專利名稱：：治療或預(yù)防炎性痛的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明總地涉及用于預(yù)防和改善與炎性痛相關(guān)的體征和癥狀的化合物。更具體說(shuō)，本發(fā)明涉及使用血管緊張素II受體2(AT2受體)拮抗劑治療、預(yù)防、逆轉(zhuǎn)炎性痛和/或緩解其癥狀，炎性痛包括脊椎動(dòng)物，尤其是人類對(duì)象的痛覺(jué)過(guò)敏、熱或機(jī)械異常性疼痛。AT2受體拮抗劑可單獨(dú)提供或與其它化合物，如用于控制炎性痛的化合物聯(lián)合提供。
背景技術(shù)：
：通常，當(dāng)機(jī)體組織受到足夠強(qiáng)度的機(jī)械、熱或化學(xué)刺激而導(dǎo)致組織損傷時(shí)可發(fā)生疼痛。除去刺激或受傷組織愈合時(shí)疼痛緩解。然而，當(dāng)神經(jīng)組織遭受炎性致敏或損傷的情況下，即使表觀組織愈合，但自發(fā)性疼痛可能變成慢性或永久性。無(wú)外在刺激時(shí)仍感覺(jué)到疼痛，對(duì)刺激感到的疼痛不成比例地增強(qiáng)和持久。疼痛根據(jù)其來(lái)源而具有各種形式。如果是完全或部分橫切神經(jīng)或神經(jīng)叢損傷導(dǎo)致最初的損傷，這種疼痛可稱為外周神經(jīng)疼痛?；蛘?，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的疼痛可稱為中樞神經(jīng)疼痛，例如脊髓損傷或腦血管意外。炎性痛是一種因組織損傷或炎癥導(dǎo)致的疼痛形式。外周神經(jīng)損傷后的癥狀通常是損傷部位遠(yuǎn)端的慢性疼痛，其特征是感覺(jué)過(guò)敏(對(duì)天然剌激的敏感性提高)、痛覺(jué)過(guò)敏(對(duì)傷害性刺激異常敏感)、異常性疼痛(分布廣泛的壓痛，與對(duì)正常無(wú)害觸覺(jué)刺激的過(guò)度敏感有關(guān))和/或自發(fā)性灼痛或射痛。與其他形式的疼痛相比，炎性痛的病因獨(dú)特。外周組織發(fā)生炎癥之后，稱為傷害感受器的功能專門化的原代傳入神經(jīng)纖維末梢變得敏感，導(dǎo)致炎性痛的發(fā)生。例子包括與炎癥疾病(例如關(guān)節(jié)炎、肌腱炎和滑囊炎)有關(guān)的疼痛。炎性痛也可由內(nèi)臟引起，例如炎性腸病。炎性痛常常也是癌癥疼痛、術(shù)后疼痛、外傷疼痛和灼痛的組成部分。炎癥誘導(dǎo)的傷害感受器致敏導(dǎo)致對(duì)疼痛的敏感性提高和反應(yīng)放大，因而低強(qiáng)度或正常無(wú)害刺激也可導(dǎo)致疼痛。而且，炎性痛包括神經(jīng)系統(tǒng)多種水平的神經(jīng)形成改變，包括傷害感受器本身、背根神經(jīng)節(jié)(DRG)、脊髓背角和腦的改變(Woolf和Costigan，1999，/VocAto/爿cad96:7723-7730)。炎癥發(fā)生后，胞內(nèi)物質(zhì)滲透進(jìn)入細(xì)胞外介質(zhì)，炎癥細(xì)胞聚集，炎癥細(xì)胞和其他細(xì)胞產(chǎn)生和釋放許多促-傷害性(即促-疼痛)分子，例如質(zhì)子、5-羥色胺(5HT)、組胺、腺苷、三磷酸腺苷(ATP)、緩激肽、前列腺素E2(PGE2)、氮氧化物(NO)、白介素-l(IL-l)、腫瘤壞死因子a(TNPa)、白介素-6(IL-6)、白血病抑制因子(LIF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)。傷害感受器與這些促炎"液體(soup)"接觸可能導(dǎo)致致敏.，因而檢測(cè)到對(duì)無(wú)害刺激也可導(dǎo)致疼痛感(異常性疼痛)或?qū)τ泻Υ碳さ姆磻?yīng)提高(痛覺(jué)過(guò)敏)(MillanMJ，1999，/VogA^ro6/0/57:1-164)。這進(jìn)而啟動(dòng)了傷害傳感器的早期翻譯后變化，從而改變轉(zhuǎn)導(dǎo)敏感性(外周致敏)，增強(qiáng)了C-纖維的活性，然后導(dǎo)致背角神經(jīng)元的致敏(中樞致敏)。外周和中樞致敏改變了對(duì)有害和無(wú)害刺激的基礎(chǔ)敏感性(Woolf和Costigan，1999，同上；Porreca等，1999，尸rocA^/Jcat/Scz'6^496:7640-7644)。