物影響的非索非那定/偽麻黃堿劑型，使得患者在有食物或沒有食物的情況下均可方便服用該劑型。
發(fā)明內(nèi)容在一個實施方案中，控釋制劑包含含有核心活性劑和蠟賦形劑的核心，基本圍繞在該核心周圍且含有延緩釋放(release-retarding)包衣材料的延緩釋放(extended-release)包衣，以及含有即時釋放活性劑的即時釋放部分；其中所述制劑中核心活性劑的釋放基本按零級進行，并且該核心活性劑和該即時釋放活性劑相同或不同。在另一實施方案中，控釋制劑包含含有偽麻黃堿或其藥學可接受鹽和蠟賦形劑的片劑核心，基本圍繞在該片劑核心周圍且含有延緩釋放包衣材料的延緩釋放包衣，以及含有抗組胺劑作為即時釋放活性劑的即時釋放部分；其中所述制劑基本不受食物影響。在又一實施方案中，控釋制劑包含含有偽麻黃堿或其藥學可接受鹽和蠟賦形劑的片劑核心，基本圍繞在該片劑核心周圍且含延緩釋放包衣材料的延緩釋放包衣，以及含非索非那定或其藥學可接受鹽的即時釋放部分；其中所述制劑相對于新藥申請No.021704的參比藥品是生物等效的。在又一實施方案中，控釋制劑包含含有偽麻黃堿或其藥學可接受鹽和蠟賦形劑的片劑核心，基本圍繞在該片劑核心周圍且含有延緩釋放包衣材料的延緩釋放包衣；其中所述制劑表現(xiàn)出以下溶出特性在按照USP28<711>測試方法2(槳)以50rpm槳速使所述制劑與卯0ml純化水在37。C±0.5。C下混合5小時后，釋放出活性劑總量的約10wt。/。至約60wt.%。溶出例如在0.1NHCl或pH4.5的乙酸鹽緩沖液中進行。在一種實施方案中，控釋制劑包含含有核心活性劑或其藥學可接受鹽和蠟賦形劑的核心，基本圍繞在該核心周圍且含有延緩釋放包衣材料的延緩釋放包衣；其中所述制劑表現(xiàn)出以下溶出特性在按照USP28<711>測試方法2(槳)以50rpm槳速使所述制劑與900ml純化水在37。C10±0.5。C下混合后，3小時后釋放出核心活性劑總量的約13wt。/o至約40wt.%，5小時后釋放出核心活性劑總量的約20wt.。/。至約60wt.%,7小時后釋放出核心活性劑總量的約40wt。/。至約80wt.%。在另一實施方案中，控釋制劑包含含有核心活性劑或其藥學可接受鹽和蠟賦形劑的核心，基本圍繞在該核心周圍且含有延緩釋放包衣材料的延緩釋放包衣；其中所述制劑表現(xiàn)出以下的溶出特性在按照USP28<711>測試方法2(槳)以50rpm槳速使所述制劑與卯0ml溶出介質(zhì)在37。C±0.5。C下混合后，3小時后釋放出核心活性劑總量的約15wt.%至約35wt.%，5小時后釋放出核心活性劑總量的約25wt.。/。至約50wt.%，7小時后釋放出核心活性劑總量的約35wt.。/。至約65wt.%，9小時后釋放出核心活性劑總量的約45wt,o/。至約75wt.%。在另一實施方案中，控釋制劑包含含有偽麻黃堿或其藥學可接受鹽和蠟賦形劑的片劑核心，基本圍繞在該片劑核心周圍且有含延緩釋放包衣材料的延緩釋放包衣，以及含非索非那定或其藥學可接受鹽的即時釋放部分；其中所述制劑相對于新藥申請No.020786的參比藥品是生物等效的。參考以下部分提供的詳細描述和實施例，本發(fā)明的這些和其它實施方案、優(yōu)點和特征將變得明了。圖1顯示了延緩釋放包衣的偽麻黃堿核心和ALLEGRA-D24HOUR的溶出曲線。圖2顯示了兩種其它延緩釋放包衣的偽麻黃堿核心的溶出曲線。具體實施例方式本文公開了控釋制劑，其包含含有核心活性劑和蠟賦形劑的核心，基本在核心周圍且含有延緩釋放包衣材料的延緩釋放包衣；其中所述制劑中活性劑的釋放基本按零級進行。已發(fā)現(xiàn)蠟基質(zhì)核心與控釋包衣的特定組合使得活性劑從核心中基本上線性釋放。單獨使用蠟基質(zhì)或控釋包衣則不提供零級釋放。本文還公開了制劑，其包含含有核心活性劑和蠟賦形劑的核心，基本圍繞在該核心周圍且含有延緩釋放包衣材料的延緩釋放包衣；其中所述制劑基本不受食物影響。通過選擇合適的核心材料和包衣材料，所得制劑具有足夠的強度以防止劑型的破裂或明顯破壞，這種破裂或破壞會使釋放性質(zhì)受到損害。已發(fā)現(xiàn)特定硬度("強度"，例如約10至約15千帕(kPa))的核心可以為控釋的包衣提供足夠的支持作用，以保證在制劑與食物一起攝入時包衣的完整性。在另一實施方案中，所述制劑包含被包覆核心形式的控釋部分和即時釋放部分。所述控釋部分和即時釋放部分中存在的活性劑可以相同或不同。術語"一個"、"一種"并不表示對數(shù)量的限制，而是表示存在所提及項目中的至少一個。術語"或"表示"和/或"。術語"包括"、"具有"和"包含"視為開放式術語(即表示"包括但不限于")。關于相同組分或性質(zhì)的所有范圍的端點都包括端點在內(nèi)并且可獨立地組合。"活性劑"表示當將其單獨或與其它化合物、元素或混合物組合在一起施用給患者時，直接或間接對患者產(chǎn)生生理作用的化合物、元素或混合物。間接的生理作用可以通過代謝物或其它間接機理而發(fā)生。當活性劑是化合物時，那么鹽、該游離化合物或鹽的溶劑化物(包括水合物)、該化合物的晶體形式、非晶體形式和任何多晶型均包含在本發(fā)明中?；衔锟梢园环N或多種不對稱因素如立體中心、立體軸等，例如不對稱碳原子，從而化合物可以以不同立體異構形式存在。這些化合物可以是例如外消旋體或旋光形式。對于具有兩種或更多種不對稱因素的化合物而言，這些化合物還可以是非對映異構體的混合物。對于具有不對稱中心的化合物而言，包括所有純形式的光學異構體及其混合物。此外，具有碳碳雙鍵的化合物可以以Z-式和E-式存在，包括該化合物的所有異構體形式。在這些情況下，單一的對映體，即旋光形式可以通過不對稱合成、由光學純的前體合成、或者通過外消旋體拆分來獲得。外消旋體拆分也可以例如通過常規(guī)方法如在拆分劑存在下結晶或利用例如手12性HPLC柱進行層析來實現(xiàn)。不管用于獲得它們的方法如何，所有形式都包含在本發(fā)明中。"藥學可接受鹽，，包括活性劑的衍生物，其中所述活性劑因制備其酸或堿加成鹽而被改性；該術語還指藥學可接受溶劑化物，包括這些鹽的水合物、晶體形式、非晶體形式和多晶型。藥學可接受鹽的實例包括但不限于堿性物(basicresidue)如胺的無機酸或有機酸加成鹽、酸性物(acidicresidue)的堿或有機加成鹽等、以及包含至少一種前述鹽的組合。藥學可接受鹽包括活性劑的鹽和季銨鹽。例如，酸鹽包括由無機酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等得到的那些；其它可接受無機鹽包括金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；堿土金屬鹽如釣鹽、鎂鹽等，以及包含至少一種前述鹽的組合。藥學可接受有機鹽包括由有機酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、樸酸(pamoicacid)、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯曱酸、水楊酸、甲磺酸、乙磺酸(esylicacid)、苯磺酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯曱酸、富馬酸、甲苯磺酸、曱磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n為0-4)等制得的鹽，有機胺鹽如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N，-二爺基乙二胺鹽等，氨基酸鹽如精氨酸鹽、天門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等，以及包含至少一種前述鹽的組合。除非另有說明，"非索非那定"指非索非那定游離堿或藥學可接受的非索非那定鹽，包括其任何溶劑化物、7jC合物、晶體形式和非晶體形式。"劑型"("dosageform"或"dosageformulation")指活性劑施用單位。劑型的實例包括片劑、膠嚢、注射劑、混懸劑、液體、乳劑、乳骨、軟骨、栓劑、可吸入制劑、經(jīng)皮制劑等。除非另有說明，"劑型"和"制劑"可以互換使用。"口服劑型"意在包括用于口服的單位劑型。