專利名稱：：具有協(xié)同抗驚厥作用的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含一類肽化合物的化合物(a)和至少一種用于預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作的另外的化合物(b)，其中此組合物與單獨(dú)給予的化合物(a)或(b)的作用相比在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中具有協(xié)同作用。
背景技術(shù)：
：已知某些肽類顯示出中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性，并且可用于治療癲癇和其它CNS障礙。這些肽類描述于美國(guó)專利5，378，729和美國(guó)專利5，773，475,其通過(guò)引用并入于此。EP1541138涉及一類肽化合物用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)或相關(guān)病癥例如急性反復(fù)性癲癇發(fā)作和癲癇發(fā)作簇的用途。EP1541138進(jìn)一步涉及預(yù)防全身性強(qiáng)直性陣攣性驚厥。癲癇發(fā)作是與過(guò)度的神經(jīng)元活動(dòng)相關(guān)的陣發(fā)性腦機(jī)能障礙的結(jié)果，該過(guò)度的神經(jīng)元活動(dòng)導(dǎo)致行為或意識(shí)的改變。癲癇表示兩次或更多次未受激發(fā)的癲癇發(fā)作的復(fù)發(fā)，并且表示一種慢性腦疾病。有兩種主要類型的癲癇發(fā)作部分性或病灶性發(fā)作，其發(fā)生于腦中的位置，但是能蔓延到事件的整個(gè)過(guò)程；以及全身性癲癇發(fā)作，其可同時(shí)影響兩個(gè)半球。部分性發(fā)作以多種方式顯現(xiàn)，這取決于受影響的區(qū)域(意識(shí)錯(cuò)亂、自動(dòng)軀體運(yùn)動(dòng)、幻覺(jué)等)并且如果它們?cè)谀X中蔓延，它們可以以全身性強(qiáng)直性-陣攣性事件(一種驚厥)終結(jié)。有多種類型的全身性癲癇發(fā)作驚厥性的(強(qiáng)直性-陣攣性、強(qiáng)直性、陣攣性、肌陣攣性)和非驚厥性的(失神、張力缺乏)。通常所有類型的癲癇發(fā)作持續(xù)數(shù)分鐘，一般少于5分鐘。驚厥性癲癇發(fā)作，特別是強(qiáng)直性-陣攣性事件，通常導(dǎo)致意識(shí)喪失。癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)被定義為一種癲癇發(fā)作，其持續(xù)達(dá)30分鐘或更久；或者一系列的連續(xù)癲癇發(fā)作，其發(fā)生達(dá)30分鐘或更久，在此期間受試者未完全恢復(fù)意識(shí)。然而，許多臨床醫(yī)生和許多最近的主要研究論文認(rèn)為如果癲癇發(fā)作持續(xù)超過(guò)5分鐘則患者處于SE。有兩種主要類型的SE:全身性SE，其可以是驚厥性或非驚厥性的；以及病灶性SE。全身性驚厥性SE是最嚴(yán)重的類型，并且伴有高發(fā)病率和死亡率。SE可發(fā)生于事先診斷為癲癇的患者。然而，在事先無(wú)癲癇的受試者中SE的發(fā)病更頻繁，并且通常與嚴(yán)重的和急性的腦疾病(例如腦炎或中風(fēng))或創(chuàng)傷有關(guān)。除此之外，包括低血糖癥、體溫過(guò)高、藥物過(guò)量和酒精或藥物停藥的多種情況可能是SE的成因。因此，化合物或組合的抗驚厥活性，例如在復(fù)雜的部分性癲癇發(fā)作的模型中或者在患有復(fù)雜的部分性癲癇發(fā)作的患者中，不一定預(yù)示著抗SE的活性。SE不僅是一種危及生命的疾病，而且會(huì)引起神經(jīng)元細(xì)胞消亡和癲癇發(fā)生。盡管在過(guò)去50年有非凡的醫(yī)學(xué)進(jìn)步，但對(duì)于大量的患者而言癲癇治療的進(jìn)步是相當(dāng)不充分的。癲癇的全球患病率估計(jì)為0.3至0.6%(Sander等人，1987;Schmidt等人，1986;Loiseau,1988)。盡管有足夠的抗癲癇藥的早期治療和最佳日劑量，但仍約有20-30%的患者罹患難治性癲癇或有嚴(yán)重副作用(Schmidt,1992;Kramer,1997;Brodie，2001)。在此情況下，備選的單一療法可控制癲癇發(fā)作；然而，驚厥性發(fā)作的完全抑制很少能用AED實(shí)現(xiàn)，縱使它以最大處方劑量施用(Kramer，1997)。當(dāng)用抗癩癇藥的單一療法失敗時(shí)，嘗試聯(lián)合療法試圖通過(guò)改善有效性、耐受性或這兩者來(lái)改善效果。拉考沙胺(LCM，R-2-乙酰氨基-N-千基-3-甲氧基丙酰胺)是一系列具有抗驚厥活性的功能化氨基酸的成員。該抗驚厥活性已顯示于大量的癲癇的臨床研究和動(dòng)物模型中，包括最大電休克癲癇發(fā)作[MES]、6Hz準(zhǔn)治性癲癇發(fā)作模型和在Frings小鼠中聲音誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作(Bialer等人，2001，2002;Hovinga2003)。此外，LCM有效對(duì)抗難治性自持性癲癇持續(xù)狀態(tài)。除了藥物在電誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作中的活性以外，其還有效對(duì)抗鈷-高半胱氨酸-和鋰-毛果蕓香堿誘導(dǎo)的癲癇持續(xù)狀態(tài)(Bialer等人，2001，2002)。最初提示，LCM對(duì)NMDA受體的士的寧-不敏感性甘氨酸位點(diǎn)具有親和性，然而，進(jìn)一步的研究表明這可能不是一種直接作用，通過(guò)該作用藥物發(fā)揮其抗驚厥活性(Bialer等人，2001,2002)。在受體結(jié)合研究中(在超過(guò)100個(gè)不同的位點(diǎn)上)，LCM及其代謝產(chǎn)物均不結(jié)合大量種類的神經(jīng)遞質(zhì)受體或離子通道(Errington等人2006)。在細(xì)胞/組織培養(yǎng)物中，LCM對(duì)NMDA-誘發(fā)的電流或者電壓門(mén)控鈉通道無(wú)作用。在小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元中，藥物間接地增加GABA電流和抑制谷氨酸傳遞，最有可能是通過(guò)非特異性機(jī)制(Bialer等人，2002)。最近的數(shù)據(jù)顯示，LCM具有雙重作用模式其提高了電壓門(mén)控鈉通道的緩慢失活并調(diào)節(jié)萎陷應(yīng)答介質(zhì)蛋白CRMP-2。臨床前概況顯示，LCM將可用于治療部分性發(fā)作和全身性強(qiáng)直性-陣攣性癲癇發(fā)作。新的抗癲癇藥(AED)例如LCM最初被批準(zhǔn)作為追加治療，通常沒(méi)有證據(jù)表明它們應(yīng)當(dāng)與現(xiàn)存的治療一起使用。此外，約30%的癲癇患者被處方以多療法方案。因此，明顯需要開(kāi)發(fā)一種對(duì)于AED多療法的合理成分，即開(kāi)發(fā)具有通過(guò)改善功效、耐受性或這兩者而改善有效性的抗驚厥組合物。有效的AED聯(lián)用法在難治性癲癇發(fā)作患者中經(jīng)驗(yàn)性地進(jìn)行了評(píng)價(jià)；然而，此類評(píng)價(jià)通常伴有有害的不良作用反應(yīng)(Warner等人，1992;Luszczki等人，2003)。因此，臨床前才莫型被用作評(píng)價(jià)藥效學(xué)藥物相互作用的可替代方案。
發(fā)明內(nèi)容以前尚未報(bào)道包含(a)—類肽化合物的化合物和(b)至少一種用于預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作的另外的化合物的藥物組合物，其沖此組合物在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中的作用與單獨(dú)給予的化合物(a)或(b)的作用相比是協(xié)同性的。因此，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含(a)式(i)、(n)或/和(in)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種用于預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作的另外的化合物，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此組合物在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中的作用與單獨(dú)給予的化合物(a)或(b)的作用相比可能是協(xié)同性的?；衔?b)不同于化合物(a)。術(shù)語(yǔ)"對(duì)癲癇發(fā)作的預(yù)防、緩解或/和治療的協(xié)同作用"是指本發(fā)明藥物組合物對(duì)癲癇發(fā)作的預(yù)防、緩解或/和治療的作用與單獨(dú)給予的化合物(a)或(b)的作用相比，其大于加和作用。本發(fā)明的協(xié)同作用可以定義為化合物(a)和(b)的組合在癲癇發(fā)作的治療中在治療上所需的作用中的協(xié)同作用(協(xié)同治療作用)。本發(fā)明的協(xié)同作用還可以定義為化合物(a)和(b)的組合在不良副作用的減少中的協(xié)同作用，在化合物(a)和(b)的組合中，與單獨(dú)給予的化合物(a)和(b)的副作用相比，所述不良副作用可能更小。根據(jù)Deckers等人(2000)，認(rèn)為用于評(píng)價(jià)AED之間相互作用的等輻射分析法是在癲癇動(dòng)物模型例如小鼠6Hz癲癇發(fā)作模型中檢測(cè)AED之間的協(xié)同作用、加和作用或拮抗作用的最佳方法。對(duì)于等輻射分析法，試驗(yàn)性(EDmix)和理論加和性(EDadd)的ED50值是根據(jù)組合藥物的劑量反應(yīng)曲線確定的。ED50被定義為藥物保護(hù)50%的動(dòng)物抗6Hz-誘導(dǎo)癲癇發(fā)作的劑量。ED50mix是試驗(yàn)確定的兩組分藥物混合物的總劑量，其以固定-比率組合施用，足以達(dá)到50%保護(hù)作用。相反，ED50add表示兩種藥物的總加和劑量(根據(jù)加和性的線計(jì)算)，其理論上提供對(duì)抗癲癇發(fā)作的50%保護(hù)作用。術(shù)語(yǔ)"相互作用指數(shù)a"是指ED50mix/ED50add的比率。在等輻射分析法中，此比率似乎是兩種AED之間相互作用的強(qiáng)度的良好記述者(Luszczki等人，2003;Berenbaum，1989;Tallarida等人,1999;Tallarida，2001，2002)。如果ED50mix-ED50add，則oc=1。a從1開(kāi)始小的推導(dǎo)不會(huì)認(rèn)為是明顯的。如果ot小于0.7，這可能顯示一種協(xié)同作用。如果該指數(shù)大于1.3，這可能顯示一種拮抗作用；如果該指數(shù)在這之間，這可能顯示純加和性的相互作用(Luszczki等人，2003;Kerry等人，1975;Bourgeois,Wad，1984，1988;Bourgeois,1988)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的協(xié)同作用被定義為該組合物的相互作用指數(shù)a的值為至多約0.7,優(yōu)選至多約0.6，更優(yōu)選至多約0.5，其中a>0。相互作用指數(shù)ct的實(shí)例為約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6和約0.7。保護(hù)指數(shù)(PI)可通過(guò)將所給TD5。除以癲癇發(fā)作動(dòng)物模型中確定的各EDs。來(lái)計(jì)算，該TDs。是在量化驚厥劑的毒性作用的動(dòng)物模型中確定的。該P(yáng)I被認(rèn)為是AED劑量與產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、共濟(jì)失調(diào)或其它神經(jīng)毒性副作用的AED劑量之間安全性的令人滿意的范圍(L6scher等人，1991)。PI^是試驗(yàn)測(cè)定的保護(hù)指數(shù)，PI^是根據(jù)在癲癇發(fā)作模型和量化毒性作用的模型中的加和性的線理論上計(jì)算的保護(hù)指數(shù)。術(shù)語(yǔ)"利益指數(shù)(BI)"是指各固定-比率組合的PImix和PIadd的商數(shù)，其直接得自等輻射分析法。BI明確估計(jì)以不同固定-比率組合應(yīng)用的兩種藥物的組合的優(yōu)點(diǎn)。此外，如果BI值〉1.3，BI可在臨床實(shí)踐中提供組合各AED的理論根據(jù)，而B(niǎo)I<0.7可以顯示AED的不利組合(Luszczki等人，2003，Epilepsia44:489)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的協(xié)同作用凈皮定義為該組合物的利益指數(shù)BI的值為至少約1.3，優(yōu)選至少約1.4，更優(yōu)選至少約1.5。利益指數(shù)BI的實(shí)例為約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9和約2.0。術(shù)語(yǔ)"根據(jù)單獨(dú)化合物(b)和(a)的ED;。值計(jì)算的1:1的化合物(b):化合物(a)的固定劑量比"是指組合物，其包含對(duì)應(yīng)于單獨(dú)化合物(b)和(a)的各自EDs。劑量的5(T/。的劑量的化合物(b)和化合物(a)，或者此固定劑量比的倍數(shù)的化合物(b)和化合物(a)。相應(yīng)地，"根據(jù)單獨(dú)化合物(b)和(a)的ED5。值計(jì)算的3:1的化合物(b):化合物(a)的13固定劑量比"是指組合物，其包含對(duì)應(yīng)于各自EDs。劑量的75%的劑量的化合物(b)和對(duì)應(yīng)于化合物(a)的各自ED5。劑量的25%的劑量的化合物(a)，或者此固定劑量比的倍數(shù)。一般說(shuō)來(lái)，"根據(jù)單獨(dú)化合物(b)和(a)的EDs。值計(jì)算的X:Y的化合物(b):化合物(a)的固定劑量比"是指包含化合物(b)和化合物(a)的組合物，其中化合物(b)的劑量對(duì)應(yīng)于化合物(b)的X'ED5。/(X+Y)，化合物(a)的劑量對(duì)應(yīng)于化合物(a)的Y.ED5。/(X+Y)，或者此固定劑量比的倍數(shù)。因此，包含至少X:Y的固定劑量比的化合物(b)和化合物(a)的組合物包含至少X/(至少X+Y)份的化合物(b),其中1份是與化合物(b)的ED5。相對(duì)應(yīng)的量，以及Y/(至少X+Y)份的化合物(a)，其中1份是與化合物(a)的EDw相對(duì)應(yīng)的量，或者是此固定劑量比的倍數(shù)。術(shù)語(yǔ)"倍數(shù)，，是指組合物以由ED5。值確定的量作參比包含更大量或更小量的化合物(a)和(b)，同時(shí)保持此固定劑量比。包含如上所述固定劑量比的倍數(shù)的組合物可以因此包含至少0.l倍固定劑量比、至少0.2倍、至少0.5倍、至少2倍、至少5倍或至少I(mǎi)O倍固定劑量比，或/和最多IOO倍固定劑量比、最多50倍或最多20倍固定劑量比。在再另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物(b)和化合物(a)是以化合物(b):化合物(a)的固定劑量比為約1:6至約6:1，優(yōu)選約1:3至約6:1，更優(yōu)選約1:1至約6:1、甚至更優(yōu)選約3:1至約6:1存在于本發(fā)明藥物組合物中，其中該固定劑量比是根據(jù)單獨(dú)化合物(b)和(a)的EDs。