此外，DRG和脊髓背角中存在其他更持久的轉(zhuǎn)錄依賴性變化，包括特定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，例如炎癥產(chǎn)生的神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。最終的結(jié)果是，炎癥導(dǎo)致了強(qiáng)化傷害性疼痛信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)以及低閾值A(chǔ)(5-纖維輸入的表型變化強(qiáng)化了刺激激發(fā)產(chǎn)生的疼痛而非基礎(chǔ)性超敏疼痛(Woolf和Costigan，1999，同上；Neumann等，1996，淑騰(London)384:360-364)。雖然傷害感受器的定義是對(duì)激活的正常高閾值，但較低強(qiáng)度的剌激將激活已致敏的傷害感受器。認(rèn)為可在非常短的時(shí)間內(nèi)檢測(cè)的外周致敏包括轉(zhuǎn)導(dǎo)分子/受體本身或神經(jīng)末梢Na+通道的變化(Woolf和Costigan，1999，同上)。這種轉(zhuǎn)換器的變化的最佳例子是TRPV1受體，反復(fù)熱刺激或接觸質(zhì)子能進(jìn)行性增強(qiáng)通過(guò)TRPV1受體離子通道的內(nèi)在電流(Caterina等，1997，Atow"(London)389:816-24;Tominaga等，1998，/A^Mnwc/18:10345-55)。此外，隨著許多炎癥介質(zhì)激活蛋白激酶，從而提高受體磷酸化水平，膜結(jié)合受體/離子通道發(fā)生磷酸化。外周定位的海豚毒素i-耐受性1海豚毒素是來(lái)自河豚魚(yú)的神經(jīng)毒素(TTXr)鈉通道的磷酸化，使末梢中產(chǎn)生更大的鈉電流(Gold等，1998，JA/ewms".18:10345-10355;England等，1996，/_P/^/o/(London)495:429-40;Gold等，1996，尸racAto/爿cad93:1108-12)。這些致敏變化局限在外周神經(jīng)末梢，與位于DRG的神經(jīng)細(xì)胞小體中的發(fā)生的轉(zhuǎn)錄變化無(wú)關(guān)。炎癥增加NGF的外周水平(Woolf等，1994，A^w(wc/e"ce62:327-31)，NGF是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄變化中發(fā)揮重要作用，例如炎癥狀態(tài)時(shí)上調(diào)TRPVl-受體和感覺(jué)-神經(jīng)元-特異性Na+-通道(Tate等，1998，AtoA^ww化/1:653-55;Okuse等，1997，Mo/Ce//歷o/10:196-207)。雖然外周致敏本身不要求轉(zhuǎn)錄，但上調(diào)疼痛信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)各組分的合成可能放大外周致敏。炎癥開(kāi)始后，蛋白質(zhì)表達(dá)的上調(diào)和轉(zhuǎn)運(yùn)可能延遲許多小時(shí)發(fā)生(Woolf和Costigan，1999，同上)。脊髓的中樞致敏導(dǎo)致NMDA受體在對(duì)低強(qiáng)度和高強(qiáng)度刺激的反應(yīng)中敏感性提高，這發(fā)生在高或低刺激施加于炎癥部位(1°痛覺(jué)過(guò)敏)和毗鄰的非炎癥區(qū)域(2°痛覺(jué)過(guò)敏)時(shí)。2°痛覺(jué)過(guò)敏區(qū)域中的觸覺(jué)異常性疼痛和針刺痛覺(jué)過(guò)敏(Koltzenburg等，1992，秀:蘑51:207-20)是中樞致敏的NMDA受體誦介導(dǎo)特征(Stubhaug等，1997，爿ctoJ"fleWAew.。/Sca"d41:1124-32)。DRG神經(jīng)元中炎癥誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄變化的結(jié)果是，一些低閾值A(chǔ)(5纖維可能獲得C-纖維典型的神經(jīng)化學(xué)表型，例如物質(zhì)P的合成和儲(chǔ)存(Neumann等，1996，384:360-364)。