口服劑型可以任選地包含多個亞單位如微膠嚢或微片。可以包裝多個亞單位在用于單劑中施用。"亞單位"意在包括可以單獨或與其它亞單位組合提供口服劑型的組合物、混合物、顆粒、丸粒等。"生物利用度"指活性劑被吸收進入活體系內(nèi)或者在生理活性部位可利用的程度或速率。對于旨在吸收進入血流中的活性劑而言，給定制劑的生物利用度數(shù)據(jù)可以提供所施用劑量被吸收進入全身循環(huán)的相對分數(shù)估計值。"生物利用度"可以用一個或多個藥物動力學參數(shù)來表征。"藥物動力學參數(shù)"描述活性劑(或活性劑的替代標記物)隨時間的體內(nèi)特性，例如血漿濃度(C)、C咖x、Cn、C24、T腿和AUC。"C腿，，是活性劑在血漿中最大濃度點時所測得的濃度。"Cn"是在施用之后約n小時時血漿中活性劑的測量濃度。"C24"是在施用之后約24小時時血漿中活性劑的測量濃度。術語"Tmax"指在施用活性劑之后血漿中活性劑的測量濃度最高時的時間。"AUC"是在活性劑的測量濃度(通常是血漿濃度)隨時間的曲線圖中從一個時間點到另一時間點所測量的曲線下面積。例如,AUC。-t;i血漿濃度隨時間曲線中從0時刻到t時刻的曲線下面積。AUCo.或AUC(WNir是血漿濃度隨時間曲線中從0時刻到無窮大時刻所計算的曲線下面積。"食物"通常指具有足夠體積和脂肪含量而不會在胃中被快速溶解和吸收的固體食物或固體/液體混合食物。在一種實施方案中，食物指M，如早餐、午餐或晚餐。術語"與食物一^艮用"、"進食，，和"未禁食"等同，并且與FDA指南和標準提供的含義相同。在一種實施方案中，"與食物一起"指在患者在用餐之前約30分鐘至用餐后約2小時內(nèi)施用劑型。在另一實施方案中，"與食物一起"指基本上在用餐的同時施用劑型。術語"沒有食物"、"禁食，，和"空腹"等同，并且與FDA指南和標準提供的含義相同。在一種實施方案中，"禁食"表示在施用劑型之前1小時內(nèi)或在施用劑型之后2小時內(nèi)沒有進食的狀態(tài)。在另一實施方案中，"禁食"表示在施用劑型之前1小時至在施用劑型之后2小時之內(nèi)沒有進食的狀態(tài)。"基本不受食物影響"表示在進食狀態(tài)("未禁食")下口J!Mfe用制劑的藥物動力學與在禁食狀態(tài)下施用時基4^目同。例如，在進食狀態(tài)下單次施用制劑與在禁食狀態(tài)下單次施用相同制劑的Cm肌或AUC之間的比較結果是C咖x或AUC百分比具有的卯％置信區(qū)間為上限小于或等于125%或者下限大于或等于80%。這種信息可以以對數(shù)轉(zhuǎn)換的數(shù)據(jù)為基礎。示例性的研究考慮因素可見于聯(lián)邦藥品管理局(FDA)的指南和標準，包括可從美國健康和人類服務部(DHHS)、食品和藥品管理局(FDA)、藥品評價和研究中心(CDER)于2002年12月制訂的"GuidanceforIndustry,Food-EffectBioavailabilityandFedBioequivalenceStudies"中獲得,其全部內(nèi)容并入本文中。溶出曲線是從制劑中#^放的活性劑的累積量隨時間的函數(shù)曲線。溶出曲線可以利用藥物釋放試驗<724>(包括標準試驗USP26(試驗<711>))來測得。曲線通過所選擇的測試條件如裝置類型、軸iiA、溶解介質(zhì)的溫度、體積和pH值來表征?？梢詼y量一種以上的溶出曲線。例如，第一溶出曲線可以在接近胃的pH水平下測得，第二溶出曲線可以在接近腸中某一點的pH水平下或者在接近腸中多個點的多個pH水平下測得。高酸性pH可以用ilt^擬胃，較弱酸性至堿性的pH可以用來模擬腸。術語"高酸性pH"指約1至約4的pH。例如約1.2的pH可以用,擬胃的pH。術語"較弱酸性至堿性的pH"指大于約4至約7.5、特別是約6至約7.5的pH。約6至約7.5、特別是約6.8的pH可以用如漠擬腸道的pH。"即時釋放"指常規(guī)或未改進的釋放，其中大于或等于約75%的活性劑在施用之后的2小時內(nèi)、特別是在施用之后的1小時內(nèi)釋放。"控釋"指其中活性劑的釋放在一定時間段內(nèi)受控制或改變的劑型。受控可以表示例如延緩、持續(xù)、延遲釋放或在特定時間時脈沖釋放。作為選擇，受控可以表示活性劑的釋放相比于即時釋放劑型中被延長，例如至少延長若干小時。劑型可以既具有即時釋放特性又具有控釋特性，例如即時釋放丸粒與控釋丸粒的組合；即時釋放包衣和控釋核心(包括片劑核心)的組合等。組合劑型的即時釋放部分可以稱作負載劑量(loadingdose)。ALLEGRA-D24HOUR是由Sanofi-Aventis出售并按新藥申請No.021704批準的延緩釋放鹽酸非索非那定(180mg)/鹽酸偽麻黃堿(240mg)口服片劑產(chǎn)品。ALLEGRA-D12HOUR是由Sanofi-Aventis出售并按新藥申請No.020786批準的延緩釋放鹽酸非索非那定(60mg)/鹽酸偽麻黃堿(120mg)口服片劑產(chǎn)品。本文所公開的是表現(xiàn)出基本不受食物影響的非索非那定和偽麻黃堿的組合劑型。本文還公開了非索非那定和偽麻黃堿的組合劑型，其中偽麻黃M本按零級或接i^:級釋放從劑型中釋放，即如繪制活性劑隨時間的釋放曲線所測定的，偽麻黃堿的釋放速率隨時間基本不變。在特定實施方案中，所述釋放在至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時內(nèi)按零級進行。所述核心可以呈顆粒、丸粒、珠粒、片劑等形式，特別是作為片劑。在某些實施方案中，本文所述的制劑表現(xiàn)出與市售藥品如ALLEGRA-D24HOUR或ALLEGRA-D12HOUR的生物等效性。"生物等效性"指當在適當設計的研究中施用時，藥物等同物或藥物替代品中的活性劑或活性劑替代標記物在作用部位可供利用的速率和程度沒有明顯差異。在一種實施方案中，生物等效性是按美國食品和藥品管理局或其任何承繼機構發(fā)布的任何定義。在一個特定實施方案中，生物等效性根據(jù)聯(lián)邦藥品管理局(FDA)的指南和標準而確定，包括可從美國健康和人類服務部(DHHS)、食品和藥品管理局(FDA)以及藥品評價和研究中心(CDER)獲得的于2003年3月制訂的修訂版l"關于口服藥品的工業(yè)生物利用度和生物等效性研究指導原則-一般考慮因素(GUIDANCEFORINDUSTRYBIOAVAILABILITYANDBIOEQUVALENCESTUDIESFORORALLYADMINISTEREDDRUGPRODUCTS—GENERALCONSIDERATIONS)",以及DHHS、FDA、CDER于2001年1月制訂的"關于確定生物等效性的工業(yè)統(tǒng)計方法指導原則(GUIDANCEFORINDUSTRYSTATISTICALAPPROACHESTOESTABLISHINGBIOEQUIVALENCE)"來確定，這兩個指導原則均全文并入本文中。在一種實施方案中，組合物相比于參比藥品的生物等效性通過體內(nèi)藥物動力學研究確定活性劑組合物的藥物動力學參數(shù)而確定。具體而言，生物等效性可以通過在體內(nèi)藥物動力學研究中比較這兩種組合物的藥物動力學參數(shù)來確定?；钚詣┙M合物或參比藥品的藥物動力學參數(shù)可以在單劑量或多劑量生物等效性研究中利用重復或非重復設計來測量。例如，本發(fā)明活性劑組合物和參比藥品的藥物動力學參數(shù)可以在單劑量藥物動力學研究中利用雙周期兩次序交叉設計來測量。作為選擇，也可以利用四周期重復設計交叉研究。施用單劑量的測試組合物和參比藥品，并隨時間測量活性劑的血液水平或血漿水平。統(tǒng)計學評價表征活性劑吸收的速率和程度的藥物動力學參數(shù)?？梢愿鶕?jù)標準技術來測定血漿濃度-時間曲線中從0時刻至最后可定量濃度的測量時刻(AUC。》以及至無窮大(AUC?！返那€下面積、Cmax和Tmax。藥物動力學數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析針對對數(shù)轉(zhuǎn)換的數(shù)據(jù)(例如AUC0_t、AUCV①或C咖x數(shù)據(jù))利用方差分析(ANOVA)進行。