值計(jì)算的。根據(jù)本發(fā)明的化合物(b):化合物(a)的周定劑量比的實(shí)例是約1:6、約1:3、約1:1、約3:1和約6:1的固定劑量比。根據(jù)本發(fā)明的固定劑量比的其它實(shí)例是約1:5、約1:4、約1:2、約2:1、約4:1和約5:1的固定劑量比。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物(b)和化合物(a)是以化合物(b):化合物(a)的固定劑量比為至少約1:6、至少約1:3、至少約1:1，更優(yōu)選至少約3:1存在于本發(fā)明藥物組合物中，其中該固定劑量比是根據(jù)單獨(dú)化合物(b)和(a)的EDs。值計(jì)算的。根據(jù)本發(fā)明這一更優(yōu)選的實(shí)施方案的化合物(b):化合物(a)的固定劑量比的實(shí)例是約1:1、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1和約6:1的固定劑量比。在再另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物(b)和化合物(a)是以化合物(b):化合物(a)的固定劑量比為至少約6:1存在于本發(fā)明藥物組合物中，其中該固定劑量比是根據(jù)單獨(dú)化合物(b)和(a)的EDs。值計(jì)算的。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的化合物(b)選自拉西坦類、y氨基丁酸類似物、二苯并氮雜革(dibenzazepine)類、苯基三噪衍生物、單糖氨基磺酸酯類、乙內(nèi)酰脲衍生物和巴比妥類。所述拉西坦可以選自吡拉西坦、阿尼西坦、奧拉西坦、普拉西坦、苯基吡拉西坦、乙拉西坦、左乙拉西坦、奈非西坦、羅拉西坦、奈拉西坦、法索西坦、考拉西坦(coluracetam)、布立西坦和塞曲西坦。所述y氨基丁酸類似物可以選自加巴噴丁和普加巴林。所述二苯并氮雜罩可以是卡馬西平。所述苯基三溱衍生物可以是拉莫三嚷。所述單糖氨基磺酸酯可以是托吡酯。所述乙內(nèi)酰脲衍生物可以選自乙苯妥英、苯妥英、美芬妥英和磷苯妥英。所述巴比妥類可以選自苯巴比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥和巴比沙隆。在再另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的化合物(b)選自左乙拉西坦、拉莫三溱、卡馬西平、托吡酯、加巴噴丁、布立西坦、塞曲西坦、唑尼沙胺、非爾氨酯、噻加賓、氨己烯酸、地西泮、咪達(dá)唑侖、苯巴比妥、戊巴比妥和乙琥胺。在再另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的化合物(b)選自左乙拉西坦、拉莫三噪、卡馬西平、托吡酯、加巴噴丁、布立西坦、塞曲西坦、唑尼沙胺、非爾氨酯、瘞加賓、氨己烯酸、地西泮、咪達(dá)唑侖、戊巴比妥和乙琥胺。更優(yōu)選地，本發(fā)明藥物組合物的化合物(b)選自左乙拉西坦、拉莫三溱、卡馬西平、托吡酯、布立西坦、塞曲西坦和乙琥胺。甚至更優(yōu)選的，本發(fā)明藥物組合物的化合物(b)選自左乙拉西坦、卡馬西平、布立西坦、塞曲西坦和乙琥胺。最優(yōu)選的，本發(fā)明藥物組合物的化合物(b)選自左乙拉西坦、布立西坦、塞曲西坦。熟練技術(shù)人員可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法確定EDs。值。優(yōu)選的是該EDs。是通過(guò)臨床前或/和臨床試驗(yàn)確定的。也可使用公開(kāi)的ED5。值。例如拉考沙胺、拉莫三嗪、卡馬西平、托吡酯、左乙拉西坦、加巴噴丁的EDs。值已被公開(kāi)。表5和6公開(kāi)了特定的EDs。值，其在大鼠和小鼠的各種模型中獲得。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，在具體的模型中，不同物種之間，EDs。值顯示出至多5倍或者甚至更大倍數(shù)的變化。特別是，拉考沙胺的EDs。在口服或腹膜內(nèi)給藥至少約0.5mg/kg直到約30mg/kg體重的范圍內(nèi)。更特別地，拉考沙胺的ED^為腹膜內(nèi)給藥約10mg/kg體重。特別是，拉莫三嗪的EDs。在口服或腹膜內(nèi)給藥至少約1mg/kg直到約10mg/kg體重的范圍內(nèi)。拉莫三溱的EDs。也可為腹膜內(nèi)給藥約85mg/kg體重。特別是，卡馬西平的EDs。在口服或腹膜內(nèi)給藥至少約3mg/kg直到約30mg/kg體重的范圍內(nèi)?？R西平的EDs。也可為腹膜內(nèi)給藥約50mg/kg體重。特別是，左乙拉西坦的EDs。在口服或腹膜內(nèi)給藥至少約10mg/kg直到約100mg/kg體重的范圍內(nèi)。更特別地，左乙拉西坦的ED5。為腹膜內(nèi)給藥約20mg/kg體重。特別是，托吡酯的EDw在口服或腹膜內(nèi)給藥至少約5mg/kg直到約500mg/kg體重的范圍內(nèi)。更特別地，托吡酯的EDs。為腹膜內(nèi)給藥約300mg/kg體重。特別是，加巴噴丁的ED5。在口服或腹膜內(nèi)給藥至少約5mg/kg直到約100mg/kg體重的范圍內(nèi)。加巴噴丁的EDs。也可為腹膜內(nèi)給藥約220mg/kg體重。左乙拉西坦是吡拉西坦的乙基衍生物，并且屬于拉西坦類。拉西坦類相比于拉考沙胺和拉西坦單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含拉西坦類和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。該拉西坦類可以選自吡拉西坦、阿尼西坦、奧拉西坦、普拉西坦、苯基吡拉西坦、乙拉西坦、左乙拉西坦、奈非西坦、羅拉西坦、奈拉西坦、法索西坦、考拉西坦、布立西坦和塞曲西坦。加巴噴丁是一種Y氨基丁酸類似物。Y氨基丁酸類似物相比于拉考沙胺和Y氨基丁酸類似物單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包括Y氨基丁酸類似物和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。該Y氨基丁酸類似物可以選自加巴噴丁和普加巴林?？R西平是一種二苯并氮雜罩。二苯并氮雜罩類相比于拉考沙胺和二苯并氮雜罩單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含二苯并氮雜罩類和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。該二苯并氮雜罩類可以是卡馬西平。拉莫三漆是一種苯基三喚衍生物。苯基三嗪衍生物相比于拉考沙胺和苯基三溱衍生物單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文沖所定義。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含苯基三嗪衍生物和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的栽體、稀釋劑或/和輔助劑。該苯基三溱衍生物可以是拉莫三嗪。托吡酯是一種單糖氨基磺酸酯。單糖氨基磺酸酯類相比于拉考沙胺和單糖氨基磺酸酯單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含單糖氨基磺酸酯類和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。該單糖氨基磺酸酯可以是托吡酯。苯妥英是一種乙內(nèi)酰脲衍生物。乙內(nèi)酰脲衍生物相比于拉考沙胺和乙內(nèi)酰脲衍生物單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作沖可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含乙內(nèi)酰脲衍生物和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。該乙內(nèi)酰脲衍生物可以選自乙苯妥英、苯妥英、美芬妥英和磷苯妥英。苯巴比妥是一種巴比妥類藥物。巴比妥類相比于拉考沙胺和巴比妥類單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含巴比妥類和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。該巴比妥類可以選自苯巴比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥和巴比沙隆。本發(fā)明特別優(yōu)選的藥物組合物包含左乙拉西坦和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優(yōu)選的組合物相比于拉考沙胺和左乙拉西坦單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。在此特別優(yōu)選的組合物中，左乙拉西坦和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約1:1或至少約3:1的左乙拉西坦拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以左乙拉西坦和拉考沙胺的單獨(dú)ED5。值計(jì)算的。在此特別優(yōu)選的組合物中，左乙拉西坦拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6:1。該固定劑量比可以基于本文公開(kāi)的左乙拉西坦EDs。值或/和拉考沙胺EDs。值計(jì)算，或者基于本領(lǐng)域已知的ED5。值計(jì)算。此特別優(yōu)選的組合物可包含至少1000毫克/天到至多3000毫克/天劑量的左乙拉西坦，以及拉考沙胺，拉考沙胺劑量為至少100毫克/天，優(yōu)選至少200毫克/天，更優(yōu)選至少300毫克/天，最優(yōu)選至少400毫克/天并且至多6克/天，更優(yōu)選至多l(xiāng)克/天且最優(yōu)選至多600毫克18/天。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含布立西坦和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優(yōu)選的組合物相比于拉考沙胺和布立西坦單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。在此特別優(yōu)選的組合物中，布立西坦和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約1:1或至少約3:1的布立西坦拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以布立西坦和拉考沙胺的單獨(dú)EDs。值計(jì)算的。在此特別優(yōu)選的組合物中，布立西坦拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6:1。該固定劑量比可以基于本領(lǐng)域已知的布立西坦ED5。，或/和基于本文公開(kāi)的或本領(lǐng)域已知的拉考沙胺EDs。值計(jì)算。本發(fā)明再另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含塞曲西坦和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優(yōu)選的組合物相比于拉考沙胺和塞曲西坦單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。在此特別優(yōu)選的組合物中，塞曲西坦和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約1:1或至少約3:1的塞曲西坦拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以塞曲西坦和拉考沙胺的單獨(dú)EDs。值計(jì)算的。在此特別優(yōu)選的組合物中，塞曲西坦拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6:1。該固定劑量比可以基于本領(lǐng)域已知的塞曲西坦EDs。值，或/和基于本文公開(kāi)的或本領(lǐng)域已知的拉考沙胺ED^值計(jì)算。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含拉莫三溱和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優(yōu)選的組合物相比于拉考沙胺和拉莫三溱單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。在此特別優(yōu)選的組合物中，拉莫三溱和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約1:1或至少約3:1的拉莫三溱拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以拉莫三嚷和拉考沙胺的單獨(dú)EDs。值計(jì)算的。在此特別優(yōu)選的組合物中，拉莫三漆拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6:1。該固定劑量比可以基于本文公開(kāi)的拉莫三嚷EDs。值或/和拉考沙胺EDs。值計(jì)算，或者基于本領(lǐng)域已知的EDs。值計(jì)算。此特別優(yōu)選的組合物可包含至少100毫克/天直到400毫克/天劑量的拉莫三溱，以及拉考沙胺，該拉考沙胺劑量為至少100毫克/天，優(yōu)選至少200毫克/天，更優(yōu)選至少300毫克/天，最優(yōu)選至少400毫克/天并且劑量至多6克/天，更優(yōu)選至多1克/天且最優(yōu)選至多600毫克/天。本發(fā)明再另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含卡馬西平和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優(yōu)選的組合物相比于拉考沙胺和卡馬西平單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。在此特別優(yōu)選的組合物中，卡馬西平和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約1:1或至少約3:1的卡馬西平拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以卡馬西平和拉考沙胺的單獨(dú)EDsQ值計(jì)算的。在此特別優(yōu)選的組合物中，卡馬西平拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6:1。該固定劑量比可以基于本文公開(kāi)的卡馬西平ED5o值或/和拉考沙胺EDs。值計(jì)算，或者基于本領(lǐng)域已知的ED^值計(jì)算。此特別優(yōu)選的組合物可包含至少400亳克/天直到1600毫克/天劑量的卡馬西平，以及拉考沙胺，該拉考沙胺劑量為至少100毫克/天，優(yōu)選至少200毫克/天，更優(yōu)選至少300毫克/天，最優(yōu)選至少400毫克/天并且劑量至多6克/天，更優(yōu)選至多1克/天且最優(yōu)選至多600毫克/天。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含托吡酯和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的栽體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優(yōu)選的組合物相比于拉考沙胺和托吡酯單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。