脊髓背角中神經(jīng)化學(xué)(介質(zhì))表達(dá)的變化以及炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)激肽-l(NK-l)受體升高(Krause等，1995，Ca"/尸/z"fo/尸/zarmaco/73:854-859)不僅加強(qiáng)了此系統(tǒng)的變化而且可誘發(fā)該系統(tǒng)中導(dǎo)致中樞致敏變化的特定類型的刺激。因此，刺激誘導(dǎo)的超敏感性可由低強(qiáng)度A(5輸入和高強(qiáng)度C-纖維輸入介導(dǎo)，表現(xiàn)為進(jìn)行性觸覺(jué)異常性疼痛，輕輕觸碰即產(chǎn)生脊髓神經(jīng)元興奮的進(jìn)行性增強(qiáng)，這在非炎癥狀態(tài)下不可能發(fā)生(Neumann等，1996，同上；Ma和Woolf，1996，^"盧67:97-106;Ma和Woolf，1997，A^"ra/epoW8，807-810;Ma禾BWoolf，1997，五wr/尸/zflnw7co/322:165-171;Ma等，1998，^"蘼77:49-57)。目前治療炎性痛的方法存在許多缺點(diǎn)和缺陷。例如，常用皮質(zhì)類固醇來(lái)抑制破壞性自身免疫應(yīng)答可導(dǎo)致不良副作用，例如但不限于易于感染、組織衰弱和骨密度損失而導(dǎo)致骨折以及眼睛白內(nèi)障形成。非甾體抗炎藥可引起胃腸道紊亂，包括潰瘍和胃腸道出血，皮疹和蕁麻疹以及間質(zhì)性腎炎。近年來(lái)，選擇性環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑出現(xiàn)了心血管安全問(wèn)題，'這些藥物長(zhǎng)期給予一年以上時(shí)可能導(dǎo)致的嚴(yán)重問(wèn)題。因此，需要能治療和控制炎性痛的更好的治療方案。發(fā)明概述本發(fā)明源自以下意外發(fā)現(xiàn)AT2受體拮抗劑能有效預(yù)防或緩解炎性痛的痛苦癥狀。因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防對(duì)象炎性痛的方法，包括急性和慢性炎性痛，該方法包括給予對(duì)象有效量的AT2受體拮抗劑。合適的AT2受體拮抗劑的非限制性例子包括小分子、核酸、肽、多肽、肽模擬物、糖、脂質(zhì)或其他有機(jī)(含碳)或無(wú)機(jī)分子，如下進(jìn)一步所述。AT2受體拮抗劑適合以包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的組合物的形式給予。組合物可在一段時(shí)間內(nèi)以一定劑量通過(guò)注射、外用、或通過(guò)口服途徑給予，包括緩釋給藥模式，以治療或預(yù)防炎性痛的癥狀。在一些實(shí)施方式中，炎性痛是感染、灼傷、自身免疫病、皮膚、肌肉、或關(guān)節(jié)的炎癥狀態(tài)、癌癥、外傷或手術(shù)引起的。根據(jù)本發(fā)明，AT2受體拮抗劑能夠預(yù)防或緩解與炎性痛相關(guān)的痛苦癥狀。因此，在另一方面，本發(fā)明提供了預(yù)防或緩解對(duì)象炎性痛癥狀的方法，該方法包括給予對(duì)象有效量的合適地以包含藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑的組合物形式的AT2受體拮抗劑。在相關(guān)的方面，本發(fā)明提供了在對(duì)象，尤其是患有炎性痛或具有發(fā)生炎性痛風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的方法。該方法一般包括給予對(duì)象有效量的合適地以包含藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑的組合物形式的AT2受體拮抗劑。在又一方面，本發(fā)明提供了AT2受體拮抗劑在制備用于在對(duì)象，尤其是患有炎性痛或具有發(fā)生炎性痛風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明組合物和方法中可使用任何AT2受體拮抗劑。