按照美國FDA指導原則，如果兩種產(chǎn)品(例如本發(fā)明的非索非那定制劑和ALLEGRA-D24Hour)或兩種方法(例如未禁食條件下給藥與禁食條件下給藥)的對數(shù)轉(zhuǎn)換AUCVoo、AUC。-t和C腿的幾何平均值之比的90%置信區(qū)間(CI)限度是約0.80至約1.25，則這兩種產(chǎn)品或方法是生物等效的。在另一實施方案中，根據(jù)可從歐洲醫(yī)藥局(EuropeanMedicinesAgency,EMEA)獲得的2001年7月26日出版的EMEA文件"NoteforGuidanceontheInvestigationofBioavailabilityandBioequivalence"來確定生物等效性。為表明按照歐洲EMEA指南兩種化合物或施用M之間的生物等效性，兩種產(chǎn)品或方法的對數(shù)轉(zhuǎn)換AUC。w和AUC。-t的幾何平均值之比的卯%CIP艮度是約0.80至約1.25。當從安全性和有效性的考慮因素來進行證17明時，兩種產(chǎn)品或方法的對數(shù)轉(zhuǎn)換Cmax的幾何平均值之比的卯％CI限度可以具有更寬的允許范圍。例如，允許范圍可以是約0.70至約1.43，特別是約0.75至約1.33，更特別地是約0.80至約1.25。在一種實施方案中，在給定的實驗中，如果對數(shù)轉(zhuǎn)換AUCo-oo、AUC。_t或C咖x的幾何平均值的測試/參比之比的相應卯。/。CI上下限在約0.8下限和約1.25上限的范圍內(nèi)，則活性劑組合物視為與參比產(chǎn)品生物等效。因此，對于直接比較本發(fā)明活性劑組合物和參比產(chǎn)品而言，可以在同一藥物動力學研究中平行測定所述活性劑組合物和參比產(chǎn)品的藥物動力學M。在某些實施方案中，單次給藥生物等效性研究在未禁食或禁食條件下進行。在另一些實施方案中，釆用FDA在APPROVEDDRUGPRODUCTSWITHTHERAPEUTICEQUIVALENCEEVALUATIONS(橙皮書)中規(guī)定的規(guī)格，在活性劑組合物和所列出的參比藥品之間進行單劑量生物等效性研究。在某些實施方案中，進行體內(nèi)生物等效性研究，以比較具有參比產(chǎn)品相應規(guī)格(例如60、120或180mg活性劑)的所有活性劑組合物。在另一些實施方案中，僅對本發(fā)明的活性劑組合物在所列參比藥品的規(guī)格(例如批準的最高規(guī)格)下和在其它較低或較高規(guī)格下進行體內(nèi)生物等效性研究，本發(fā)明的組合物符合參比產(chǎn)品的溶出試驗。在一種實施方案中，控釋制劑包含非索非那定和偽麻黃堿，其中所述制劑表現(xiàn)出控釋制劑的對數(shù)轉(zhuǎn)換AUC。-①的幾何平均值與按新藥申請No.021704批準的非索非那定/偽麻黃堿參比藥品的對數(shù)轉(zhuǎn)換AUC。一。o的幾何平均值之比為約0.80至約1.25。在另一實施方案中，控釋制劑包含非索非那定和偽麻黃堿，其中所述制劑表現(xiàn)出控釋制劑的對數(shù)轉(zhuǎn)換AUCVt的幾何平均值與按新藥申請No.021704批準的非索非那定/偽麻黃堿參比藥品的對數(shù)轉(zhuǎn)換AUC。-t的幾何平均值之比為約0.80至約1.25。在另一實施方案中，控釋制劑包含非索非那定，其中所述制劑表現(xiàn)18出控釋制劑的對數(shù)轉(zhuǎn)換Cmax的幾何平均值與按新藥申請No.021704批準的非索非那定/偽麻黃堿參比藥品的對數(shù)轉(zhuǎn)換Cmax的幾何平均值之比為約0.70至約1.43。在另一實施方案中，控釋制劑包含非索非那定和偽麻黃堿，其中所述制劑表現(xiàn)出控釋制劑的對數(shù)轉(zhuǎn)換C，x的幾何平均值與按新藥申請No.021704批準的非索非那定/偽麻黃堿參比藥品的對數(shù)轉(zhuǎn)換Cmax的幾何平均值之比為約0.80至約1.25。用于核心或即時釋放包衣的合適活性劑可以包括例如a2腎上腺素能劑、鎮(zhèn)痛劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、抗焦慮劑、抗心律失常藥、抗菌劑、抗生素、抗抑郁劑、治療糖尿病藥、止吐劑、抗癲癇藥、抗真菌劑、抗蠕蟲藥、抗組胺劑、抗高血脂藥、抗高血壓劑、抗感染藥、抗癡藥、抗微生物劑、抗偏頭痛劑、抗毒蕈堿劑、抗肺瘤藥、抗原蟲藥、抗精神病藥、解痙藥、抗病毒劑、注意力缺陷多動障礙(ADHD)劑、p-阻斷劑、釣通道阻斷劑、化療劑、膽堿酯酶抑制劑、Cox-2抑制劑、減輕充血劑、利尿劑、組胺-2受體拮抗劑、安眠藥、降壓劑、免疫抑制劑、抗脂肪肝劑、精神安定劑、阿片鎮(zhèn)痛劑、外周血管舒張劑/血管收縮劑、鎮(zhèn)靜劑、5-羥色胺受體激動劑、擬交感神經(jīng)藥、以及它們的藥學上可接受鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體(外消旋體、單一的對映體或非對映體，或它們的任意組合)或多晶型，或包含至少一種前述活性劑的藥物可接受組合等。示例性的藥物活性劑包括安非他明、溴苯那敏、西替利喚、氯苯那敏、氯馬斯汀、地氯雷他定、右旋苯丙胺、地爾硫萆、苯海拉明、非索非那定、氟伐他汀、愈創(chuàng)甘油醚、氫嗎啡酮、氯雷他定(loratidine)、嗎啡、奧昔布寧、羥考酮、帕羅西汀、普萘洛爾、偽麻黃堿、特非那丁(terphenadine)、托特羅定、文拉法辛、磺胺甲嗜、唑、甲氧千啶以及它們的藥學上可接受鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體(外消旋體、單一的對映體或非對映體，或它們的任意組合)或多晶型，或包含至少一種前述活性劑的藥物可接受組合。特別地，所述活性劑是偽麻黃堿([8-(11*，11*)-01-[1-(甲基氨基)乙基-苯甲醇)、偽麻黃堿鹽(例如鹽酸鹽)、非索非那定((±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-l-哌咬基I-丁基-a，a-二甲基苯乙酸、非索非那定鹽(例如鹽酸鹽)、以及它們的組合。已知非索非那定(包括鹽酸非索非那定)以許多不同的多晶型存在，并且本發(fā)明人已經(jīng)意外發(fā)現(xiàn)特定非索非那定的多晶型可以顯著影響非索非那定劑型的性質(zhì)，例如溶出性質(zhì)。合適的非索非那定游離堿和鹽包括美國專利和專利申請7>開No.6613906、2002193603(無水鹽酸非索非那定形式I和形式III,以及7JC合鹽酸非索非那定形式II和形式IV)、US2002193601、US2005090528(非索非那定游離堿)、US20020177608、US2003021849、US20040044038、US2004058955、US2004167168、US2004077683、US2004248935、US20050卯528、US20050165056、US20050256163、US20050282860和US20060025444以及PCT公開WO2005019175和WO2006037042中公開的那些，每篇文獻的全部內(nèi)容都通過引用并入本文中。本文所公開的制劑包含含有活性劑、蠟賦形劑和任選的其它核心賦形劑的核心。用在所述核心中的蠟賦形劑可以是室溫下的固體蠟，例如固體疏水材料(即不溶于水)或固體親水材料(例如聚乙二醇是水溶性的)，但尤其是固體疏水材料。示例性蠟賦形劑包括蠟和蠟狀賦形劑，例如巴西棕櫚蠟(從棕櫚樹CV^w"/"Vi0"y^m得到)、植物蠟(vegetablewax)、水果蠟、微晶蠟("石油蠟")、蜂蠟(白色或漂白過的以及黃色的)、烴蠟、石蠟、十六烷基酯蠟、非離子型乳化蠟、陰離子型乳化蠟、小燭樹蠟或者包含至少一種前述蠟的組合。其它合適的蠟賦形劑包括例如脂肪醇(例如月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鯨蠟醇或特別是鯨蠟硬脂醇)、氬化植物油、氫化蓖麻油、脂肪酸如硬脂酸、脂肪酸酯包括脂肪酸甘油酯(甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯酯)、數(shù)均分子量Mn大于約3000的聚乙二醇(PEG，例如PEG3350、PEG4000、PEG4600、PEG6000和PEG8000)或包含至少一種前述蠟賦形劑的組合。