在此特別優(yōu)選的組合物中，托吡酯和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約1:1或至少約3:1的托吡酯拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以托吡酯和拉考沙胺的單獨(dú)EDs。值計(jì)算的。在此特別優(yōu)選的組合物中，托吡酯拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6:1。該固定劑量比可以基于本文公開(kāi)的托吡酯EDs。值或/和拉考沙胺ED^值計(jì)算，或者基于本領(lǐng)域已知的EDs。值計(jì)算。此特別優(yōu)選的組合物可包含至少200毫克/天直到400毫克/天劑量的托吡酯，以及拉考沙胺，該拉考沙胺劑量為至少100毫克/天，優(yōu)選至少200毫克/天，更優(yōu)選至少300毫克/天，最優(yōu)選至少400毫克/天并且劑量至多6克/天，更優(yōu)選至多l(xiāng)克/天且最優(yōu)選至多600毫克/天。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含加巴噴丁和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優(yōu)選的組合物相比于拉考沙胺和加巴噴丁單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。在此特別優(yōu)選的組合物中，加巴噴丁和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約1:1或至少約3:1的加巴噴丁拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以加巴噴丁和拉考沙胺的單獨(dú)EDs。值計(jì)算的。在此特別優(yōu)選的組合物中，加巴噴丁拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6:1。該固定劑量比可以基于本文公開(kāi)的加巴噴丁ED5。值或/和拉考沙胺EDs。值計(jì)算，或者基于本領(lǐng)域已知的EDs。值計(jì)算。此特別優(yōu)選的組合物可包含至少900毫克/天直到3600毫克/天劑量的加巴噴丁，以及拉考沙胺，該拉考沙胺劑量為至少100毫克/天，優(yōu)選至少200毫克/天，更優(yōu)選至少300毫克/天，最優(yōu)選至少400毫克/天并且劑量至多6克/天，更優(yōu)選至多1克/天且最優(yōu)選至多600毫克/天。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含乙琥胺和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的栽體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優(yōu)選的組合物相比于拉考沙胺和乙琥胺單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。在此特別優(yōu)選的組合物中，乙琥胺和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約1:1或至少約3:1的乙琥胺拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以乙琥胺和拉考沙胺的單獨(dú)EDs。值計(jì)算的。在此特別優(yōu)選的組合物中，乙琥胺拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6:1。該固定劑量比可以基于本文公開(kāi)的乙琥胺EDs。值或/和拉考沙胺EDs。值計(jì)算，或者基于本領(lǐng)域已知的ED;。值計(jì)算。此特別優(yōu)選的乙琥胺和拉考沙胺的組合物可包含醫(yī)生公知?jiǎng)┝坷缰辽?5mg/kg體重直到40mg/kg體重或/和約1克/天的乙琥胺，以及拉考沙胺，該拉考沙胺劑量為至少100亳克/天，優(yōu)選至少200毫克/天，更優(yōu)選至少300毫克/天，最優(yōu)選至少400毫克/天并且劑量至多6克/天，更優(yōu)選至多l(xiāng)克/天且最優(yōu)選至多600毫克/天。在本文描述的特別優(yōu)選的組合物中，協(xié)同作用也可以以本文所述術(shù)語(yǔ)相互作用指數(shù)oc來(lái)定義，或者以本文所述術(shù)語(yǔ)利益指數(shù)來(lái)定義。本文描述的特別優(yōu)選的藥物組合物可優(yōu)選制備用于靜脈內(nèi)或口服施用。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的化合物(b)不是選自以下的化合物丙戊酸鹽、苯妥英、苯巴比妥(苯巴比妥)和美芬妥英。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的化合物(b)不是選自以下的化合物苯妥英、苯巴比妥(苯巴比妥)和美芬妥英。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的化合物(b)不是丙戊酸鹽或苯妥英。丙戊酸鹽或苯妥英與拉考沙胺的組合在癲癇發(fā)作的治療中似乎僅顯示出小的無(wú)意義的協(xié)同治療作用。因此更優(yōu)選的是，在本發(fā)明與協(xié)同治療作用相關(guān)的那些實(shí)施方案中，藥物組合物的化合物(b)不是丙戊酸鹽或苯妥英。在本發(fā)明的再另一實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的協(xié)同作用被定義為與單獨(dú)給予的化合物(a)和(b)相比，化合物(a)和化合物(b)的組合的不良作用減少。在癲癇發(fā)作的治療中，協(xié)同的副作用減少不但可以發(fā)現(xiàn)于呈現(xiàn)協(xié)同治療作用的那些組合中，而且也可以發(fā)現(xiàn)于呈現(xiàn)加和的治療作用或不顯著的協(xié)同治療作用的化合物(a)和(b)的那些組合中，例如，作為化合物(b)與拉考沙胺組合的丙戊酸鹽或苯妥英。因此，本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的主題是本文所定義的化合物(a)與丙戊酸鹽或苯妥英的組合，其中該協(xié)同作用可以是與單獨(dú)給予的化合物(a)和丙戊酸鹽或苯妥英相比，化合物(a)和丙戊酸鹽或苯妥英的組合的不良作用減少。更優(yōu)選的是丙戊酸鹽和拉考沙胺或者苯妥英和拉考沙胺的組合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，癲癇發(fā)作選自有和沒(méi)有繼發(fā)性全身化的部分性癲癇發(fā)作、原發(fā)性全身性癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。本發(fā)明的再另一方面是本發(fā)明藥物組合物在制備用于預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作的藥物中的用途，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。本發(fā)明的再另一方面是預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作的方法，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義，該方法包括給有此需要的受試者施用有效量的本發(fā)明藥物組合物。式(i)、(n)或/和(ni)的本發(fā)明化合物，特別是拉考沙胺，是良好耐受的，其比其它常用于治療癲癇發(fā)作的治療劑更有利。本文描述的式(I)、(II)或/和(III)的化合物和化合物(b)可以配制在一個(gè)藥物制劑(一個(gè)劑型)中供同時(shí)施用，或者可以配制在兩個(gè)或施用。本發(fā)明藥物組合物可以因此包括單個(gè)劑型，該劑型包含至少一種式(I)、(II)或/和(III)的化合物和至少一種化合物(b)。本發(fā)明藥物組合物還可包括單獨(dú)的劑型，其包含(i)包含至少一種式(I)、(II)或/和(III)的化合物的第一組合物，以及(ii)包含至少一種化合物(b)的第二組合物。在本發(fā)明再另一優(yōu)選實(shí)施方案中，該第二組合物(ii)可以是商業(yè)可得的組合物。單獨(dú)的劑型可以任選被共同包裝，例如包裝在一個(gè)容器中，或者包裝在一個(gè)外層包裝內(nèi)的多個(gè)容器中；或者以單獨(dú)的包裝共同呈現(xiàn)("共同提供")。作為共同包裝或共同提供的實(shí)例，考慮藥盒產(chǎn)品，其在單獨(dú)的容器中包括式(I)，(II)或/和(III)的化合物和化合物(b)。在另一實(shí)例中，式(I)、(n)或/和(III)的化合物和化合物(b)被分別包裝并且可用于相互獨(dú)立地銷售，但是根據(jù)本發(fā)明的用途將它們共同上市或者共同推銷。所述單獨(dú)的劑型還可以單獨(dú)和獨(dú)立地提供給受試者，用于根據(jù)本發(fā)明的用途。本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選制備供哺乳動(dòng)物施用，優(yōu)選供人施用。包含(a)至少一種式(I)、(n)或/和(ni)的化合物和至少一種化合物(b)的本發(fā)明藥物組合物可制備用于預(yù)防、緩解或/和治療如本文中所定義的癲癇發(fā)作。式(I)、(II)或/和(III)的化合物與化合物(b)的施用間隔可取決于劑型?？梢允紫仁┯檬?i)、(n)或/和(ni)的化合物，或者可以首先施用化合物(b)?；衔?a)是一種式(i)、(n)或/和(in)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的化合物(a)具有通式(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>f2式(I)其中R是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，并且R未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；Ri是氫或烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基，各自未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代；以及R2和R3獨(dú)立地是氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、芳基、卣素、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或Z-Y，其中l(wèi)和R3可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；Z是0、S、S(0)a、NR4、NRVPR,或者化學(xué)鍵;Y是氫、烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基并且Y可未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，條件是當(dāng)Y是卣素時(shí)，Z是化學(xué)鍵，或者ZY—起是肌歸7、歸R"ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、S歸、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR萬(wàn)R7或N+R5R6R7、NR4ORs,SCRs,NR4C-OR5,SC-ORs，NR4NR5^OOR6;I)I)l>AIR、是氫、烷基、烯基或烯基，且其可未被取代或被至少一個(gè)吸電25子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R4、Rs和Re獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、芳基烷基、烯基或炔基，其中R"Rs和R6可獨(dú)立地未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R是l或C00Rs或COR"該R可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R8是氫或烷基或芳基烷基，并且所述芳基或烷基可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；并且n是l-4;并且a是l-3。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(I)化合物具有通式(II),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>式(II)其中Ar是芳基，其未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，優(yōu)選卣素，更優(yōu)選氟；Ri是烷基，優(yōu)選包含l至3個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選甲基；以及Rs如本文中所定義。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(1)或/和(II)化合物具有通式(III),式(III)其中l(wèi)是一個(gè)或多個(gè)取代基，該取代基獨(dú)立地選自氫、面素、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、甲?；Ⅳ然０被?、芳基、季銨、囟代烷基、芳基烷酰基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巰基、烷硫基、烷巰基和二硫化物；R3選自氫、烷基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、N-烷氧基-N-烷基氨基、N-烷氧基氛基和N-烷氧羰基；以及l(fā)是烷基，優(yōu)選包含l至3個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選曱基。用于本發(fā)明的化合物(a)可包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳，并且可存在外消旋形式和旋光活性形式。圍繞各個(gè)不對(duì)稱碳的構(gòu)型可以是D或L型?，F(xiàn)有技術(shù)已知，在Cahn-Prelog-Ingold命名體系中，圍繞手性碳原子的構(gòu)型也可以描述成R或S。本發(fā)明也關(guān)注圍繞各個(gè)不對(duì)稱碳的所有各種構(gòu)型，包括各種對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以及外消旋混合物，以及對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物或兩者的混合物。當(dāng)用于本文中時(shí)，盡管分子內(nèi)可存在其它手性中心，術(shù)語(yǔ)構(gòu)型具體指代圍繞與l和R3或H和R3連接的碳原子的構(gòu)型。因此，當(dāng)指代特定構(gòu)型例如D或L時(shí)，應(yīng)該理解指的是與l和113或H和113連接的碳原子的D或L立體異構(gòu)體。然而，也包括存在于化合物中的其它手性中心(如果有的話)的所有可能的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明化合物(a)涉及所有旋光異構(gòu)體，即本發(fā)明化合物是L-立體異構(gòu)體或D-立體異構(gòu)體(在與R2和R3或H和R3連接的碳原子處)。