在一些實(shí)施方式中，AT2受體拮抗劑選自式(I)的化合物及其藥學(xué)相容性鹽W和Fe獨(dú)立地選自H、芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、Cx式中，18烷基、取代的Cl6院基、(:3.6環(huán)垸基、取代的03.6環(huán)垸基或雜芳基，前提是R'和I^不都是氫，R"選自羧酸酯、羧酸、硫酸酯、磷酸酯、磺酰胺、膦酰胺或酰胺，X選自CH、氮、硫或氧，前提是如果W是硫或氧，W或W之一不存在，Y選自硫、氧或N-rw，其中rw選自H、d-6垸基、取代的Cl6院基、芳基、取代芳基、芐基、取代的芐基、Cm院基芳基、取代的d.4烷基芳基、OH或麗2，g是5或6元、同芳香性或不飽和、取代或未取代的雜環(huán)，包括但不限于以下環(huán)體系N、/A^^r^R5、，N、R5-N々II★^rr6re其中符號(hào)"*"表示該鍵為稠合環(huán)"a"和"g"之間共用，rs選自H、Cl6院基、苯基、取代的苯基、取代的Cl6院基、C^烷氧基或取代的cl6烷氧基，RS和RS獨(dú)立地選自H、d-6烷基、取代的Cl6院基、CL6垸氧基、取代的cl6垸氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、芐基氨基、聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯氧基、取代的聯(lián)苯氧基、萘基、取代的萘基，前提是R6或R8之一不是氫，和rj選自苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯基亞甲基、取代的聯(lián)苯基亞甲基、萘基、取代的萘基、萘基亞甲基和取代的萘基亞甲基。在其它實(shí)施方式中，at2受體拮抗劑選自式(ii)化合物及其藥學(xué)相容性<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>N,7sN,r0Ir19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(II)式中，R'和W獨(dú)立地選自H、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、d.6烷基、取代的c^烷基、<:3.6環(huán)垸基、取代的<:3.6環(huán)烷基、雜芳基和取代的雜芳基、取代的聯(lián)苯基亞甲基或飽和和不飽和的取代的聯(lián)苯基亞甲基，前提是W或I^之一不是氫，w選自羧酸酯、羧酸、硫酸酯、磷酸酯、磺酰胺、膦酰胺或酰胺，X選自CH、氮、硫或氧，前提是如果W是硫或氧，R^或W之一不存在，和Y選自硫、氧或N-RW，其中RW選自H、d-6烷基、取代的Cl6院基、芳基、取代芳基、芐基、取代的芐基、CM烷基芳基、取代的Q-4烷基芳基、OH或NH2。在其它實(shí)施方式中，at2受體拮抗劑選自式(ni)的化合物及其藥學(xué)相容性鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(III)式中，R1、W和RS獨(dú)立地選自H、苯基、取代的苯基、芐基取代的芐基、Cl6院基、取代的Cw垸基，前提是Ri或W中至少一個(gè)不是氫，X選自CH、氮、硫或氧，前提是如果114是硫或氧，Ri或W之一不存在，或是芳基或雜芳基，前提是Ri和W都不存在，V選自CH或氮原子，Y選自硫、氧或N-I^，其中RW選自H、Cl6院基、取代的C^烷基、芳基、取代芳基、芐基、取代的芐基、Cm院基芳基、取代的Cm院基芳基、OH或NH2，R"選自羧酸酯、羧酸、硫酸酯、磷酸酯、磺酰胺、膦酰胺或酰胺，g是5或6元同芳香性或不飽和、取代或未取代的雜環(huán)，包括但不限于以下環(huán)體系其中符號(hào)"*"表示該鍵為稠合環(huán)"a"和"g"之間共用，RS選自H、Cl6院基、苯基、取代的苯基、取代的Cl6院基或Cl6院氧基，W和RS獨(dú)立地選自H、Cl6院基、取代的Cl6院基、CL6垸氧基、取代的Cw烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、芐基氨基、聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯氧基、取代的聯(lián)苯氧基、萘基、取代的萘基，前提是R6或RS之一不是氫，和W選自苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯基亞甲基、取代的聯(lián)苯基亞甲基、萘基、取代的萘基、萘基亞甲基或取代的萘基亞甲基。