蠟賦形劑的任意組合也包括在內(nèi)。蠟賦形劑的熔點是室溫以上的溫度，尤其是約30至約150t:，更尤其是約75至約100t:，更尤其是約75至約90"C。蠟賦形劑在核心中的存在量可以基于所選定的特定蠟或蠟組合以及所得制劑所期望的目標釋放特性來確定。蠟賦形劑的示例性量包括基于除延緩釋放包衣外的核心的總重量計的約5至約60wt%，尤其是約10至約50wt。/。，更尤其是約15至約40wt%。所述核心還包含核心活性劑如偽麻黃堿。核心中活性劑的量例如包含基于除延緩釋放包衣外的核心的總重量計的約30至約60wt%，尤其是約35至約50wt。/。，更尤其是約40至約45wto/。。所述核心任選還包含額外的延緩釋放材料。所述額外的延緩釋放材料包括例如丙烯酸類聚合物、烷基纖維素包括取代烷基纖維素、蟲膠、玉米醇溶蛋白、聚乙烯吡咯烷包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、聚氧乙烯、聚乙烯醇、以及包含至少一種前述材料的組合。用作額外延緩釋放材料的合適丙烯酸類聚合物包括例如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、曱基丙烯酸曱酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、曱基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(曱基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、曱基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸縮水甘油基酯共聚物、或者包含至少一種前述聚合物的組合。丙烯酸類聚合物可以包括NFXXIV中所描述的含少量季銨基團的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的全聚合共聚物的甲基丙烯酸酯共聚物。合適的烷基纖維素和取代烷基纖維素包括例如曱基纖維素、乙基纖維素、羥基或羧基取代的烷基纖維素(例如羥基丙基纖維素、交聯(lián)羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、羥基取代的烷基-烷基纖維素(如羥丙基曱基纖維素)、或者包含至少一種前述烷基纖維素的組合。所述額外的其它延緩釋放材料以基于核心總重量的0至約65wt%、尤其是約0.1至約50wt%、更尤其是約10至約45wt%、更尤其是約2115至約30wt。/。的量存在于核心中。除了額外的延緩釋放材料之外，其它核心賦形劑任選包括粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑等。任選的崩解劑用于促進核心在流體環(huán)境(特別是含水環(huán)境)中分解。崩解劑的選擇和量設置成保證得到所期望的制劑溶出曲線或者提供所期望的體內(nèi)控制釋放。示例性崩解劑包括當暴露在流體環(huán)境(特別是含水環(huán)境)中時能夠溶脹或膨脹的材料。示例性崩解劑包括羥基取代的烷基纖維素(例如羥丙基纖維素)、淀粉，預膠化淀粉(例如可從Colorcon得到的Starch1500),交聯(lián)羧曱基纖維素鈉(例如"croscarmellosesodium",即可從FMCBioPolymerofPhiladelphia,PA得到的Ac-Di-Sol)，N-乙烯基-2-吡咯烷酮的交聯(lián)均聚物(如"crospovidone"，例如可從InternationalSpecialtyProducts,WayneNJ得到的PolyplasdoneXL、PolyplasdoneXL-10和PolyplasdoneINF-10),改性淀粉如羧甲基淀粉鈉、淀粉乙醇酸鈉(如Primoge隨)等，藻酸鹽，或包含至少一種前述崩解劑的組合。崩解劑的用量取決于所選的崩解劑或崩解劑組合以及所得制劑的目標釋放特性。示例性的量包括基于核心總重量的約0至約10wt。/。，尤其是約0.5至約7.0wt%，更尤其是約0.1至約5.0wt%。示例性潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鹽(如硬脂酸鉤、硬脂酸鎂和硬脂酸鋅)、硬脂基富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、礦物油、聚乙二醇、滑石、氫化植物油、基于植物的脂肪酸(vegetablebasedfattyacid)、或者包含至少一種前述物質(zhì)的組合。助流劑包括例如二氧化硅(如氣相二氧化硅(fumedsilicondioxide)或膠體二氧化珪)。公i人某些材料可以既可充當助流劑又可充當潤滑劑。潤滑劑或助流劑以核心總重量的約0.1至約15wt%，尤其是約0.5至約5wt%，更尤其是約0.75至約3wt%的量使用。所述核心通過本領域已知的方法制備，包括#(干法或濕法)和壓制、滾圓、熔融擠出、熱熔等。一旦核心形成，就用延緩釋放的包^Jt其進行包覆?；旧蠂@在核22心周圍的延緩釋放包衣包含延緩釋放的包衣材料和任選的其它組分如增塑劑、致孔劑等。延緩釋放的包衣以基于核心和延時釋放包衣的總重量的約0.1至約30wtD/。、尤其是約3.0至約25wt%、更尤其是約4.0至約20wt%、特別是約5.0至約20wty。的量存在于制劑中。利用已知的包衣方法(如簡單或復雜的凝聚、界面聚合、液體干燥、熱^化與離子皿化、噴霧干燥、噴霧冷卻、流化床包衣、鍋包衣、靜電沉積、壓制包衣、干聚合物粉包衣等)在核心上提供延緩釋放的包衣。延緩釋放的包衣材料例如是包含疏水性聚合物分散體的膜包衣的形式。用于施加控釋包衣的溶劑包括藥物可接受溶劑如水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、以及包含至少一種前述溶劑的組合?？梢岳缤ㄟ^以下方法來改變活性劑的延緩釋放特性(體內(nèi)或體外)使用一種以上的延緩釋放包衣材料、改變延緩釋放包衣材料的厚度、改變所用的具體延緩釋放包衣材料、改變延緩釋放包衣材料的相對量、使用增塑劑、改變增塑劑的加入方式(例如當延緩釋放包衣由疏7jc性聚合物的含水M體得到時)、改變增塑劑相對于延緩釋放包衣材料的量、加入其它包衣賦形劑、改變制備方法等。示例性的延緩釋放包衣材料包括成膜聚合物，例如烷基纖維素包括甲基纖維素或乙基纖維素，羥烷基纖維素如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丁基纖維素，羥烷基烷基纖維素如羥乙基甲基纖維素和羥丙基曱基纖維素，M基纖維素如羧甲基纖維素，M基纖維素的堿金屬鹽如羧甲基纖維素鈉，M基烷基纖維素如羧甲基乙基纖維素，M基纖維素酯，淀粉，果膠如羧甲基支鏈淀粉，幾丁質(zhì)(chitine)衍生物如殼聚糖，多糖如海藻酸、它們的堿金屬鹽和銨鹽，角叉菜膠，半乳甘露聚糖，胺黃樹膠(tragan也)，瓊脂，阿拉伯膠，瓜爾豆膠和黃原膠，聚丙烯酸及其鹽，聚甲基丙烯酸及其鹽，甲基丙烯酸酯共聚物，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物，聚環(huán)氧烷如聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、以及環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物，或包含至少一種前述物質(zhì)的組合?？蒯尠氯芜x包含增塑劑、其它成膜劑、致孔劑或者包含至少一種前述物質(zhì)的組合。所述制劑還任選包含非功能性包衣。"功能性包衣"意在包括改變總制劑釋放性質(zhì)的包衣，例如提供持續(xù)釋放的控釋包衣。"非功能性包衣"意在包括不顯著改變總制劑釋，放性質(zhì)的包衣，例如用于分隔功能性包衣與制劑其它組分的絮^飾用包衣或?qū)娱g包衣。