這些立體異構(gòu)體可以L和D立體異構(gòu)體的混合物，例如外消旋混合物被發(fā)現(xiàn)。優(yōu)選D立體異構(gòu)體。優(yōu)選式(I)化合物是R構(gòu)型。還優(yōu)選式(II)化合物是R構(gòu)型。還優(yōu)選式(ni)化合物是R構(gòu)型。優(yōu)選的R構(gòu)型的式(i)、(n)或/和(ni)化合物基本上是對(duì)映體純的。本文所用的術(shù)語(yǔ)"基本上對(duì)映體純的"是指R對(duì)映異構(gòu)體的含量至少99.5%。這相當(dāng)于對(duì)映體過(guò)量(ee)99%以上。R和S對(duì)映異構(gòu)體的各自的量可通過(guò)手性柱色譜法，例如通過(guò)具有"ChiralPak"作為手性固定相的HPLC法測(cè)定。術(shù)語(yǔ)"烷基"(單獨(dú)或與其它術(shù)語(yǔ)聯(lián)合)是指直鏈或支鏈飽和烴基取代基，優(yōu)選含1至約20個(gè)碳原子(d-Cf烷基)，更優(yōu)選1至約8個(gè)碳原子(d-C8-烷基)、甚至更優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子(C「Cs-烷基)和最優(yōu)選l至3個(gè)碳原子(C「C3-烷基)。所述烷基基團(tuán)包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。此外，如果沒(méi)有另外指出，烷基還包括直到全卣化的卣代烷基，例如三氟曱基。術(shù)語(yǔ)"烷氧基"(單獨(dú)或與其它術(shù)語(yǔ)聯(lián)合)是指-0-烷基且是指直鏈或支鏈烷氧基取代基，優(yōu)選含1至約20個(gè)碳原子(C「Cf烷氧基)，更優(yōu)選1至約8個(gè)碳原子(d-Cs-烷氧基)，甚至更優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子(C廣C6-烷氧基)和最優(yōu)選1至3個(gè)碳原子(d-C廣烷氧基)。所述烷氧基基團(tuán)包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。此外，如果沒(méi)有另外指出，烷氧基包括直到全鹵化的卣代烷氧基。術(shù)語(yǔ)"烷氧基烷基"是指被至少一個(gè)烷氧基取代的烷基。所述烷氧基烷基包括曱氧基曱基(-CH2-OCH3)基團(tuán)、甲氧基乙基(-CH廠CH廣0CH3)基團(tuán)、乙氧基曱基(-CH廣0-CH2CH3)基團(tuán)等。術(shù)語(yǔ)"N-烷氧基氨基"是指被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基取代的氨基，例如-NH-N(OCH3)2。術(shù)語(yǔ)"N-烷氧基-N-烷基氨基"是指被烷氧基和烷基取代的氨基，例如-N(CH3)(0CH3)、-，3)(0CH2-CH》等。術(shù)語(yǔ)"N-烷氧羰基"是指被烷氧羰基取代的氨基，例如-NH(C(0)-0-CH3)、-NH(C(0)0-CH2-CH3)。術(shù)語(yǔ)"芳基，，，當(dāng)單獨(dú)使用或與其它術(shù)語(yǔ)聯(lián)合使用時(shí)，是指含6至18個(gè)環(huán)碳原子(C「d「芳基)，優(yōu)選6至10個(gè)環(huán)碳原子(C6-d。-芳基)的芳香基團(tuán)，并且包括多核芳族化合物。所述芳基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，并且為稠環(huán)。當(dāng)用于本文中時(shí)，多核芳族化合物指的是包括含10至18個(gè)環(huán)碳原子的雙環(huán)和三環(huán)稠合芳環(huán)系。芳基包括苯基和多核芳族化合物，例如萘基、蒽基、菲基、奧基等。芳基還包括二茂鐵基等基團(tuán)。芳基可未被取代或被吸電子或/和給電子基團(tuán)單取代或多取代。優(yōu)選的芳基是苯基，其可未被取代或被吸電子或/和給電子基團(tuán)單取代或多取代。本文使用的術(shù)語(yǔ)"芳基烷基"，單獨(dú)或與其它術(shù)語(yǔ)聯(lián)合是指如本文中所定義的帶有如本文中所定義的芳基取代基的烷基。優(yōu)選的芳基烷基是芳基-C廣C廣烷基、芳基-C廣Cf烷基、C6-d。-芳基-烷基、C6-C10-芳基-d-C「烷基、C6-d。-芳基-C廣C廣烷基。更優(yōu)選的芳基烷基是苯基-d-C6-烷基和苯基-d-C廣烷基。甚至更優(yōu)選的芳基烷基包括，例如千基、苯乙基、苯丙基、苯基異丙基、苯基丁基、二苯曱基、l，l-二苯乙基、1，2-二苯乙基等。最優(yōu)選的是節(jié)基。術(shù)語(yǔ)"烯基，，(單獨(dú)或與其它術(shù)語(yǔ)聯(lián)合)是指含至少一個(gè)雙鍵并且優(yōu)選含2至約20個(gè)碳原子(C廣C2。-烯基)，更優(yōu)選2至約8個(gè)碳原子(C廣Cs-烯基)，且甚至更優(yōu)選2至約6個(gè)碳原子(C廣C廣烯基)，最優(yōu)選2或3個(gè)碳原子(C2-C3-烯基)的直鏈或支鏈烯基取代基。所述烯基可為Z型或E型。烯基包括乙烯基、丙烯基、l-丁烯基、異丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)-4-甲基-2-戊烯基、戊二烯基，例如1，3-或2，4-戊二烯基等。術(shù)語(yǔ)"炔基"(單獨(dú)或與其它術(shù)語(yǔ)聯(lián)合)是指含至少一個(gè)三鍵并且優(yōu)選含2至約20個(gè)碳原子(C2-C2。-炔基)，更優(yōu)選2至約8個(gè)碳原子(C2-C8-炔基)，且甚至更優(yōu)選2至約6個(gè)碳原子(C2-C6-炔基)，最優(yōu)選2或3個(gè)碳原子(C2-C廣炔基)的直鏈或支鏈炔基取代基。所述炔基包括乙炔基、丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-l-戊炔基、3-戊炔基、l-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"，當(dāng)單獨(dú)使用或與其它術(shù)語(yǔ)聯(lián)合使用時(shí)，是指含3至18個(gè)環(huán)碳原子(C廠ds-環(huán)烷基)，優(yōu)選6至10個(gè)環(huán)碳原子(C3-C10-環(huán)烷基)的環(huán)烷基。所述環(huán)烷基可為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，并且環(huán)可為稠合的。所述環(huán)烷基可為完全飽和的或部分飽和的。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)庚烯基、萘烷基、氫化茚滿基、茚滿基、蔚基、蒗烯基、金剛烷基等。所述環(huán)烷基包括順式或反式。環(huán)烷基可未被取代或被吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)單取代或多取代。所述取代基可在橋接二環(huán)環(huán)烷基的內(nèi)位或外位上。本文單獨(dú)使用或與其他術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基烷基"，是指如本文中所定義的帶有如本文中所定義的環(huán)烷基取代基的烷基。優(yōu)選的環(huán)烷基烷基為環(huán)烷基-d-C廣烷基、環(huán)烷基-C「Cf烷基、C廣d。-環(huán)烷基-烷基、C廣d。-環(huán)烷基-d-Cr烷基、C廣d。-環(huán)烷基-d-C廣烷基。更優(yōu)選的環(huán)烷基烷基選自環(huán)己基-C-C廣烷基和環(huán)己基-C廣C廣烷基。術(shù)語(yǔ)"鹵代"或"鹵素"包括氟、氯、溴和碘。前綴"卣代"表示與該前綴連接的取代基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的卣素基取代。例如，卣代烷基是指其中至少一種氫基被卣素基替代的烷基取代基。面代烷基的實(shí)例包括氯曱基、l-溴乙基、氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、1,1,1-三氟乙基等。進(jìn)一步舉例說(shuō)明，"鹵代烷氧基"是指其中至少一種氫基被卣素基替代的烷氧基取代基。卣代烷氧基取代基的實(shí)例包括氯曱氧基、l-溴乙氧基、氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(也稱為"全氟甲氧基")、l，l，l，-三氟乙氧基等。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，如果取代基被超過(guò)一個(gè)閨素基取代，那些閨素基可以是相同的或不同的(除非另外說(shuō)明)。術(shù)語(yǔ)"吸電子"和"給電子"指的是取代基分別相對(duì)于氫吸電子或給電子的能力，如果氫原子占據(jù)了分子內(nèi)的相同位置的話。這些術(shù)語(yǔ)是本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的，并由J.March,JohnWiley和Sons討論在AdvancedOrganicChemistry,NewYork,NY，pp.16-18(1985)中，其中的討論通過(guò)引用并入本文。吸電子基團(tuán)包括卣素，包括溴、氟、氯、碘；硝基，羧基，烯基，炔基，甲?；?，羧基酰氨基，芳基，季銨，囟代烷基，如三氟甲基、芳基烷?；⑼檠豸驶?。給電子基團(tuán)包括這些基團(tuán)如羥基，烷氧基，包括甲氧基、乙氧基等；烷基，如甲基、乙基等；氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳氧基，如苯氧基、巰基、烷硫基、烷巰基、二硫化物(烷基二硫基)等。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解的是，上述取代基中的一些在不同的化學(xué)條件下可被看作是給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)。而且，本發(fā)明還關(guān)注選自上述基團(tuán)的取代基的任意組合。所述給電子基團(tuán)或/和吸電子基團(tuán)可獨(dú)立存在于式(1)、(II)或/和(III)中的任一取代基中，例如在本文所定義的R、R"R2、R3、R4、R5、R6、R，6、R7、R8、R,或/和Rk)中。所述至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)優(yōu)選獨(dú)立地選自卣素、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、季銨、卣代烷基、芳基烷酰基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巰基、烷硫基、烷巰基、二硫化物、烷?；?、氨基烷基、芳?；?、氰基、磺?；嗧?、雜環(huán)基、胍、锍鹽、巰基烷基和烷基二硫基。術(shù)語(yǔ)"硫化物"包含巰基、巰基烷基和烷石克基，而術(shù)語(yǔ)二石克化物包含烷基二硫基。在本發(fā)明化合物中，所述至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)更優(yōu)選獨(dú)立地選自離素、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、甲?；Ⅳ然０被?、芳基、季銨、卣代烷基、芳基炕?；?、羥基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷氨基、芳氧基、巰基、烷硫基、烷巰基和二》克化物。甚至更優(yōu)選，所述至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)選自閨素、d-C6-烷基、C廣C廣烯基、C廣C廣炔基、硝基、羧基、曱?；?、羧基酰氨基、C6-d。-芳基、季銨、C廣C6-鹵代烷基、Crd。-芳基、C廣C廣烷?；⒘u基、C廣C6-烷氧基、C廣C廣烷氧羰基、氨基、C廣Cr烷氨基、d-C6-二烷基氨基、C廣d。-芳氧基、巰基、d-Ce-烷硫基、d-C6-烷巰基和二硫化物。甚至更優(yōu)選，所述吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)還可獨(dú)立地選自鹵素、d-c6-烷氧基、硝基、羧基、曱?；?、羧基酰氨基、季銨、羥基、氨基、巰基和二-克化物。最優(yōu)選的吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)獨(dú)立地選自卣素如氟，以及d-C6-烷氧基如曱氧基和乙氧基。本文單獨(dú)使用或與其他術(shù)語(yǔ)聯(lián)合使用的術(shù)語(yǔ)"烷氧羰基"是指-co-o-烷基，其中烷基如本文中所定義，考慮-co-o-基團(tuán)提供一個(gè)除所述烷基的那些碳原子以外的碳原子。所述烷氧羰基優(yōu)選含2至約20個(gè)碳原子(C2-C2。-烷氧羰基)，更優(yōu)選2至約8個(gè)碳原子(C廣C「烷氧羰基)，甚至更優(yōu)選2至約6個(gè)碳原子(C廣C6-烷氧羰基)，且最優(yōu)選2至3個(gè)碳原子(C2-C廣烷氧羰基)。本文單獨(dú)使用或與其他術(shù)語(yǔ)聯(lián)合使用的術(shù)語(yǔ)"烷?；?，是指烷?；?C0-烷基，其中烷基如本文中所定義，考慮-co-基團(tuán)提供一個(gè)除所述烷基的那些碳原子以外的碳原子。所述烷?；鶅?yōu)選含2至約20個(gè)碳原子(C2-C2。-烷?；?，更優(yōu)選2至約8個(gè)碳原子(C2-C8-烷酰基)，甚至更優(yōu)選2至約6個(gè)碳原子(C廠(V"烷?；?，且最優(yōu)選2至3個(gè)碳原子(C2-C3-烷?；?。所述烷?；蔀橹辨溁蛑ф湹?。所述烷?；?，例如曱?；⒁阴；⒈；?、丁酰基、異丁?；⑹宥□；?、戊?；图乎；?。本文中使用的，雜環(huán)基團(tuán)在環(huán)結(jié)構(gòu)中包含至少一個(gè)雜原子，優(yōu)選一個(gè)、二個(gè)、三個(gè)或四個(gè)雜原子。所述至少一種雜原子可獨(dú)立地選自硫、氮和氧。本發(fā)明關(guān)注的雜環(huán)基團(tuán)包括雜芳族化合物和飽和的和部分飽和的雜環(huán)基團(tuán)。所述雜環(huán)族化合物可為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或多環(huán)且可為稠環(huán)。所述雜環(huán)族化合物還包括所謂的苯并雜環(huán)族化合物。雜所述雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選包含至多18個(gè)環(huán)原子，以及至多總共U個(gè)環(huán)碳原子并且可未被取代或被吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)單取代或多取代。更優(yōu)選地，所述雜環(huán)基團(tuán)可獨(dú)立地選自5或6-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)并且可未被取代或被吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)單取代或多取代。所述雜環(huán)基團(tuán)還可更優(yōu)選獨(dú)立地選自呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嗎啉基、苯并噁唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氫吲咪基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-曱基吲哚基、甲基呋喃基、噠嚷基、嘧啶基、吡嚷基、吡啶基、環(huán)氧基、氮雜環(huán)丙烷基(aziridino)、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、含氮雜環(huán)的W-氧化物，如吡啶基、吡嚷基和嘧啶基等的N-氧化物。