專利名稱：：低粘著性的眼用和耳鼻喉用器件材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及丙烯酸類器件材料。特別地，本發(fā)明涉及低粘著性、高折射率的、特別適用作眼內(nèi)透鏡("IOL，，)材料的丙烯酸類器件材料。
背景技術(shù)：
：隨著最近小切口白內(nèi)障手術(shù)的*，更多的重點放在了開發(fā)軟的、可折疊的適用于人工透鏡的材料?？偟膩碚f，這些材料屬于如下三類之一水凝膠類、有機眭類和丙烯酸類。通常，7JC凝膠材料具有較低的折射率，因此與其他材料相比它們不太理想，因為需要更厚的透鏡來達到特定的屈光力。有M材料通常具有比水凝膠高的折射率，但以折疊狀態(tài)放入眼睛后，往往會出現(xiàn)爆炸式展開。爆炸式展開可能會損害角膜內(nèi)皮和/或使自然晶狀體嚢破裂。丙烯酸類材料是理想的，因為它們通常具有比有機珪材料高的折射率且比有機珪材料展開'隄或更力p可控。美國專利No.5,290,892披露了一種適合用作IOL材料的高折射率丙烯酸類材料。這些丙烯酸類材料含有作為主要組分的兩種芳基丙烯酸單體。它們還含有交聯(lián)組分。由這些丙烯酸材料制成的IOL可以巻起或折疊，以通過小切口插入。美國專利No.5,331,073也披露了軟的丙烯酸類IOL材料。這些材料包含作為主要組分的兩種由各自的均聚物性質(zhì)定義的丙烯酸類單體。第一種單體定義為其均聚物具有至少約1.50的折射率的單體。第二種單體定義為其均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度小于約22。C的單體。這些IOL材料還包含交聯(lián)組分。此外，這些材料可任選包含不同于前三種成分的第四種成分，其來源于親水性單體。這些材料優(yōu)選具有總共小于約15重量％的親水組分。美國專利No.5,693,095披露了可折疊眼用透鏡材料，其包含總共至少卯重量％的僅兩種主要的透鏡形成單體。一種透鏡形成單體是芳基丙烯酸類疏水性單體。另一種透鏡形成單體是親水性單體。透鏡材料還包含交聯(lián)單體和任選包含UV吸收劑、聚合引發(fā)劑、反應(yīng)性UV吸收劑和反應(yīng)性藍光吸收劑。美國專利No.6,653,422披露了可折疊眼用透鏡材料，其基本由單一的器件形成單體和至少一種交聯(lián)單體構(gòu)成。該材料任選含有反應(yīng)性UV吸收劑和任選含有反應(yīng)性藍光吸收劑。所述單一的器件形成單體的存在量為至少約80重量％。該器件形成單體是芳基丙烯酸類疏水性單體。某些可折疊丙烯酸類材料具有粘著性。粘著性丙烯酸類材料制成的可折疊眼用透鏡難以處理。有人試圖降低粘著度以使透鏡更易于加工或處理，更容易折疊或變形，并在更短的時間展開。例如，美國專利No.6,713,583披露了由包括有效降低粘著性的量的支化鏈烷基基團的材料制成的眼用透鏡。美國專利No.4,834,750披露了由任選包括氟化丙烯酸酯組分以降低表面粘著性的材料制成的眼內(nèi)透鏡。美國專利No.5,331,073披露了任選包括親水性組分的丙烯酸類材料，其存在量足以降低所述材料粘著性。美國專利No.5,603,774披露了等離子體處理工藝以降低軟的丙烯酸類制品的粘著性。發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)特別適合用作IOL，但也可用于其他眼用或耳鼻喉用器件的改善的軟的可折疊的丙烯酸類材料，所述器件例如為接觸鏡、人工角膜、角膜環(huán)或嵌體、耳用通風(fēng)管和鼻用植入物。這些材料包含僅一種主要的透鏡形成組分，芳基丙烯酸類疏水性單體，其量為至少約75重量％。該材料還包含足以降低材料粘著性的量的大分子單體添加物。所述大分子單體添加物是甲基丙烯酸酯封端的聚苯乙烯大分子單體。該材料的其余部分包含交聯(lián)單體，以及任選的一種或多種選自UV光吸收化合物和藍光吸收化合物的另外組分。