非功能性包衣可以因包衣的初始溶出、水合、穿孔等而對活性劑釋放產(chǎn)生某些影響，但不認為會對未包衣組合物產(chǎn)生明顯的偏離。任選地將致孔材料加入控釋包衣中以促進活性劑從核心中釋出。致孔材料是有機或無機的，它是在使用環(huán)境中可以從包衣中溶出、提取出或浸出的物質(zhì)，或者它可以具有依賴pH值的溶解性質(zhì)等。示例性的致孔材料包括親水性聚合物如羥烷基-烷基纖維素(如羥丙基甲基纖維素等)、羥烷基纖維素(如羥丙基纖維素等)或聚維酮，糖類(如乳糖等)，硬脂酸金屬鹽，無機鹽(如磷酸氫鉀、氯化鈉等)，聚乙二醇(如聚乙二醇(PEG)1450等)，糖醇(如山梨醇、甘露醇等)，烷1^克酸堿金屬鹽(如月桂M酸鈉)，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(如聚山梨酸酯(Polysorbate))，甲基丙烯酸酯共聚物(如EUDRAGITRL)，或者包含至少一種前述致孔材料的組合。特定的延緩釋放包衣材料包含乙基纖維素以及任選地與羥丙基甲基纖維素的組合。在一種實施方案中，乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素之比為約卯:IO，尤其是約60:40,更尤其是約50:50。在一種實施方案中，所述控釋核心在約6小時至約24小時，尤其是在約12小時或約24小時的時間段內(nèi)釋出核心活性劑。在一種實施方案中，所述制劑包含包衣核心形式的控釋部分和設置在所述控釋核心的至少一部分上的即時釋放部分。該制劑被制成例如雙層片、包衣片、壓制包衣片或任何其它合適的形式。在一種實施方案中，所述即時釋放部分是例如利用噴霧包衣、壓制包衣或其它合適的技術應用的24基本圍繞在包衣核心周圍的包衣形式。控釋部分和即時辨，放部分中存在的活性劑可以相同或不同。在一種實施方案中，控釋部分中的活性劑是偽麻黃堿，即時釋放部分中的活性劑是非索非那定。偽麻黃堿在制劑中的存在量為80-300mg，尤其是60-240mg，更尤其是120或240mg。非索非那定在制劑中的存在量為40-250mg，尤其是60-180mg，更尤其是60或180mg。在一種實施方案中，所述制劑的即時釋放部分是包含活性劑(如非索非那定)和一種或多種以下成分的包衣形式賦形劑如崩解劑(如交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預膠化淀粉)、粘合劑(如聚維酮)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、聚乙二醇)、填充劑(如微晶纖維素、膠體二氧化硅)、增溶劑和/或潤濕劑(如聚山梨酸酯80)、以及包含一種或多種前述賦形劑的組合。本發(fā)明人已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，鹽酸非索非那定從即時釋放組合物中釋放的性質(zhì)受鹽酸非索非那定的7jC合狀態(tài)和/或多晶型的影響。在一種實施方案中，鹽酸非索非那定基本上不含無水鹽酸非索非那定的形式I。"基本上不含無水鹽酸非索非那定的形式I"表示該鹽酸非索非那定缺少至少一個以下的主要x射線衍射峰11.8、7.3、6.3、5.9、5.0、4.8、4.4、3.9、3.8和3.7埃。在另一實施方案中，鹽酸非索非那U本上不含無水鹽酸非索非那定的形式I或形式II。"基本上不含無水鹽酸非索非那定的形式II"表示該鹽酸非索非那定缺少至少一個以下的主要x射線桐二射峰7.8、6.4、5.2、4.9、4.7、4.4、4.2、4.1、3.7、3.6和3.5埃。在一種實施方案中，鹽酸非索非那定是W02005019175中所述的基本上C型的鹽酸非索非那定，該文獻的4^P內(nèi)容通過引用并入本文中。"基本上C型的鹽酸非索非那定"表示該鹽酸非索非那定具有位于下述處的特征峰在9.85、5.97、5.52、5.19、4.83、4.59、4.49、4.20、4.13、3.85和3.73埃處，或者20值為8.9712、14.8293、16.0514、17.0775、18.3418、19.3099、19.7703、21.1340、21.5207、23.0743和23.8286度。在一種實施方案中，所述鹽酸非索非那定是US20040077683和US20040058955中所述的基本上X型的鹽酸非索非那定，這兩篇文獻的4^P內(nèi)^it過引用并入本文中。"基本上X型的鹽酸非索非那定"表示該鹽酸非索非那定具有位于下述處的特征峰在16.05、12.98、8.29、8.06、6.25、5.97、5.54、5.41、4.89、4.70、4.55、4.37、4.32、4.15、4，03、3.80、3.67、3.57和3.42埃處，或者29值為4.2、8.0、9.3、14.2、16.0、16.8、17.2、17.6、18.8、20.0、20.6、21.7、22.9、23.8、24.2和24.4度。在另一實施方案中，將非索非那定和一種或多種賦形劑沉積(例如噴霧)到片劑核心上以形成基本上連續(xù)的包衣。在一個具體的實施方案中，所述非索非那定是無7jC形式的鹽酸非索非那定，并且將該無水鹽酸非索非那定和一種或多種賦形劑以含非水性溶劑(如異丙醇)的溶液或懸浮液的形式沉積到核心上。在一種實施方案中，沉積到核心上之前的多晶型鹽酸非索非那定與沉積到核心上之后的多晶型鹽酸非索非那^i4^目同。也就是說，沉積工藝基本沒有改變所述鹽酸非索非那定的多晶型。"基4^目同"表示少于5%、少于2%、少于1%或少于0.5%非索非那定在沉積時改變了其多晶型。當在所期望的溶出介質(zhì)中測試時，本文所公開的偽麻黃^非索非那定制劑可以表現(xiàn)出基本上與ALLEGRA-D24HOUR產(chǎn)品(NDANo.021704)的溶出曲線類似的體內(nèi)溶出曲線。本文還包括藥盒，其包括一個或多個包含控釋制劑的容器，其中所述制劑包含含有活性劑和蠟賦形劑的核心以及含有延緩釋放包衣材料且基本圍繞在所述核心周圍的延緩釋放包衣。所述藥盒還可以包含一種或多種常規(guī)的藥盒組分，例如一個或多個有助于促進具體給藥方案依從性的容器、一種或多種載體、印刷的使用說明書(放入藥盒內(nèi)或作為標簽以說明所施用成分的量)或施用指導。示例性的藥盒可以是泡罩或水泡眼包裝板的形式，對于具體給藥方案而言可任選地以所需順序安置?？梢愿鞣N方式安置以適應具體給藥方案的合適的水泡眼包裝是本領域眾所周知或容易由本領域普通技術人員所確定的。實施例實施例1鹽酸偽麻黃堿延緩釋放片劑核心(240mg)的制備26制備具有下表1所列組分的延緩釋放鹽酸偽麻黃堿片劑核心(藥物核心和延緩釋放包衣)。表l組分毫克/片核心制劑ABCD鹽酸偽麻黃堿240240240240巴西棕櫚蠟，NF134134134134硬脂酸，NF9090卯卯變性酒精羥丙基纖維素，NF(KlucelHXF)91919191二氧化石圭，NF(Syloid244FP)5硬脂酸鎂，NF5核心包衣Surelease(25%w/w乙基纖維素)51.3523.439.533.9OpadryClear#YS-3-701127.6515,639.522.6純化水，USP*在最終產(chǎn)品中沒有發(fā)現(xiàn)該片劑核心通過將鹽酸偽麻黃堿和巴西棕櫚蠟在混合器/造粒機中造粒5分鐘制得。在混合和溫和加熱下將硬脂酸溶解在變性酒精中。將所述硬脂酸混合物加入所述活性劑/蠟混合物中并混合形成顆粒。將所得顆粒干燥并研磨。將經(jīng)研磨的顆粒裝到Gemco混合器中，并將經(jīng)篩分的羥丙基纖維素和二氧化硅加入到所述Gemco混合器中并混合。接著加入經(jīng)篩分的硬脂酸鎂并混合形成混合物。然后將所得混合物壓制成片。用由Surelease、OpadryClear和水的懸浮液制得的核心包衣包覆壓制成的片，以形成延緩釋放的偽麻黃堿片劑核心。利用根據(jù)USP26，711的測試方法規(guī)程，使用卯Oml37°C±0.5。C下的溶出介質(zhì)和每分鐘50轉(zhuǎn)(rpm)的槳速，分析表1中制劑A-D的延緩釋放片劑核心的體外溶出情況。溶出分析的結果歸納在下表2a和2b中，包括實施例1的未包衣核心和ALLEGRA-D24HOUR樣品的測試結果。