甚至更優(yōu)選，所述雜環(huán)部分是前述那些為單環(huán)的雜環(huán)類基團(tuán)。所述雜環(huán)基還可更優(yōu)選地獨(dú)立地選自噢吩基、吹喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、H惡唑基、甲基吡咯基、嗎啉基、吡啶基、吡溱基、咪唑基、嘧啶基和噠溱基。特別優(yōu)選的雜環(huán)獨(dú)立地選自呋喃基、魂、唑基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基和噠嗪基。最優(yōu)選的雜環(huán)獨(dú)立地選自呋喃基、吡啶基和噁、唑基。本發(fā)明化合物中的單環(huán)5-或6-元雜環(huán)雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選具有式(IV):E^"、J式(IV)或其相應(yīng)的部分飽和或完全飽和形式，其中，n是Q或l;以及Rs。是H、吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)；A、E、L、J和G獨(dú)立地是CH，或選自N、0、S的雜原子；但當(dāng)n是0時(shí)，G是CH,或選自NH、0和S的雜原子時(shí)，條件是A、E、L、J和G中最多兩個(gè)是雜原子。當(dāng)n是0時(shí)，以上雜芳基部分是5元環(huán)，而如果n是l，雜環(huán)部分是6元單環(huán)雜環(huán)部分。如果式(IV)中描述的環(huán)包含氮環(huán)原子，那么N-氧化物形式也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。當(dāng)l或R3是式(IV)的雜環(huán)時(shí)，它可通過(guò)環(huán)碳原子與主鏈鍵合。當(dāng)n是O時(shí)，112或R3可另外通過(guò)氮環(huán)原子與主鏈鍵合。本文單獨(dú)使用或與其他術(shù)語(yǔ)聯(lián)合使用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基烷基"，是指上述所定義的帶有上述所定義的雜環(huán)基取代基的烷基。優(yōu)選的雜環(huán)基烷基是雜環(huán)基-d-C廣烷基、雜環(huán)基-C,-C3-烷基，其中所述雜環(huán)基可優(yōu)選，更優(yōu)選或最優(yōu)選本文所定義的雜環(huán)基。本文單獨(dú)使用或與其他術(shù)語(yǔ)聯(lián)合使用的術(shù)語(yǔ)"烷基雜環(huán)基"，是指如上所定義的帶有上述所定義的至少一個(gè)烷基取代基的雜環(huán)基。優(yōu)選的烷基雜環(huán)基是c廣c廣烷基-雜環(huán)基、d-C廣烷基-雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可以是本文所定義的優(yōu)選，更優(yōu)選或最優(yōu)選的雜環(huán)基。優(yōu)選的化合物是其中n是1的那些，但二(n-2)、三(n-3)和四肽(n=4)也考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在式(I)或/和(II)中，在代表R2或/和Rs的ZY基團(tuán)中，Z可是0、S、S(0)a,其中a是卜3、NR4、NR，6、Pl或化學(xué)鍵；且Y可是氫、烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、離素、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基，并且Y可未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，條件是當(dāng)Y是卣素時(shí)，Z是化學(xué)鍵，或ZY一起可是NR萬(wàn)R、NR肌、0歸7、OPR4R5、PR肌、S歸、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、4ItJi!>^中R4、R5、R，6、R6、R7如本文中所定義。在式(I)或/和(II)中，代表R2或/和R3的ZY基團(tuán)可為羥基，烷氧基例如甲氧基、乙氧基，芳氧基例如苯氧基；硫烷氧基例如硫甲氧基、硫乙氧基；硫芳氧基例如硫苯氧基；氨基；烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基；芳基氨基例如苯胺基；二烷基氨基，例如二甲基氨基；三烷基銨鹽，胼基；烷基肼基和芳基肼基例如N-甲基肼基、N-苯基肼基、烷氧羰基肼基、芳烷氧基羰基肼基、芳氧基羰基肼基；羥基氨基，例如N-羥基氨基(-NH-0H)、烷氧基氨基[(NHORJ，其中Rw是烷基]、N-烷基羥基氨基[(NRJOH,其中Ru是烷基]、N-烷基-O-烷基羥基氨基即[N(R18)OR19，其中Ru和R"獨(dú)立地是烷基]和0-羥氨基(-0-NH2);烷基酰氨基例如乙酰氨基；三氟乙酰氨基；烷氡基氨基(例如M(0CH3));和雜環(huán)氨基例如吡唑氨基。在優(yōu)選的ZY基團(tuán)中，Z是0、NR,或PR4;Y是氫或烷基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，NFUC-RsNR4C-OR5ZY是NR萬(wàn)R7、歸R"0歸7、O或0。更優(yōu)選地，ZY是NR40Rs或ONR4R7。另一個(gè)更優(yōu)選的ZY是N-羥氨基、N-烷基羥氨基、N-烷基-O-烷基羥氨基、O-烷基羥氨基、N-烷氧基-N-烷氨基、N-烷氧基氨基或N-烷氧羰基。在式(I)中，R優(yōu)選是芳基或芳基烷基，更優(yōu)選R是芳基烷基，其中R未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代。R可是苯基或芐基，最優(yōu)選芐基，其中R未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代。如果R被取代，則R優(yōu)選在芳環(huán)上被取代。在此實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)優(yōu)選卣素，更優(yōu)選氟。在式(I)、(n)或/和(III)中，R!是H或烷基。更優(yōu)選地，R!是烷基，優(yōu)選包含1至6個(gè)碳原子，更優(yōu)選包含l至3個(gè)碳原子。最優(yōu)選所述良基團(tuán)是甲基。R!可未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代。另外，優(yōu)選R2和R3中一個(gè)是氫。更優(yōu)選R2是氫。在式(I)中R2的其它優(yōu)選部分是芳基如苯基、芳基烷基如芐基和烷基。應(yīng)該理解R2的R2中所述至少一個(gè)吸電子或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)獨(dú)立地為烷氧基、N-羥氨基、N-烷基羥氛基、N-烷基-0-烷基羥氨基或0-烷基羥氨基，并且特別是曱氧基或乙氧基。在式(I)、(n)或/和(ni)中，R3可是氫、未被取代或被至少一個(gè)給電子或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的烷基、未被取代或被至少一個(gè)給電子或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或ZY。優(yōu)選l是氫、未被取代或被至少一個(gè)給電子或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的烷基、未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或ZY，其中Z是0、NR4NR4C-R5II或PR4;Y是氫或烷基；ZY是NR4NR5R7、NR40R5、ONR4R7、0或NR4C-OR5IO。還優(yōu)選R3是未被取代或被至少一個(gè)給電子或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的烷基；或Z-Y，其中Z-Y如本文中所定義。還優(yōu)選R3是未被取代或被至少一個(gè)給電子或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的烷基；肌40115或ONR4R7，其中R4、Rs和117如本文中所定義。還優(yōu)選l是CH2-Q，其中Q是烷氧基，特別包含1至3個(gè)碳原子的烷氧基；或R3是NR40Rs或ONR4R7，其中R4、l和1如本文中所定義。R3還優(yōu)選是烷基，其未被取代或被至少一個(gè)烷氧基，特別包含1至3個(gè)碳原子的烷氧基取代。R3還優(yōu)選是CH廠Q，其中Q是坑氧基，優(yōu)選含有1至3個(gè)碳原子，更優(yōu)選Q是乙氧基或甲氧基。R3還優(yōu)選是冊(cè)40115或ONR4R7,其中R4、Rs和117如本文中所定義，且R4、Rs和R,如本文中所定義，例如N-烷氧基、N-烷氧基-N-烷氨基或N-烷氧羰基。Rs還優(yōu)選是雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或芳基，其可以未被取代或被至少一個(gè)給電子或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代。最優(yōu)選的R3中的雜環(huán)基是呋喃基或噁唑基。R3還優(yōu)選選自氫、烷基、芳基烷基如芐基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基如苯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、N-烷氧基-N-烷氨基、N-烷氧基氨基和N-烷氧羰基。應(yīng)該理解的是，優(yōu)選的113基團(tuán)可未被取代或被給電子或/和吸電子基團(tuán)單取代或多取代。優(yōu)選的R3中至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)獨(dú)立地為烷氧基、N-羥氨基、N-烷基羥氨基、N-烷基36-o-烷基羥氨基或o-烷基羥氨基，并且尤其是曱氧基或乙氧基。R4、R5、R6、R，6、l和Rs優(yōu)選獨(dú)立地為氫或烷基。R4、Rs和R,優(yōu)選獨(dú)立地為氬或烷基，優(yōu)選含1至3個(gè)碳原子的烷基。最優(yōu)選的芳基為苯基。最優(yōu)選的卣素為氟。在式(I)化合物中，R優(yōu)選為芳基烷基，其中R未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代。在式(I)化合物中，優(yōu)選的Ri為烷基，其未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代。在式(I)化合物中，l和R3優(yōu)選獨(dú)立地為氫、未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的烷基、未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基芳基或ZY;其中Z是0、NR,或PR,;且Y是氫或烷基；或ZY是NR4C-r5NR4C-or5nr4nr5r7、nr4or5、onr4r7、0或o,其中r4、115和1(7如本文中所定義。在式(I)化合物中，優(yōu)選的R2和R3基團(tuán)可未被取代或被給電子或/和吸電子基團(tuán)單取代或多取代，例如烷氧基(例如，曱氧基、乙氧基等)、N-羥氨基、N-烷基羥氨基、N-烷基-O-烷基羥氨基和0-烷基羥氨基。在式(I)化合物中，R2或/和R3中的至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)優(yōu)選獨(dú)立地為羥基或烷氧基。更優(yōu)選地，在式(I)化合物中，R2是氫。在式(II)化合物中，R:優(yōu)選是曱基。在優(yōu)選的式(II)化合物中，R3是氫或烷基，所述烷基未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代；或者^(guò)是雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或Z-Y，其中Z-Y和雜環(huán)基如本文中所定義。在式(II)的其他優(yōu)選化合物中，R3是未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，NR,0Rs或ONR4R7，其中R,、R5和R7如本文中所定義并且其中所述至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)優(yōu)選選自羥基和烷氧基。在式(II)的其他優(yōu)選化合物中，R3是CH廣Q，其中Q是烷氧基，優(yōu)選包含1至3個(gè)碳原子，更優(yōu)選曱氧基，或者R3是NIU)R5或ONR4R7,其中R4、115和R7獨(dú)立地為氬或包含1至3個(gè)碳原子的烷基。在其它優(yōu)選的式(II)化合物中，Rs是-CH廣Q，其中Q是包含1-3個(gè)碳原子的烷氧基。在式(II)化合物中，Ar優(yōu)選是苯基，其未被取代或被至少一個(gè)卣素取代，優(yōu)選被至少一個(gè)氟取代。更優(yōu)選式(II)的Ar中是未取代的苯基。在優(yōu)選的式(ni)化合物中，R,是氫或氟，R3選自甲氧基甲基、苯基、N-曱氧基-N-曱氨基和N-甲氧基氨基，且R!是曱基。本發(fā)明最優(yōu)選的化合物包括(R)-2-乙酰氨基-N-節(jié)基-3-甲氧基-丙酰胺；(R)-2-乙酰氨基-N-千基-3-乙氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-絲氨酸-間-氟千基-酰胺；0-甲基-N-乙?；?D-絲氨酸-對(duì)-氟千基-酰胺；N-乙?；?D-苯基甘氨酸千酰胺；D-l,2-(N，0-二甲基羥基氨基)-2-乙酰胺乙酸千酰胺；D-l,2-(0-甲基羥基氨基)-2-乙酰氨基乙酸節(jié)酰胺；D-a-乙酰氨基-N-(2-氟節(jié)基)-2-呋喃乙酰胺；D-a-乙酰氨基-N-(3-氟千基)-2-呋喃乙酰胺。應(yīng)該理解的是，本文描述的R!、R2、R3、R和n的馬庫(kù)什基團(tuán)可以組合和排列。未明確公開(kāi)于本文的各種組合和排列考慮在本發(fā)明范圍之內(nèi)。而且，本發(fā)明還包括化合物和組合物，其包含R!、R2、R3、n和R中的每個(gè)馬庫(kù)什基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)要素及其各種組合。因此，例如，本發(fā)明關(guān)注的是R,可為上文所列取代基的一個(gè)或多個(gè)，組合任意和所有R2、R3和R取代基，就n的各個(gè)值而論。更優(yōu)選的是R構(gòu)型式(i)、(n)或/和an)化合物，優(yōu)選實(shí)質(zhì)上對(duì)映異構(gòu)體純的，其中取代基R是千基，其未被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)取代,其中l(wèi)是CH2-Q,其中Q是含1至3個(gè)碳原子的烷氧基并且其中K是甲基。優(yōu)選R是未被取代的節(jié)基或被至少一個(gè)閨素基團(tuán)(為氟基團(tuán))取代的千基。根據(jù)取代基，本發(fā)明化合物也可形成加成鹽。所有這些形式都考慮在本發(fā)明范圍之內(nèi)，包括立體異構(gòu)體形式的混合物。