發(fā)明詳述本發(fā)明的眼用或耳鼻喉用器件材料包含僅一種主要的器件形成單體。為了方便起見，該器件形成單體可稱為透鏡形成單體，特別是對IOL而言。然而，本發(fā)明的材料也適用于其他眼用或耳鼻喉用器件，如接觸鏡、人工角膜、角膜嵌體或環(huán)、耳用通風(fēng)管以及鼻用植入物。適合用作本發(fā)明材料中的主要透鏡形成單體的芳基丙烯酸類疏水性單體具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(I)其中A是H、CH3、CH2CEb或CH2OH;B是(CH2)m或9k^/\^。A^+CH3OH4-B0PUflA(1)(2)(3)11向裝有聚四氟乙晞涂覆的磁攪拌棒的三頸圓底燒瓶中相繼加入120mL(1.09mo1)甲基丙烯酸甲酯(2),5.35g(0.015mo1)四丁氧基鈥(Ti(OC4H9)4),60mL(0.39mol)4-苯基-l-丁醇(l)和14.6克(0.073mol)4畫節(jié)氧基苯酚(4-BOP)。在燒瓶頸上裝上加料漏斗、溫度計和帶有溫度計和接收瓶的短程蒸餾頭。將燒瓶置于油浴中，并將溫度升高直到蒸餾開始。將甲基丙烯酸曱酯(2)置于加料漏斗中，并以和蒸鎦同樣的速度滴加。將反應(yīng)混合物加熱4小時，然后冷卻到室溫。將粗產(chǎn)物真空蒸餾，分離出62.8g(0.29mo1,74%)，澄清無色的甲基丙烯酸4-苯基丁基酯(3)液體。實施例2:合成甲基丙烯酸3-節(jié)氧基丙基酯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>向裝有聚四氟乙烯涂覆的電磁攪拌棒的三頸圓底燒瓶中相繼加入95mL(0.884mo1)甲基丙蹄酸甲酯(2)，4.22g(0.012mo1)四丁氧基鈥(Ti(OC4H9)4)，50mL(0.316mo1)3畫千氧基畫1-丙醇(1)和14.6克(0.073mol)4畫千氧基苯酚(4-BOP)。在燒瓶頸上裝上加料漏斗、溫度計和帶有溫度計和接收瓶的短程蒸餾頭。將燒瓶置于油浴中，并將溫度升高直到蒸餾開始。將甲基丙烯酸甲酯(2)置于所i^口料漏斗中，并以和蒸餾同樣的速度滴加。將反應(yīng)混合物加熱4小時，然后冷卻到室溫。將粗產(chǎn)物真空蒸餾，分離出36.5g(0.156mo1，49%),澄清無色的曱基丙烯酸3-千氧基丙基酉旨(3)液體。實施例3:優(yōu)選的眼內(nèi)透鏡材料優(yōu)選的眼內(nèi)透鏡材料如下所示。所有的量都以重量％表示。該配方可以由過氧自由基引發(fā)劑引發(fā)，例如1%過氧二碳酸二(4-叔丁基環(huán)己基)西旨("PERK16S，，)。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>將化學(xué)品稱重、混合并一起過濾。用氮氣沖洗所得制劑溶液，然后轉(zhuǎn)移到低氧氣氛的手套箱中。接著將該制劑吸移到脫氣的聚丙烯模具中。然后將組裝好的模具轉(zhuǎn)移到烘箱中并在卯。C下固化1小時，接著在ll(TC后固化1小時。冷卻后將聚合物樣品從模具中取出。樣品的低粘特性在該步制備中明顯。將樣品用丙酮提取并真空干燥。隨后的粘著度評價表明所述材料相對不含有PSMA的對照樣品，粘著性低。實施例4-10如下制備實施例4-10的每一種制劑。在每種情況下，所用的"PSMA"是甲基丙烯酸酯封端的聚苯乙烯，其中R是CH3CH2CH2CH2-或CH3CH2CH(CH3)-。將單體稱重到具有襯有聚四氟乙烯的螺帽的琥珀色玻璃閃爍管中。將閃爍管在軌道振蕩器上振蕩1小時直到固體PSMA形成均勻、澄清的液體。接著將引發(fā)劑加入樣品中，引發(fā)劑的量等于制劑總重量的約1%。用于各樣品的引發(fā)劑是PERK16S。將樣品通過連接于5-mL無膠乳無油的注射器的1微米的玻璃纖維膜注射器過濾器過濾后，用氮氣將制劑吹洗5-15分鐘，然后蓋上蓋隔絕空氣。將樣品在手套箱(提供具有少于50-140卯m氧氣的干燥氮氣氛微環(huán)境的容納裝置)中澆注到聚丙烯板4莫具或者透鏡模具中。