27表2a<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表2b<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>如表2a和圖1-2的溶出結果所示，制劑A-C的延緩釋放偽麻黃堿片劑核心表現(xiàn)出基本零級或接近零級的釋放曲線。表2b包括制劑D在多種溶出介質(zhì)中的溶出結果。如結果所表明的，活性劑的釋放基本與介質(zhì)的pH值無關，并且基本上是零級的。實施例2鹽酸非索非那定/鹽酸偽麻黃堿延緩釋放片劑(180mg/240mg):制備在延緩釋放鹽酸偽麻黃堿片劑核心上具有即時釋放鹽酸非索非那定包衣的延緩^^放劑型。制備具有下表3的組分的鹽酸非索非那定噴霧包衣制劑表3非索非那定包衣毫克/片鹽酸非索非那定180PlasdoneS-630,NF(聚維酮S-630)62.5PolyplasdoneXL10,NF(交聯(lián)聚維酮)57.5Carbowax1M400，NF(聚乙二醇400)6聚山梨酸酯80,NF(Tween80)7膠體二氧化硅，NF(Cab-O-Sil)7異丙醇在最終產(chǎn)品中沒有發(fā)現(xiàn)用根據(jù)表3的非索非那定包衣制劑噴霧包衣實施例1的偽麻黃堿片劑核心，所得量足以使每片含約180mg量的非索非那定?？梢允褂帽绢I域技術人員已知的合適噴霧包衣技術。實施例3鹽酸非索非那定/鹽酸偽麻黃堿延緩釋放片劑(180mg/240mg):制備在延緩釋放鹽酸偽麻黃堿片劑核心上具有即時釋放鹽酸非索非那定壓制包衣的延緩^^放劑型。制備具有下表4的組分的鹽酸非索非那定壓制包衣制劑表4非索非那定包衣毫克/片鹽酸非索非那定180微晶纖維素，NF(AvicelpH101)127.5預膠化淀粉，NF(Starch1500)40交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF(Ac-Di-Sol)30硬脂酸鎂2.5用根據(jù)表4的非索非那定包衣制劑壓制包衣實施例1的偽麻黃堿核心片劑，所得量足以使每片含約180mg量的非索非那定。任選地，壓制包衣不是表4中所用的干混合物，而是可以包含水、29異丙醇(無水)、乙醇(無水)或其它藥物可接受液體，以在壓制包衣之前形成制粒的濕混合物，方便配制?？梢允褂帽绢I域技術人員已知的合適壓制包衣技術。制粒液體并不存在于最終劑型中。實施例4鹽酸非索非那定/鹽酸偽麻黃堿延緩釋放片劑(180mg/240mg):制備在延緩釋放鹽酸偽麻黃堿片劑核心上具有即時釋放鹽酸非索非那定包衣的延緩釋放劑型(制劑N)。偽麻黃堿核心按實施例1制成，非索非那定包衣通過在包衣鍋中噴霧干燥而沉積。表5:偽麻黃堿核心核心制劑Mg/片鹽酸偽麻黃堿240巴西棕櫚蠟，NF134硬脂酸，NF90變，li酒并fr承鞋丙基纖維素，NF(KlucelHXF)91二氧化硅，NF(Syloid244FP)5硬脂酸鎂，NF核心包衣Surelease(25%w/w乙基纖維素)200OpadryClear#YS-3-701150純化水，USP承表6:非索非那定包衣非索非那定包衣毫克/片鹽酸非索非那定180羥丙基曱基纖維素(MethocelE3PremiumLV)5Carbowax'M400，NF(聚乙二醇400)10交聯(lián)羧甲基^f維素鈉(Ac-Di-Sol)5純化水12異丙醇*在最終產(chǎn)品中沒有發(fā)現(xiàn)然后用非功能性包衣如約3wt%Opadry⑥clear或約3wt.%Opadry⑧white包覆含偽麻黃堿和非索非那定的"片。根據(jù)USP26，711，使用900ml在370C±0.5。C下的溶出介質(zhì)和每分鐘50轉(zhuǎn)(rpm)的槳速在0.1NHC1或pH4.5的乙酸鹽緩沖液中，測量該示例性制劑中非索非那定的釋放。結果在表11和12中給出，并與ALLEGRAD24hour進行比較。表7:0.1NHCl時間，分鐘ALLEGRAD24HR制劑N含有OpadryClear的制劑N含有OpadryWhite的制劑N000005247722510689953781596105769330102107861004510110791104601011089310612010010798110表8:pH4.5乙酸鹽緩沖液時間，分鐘AIXEGRAD24HR制劑N含有OpadryClear的制劑N含有OpadryWhite的制劑N0000055850310249724331547995455307510271654580102776960821028070120851038474從表7和8中可以看到，在非索非那定包衣上加上非功能性覆層不會明顯改變在溶出的第一個10-20分鐘之后非索非那定從劑型中的釋放。實施例5體內(nèi)研究，禁食鹽酸偽麻黃堿延緩釋放片劑核心(240mg)的制備制備具有下表9中所列組分的延緩釋放鹽酸偽麻黃堿片劑核心(藥物核心和延緩釋放包衣)。31表9<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>根據(jù)以上實施例l制備片劑核心。用由Surelease、OpadryClear和水的懸浮液制得的核心包衣包覆壓制藥片，形成延緩釋放偽麻黃堿片劑核心。對健康志愿者進行研究，測量在禁食狀態(tài)下施用單次口服劑量的延緩釋放片劑中含240mg鹽酸偽麻黃堿的制劑E之后的AUC(0-24小時和0-INF)和Qnax。該研究對12位受試者進行。在施用劑量之后，第l個小時內(nèi)每1/3小時，然后每半小時直至第3個小時，然后每1小時直至第10個小時，最后在笫12、16、24、36和48小時抽取受試者的血樣。結果計算為Ln轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)、幾何平均值以及未轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)的最小二乘平均值。幾何平均值基于Ln轉(zhuǎn)換值的最小二乘平均值。結果提供在下表10中。對制劑F進行類似實驗，結果提供在下表ll中。表10制劑E,禁食<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>如表10中結果所示，在禁食條件下，對于自然對數(shù)轉(zhuǎn)換的AUC幾何平均值(AUQ.t和AUC(MNF)和C鵬x，制劑E提供了基本類似于參比藥品的藥物動力學參數(shù)。在禁食條件下給藥時，制劑E與參比藥品基本上生物等效(制劑E的AUC和C咖x的90%置信區(qū)間為80-125%)。在禁食務降下給藥時，制劑F與參比藥品基本上生物等效(當與參比比較時，制劑F的AUC卯％置信區(qū)間為80-125%,剛好在Cmax的該范圍以外)。實施例6體內(nèi)研究，未禁食對健康志愿者進行研究，測量在未禁食狀態(tài)下施用單次口服劑量的延緩釋放片劑中含240mg鹽酸偽麻黃堿的制劑E之后的AUC(0-24小時和0-INF)和C咖x。該研究對12位受試者進行。在給藥前30分鐘給受試者提供高脂肪早餐。在施用劑量之后，笫l個小時內(nèi)每l/3小時，然后每半小時直至第3個小時，接著每1小時直至第10個小時，最后在第12、16、24、36和48小時抽取受試者的血樣。結果計算為Ln轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)、幾何平均值以及未轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)的最小二乘平均值。幾何平均值基于Ln轉(zhuǎn)換值的最小二乘平均值。結果提供在下表12中。對制劑F進行類似實驗，結果提供在下表13中。表12制劑E，未禁食<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表13制劑F，未禁食<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>如表12中結果所示，在未禁食條件下，制劑E提供了基本類似于參比藥品的藥物動力學參數(shù)，特別是自然對數(shù)轉(zhuǎn)換的AUC幾何平均值(AUC。—t和AUC。