本發(fā)明中使用化合物的制備描述在美國(guó)專利第5，378,729號(hào)和第5，773，475號(hào),以及國(guó)際申請(qǐng)PCT/EP2005/010603中，其內(nèi)容通過(guò)引用被并入。用于本發(fā)明的化合物，正如式(I)、(n)或/和(ni)所描述的，以其自身的形式是有用的，或因其由于游離氨基的存在而具有堿性，可以以鹽的形式使用。因此，式(i)、(n)或/和(in)化合物與許多種酸(無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸，包括藥學(xué)上可接受的酸)形成鹽。與治療可接受的酸形成的鹽當(dāng)然可用于制劑的制備，其中增加的水溶解度是最有利的。這些藥學(xué)上可接受的鹽也具有治療功效。這些鹽包括無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，以及有機(jī)酸例如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、苯甲酸、高氯酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、芳磺酸(例如對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸)、磷酸、丙二酸等的鹽。醫(yī)師將確定本發(fā)明治療組合最合適的劑量，并且該劑量將隨給藥形式和所選的特定化合物而變化，此外，它將隨所治療的患者、患者年齡、所治療的疾病類型而變化。醫(yī)師通常希望以實(shí)質(zhì)上低于化合物最佳劑量的小劑量開(kāi)始治療，以小增量提高劑量，直至達(dá)到這種情況下的最佳效果。當(dāng)組合物口服給藥時(shí)，將需要較大量的活性劑來(lái)產(chǎn)生與較小量胃腸外給藥相同的效果。以與可比較的治療劑相同的方式，本發(fā)明組合物是有用的，并且劑量水平與這些其它治療劑通常采用的劑量水平具有相同的數(shù)量級(jí)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物(a)以約lmg到約100mg每千克體重每天的量給藥，更優(yōu)選以約lmg到約10mg每千克體重每天的量給藥。該劑量方案可由醫(yī)師調(diào)整，以提供最佳治療應(yīng)答。有這種需求的患者可用至少50mg/天，優(yōu)選至少200mg/天，更優(yōu)選至少300mg/天、再優(yōu)選至少400rag/天并且最優(yōu)選至少600mg/天的本發(fā)明化合物(a)劑量進(jìn)行治療。一般地，有這種需求的患者可用最大劑量6g/天，更優(yōu)選最大劑量lg/天、再優(yōu)選最大劑量800mg/天并且最優(yōu)選最大劑量600mg/天的劑量進(jìn)行治療。然而在某些情況下，可能需要更高或更低的劑量。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物(b)是以約100毫克/天至約4克/天的量施用。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，增加日劑量直至達(dá)到預(yù)定日劑量，在進(jìn)一步的治療過(guò)程中保持該預(yù)定的日劑量。在再另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，可每日施用數(shù)個(gè)分開(kāi)的劑量。例如，可每日施用三次劑量，優(yōu)選每日兩次劑量。更優(yōu)選每日施用單次劑量。在再另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，可施用本發(fā)明化合物(a)的量，其導(dǎo)致O.1至15Mg/ml(谷)和5至18.5mg/ml(峰)的血漿濃度，以多個(gè)被治療受試者的平均數(shù)計(jì)算，緊急治療的靜脈內(nèi)施用可導(dǎo)致峰質(zhì)粒水平至多為30yg/ml。式施用，例如通過(guò)口服、靜脈內(nèi)(如果是水溶性的)、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、直腸(例如栓劑、凝膠劑、液體等)或皮下途徑施用。優(yōu)選口服、直腸或/和i.v.施用。在緊急治療中，最優(yōu)選i.v.施用?？芍苽浔景l(fā)明的藥物組合物用于上述治療方案，尤其以上述劑量用于治療，以達(dá)到上述血漿濃度，用于以上述本發(fā)明實(shí)施方案中詳細(xì)說(shuō)明的施用周期或/和施用途徑。式(I)、(11)或/和(III)化合物與化合物(b)的組合物可例如與惰性稀釋劑或與可吸收的食用載體一起口服給藥，或它可被包入硬或軟殼明膠膠嚢，或它可被壓制成片，或可將它直接摻入到日常飲食的食物中。對(duì)于口服治療給藥來(lái)說(shuō)，式(i)、(n)或/和(ni)化合物與化合物(b)的組合物可與輔料摻合，以可攝取片、頰含片、錠劑、膠嚢、酏劑、混懸劑、糖漿劑和糯米紙嚢劑等形式使用。此類組合物和制劑應(yīng)當(dāng)包含至少1°/。的式(1)、(n)或/和(in)活性化合物。組合物和制劑的百分?jǐn)?shù)當(dāng)然可改變，并且可適宜地介于所述單元的重量的約5至約80%。在該治療有用的組合物中，式(i)、(n)或/和(in)化合物與化合物(b)的組合物的量是將獲得適當(dāng)劑量的量。本發(fā)明的優(yōu)選組合物或制劑包舍約iomg至6g的式(i)、(n)或/和(in)活性化合物。片劑、錠劑、丸劑和膠嚢等也可包含以下成分粘合劑，例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；輔料，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和海藻酸等；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；和甜味劑，可加入例如蔗糖、乳糖或糖精；或調(diào)味劑例如薄荷、冬青油或櫻桃調(diào)味劑。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時(shí)，它除了以上類型材料外還可包含液體載體。各種其它材料可作為包衣存在或以其它方式改變劑量單位的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠嚢可用蟲(chóng)膠、糖或這兩者進(jìn)行包衣。糖漿劑或酏劑可包含活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸曱酯和對(duì)羥基苯曱酸丙酯、染料和調(diào)味劑例如櫻桃或橙子香料。當(dāng)然，制備任何劑量單位形式所用的任何材料應(yīng)當(dāng)是藥物純的，并且所用的量是基本上無(wú)毒的。另外，活性化合物可被摻入緩釋制劑和劑型。例如，關(guān)注緩釋劑型，其中活性成分與離子交換樹(shù)脂結(jié)合，該樹(shù)脂可以任選用擴(kuò)散屏障礙涂層進(jìn)行涂覆以改變樹(shù)脂的釋放特性。該藥物組合物還可胃腸外或腹膜內(nèi)施用。也可以在甘油、液體、聚乙二醇及其混合物中和在油中制備分散體。在普通儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑包含防腐劑以預(yù)防微生物的生長(zhǎng)。適合于可注射使用的藥物形式包括無(wú)菌水溶液(如果是水溶性的)或分散體以及用于臨時(shí)制備無(wú)菌注射用溶液或分散體的無(wú)菌粉末。在所有情況下，劑型必須是無(wú)菌的，并且必須是流動(dòng)性的，流動(dòng)性要達(dá)到易于注射的程度。在制造和儲(chǔ)存條件下，制劑必須是穩(wěn)定的，并且必須防止微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)、其適當(dāng)?shù)幕旌衔锖椭参镉偷娜軇┗蚍稚⒔橘|(zhì)。可以例如通過(guò)使用包衣如卵磷脂，對(duì)41于分散體來(lái)說(shuō)通過(guò)維持所需的粒徑，以及通過(guò)使用表面活性劑來(lái)維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性?？梢酝ㄟ^(guò)各種抗菌劑和抗真菌劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞等來(lái)達(dá)到防止微生物作用。在很多情況下，優(yōu)選包括等滲劑，例如蔗糖或氯化鈉。通過(guò)在組合物中使用延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，可以實(shí)現(xiàn)可注射組合物的延長(zhǎng)吸收。通過(guò)將所需量的活性化合物摻入具有以上列舉的各種其它成分(根據(jù)需要)的適當(dāng)溶劑中，接著通過(guò)過(guò)濾除菌，來(lái)制備無(wú)菌注射用溶液。一般來(lái)說(shuō)，通過(guò)將各種無(wú)菌活性成分摻入包含基本分散介質(zhì)和選自以上列舉的所需其它成分的無(wú)菌載體中，來(lái)制備分散體。對(duì)于制備用于制備無(wú)菌注射用溶液的無(wú)菌粉末來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的制備方法是真空干燥凍干技術(shù)加上任何其它所需成分。當(dāng)用于本文中時(shí)，"藥學(xué)上可接受的載體"包括本領(lǐng)域中熟知的用于藥物活性物質(zhì)的任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑。任何常規(guī)介質(zhì)或試劑除了與活性成分不相容的以外，其在治療組合物中的使用都被考慮到。增補(bǔ)的活性成分也可以摻入組合物。配制劑量單元形式或易于給藥和劑量均勻的胃腸外組合物是特別有利的。本文所用的劑量單元形式指的是以單一劑量適合于受治療的哺乳動(dòng)物個(gè)體的物理分離單位；每個(gè)單元包含經(jīng)計(jì)算以產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)，聯(lián)合所需的藥物載體。本發(fā)明新劑量單元形式的特性受以下因素支配和直接取決于以下因素(a)活性物質(zhì)的獨(dú)特特性和要達(dá)到的特定治療效果，以及(b)配制
技術(shù)領(lǐng)域：
中固有的局限性，例如該活性物質(zhì)是用于治療患有疾病的活體個(gè)體疾病的活性物質(zhì)，在該疾病中身體健康如本文所詳細(xì)公開(kāi)的那樣受到損害。將主要活性成分以有效量與適當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體混合成上文描述的劑量單元?jiǎng)┬?，用于方便且有效給藥。單元?jiǎng)┬涂梢岳绨s10mg至約6g量的主要活性化合物(a)。按比例表述，活性化合物通常存在于約1至約750mg/ml載體中。對(duì)于包含增補(bǔ)活性成分的組合物來(lái)說(shuō)，參考常用劑量和所述成分的給藥方式來(lái)決定劑量。當(dāng)用于本文中時(shí)，術(shù)語(yǔ)"患者"或"受試者，，指的是溫血?jiǎng)游铮瑑?yōu)選哺乳動(dòng)物，例如貓、狗、馬、牛、豬、小鼠、大鼠和靈長(zhǎng)類，包括人。優(yōu)選的患者是人。術(shù)語(yǔ)"治療"是指緩解與疾病或病癥有關(guān)的疼痛，以治愈或減輕患者的疾病或病癥。本發(fā)明化合物以有效量施用于患有前述類型障礙的患者。這些量等于上文所述的治療有效量。通過(guò)以下實(shí)施例、附圖和表格進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。圖表說(shuō)明圖1:等輻射分析圖，其顯示在6Hz誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作模型小鼠中三個(gè)固定-比率組合的拉莫三噪和拉考沙胺之間的相互作用。LTG和LCM的半數(shù)有效劑量(EDJ值分別置于X-和Y-軸。連接這兩個(gè)EDs。值的直線表示連續(xù)的不同固定劑量比的加和性的理論線。對(duì)于表示為產(chǎn)生50%作用的LTG和LCM的比例的總劑量，實(shí)心點(diǎn)描繪了試驗(yàn)得到的ED50mix值(誤差棒為95%置信限)。圖2:丙戊酸鹽和拉考沙胺之間的相互作用(詳見(jiàn)圖1)圖3:卡馬西平和拉考沙胺之間的相互作用(詳見(jiàn)圖1)圖4:苯妥英和拉考沙胺之間的相互作用(詳見(jiàn)圖1)圖5:左乙拉西坦和拉考沙胺之間的相互作用(詳見(jiàn)圖1)圖6:托吡酯和拉考沙胺之間的相互作用(詳見(jiàn)圖1)圖7:加巴噴丁和拉考沙胺之間的相互作用(詳見(jiàn)圖1)表l:LCM和常規(guī)抗癲癇藥對(duì)抗6Hz小鼠癲癇發(fā)作的作用。置信限在括號(hào)中表示。表2:LCM和不同AED在小鼠6Hz癲癇發(fā)作試驗(yàn)中的相互作用的等輻射分析特征。表3:不同AED單獨(dú)施用和與拉考沙胺組合施用對(duì)小鼠轉(zhuǎn)桿(rotarod)試驗(yàn)中運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)的作用。轉(zhuǎn)桿試驗(yàn)的結(jié)果表示為顯示運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)損傷的動(dòng)物的百分?jǐn)?shù)。每組由IO只動(dòng)物組成。對(duì)于每種AED單獨(dú)在其EDs。下的試驗(yàn)，每組由20只動(dòng)物組成。Fisher，s精確試驗(yàn)用于統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。表4:抗驚厥藥物對(duì)在6Hz-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作小鼠模型中獲得的聯(lián)合相互作用結(jié)果總結(jié)。表5:拉考沙胺在小鼠和大鼠中的抗驚厥活性和最小毒性的概況。表6:原型抗驚厥藥在小鼠和大鼠中的抗驚厥活性和最小毒性的概況。MES-最大電休克，Sc-皮下，Met-戊四氮/化學(xué)致驚厥劑，Bic-荷包牡丹堿/化學(xué)致驚厥劑，Pic-印防己毒素/化學(xué)致驚厥劑，AGS-聽(tīng)原性癲癇發(fā)作。具體實(shí)施例方式本項(xiàng)研究的目的是使用等輻射分析法研究LCM與常規(guī)AED(苯妥英(PHT)、卡馬西平(CBZ)、丙戊酸鹽(VPA)、拉莫三溱(LTG)之間，或者LCM和新型AED,托吡酯(TPM)、加巴噴丁(GBP)或左乙拉西坦(LEV)之間)在小鼠6Hz癲癇發(fā)作模型中的潛在相互作用。根據(jù)Deckers等人(2000),用于評(píng)價(jià)AED之間相互作用的等輻射分析法被認(rèn)為是在癲癇動(dòng)物模型中檢測(cè)AED之間協(xié)同作用、加和性或拮抗作用的最佳方法。此類組合的不良作用在轉(zhuǎn)桿試驗(yàn)中評(píng)價(jià)。動(dòng)物試驗(yàn)是在體重20至28g的成年雄性CBA小鼠(Odessa大學(xué))中進(jìn)行的。小鼠置于群體籠中，自由攝食和飲水，處于具有自然明暗循環(huán)的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)室條件下。適應(yīng)試驗(yàn)室條件l周以后，將動(dòng)物隨機(jī)地分配到由10只小鼠組成的試驗(yàn)組中。每只小鼠僅使用一次。全部試驗(yàn)在9am至4pm之間進(jìn)行。涉及動(dòng)物及其護(hù)理的規(guī)程根據(jù)現(xiàn)行歐洲共同體法規(guī)執(zhí)行。