為了在固化過程中保持模具的幾何形狀，在板模具上使用彈簧夾具。預(yù)先通過在90。C，真空下(小于0.1Hg壓力)加熱超過2小時準備所i^il模具和透鏡模具，接著將模具轉(zhuǎn)移到手套箱中。填好模具后，將樣品從手套箱轉(zhuǎn)移到固化烘箱中，并在卯。C加熱1小時，接著在110。C加熱1小時。將樣品冷卻至室溫，在打開模具前在冷凍器中短暫儲存。打開模具后，將固化的樣品在丙酮中提取以去除所有未連到交聯(lián)網(wǎng)中的材料，接著在空氣中干燥。最后，將樣品置于聚丙烯組織膠嚢中，然后置于真空烘箱中，在60-63。C和低于O.l英寸Hg壓力下真空干燥。目測檢查樣品，記錄它們是否澄清。根據(jù)前文所述的方法評價在表1-5中標記為"斷裂應(yīng)力，，、"斷裂應(yīng)變，，、"楊氏模量，，、"25%割線模量"和"100%割線模量"的物理性質(zhì)數(shù)據(jù)。采用如下方法測定"定量粘著度"。粘著度測試裝置具有兩部分連接于下部固定的Instron夾持部的底部元件，和連接于上部移動的Instron夾持部的頂部元件。在底部元件的中心是末端連接并因此豎直的直徑4mm的圓柱形不銹鋼臺。測試樣品置于所述臺子的露出端，該端部4艮好的拋光來模擬大多數(shù)不銹鋼手術(shù)器件上的拋光。頂部元件含有4.1-mm直徑的環(huán)形開口，當降低頂部元件時所述開口滑過圓柱形臺。在測試期間，將上部元件升高，環(huán)形開口的邊緣接觸樣品，并將樣品從圓柱形臺上脫離。在測試的準備過程中，將粘著度測試裝置機械固定于Instron測試裝置。測試樣品通過模頭在聚合物板上沖擊出6毫米盤片制得。每輪試驗前，將裝置的上部元件降低，使其剛好位于在底中心的5-mm直徑拋光不銹鋼圓柱形臺頂部之下，非常重要的是確認上部元件沒有任何地方和圓柱體有任何接觸。如果有任何接觸發(fā)生，它會在測試過程中產(chǎn)生由于摩擦力導(dǎo)致的載荷，對結(jié)果的質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。一旦頂部設(shè)置到位，將聚合物盤片放置在臺子上，接著將50克砝碼置于盤片上。一分鐘平衡時間后，開始運行。測試方法僅僅包括以10毫米/分鐘的恒定速率提高所述裝置的上部元件，直到盤片和圓柱體完全分開。為了保持干凈且一致的接觸表面，將下部臺子用丙酮清潔，使樣品之間完全干燥。每輪測試產(chǎn)生載荷-位移曲線。該曲線用于計算將樣品從圓柱體上脫離所需的能量("粘著度總能量")。脫離能量通過計算載荷-位移曲線下的面積確定。用金屬鉗子處理這些樣品得到定性觀察結(jié)果("處理粘著性，，)。除非另外指明，下面所有成分的量都用。/。(Ww)表示，以下縮寫用于表PBMA:甲基丙烯酸4-苯基丁基酯PSMA:甲基丙烯酸酯封端的聚苯乙烯PEG(1000)DMA:聚乙二醇1000二甲基丙烯酸酯EGDMA:乙二醇二曱基丙烯酸酯BHMA:曱基丙烯酸2-[3-(2H-苯并三唑-2-基)-4-羥基苯基乙基]酉！表l<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>如表4和5中所示的實施例11-16是對比例。在每種情況下，所用"PSMA"為甲基丙烯酸酯封端的聚苯乙烯，其中R是CH3CH2CH2CH2-或CH3CH2CH(CH3)-。實施例11-16的每種制劑使用上述實施例4-10描述的程序制備。如下所述獲得PSMA(Mn3.5K)。烘箱干燥過的具有PTFE攪動棒的125ml三頸圓底燒瓶裝上橡膠隔膜、玻璃塞和N2入口，用氮氣沖洗，接著裝入來自PolymerSource,Inc.的4.99gMn=3，500的羥基封端的聚苯乙烯。加入無水二氯曱烷(20mL)，攪拌下使聚合物溶解。加入三乙胺(0.30mL),用橡膠隔膜密封燒瓶。將燒瓶浸在冰水浴中，攪拌下滴加0.20mL甲基丙烯酰氯。加入甲基丙烯酰氯后移開冰浴，將反應(yīng)混合物在氮氣覆蓋下保持91小時。