-INF)。在未禁食條件下給藥時，制劑E與參比藥品基本生物等效(當與參比比較時，制劑E的AUC的90%置信區(qū)間為80-125%,剛好在C咖x的該范圍以外)。實施例7:示例性的非索非那定即時釋放制劑的溶出為確定各種鹽酸非索非那定多晶型對非索非那定制劑溶出的影響，將不同形式的鹽酸非索非那定壓制成表14的即時釋放片劑。在表15中給出了所測試的各種多晶型。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表15<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>根據(jù)USP26,711，使用卯Oml在37。C±0.5。C下的溶出介質(zhì)和每分鐘50轉(zhuǎn)(rpm)的槳速在0.1NHCl或pH4.5的乙酸鹽緩沖液中測試片劑A-G。結果在表16和17中給出，并與ALLEGRAD⑧和ALLEGRA180mg比較。表16:0.1NHCl<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表17:pH4.5乙酸鹽緩沖液時間，分鐘GH1TKMALLEGRAD24ALLEGRA180mg00000000001628467321735281021392733727724381523493743927947432024493754138063472526493764238171503026;5947743381755345296947846482805860317947948483826290349948152485846812036119482.555868572從表16和17可以看到，鹽酸非索非那定形式C(片劑M)和鹽酸非索非那定形式X(片劑J)具有與鹽酸非索非那定形式I(片劑I，ALLEGRAD和ALLEGRA180mg)類似的即時釋，放曲線。本文描述了本發(fā)明的實施方案，包括本發(fā)明人已知的實施本發(fā)明的最佳方式。這些優(yōu)選實施方案的變化形式在本領域技術人員閱讀前面的描述之后可以變得明了。本發(fā)明人預計技術人員會根據(jù)需要采用這些變化方案，并且本發(fā)明人預計本發(fā)明可以不同于本文具體所述的方式進行實施。因此，根據(jù)適用法律所允許，本發(fā)明包括所附權利要求中所述主題的所有修改和等同方案。而且，除非本文另有說明或與上下文明顯矛盾，本發(fā)明涵蓋其所有可能變化方案中上述要素的任意組合。3權利要求1.一種控釋制劑，包含核心，其包含核心活性劑和蠟賦形劑；延緩釋放包衣，其基本圍繞在所述核心周圍且含有延緩釋放包衣材料；以及即時釋放部分，其包含即時釋放活性劑；其中所述制劑中所述核心活性劑的釋放基本上是零級的，并且所述核心活性劑和所述即時釋放活性劑相同或不同。2.權利要求l的制劑，其中所述核心活性劑和所述即時釋放活性劑各自獨立地是a2腎上腺素能活性劑、鎮(zhèn)痛劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、抗焦慮劑、抗心律失常藥、抗菌劑、抗生素、抗抑郁劑、治療糖尿病藥、止吐劑、抗癲癇藥、抗真菌劑、抗蠕蟲藥、抗組胺劑、抗高血脂藥、抗高血壓劑、抗感染藥、抗瘧藥、抗微生物劑、抗偏頭痛劑、抗毒笨喊劑、抗腫瘤藥、抗原蟲藥、抗精神病藥、解痙藥、抗病毒劑、注意力缺陷多動障礙(ADHD)藥劑、p-阻斷劑、釣通道阻斷劑、化療劑、膽堿酯酶抑制劑、Cox-2抑制劑、減輕充血劑、利尿劑、組胺-2受體拮抗劑、安眠藥、降壓劑、免疫抑制劑、抗脂肪肝劑、精神安定劑、阿片鎮(zhèn)痛劑、外周血管舒張劑/血管收縮劑、鎮(zhèn)靜劑、5-羥色胺受體興奮劑、擬交感神經(jīng)藥、以及它們的藥學上可接受鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體或多晶型，或者包含至少一種前述活性劑的藥學可接受組合等。3.權利要求l的制劑，其中所述核心活性劑是偽麻黃堿或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體或多晶型。4.權利要求1的制劑，其中所述蠟賦形劑是熔化溫度高于201C的蠟。5.權利要求l的制劑，其中所述蠟賦形劑是巴西棕櫚蠟、植物蠟、水果蠟、微晶蠟、蜂蠟、烴蠟、石蠟、十六烷基酯蠟、非離子型乳化蠟、陰離子型乳化蠟、小燭樹蠟、硬脂醇、鯨蠟醇、鯨蠟^jJ旨醇、月桂醇、肉豆蔻醇、氫化植物油、氫化蓖麻油、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、Mn大于約3000的聚乙二醇、或包含至少一種前述蠟賦形劑的組合。6.權利要求l的制劑，其中所述蠟賦形劑以基于所述核心總重量約5至約60Wt。/n的量存在。7.權利要求l的制劑，其中所述核心還包含額外的延緩釋放的材料。8.權利要求7的制劑，其中所述額外的延緩釋放的材料是丙烯酸類聚合物、烷基纖維素、取代的烷基纖維素、蟲膠、玉米醇溶蛋白、聚乙烯吡咯烷、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、聚氧乙烯、聚乙烯醇、或者包含至少一種前述額外的延緩釋放材料的組合。9.權利要求l的制劑，其中所述延緩釋放包衣材料包括成膜聚合物，其中所述成膜聚合物是烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素、M基纖維素、M基纖維素的堿金屬鹽、皿基烷基纖維素、羧烷基纖維素酯、淀粉、果膠、幾丁質(zhì)衍生物、多糖、角叉菜膠、半乳甘露聚糖、胺黃樹膠、瓊脂、阿拉伯膠，瓜爾豆膠、黃原膠、聚丙烯酸、聚曱基丙烯酸、曱基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物、聚環(huán)氧烷、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物、或包含至少一種前述成膜聚合物的組合。10.權利要求9的制劑，其中所述成膜聚合物是甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、羧曱基乙基纖維素、羧曱基纖維素酯、羧曱基支鏈淀粉鈉、殼聚糖、藻酸、藻酸的堿金屬鹽、藻酸的銨鹽、或包含至少一種前述成膜聚合物的組合。11.權利要求l的制劑，其中所述延緩釋放包衣以基于所述核心和延緩釋放包衣總重量的約0.1至約30wt。/。存在。12.權利要求l的制劑，其中所述延緩釋放包衣以基于所述核心和延緩釋放包衣總重量的約5.0至約20wt。/。存在。13.權利要求l的制劑，其中所述即時釋放部分為設置在所述核心的至少一部分上的層形式。14.權利要求l的制劑，其中所述即時釋放部分為基本圍繞在所述核心的延緩釋放包衣周圍的包衣形式。15.權利要求l的制劑，其中所述核心包含偽麻黃堿或其藥學上可接受鹽、巴西棕櫚蠟和羥丙基纖維素；其中所述延緩釋放包衣包含乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；并且其中所述即時釋放部分包含非索非那定或其藥學上可接受鹽。16.—種控釋制劑，其包含片劑核心，其包含偽麻黃堿或其藥學上可接受鹽和蠟賦形劑；延緩釋放包衣，其基本圍繞在所述片劑核心周圍并且含有延緩釋放包衣材料；以及即時釋放部分，其包含抗組胺劑作為即時釋放活性劑；其中所述制劑基本不受食物影響。17.權利要求16的制劑，其中所述蠟賦形劑是熔化溫度高于20"C的蠟。18.權利要求16的制劑，其中所述蠟賦形劑是巴西棕櫚蠟、植物蠟、水果蠟、微晶蠟、蜂蠟、烴蠟、石蠟、十六烷基酯蠟、非離子型乳化蠟、陰離子型乳化蠟、小燭樹蠟、硬脂醇、鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇、氫化植物油、氫化蓖麻油、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、Mn大于約3000的聚乙二醇、或包含至少一種前述蠟賦形劑的組合。19.權利要求16的制劑，其中所述蠟賦形劑以基于所述核心總重量約5至約60wt。/。的量存在。20.權利要求16的制劑，其中所述核心還包含額外的延緩釋放材料。21.