藥物在本項(xiàng)研究中使用以下AED:LCM、LTG、VPA、CBZ、PHT、LEV、TPM、GBP,由SC冊(cè)ARZPhar歸贈(zèng)送。將所有藥物溶解于0.5%甲基纖維素中，并以0.2ml/20g體重的體積腹膜內(nèi)(i.p.)施用(在試驗(yàn)之前CBZ、VPA-15min;LCM、LTG-30min;LEV、GBP-60min;PHT、TPM-120min)。新鮮的藥物溶液是在每個(gè)試驗(yàn)日臨時(shí)制備的。在AED試驗(yàn)之前的(Barton等人，2001;Luszczki等人，2006)。6Hz癲癇發(fā)作試驗(yàn)"精神運(yùn)動(dòng)"癲癇發(fā)作是使用GrassS48刺激器通過(guò)角膜刺激(6Hz，32mA，0.2ms矩形脈沖寬度，持續(xù)3s)誘導(dǎo)的(Barton等人，2001)。在給藥時(shí)，全部動(dòng)物的眼使用l滴0.5%丁卡因。在放置角膜電極之前，將1滴0.9%鹽水置于眼中。將動(dòng)物用手約束，并在刺激之后立即釋放，觀察存在或不存在以暈眩、前肢陣攣、觸須和Straub-尾顫搐為特征的癲癇發(fā)作活動(dòng)。將保護(hù)作用定義為不存在癲癇發(fā)作(Barton等人，2001)。在對(duì)照組中(栽體注射)，所有動(dòng)物表現(xiàn)為癲癇發(fā)作。AED的保護(hù)效能是以它們保護(hù)50%小鼠對(duì)抗6Hz癲癇發(fā)作的能力來(lái)確定的，并且表示為各自的半數(shù)有效劑量(EDs。)值。為評(píng)價(jià)各個(gè)EDs。值，在接受遞增劑量的AED之后，用6Hz發(fā)作攻擊10只小鼠的至少4組。通過(guò)計(jì)算機(jī)概率分析計(jì)算EDs。值(95。/。置信限)(Litchfield,Wilcoxon，1949)，接著轉(zhuǎn)換成平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。轉(zhuǎn)桿試驗(yàn)根據(jù)Dunham和Miya(1957)，通過(guò)小鼠轉(zhuǎn)桿試驗(yàn)來(lái)定量受損的運(yùn)動(dòng)功能。轉(zhuǎn)桿試驗(yàn)是通過(guò)使用3cm直徑的棒并以6rpm的恒定速度旋轉(zhuǎn)進(jìn)行的。在此項(xiàng)試驗(yàn)中，急性神經(jīng)缺損(由AED產(chǎn)生的不良作用)是45通過(guò)動(dòng)物不能在旋轉(zhuǎn)棒上保持其平衡達(dá)至少120s來(lái)顯示的。在此模型中評(píng)價(jià)的劑量比總是1:1。為了比較，在6Hz模型中，每一AED以其EDs。以及其EDs。的50%單獨(dú)試驗(yàn)。數(shù)據(jù)分析等輻射分析法是基于等效藥物劑量的比較。在本項(xiàng)研究中，就它們對(duì)抗6Hz癲癇發(fā)作試驗(yàn)的抗驚厥功效而言，藥物之間的相互作用是根據(jù)由Tallarida(1992);Porreca等人(1990);Luszczki等人(20t)6)建立的程序用等輻射分析法評(píng)價(jià)的。試驗(yàn)性(EDmix)和理論加和性(EDadd)是根據(jù)組合的藥物的劑量反應(yīng)曲線確定的(Tallarida等人，1997)。將EDs。定義為藥物保護(hù)50%動(dòng)物對(duì)抗6Hz-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的劑量。ED50mix是試驗(yàn)確定的兩組分藥物的混合物的總劑量，該兩組分藥物是以足以有50°/。保護(hù)作用的固定-比率組合施用的。相反，ED50add表示兩種藥物的總加和劑量(根據(jù)加和性的線計(jì)算)，理論上提供50%的對(duì)抗癲癇發(fā)作的作用。EDmix的各自95%置信限是根據(jù)Litchfield和WUcoxon(1949)計(jì)算的，EDadd的95%置信限是根據(jù)Tallarida和Murray(1987)計(jì)算的,接著根據(jù)由Luszczki，等人(2003)詳細(xì)描述的程序?qū)⑺鼈冝D(zhuǎn)換成SEM。為了評(píng)價(jià)相互作用的類型，在6Hz-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作中檢測(cè)藥物的三種固定劑量比，即1:3、1:1和3:1。為了使所研究的LCM和AED之間的相互作用類型可視化，通過(guò)標(biāo)繪反映各LCM的劑量(在Y-軸上)和在X-軸上的AED的劑量的點(diǎn)來(lái)繪制等效圖。對(duì)于兩種單獨(dú)施用以對(duì)抗6Hz-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的測(cè)試藥物，連接ED5。值的直線表示加和性的理論等效圖。如果試驗(yàn)確定的反映不同固定比率組合的數(shù)據(jù)點(diǎn)位于此線上，則藥物的作用是加和性的(無(wú)相互作用)。如果所述點(diǎn)明顯落在該加和線以下，則該兩組分藥物協(xié)同發(fā)揮作用。相反，如果這些點(diǎn)位于該加和性等效圖的上方，則可認(rèn)為是拮抗作用。此外，對(duì)于兩種AED不同固定-比率組合在6Hz-試驗(yàn)中的相互作用指數(shù)是以ED50mix/ED50add的比計(jì)算的。在等輻射分析法中，此比率似乎是兩種AED之間相互作用強(qiáng)度的良好描繪者(Luszczki等人，2003;Berenbaum，1989;Tallarida等人，1999;Tallarida，2001，2002)。如果該指數(shù)小于O.7，這表示協(xié)同作用。如果該指數(shù)大于1.3，這表示拮抗作用；如果該指數(shù)介于其間，這表示純粹的加和性相互作用(Luszczki等人，2003;Kerry等人，1975;Bourgeois,Wad，1984，1988;Bourgeois,1988)。保護(hù)指數(shù)(PI)可以通過(guò)將在轉(zhuǎn)桿試驗(yàn)中獲得的給定TD5。除以在6Hz癲癇發(fā)作試驗(yàn)中測(cè)定的各EDs。來(lái)計(jì)算。該P(yáng)I被認(rèn)為是在AED劑量與產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、共濟(jì)失調(diào)或其它神經(jīng)毒性副作用的AED劑量之間的令人滿意的安全范圍(Loscher，W.，Nolting,B.，Theroleoftechnical,biologicalandpharmacologicalfactorsinthelaboratoryevaluationofanticonvulsantdrugs.IV.Protectiveindices,EpilepsyRes(1991),9:1-10)。將利益指數(shù)(BI)定義為直接由等輻射分析法獲得的各固定-比率組合的PLix和PI函的商。PLix是試驗(yàn)確定的保護(hù)指數(shù)，而PIa"是根據(jù)在6Hz癲癇發(fā)作和轉(zhuǎn)桿試驗(yàn)中加和性的線在理論上計(jì)算的保護(hù)指數(shù)。BI明確估計(jì)了以不同固定-比率組合應(yīng)用的兩種藥物的組合的優(yōu)點(diǎn)。此外，如果BI值〉1.3，則BI提供了用于在臨床實(shí)踐中組合各自AED的合理依據(jù)；而B(niǎo)I<0.7表示不利的AED的組合(LuszczkiJJ，BorowiczKK，SwiaderM，CzuczwarSJ，Interactionsbetweenoxcarbazepineandconventionalantiepilepticdrugsinthemaximalelectroshocktestinmice:anisobolographicanalysis,Epilepsia(2003)，44:489-99)。結(jié)果1、AED在小鼠中對(duì)抗6Hz-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的抗驚厥作用。所有研究的AED(LCM、LTG、VPA、CBZ、PHT、LEV、TPM、GBP)均在小鼠中產(chǎn)生對(duì)抗6Hz癲癇發(fā)作的劑量依賴性抗驚厥作用。單獨(dú)施用的藥物的EDs。值提供于表1。在這些藥物中，拉考沙胺顯示最高的效能(即最低的ED5。)。2、在6Hz-癲癇發(fā)作模型中LCM和多種AED之間相互作用的等輻射分析?；趯?duì)每個(gè)AED單獨(dú)測(cè)定的ED5。值，對(duì)于藥物混合物的理論加和性ED5。(ED50add值)是針對(duì)三種固定比率(1:3、1:1和3:l)計(jì)算的。接著，試驗(yàn)性ED50mix值是針對(duì)相同固定-比率組合在6Hz癲癇發(fā)作試驗(yàn)中確定的(表2)。等輻射分析法證明了在所有固定-比率組合中LCM+PHT之間(圖4)和LCM+VPA之間(圖2)的加和性相互作用(非顯著的協(xié)同作用，因?yàn)閒iD50mix僅比ED50add稍小)。對(duì)于低劑量的試驗(yàn)AED與高劑量的LCM組合(即以l:3的固定比率)，LCM與LTG(圖1)、TPM(圖6)和GBP(圖7)的組合顯示出加和性相互作用。對(duì)于1:1比率，分別在LCM與LTG、TPM或GBP之間觀察到協(xié)同作用。類似地，高劑量的LTG、TPM或GBP分別與低劑量的LCM組合(即3:1的固定比率；表2)顯示協(xié)同相互作用。LCM+CBZ之間(圖3)和LCM+LEV之間(圖5)的相互作用在所有比率中都是協(xié)同性的(表2)，因?yàn)檫@些組合的相互作用指數(shù)低于0.7(表2)。3、轉(zhuǎn)桿試驗(yàn)詳細(xì)結(jié)果顯示于表3中。LCM與其它AED以1:1的劑量比共同施用沒(méi)有在小鼠中產(chǎn)生明顯的運(yùn)動(dòng)行為損傷。就6Hz-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作試驗(yàn)而言，表4總結(jié)了7個(gè)藥物對(duì)之間所觀察到的相互作用類型。討論本項(xiàng)研究證實(shí)，LCM完全保護(hù)了小鼠不發(fā)生6Hz精神運(yùn)動(dòng)性癲癇發(fā)作，EDs。為10.lmg/kg。該劑量與在NINDS的抗驚厥藥篩選程序中確定的ED5。(9.9mg/kg)相當(dāng)符合，但是比小鼠和大鼠最大電休克癲癇發(fā)作的保護(hù)作用所需的EDs。高2至3倍(Stoehr等人，已提交)。此外，不同的AED(LTG、CBZ、PHT、TPM、GBP;表1)的抗癲癇發(fā)作的作用出現(xiàn)在比其它研究所得的MES試驗(yàn)中抑制癲癇發(fā)作所需劑量明顯更高的劑量下。一般來(lái)說(shuō)，我們的數(shù)據(jù)與Barton等人(2001)所報(bào)道的數(shù)據(jù)一致。與其它試驗(yàn)的AED相比，拉考沙胺是在此模型中具有最高效能的藥物。與鈉通道調(diào)節(jié)劑苯妥英、拉莫三嗪和卡馬西平相比，它在藥理學(xué)劑量下不會(huì)損害轉(zhuǎn)桿行為。6Hz試驗(yàn)被認(rèn)為是治療對(duì)抗性癲癇發(fā)作的模型，例如由于觀察到LEV在此模型中提供了完全的保護(hù)作用，盡管在各種其它模型中無(wú)活性(Gower等人，1993;Klitgaard等人，1998;L6scher，Honack，1993;Patsalos，2004)。我們的數(shù)據(jù)證實(shí)在MES和6Hz癲癇發(fā)作模型的藥理學(xué)特性方面的差異。Barton等人(2001)使用早期即刻基因c-Fos作為癲癇發(fā)作誘導(dǎo)的神經(jīng)元活化的標(biāo)記物，并且顯示，與最大電休克或PTZ誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作后觀察到的相比，6Hz誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作產(chǎn)生明顯不同的神經(jīng)元活化模式。Duncan和Kohn(2004)使用2-脫氧葡萄糖技術(shù)顯示，這種特別的神經(jīng)元活化模式被拉考沙胺減弱，同時(shí)該藥物對(duì)基礎(chǔ)模式無(wú)作用。等輻射分析法揭示了LCM與LEV和CBZ在所有檢測(cè)的固定比率下協(xié)同性作用。LTG、TPM和GBP與LCM組合(在1:1和3:1的固定比率下)相似地伴有協(xié)同性相互作用，并且顯示出在1:3固定比率下的協(xié)同性相互作用趨勢(shì)(圖1、圖6和圖7)。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于對(duì)抗6Hz-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的保護(hù)作用而言，LCM與VPA或PHT之間的相互作用是加和性的(圖2、圖4)。沒(méi)有一種所研究的藥物組合顯示出加和性以下(infraadditive)的作用(藥物之間抗癲癇發(fā)作效能的拮抗作用)或者毒性增加。沒(méi)有既增加抗癲癇發(fā)作活性又增加急性神經(jīng)毒性的情況。當(dāng)然，對(duì)于任何藥物組合而言，這是一種合乎需要的相互作用，因?yàn)樵摻Y(jié)果是一種改善的安全范圍。令人感興趣地注意到，一般來(lái)說(shuō)，低劑量拉考沙胺與高劑量的另一種AED的組合產(chǎn)生更高水平的協(xié)同作用，反之亦然。對(duì)于治療對(duì)抗性癲癇發(fā)作的療法而言，這一點(diǎn)以及拉考沙胺與所有其它測(cè)試的AED至少加和性發(fā)揮作用的事實(shí)使之成為一種理想的追加(add-on)藥物。我們可以提出用于解釋在LCM和其它AED之間觀察到的不同類型的相互作用的一些機(jī)理。首先，人們可以排除藥代動(dòng)力學(xué)的作用作為加和或協(xié)同作用的原因，盡管AED的血漿水平未測(cè)定。LCM未抑制或者誘導(dǎo)大范圍的藥物代謝酶，也未通過(guò)其中一種在明顯程度上被代謝。此外，就LCM對(duì)AED血漿水平的任何作用而言，臨床群體藥代動(dòng)力學(xué)分析未提供證據(jù)，反之亦然。因此在本項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)的相互作用純粹是藥效學(xué)性質(zhì)的。在LCM與測(cè)試AED之間協(xié)同性或加和性相互作用的性質(zhì)的作用機(jī)理是未知的。根據(jù)Deckers等人(2000)，協(xié)同相互作用可能是具有不同作用機(jī)制的藥物之間的，而可以預(yù)期共有相似機(jī)制的藥物具有加和性。根據(jù)在轉(zhuǎn)桿試驗(yàn)中不良活性的分析，可以假定在6Hz癲癇發(fā)作試驗(yàn)中顯示出明確的協(xié)同性或加和性的組合與小鼠運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)的損傷無(wú)關(guān)。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)，就AED之間相互作用的類型的最終結(jié)果而言，劑量比率可能是關(guān)鍵性的。本研究結(jié)果證明，在某些劑量比率下，該相互作用是簡(jiǎn)單的加和性的(例如LCM+GBP,1:3),而在其它劑量下該相互作用具有治療上的協(xié)同性。其它研究的結(jié)果也指出了這一問(wèn)題(Gordon等人，1993;Borowicz等人，2000)。例如，Borowicz等人(2002)通過(guò)使用小鼠MES試驗(yàn)觀察到，GBP與CBZ組合在1:1的劑量比率下顯示出加和性相互作用，但對(duì)于許多其它比率則顯示出非常顯著的協(xié)同作用。根據(jù)這一觀點(diǎn)，當(dāng)在癲癇患者中引入藥物組合時(shí)，臨床醫(yī)生必需考慮到這一點(diǎn)。