接著通過硅膠柱過濾反應(yīng)混合物，用二氯甲烷洗脫。該聚合物溶液使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，然后沉淀到500mL甲醇中。該聚合物產(chǎn)物真空過濾，用曱醇沖洗并在真空下干燥，得到4.09g白色粉末。表4成分對照實施例"實施例12實施例13PBMA82.9980.9481.9382.43PSMA(Mn3.5K)—1.991.010.51PEG(1000)DMA15.0114.9814,9814.98EGDMA0.991.081.081.08BHMA1.001.001.001.00粘著度總能量(mJ)1.47±0.342.00±0.352.05±0.291.57±0.23外觀(干)澄清澄清澄清澄清斷裂應(yīng)力(MPa)4.97±0.486.46±0.785.97±0.676.05±0.62斷裂應(yīng)變(。/。)102.4±4.7106.2±8.6105.4±7.4106.7±5.7楊氏模量(MPa)15.41±0.8420.65±1."17.85±0.9316.37±0.8825。/。割線模量(MPa)5.97±0.257.44±0.296.66±0.226.41±0.16100。/。割線模量(MPa)4.84±0.265.86±0.155.41±0.125.40±0.09表5成分對照實施例14實施例15實施例16PBMA82.9180.8979.0576.97PSMA(Mn3.5K)—2.053.985.99PEG(徹O)DMA15.0714.9714,9214.99EGDMA0.991.021.021.02BHMA1.021.081.041.03粘著度:總能量(mJ)1.79±0.601.86±0.801.71±0.591.14±0.73外觀(干)澄清澄清澄清澄清斷裂應(yīng)力(MPa)7.35±0.756.91±0.898.71±0.779.60±0.84斷裂應(yīng)變(％)113.6±5.8"4.1±7.7105.1±4.8101.2±5.0楊氏模量(MPa)20.99±1.0923.64±2.1534.63±2.2044.42±2.5權(quán)利要求1、一種眼用或耳鼻喉用器件的聚合物材料，其包含a)主要的器件形成單體，其是下式的芳基丙烯酸類疏水性單體其中A是H、CH3、CH2CH3或CH2OH；B是(CH2)m或[O(CH2)2]z；C是(CH2)w；m是2-6；z是1-10；Y為不存在、O、S或NR′，條件是如果Y是O、S或NR′，那么B是(CH2)m；R′是H、CH3、Cn′H2n′+1(n′＝1-10)、異-OC3H7、C6H5或CH2C6H5；w是0-6，條件是m+w≤8；并且D是H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6H5、CH2C6H5或鹵素，b)有效降低所述眼用或耳鼻喉用器件的聚合物材料的粘著度的量的甲基丙烯酸酯封端的聚苯乙烯大分子單體，其中甲基丙烯酸酯封端的聚苯乙烯大分子單體具有下式其中R是CH3-、CH3CH2-、CH3CH3CH2-、CH3CH2CH2CH2-或CH3CH2CH(CH3)-；和n是重復(fù)單元數(shù)，使得所述甲基丙烯酸酯封端的聚苯乙烯的分子量(Mn)為5-25,000；以及c)交聯(lián)單體，其中單一的器件形成單體的存在量為至少大約75％(w/w)。2、權(quán)利要求l所述的眼用或耳鼻喉用器件的聚合物材料，其中A是CH3，B是(CH2V，m為2-5，Y為不存在或O，w為0-l，以及D是H。3、權(quán)利要求2所述的眼用或耳鼻喉用器件的聚合物材料，其中所述芳基丙烯酸類疏水性單體選自下組甲基丙烯酸4-苯基丁基酯、甲基丙烯酸5-苯基戊基酯、甲基丙烯酸2-節(jié)氧基乙基酯和甲基丙烯酸3-千氧基丙基酯。4、權(quán)利要求l所述的眼用或耳鼻喉用器件的聚合物材料，還包含一種或多種選自下組的組分反應(yīng)性UV吸收劑和反應(yīng)性藍光吸收劑。