權利要求20的制劑，其中所述額外的延緩釋放材料是丙烯酸類聚合物、烷基纖維素、取代的烷基纖維素、蟲膠、玉米醇溶蛋白、聚乙烯吡咯烷、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、聚氧乙烯、聚乙烯醇、或者包含至少一種前述額外的延緩釋放材料的組合。22.權利要求16的制劑，其中所述延緩釋放包衣材料包括成膜聚合物，其中所述成膜聚合物是烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素、M基纖維素、M基纖維素的堿金屬鹽、M基烷基纖維素、羧烷基纖維素酯、淀粉、果膠、幾丁質(zhì)衍生物、多糖、角叉菜膠、半乳甘露聚糖、胺黃樹膠、瓊脂、阿拉伯膠，瓜爾豆膠、黃原膠、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、曱基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物、聚環(huán)氧烷、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物、或包含至少一種前述成膜聚合物的組合。23.權利要求22的制劑，其中所述成膜聚合物是甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基乙基纖維素、羧曱基纖維素酯、羧曱基支鏈淀粉鈉、殼聚糖、藻酸、藻酸的堿金屬鹽、藻酸的銨鹽、或包含至少一種前述成膜聚合物的組合。24.權利要求16的制劑，其中所述延緩釋放包衣以基于所述核心和延緩釋放包衣總重量的約0.1至約30wt。/。存在。25.權利要求16的制劑，其中所述延緩釋放包衣以基于所述核心和延緩釋放包衣總重量的約5.0至約20wt。/。存在。26.權利要求16的制劑，其中所述即時釋放部分為設置在所述核心的至少一部分上的層形式。27.權利要求16的制劑，其中所述即時釋放部分為基本在所述核心的延緩釋放包衣周圍的包衣形式。28.權利要求16的制劑，其中所述核心包含偽麻黃堿或其藥學上可接受鹽、巴西棕櫚蠟和羥丙基纖維素；其中所述延緩釋放包衣包含乙基纖維素和羥丙基曱基纖維素；并且其中所述即時釋放部分包含非索非那定或其藥學上可接受鹽。29.權利要求28的制劑，其中所述制劑提供約11至約13小時的偽麻黃堿T咖x和約1.6至約2.2小時的非索非那定Tmax。30.權利要求28的制劑，其中在單次施用所述制劑之后，所述制劑提供約360ng/mL至約430ng/mL的偽麻黃堿C腦x和約600ng/mL至約660ng/mL的非索非那定Cmax。31.權利要求28的制劑，其中在施用5劑或更多劑所述制劑之后，所述制劑提供約450ng/mL至約550ng/mL的偽麻黃堿C咖x和約640ng/mL至約710ng/mL的非索非那定Cmax。32.—種控釋制劑，其包含片劑核心，其包含偽麻黃堿或其藥學上可接受鹽和蠟賦形劑；延緩釋放包衣，其基本圍繞在所述片劑核心周圍并且含有延緩釋放包衣材料；以及即時釋放部分，其包含非索非那定或其藥學上可接受鹽；其中所述制劑與根據(jù)新藥申請No.021704的參比藥品生物等效。33.權利要求32的制劑，其中所述制劑表現(xiàn)出該組合物的對數(shù)轉(zhuǎn)換AUC(m或AUC。-oo的幾何平均值與根據(jù)新藥申請No.021704的參比藥品的對數(shù)轉(zhuǎn)換AUQm或AUC。w的幾何平均值之比為約0.80至約1.25。34.權利要求33的制劑，其中所述比率的卯％置信區(qū)間為約0.80至約1.25。35.權利要求32的制劑，其中所述制劑表現(xiàn)出該制劑的對數(shù)轉(zhuǎn)換Cmax的幾何平均值與根據(jù)新藥申請No.021704的參比藥品的對數(shù)轉(zhuǎn)換Qnax的幾何平均值之比為約0.80至約1.25。36.權利要求35的制劑，其中所述比率的90%置信區(qū)間為約0.80至約1.25。37.權利要求32的制劑，其中所述制劑表現(xiàn)出該制劑的對數(shù)轉(zhuǎn)換Cmax的幾何平均值與根據(jù)新藥申請No.021704的參比藥品的對數(shù)轉(zhuǎn)換C咖x的幾何平均值之比為約0.70至約1.43。38.權利要求32的制劑，其中生物等效性在禁食條件下測定。39.權利要求32的制劑，其中生物等效性在未禁食條件下測定。40.權利要求32的制劑，其中當在按照USP28<711>測試方法2(槳)的條件下使用900ml純化水在37。C±0.5°C下和50rpm槳速測試時，所述制劑的溶出曲線與等同規(guī)格的根據(jù)新藥申請No.021704的參比藥品的溶出曲線基本相同。41.一種控釋制劑，其包含片劑核心，其包含偽麻黃堿或其藥學上可接受鹽和蠟賦形劑；和延緩釋放包衣，其基本圍繞在所述片劑核心周圍并且含有延緩釋放包衣材料；其中所述制劑表現(xiàn)出以下溶出特性在按照USP28<711>測試方法2(槳)以50rpm槳速使所述制劑與卯0ml溶出介質(zhì)在37。C±0.5。C下混合5小時后，釋放出活性劑總量的約25wt.。/。至約50wt.%。42.權利要求41的制劑，其中在3小時之后，釋放出偽麻黃堿或其藥學上可接受鹽的總量的約15至約35wt%。43.權利要求41的制劑，其中在7小時之后，釋放出偽麻黃堿或其藥學上可接受鹽的總量的約35至約65wt%。44.權利要求41的制劑，其中在9小時之后，釋放出偽麻黃堿或其藥學上可接受鹽的總量的約45wt。/。或以上。45.權利要求41的制劑，其中所述溶出介質(zhì)是純化水、O.lNHCl、pH4.5的乙酸鹽緩沖液或pH6.8的磷酸鹽緩沖液。46.—種控釋制劑，其包含核心，其包含核心活性劑或其藥學上可接受鹽和蠟賦形劑；和延緩釋放包衣，其基本圍繞在所述核心周圍并且含有延緩釋放包衣材料；其中所述制劑表現(xiàn)出以下溶出特性在按照USP28<711>測試方法2(槳)以50rpm槳速使所述制劑與900ml純化水在3TC±0.5。C下混合后，其中在3小時之后釋放出所述核心活性劑總量的約13wt,/o至約40wt.%;在5小時之后釋放出所述核心活性劑總量的約20wt/。至約60wt.%;以及在7小時之后釋放出所述核心活性劑總量的約40wt。/o至約80wt.%。47.—種控釋制劑，其包含核心，其包含核心活性劑或其藥學上可接受鹽和蠟賦形劑；和延緩釋放包衣，其基本圍繞在所述核心周圍并且含有延緩釋放包衣材料；其中所述制劑表現(xiàn)出以下溶出特性在按照USP28<711>測試方法2(槳)以50rpm槳速使所述制劑與900ml溶出介質(zhì)在37。C±0.5。C下混合后，在3小時之后釋放出所述核心活性劑總量的約15wt.。/o至約35wt.%;在5小時之后釋放出所述核心活性劑總量的約25wt.。/。至約50wt.%;在7小時之后釋放出所述核心活性劑總量的約35wt。/o至約65wt.%;以及在9小時之后釋放出所述核心活性劑總量的約45wt。/o至約75wt.%。48.權利要求47的制劑，其中所述溶出介質(zhì)是純化水、0.1NHC1、pH4.5的乙酸鹽緩沖液或pH6.8的磷酸鹽緩沖液。49.一種控釋制劑，其包含片劑核心，其包含偽麻黃堿或其藥學上可接受鹽和蠟賦形劑；延緩釋放包衣，其基本圍繞在所述片劑核心周圍并且含有延緩釋放包衣材料；以及即時釋放部分，其包含非索非那定或其藥學上可接受鹽；其中所述制劑與根據(jù)新藥申請No.020786的參比藥品生物等效。50.—種藥盒，其中包含含有權利要求l的制劑的多種藥品。51.—種治療患者的方法，包括給患者施用權利要求l的制劑。全文摘要本文公開了表現(xiàn)出基本零級釋放動力學的控釋制劑。該制劑包含含有核心活性劑和蠟賦形劑且基本被延緩釋放包衣包覆的核心。該制劑任選包含含有即時釋放活性劑的例如設置在至少部分核心上的包衣形式的即時釋放部分。本文還公開了表現(xiàn)出基本不受食物影響的非索非那定/偽麻黃堿組合制劑。文檔編號A61K9/20GK101500542SQ200780029710公開日2009年8月5日申請日期2007年7月11日優(yōu)先權日2006年7月11日發(fā)明者伊沙里·比耶,克里斯廷·阿諾德,西瓦·拉馬·K·努塔拉帕蒂申請人:共有藥物有限公司