理論上，根據(jù)臨床的觀點(diǎn)，僅顯示加和的抗驚厥作用但是沒(méi)有不良作用或不良作用最小的藥物組合也是適合的(Luszczki等人，2003)，因?yàn)榈蛣┝康慕M合可提供同樣的抗癲癇發(fā)作作用，同時(shí)具有減小的副作用?？梢酝茢?，式(i)、(n)或/和(ni)化合物與不同于式(1)、(n)或/和(III)化合物的AED—起在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中呈現(xiàn)出協(xié)同作用。參考文獻(xiàn)Barton,M.E.,Klein，B.D.，Wolf,H.H.,White,H.S,Pharmacologicalcharacterizationofthe6Hzpsychomotorseizuremodelofpartialepilepsy,EpilepsyRes.,47(2001),pp.217-227.Berenbaum，M.C.,Whatissynerg/PharmacolRev,41(1989),pp.93-141.Bialer，.M.,Johannessen,S丄，Kupferberg,H.丄，Levy,R.H.,Loiseau,P.,Perucca，E.,Progressreportonnewantiepilepticdrugs:asummaryoftheFifthEilatConference(EILATV)，EpilepsyResearch,43(2001),pp.11-58.Bialer，M.,Johannessen,S.l.,Kupferberg,H.丄，Levy,R.H.,Loiseau,P.,Perucca,E.，Progressreportonnewantiepilepticdrugs:asummaryoftheSixthEilatConference(EILATVI),EpilepsyResearch,51(2002),pp.31-71.Bialer，M.，Johannessen,S.l.,Kupferberg,H.丄，Levy,R.H.，Perucca,E.,Torbjorn，T.,Progressreportonnewantiepilepticdrugs:asummaryoftheSeventhEilatConference(EILATVll)，EpilepsyResearch,61(2004)，pp."8.Borowicz,K.K,,Kleinrok,Z.，Czuczwar,S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ué)鍵；Y是氫、烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基并且Y可未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，其中雜環(huán)基具有如R2或R3中所述相同的含義，條件是當(dāng)Y是鹵素時(shí)，Z是化學(xué)鍵，或者ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、R’6是氫、烷基、烯基或炔基，其可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R4、R5和R6獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、芳基烷基、烯基或炔基，其中R4、R5和R6可獨(dú)立地未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R7是R6或COOR8或COR8，該Rx可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R8是氫或烷基或芳基烷基，并且所述芳基或烷基可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；n是1-4；并且a是1-3，以及(b)至少一種用于預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作的另外的化合物，其不同于化合物(a)，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑，其中該組合物與單獨(dú)給予的化合物(a)或(b)的作用相比在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中具有協(xié)同作用。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所迷協(xié)同作用被定義為該組合物的相互作用指數(shù)a的值為至多0.7，優(yōu)選至多0.6，更優(yōu)選至多0.5，其中ot>0。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述協(xié)同作用被定義為該組合物的利益指數(shù)BI的值為至少1.3，優(yōu)選至少1.4,更優(yōu)選至少1.5。4、根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中化合物(b)和化合物(a)是以至少1:6的化合物(b):化合物(a)的固定劑量比存在于該組合物中，其中該固定劑量比是根據(jù)單獨(dú)化合物(b)和(a)的ED5。值計(jì)算的。5、根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述化合物(b)選自拉西坦類、y氨基丁酸類似物、二苯并氮雜罩類、苯基三嗪衍生物、單糖氨基磺酸酯類、乙內(nèi)酰脲衍生物和巴比妥酸鹽類。6、根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中化合物(b)不是丙戊酸鹽或苯妥英。7、根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中化合物(b)選自左乙拉西坦、拉莫三-秦、卡馬西平、托吡酯、加巴噴丁、布立西坦、塞曲西坦、唑尼沙胺、非爾氨酯、痿加賓、氨己烯酸、地西泮、咪達(dá)唑侖、苯巴比妥、戊巴比妥和乙琥胺。8、根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中R2和Rs中的一個(gè)是氫。9、根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中n是l。10、根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中R是芳基烷基，特別是節(jié)基，其中R未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代。11、根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中R!是烷基，其未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代。12、根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中R2和R3獨(dú)立地是氫、烷基、烷氧基或芳基烷基，其未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，特別是烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或ZY;其中Z是0、冊(cè)4或PR4;并且Y是氫或烷基；或者ZY是歸線、NR肌、0歸7、O或1>，其中R4、Rs和R7如權(quán)利要求1中所定義。13、根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、甲?；?、羧基酰氨基、芳基、季銨、面代烷基、芳基烷?；⒘u基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巰基、烷硫基、烷巰基和二疏化物。14、根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中在1或/和R3中的至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)獨(dú)立地是羥基或烷氧基。15、根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述化合物具有通式(II)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Ar是芳基，其未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代；l是烷基，以及R3如權(quán)利要求l、7、11或13中所定義。16、根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中R3是-CH「Q，其中Q是烷氧基。17、根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的藥物組合物，其中R,是曱基。18、根據(jù)權(quán)利要求15至17任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中Ar是苯基，其未被取代或優(yōu)選被至少一個(gè)卣素取代，更優(yōu)選被至少一個(gè)氟取代。19、根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中Ar是未被取代的苯基。20、根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述化合物是(R)-2-乙酰氨基-N-千基-3-甲氧基-丙酰胺；(R)-2-乙酰氨基-N-千基-3-乙氧基-丙酰胺；O-曱基-N-乙?；?D-絲氨酸-間-氟千酰胺；或0-曱基-N-乙?；?D-絲氨酸-對(duì)-氟節(jié)酰胺。21、根據(jù)權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述化合物具有通式(III),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式(ni)其中IU是一個(gè)或多個(gè)取代基，該取代基獨(dú)立地選自氫、卣素、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、曱酰基、羧基酰氨基、芳基、季銨、鹵代烷基、芳基烷?；⒘u基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巰基、烷硫基、烷巰基和二硫化物；R3選自氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、N-烷氧基-N-烷基氨基、N-烷氧基氨基和N-烷氧羰基；以及R,是烷基。22、根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中R,是氫或氟、乙氧基曱基和/或^是曱基。23、根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的藥物組合物，其中R3選自烷氧基烷基，特別是甲氧基甲基和甲氧基乙基；烷基，特別是甲基和乙基；-NH-0-CH3;-N(CH3)-0-CH3;-NH(C(0)-0-CH3);芳基，特別是苯基；以及雜環(huán)基，特別是呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基和噻吩基。24、根據(jù)權(quán)利要求21至23任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述化合物是N-乙?；?D-苯基甘氨酸節(jié)酰胺，D-l，2-(N，O-二曱基羥基氨基)-2-乙酰胺乙酸千酰胺，或D-l，2-(0-甲基羥基氨基)-2-乙酰氨基乙酸節(jié)酰胺。25、根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述化合物呈R構(gòu)型。26、根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中所述化合物基本上是對(duì)映體純的。27、根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被制備用于以至少100毫克/天，優(yōu)選至少200毫克/天，更優(yōu)選至少300毫克/天，最優(yōu)選至少400毫克/天的化合物(a)的劑量治療。28、根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被制備用于以至多6克/天，更優(yōu)選至多l(xiāng)克/天且最優(yōu)選至多600毫克/天的化合物(a)的劑量治療。29、根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被制備用于以逐漸增加的日劑量直至達(dá)到在進(jìn)一步治療期間維持的預(yù)定日劑量治療。30、根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被制備用于以每日三次劑量，優(yōu)選每日兩次劑量，更優(yōu)選每日單次劑量治療。31、根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被制備用于給藥，該給藥導(dǎo)致O.1至15Mg/ml(谷)和5至18.5Hg/ml(峰)化合物(a)的血漿濃度，以多個(gè)神皮治療受試者的平均數(shù)計(jì)算。32、根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被制備用于口服或靜脈內(nèi)給藥。33、根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包括單一劑型，或者包括單獨(dú)的劑型，其包含(i)包含至少一種化合物(a)的第一組合物，以及(ii)包含至少一種化合物(b)的第二組合物。34、根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被制備用于在哺乳動(dòng)物中給藥。35、根據(jù)權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被制備用于在人類中給藥。36、根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作的藥物中的用途。37、根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其中所述的癲癇發(fā)作選自有和沒(méi)有繼發(fā)性全身化的部分性癲癇發(fā)作、原發(fā)性全身性癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。38、預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作的方法，其包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至35任一項(xiàng)所定義的藥物組合物給予有此需要的受試者。39、權(quán)利要求38所述的方法，其中所述的癲癇發(fā)作選自有和沒(méi)有繼發(fā)性全身化的部分性癲癇發(fā)作、原發(fā)性全身性癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含一類肽化合物的化合物(a)和至少一種用于預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作的另外的化合物(b)。文檔編號(hào)A61K45/06GK101636180SQ200780022314公開(kāi)日2010年1月27日申請(qǐng)日期2007年6月15日優(yōu)先權(quán)日2006年6月15日發(fā)明者T·斯多爾申請(qǐng)人:舒沃茨藥物股份公司