5、權(quán)利要求1所述的眼用或耳鼻喉用器件的聚合物材料，其中所述曱基丙烯酸酯封端的聚苯乙烯大分子單體的存在量為0.5-5%(w/w)。6、權(quán)利要求5所述的眼用或耳鼻喉用器件的聚合物材料，其中所述曱基丙烯酸酯封端的聚苯乙烯大分子單體的存在量為0.5-4%(w/w)。7、權(quán)利要求6所述的眼用或耳鼻喉用器件的聚合物材料，其中所述曱基丙烯酸酯封端的聚苯乙烯大分子單體的存在量為l-3%(w/w)。8、權(quán)利要求1所述的眼用或耳鼻喉用器件的聚合物材料，其中R是CH3CH2CH2CH2-或CH3CH2CH(CH3)-，以及曱基丙烯酸酯封端的聚苯乙烯大分子單體的分子量(M。)為5-15,000。9、權(quán)利要求8所述的眼用或耳鼻喉用器件的聚合物材料，其中所述甲基丙烯酸酯封端的聚苯乙烯大分子單體的分子量(Mn)為大約12,000。10、權(quán)利要求l所述的眼用或耳鼻喉用器件的聚合物材料，其中所述材料是眼用器件材料，并且具有至少1.50的折射率。11、權(quán)利要求l所述的眼用或耳鼻喉用器件的聚合物材料，其中所述材料的Tg小于大約+15。C。12、權(quán)利要求l所述的眼用或耳鼻喉用器件的聚合物材料，其中所述材料的伸長率為至少90%。13、權(quán)利要求l所述的眼用或耳鼻喉用器件的聚合物材料，其中所述交聯(lián)組分包含一種或多種選自下組的交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯；二甘醇二曱基丙烯酸酯；曱基丙烯酸烯丙基酯；1，3-丙二醇二甲基丙烯酸酯；2，3-丙二醇二曱基丙烯酸酯；1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯；1，4-丁二醇二甲基丙烯酸酯；CH2=C(CH3)C(=0)0-(CH2CH20)p-C(=0)C(CH3)=CH2，其中p:l-50;CH;H:(CH3)CtO)O(CH2)tOC一O)C(CH3)K:H2，其中t=3-20;以及它們相應(yīng)的丙埽酸酯。14、權(quán)利要求l所述的眼用或耳鼻喉用器件的聚合物材料，其中所述單一的器件形成單體的存在量為至少大約80%(w/w)。15、權(quán)利要求1所述的眼用或耳鼻喉用器件的聚合物材料，其中所述交聯(lián)單體的存在量為大約0.01-17%(w/w)。16、權(quán)利要求1所述的眼用或耳鼻喉用器件的聚合物材料，其中所述芳基丙烯酸類疏水性單體選自下組甲基丙烯酸4-苯基丁基酯、曱基丙烯酸5-苯基戊基酯、甲基丙烯酸2-千氧基乙基酯和曱基丙烯酸3-千氧基丙基酯；以及所述交聯(lián)單體是CH2=C(CH3)C(=0)0-(CH2CH20)p-C(=0)C(CH3)=CH2，其中p使得交聯(lián)單體的數(shù)均分子量為大約1000。17、一種眼內(nèi)透鏡鏡片，其包含權(quán)利要求l所述的器件聚合物材料。18、一種包含權(quán)利要求l所述的器件材料的器件，其中所述器件選自接觸鏡、人工角膜、角膜嵌體或環(huán)、耳用通風(fēng)管以及鼻用植入物。全文摘要本發(fā)明披露了一種軟的高折射率的丙烯酸類材料。所述材料特別可用作眼內(nèi)透鏡材料，其包含芳基丙烯酸類疏水性單體作為單一的主要器件形成單體以及降低粘著性的大分子單體添加物。除了作為眼內(nèi)透鏡材料的用途，本發(fā)明材料對其他眼用或耳鼻喉用器件同樣適用，例如接觸鏡、人工角膜、角膜嵌體或環(huán)，耳用通風(fēng)管以及鼻用植入物。文檔編號A61F2/24GK101616641SQ200780027603公開日2009年12月30日申請日期2007年7月20日優(yōu)先權(quán)日2006年7月21日發(fā)明者C·勒曼,D·C·施呂特,D·M·科爾多瓦,J·I·魏因申克三世,M·卡拉克勒申請人:愛爾康公司