在其它實(shí)施方式中，at2受體拮抗劑選自式(iv)的化合物及其藥學(xué)相容性ib:R10RN(iv)式中，R'o選自H、鹵素、CL6烷基、苯基、取代的苯基、取代的Cl6院基或C"6院氧基，R9選自-NR"R14，其中R。和R"獨(dú)立地選自Cl6院基、取代的d—6烷基、芳基、取代芳基、芐基、取代的芐基、Cl4院基芳基、取代的Cm院基芳基、OH或NH2;5或6元、飽和或不飽和、取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)，包括但不限于V選自CH或氮原子，Y選自硫、氧或N-R、其中W選自H、d-6垸基、取代的Cl6院基、芳基、取代芳基、芐基、取代的芐基、Cm院基芳基、取代的Cm院基芳基、OH或麗2，g是5或6元、同芳香性或雜環(huán)性不飽和、取代的環(huán)，包括但不限于以下環(huán)體系n-_/\r5、復(fù)ASRror6r6其中符號(hào)"*"表示該鍵為稠合環(huán)"a"和"g"之間共用，RS選自C,—6垸基、苯基、取代的苯基、取代的d—6烷基或C,—6烷氧W選自硫、氧或N-rn，其中rw選自H、Cl6院基、取代的Cl6院基、芳基、取代芳基、芐基、取代的芐基、Cm院基芳基、取代的Cl4院基芳基、0H或nh2，W和RS獨(dú)立地選自H、Cw烷基、取代的Cl6院基、cl6烷氧基、取代的cl6垸氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、芐基氨基、聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯氧基、取代的聯(lián)苯氧基、萘基、取代的萘基，前提是R6或rs之一不是氫，和W選自苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯基亞甲基、取代的聯(lián)苯基亞甲基、萘基、取代的萘基、萘基亞甲基或取代的萘基亞甲基。在其它實(shí)施方式中，AT2受體拮抗劑選自式(V)的化合物及其藥學(xué)相容性鹽式中，M是H或鹵素(氟、溴、碘、氯)，RS選自Cl6院基、苯基、取代的苯基、取代的C^烷基或d—6烷氧基，R"選自CL6烷基氨基、CL6二垸基氨基、取代的CL6垸基氨基、取代二垸基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、取代芳基氨基、取代二芳基氨基、垸基芳基氨基、二烷基芳基氨基、取代垸基芳基氨基、取代二烷基芳基氨基、雜芳基氨基、取代的雜芳基氨基、環(huán)垸基氨基、二環(huán)烷基氨基、二雜芳基氨基、垸基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基芳基羰基氨基、環(huán)垸基羰基氨基，和1117選自C!-6垸基、取代的Cl6院基、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯基亞甲基、取代的聯(lián)苯基亞甲基、萘基、取代的萘基、雜芳基或取代的雜芳基。在其他實(shí)施方式中，AT2受體拮抗劑選自下式的AT2受體拮抗劑肽及其藥學(xué)相容性鹽，示例性的例子包括六肽、七肽和八肽，R!-R2-RrR4-R5-R6-Pro-R7(VIII)式中，Ri不存在或選自氫、琥珀酰、L-天冬氨酰、肌氨酰、L-絲氨酰、琥珀酰胺酰、L-丙基、甘氨酰、L-酪氨酰、Na-煙酰-酪氨酰或D-或L-天冬酰胺酰；R2選自精氨?；騈-苯甲酰羰基精氨酰；Rs不存在或是纈氨酰；R4不存在或選自L-苯丙氨?；騆-酪氨酰；R5選自纈氨酰、L-異亮氨酰、L-丙氨酰或L-賴氨酰；R6選自L-組氨酰、L-異亮氨酰、L-酪氨?；?qū)Π被奖滨＃缓蚏7選自L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-或D-亮氨酸、甘氨酸、L-異亮氨酸或卩-丙氨酸殘基。在其它實(shí)施方式中，AT2受體拮抗劑選自與AT2受體多肽有免疫反應(yīng)活性的抗原結(jié)合分子。在其它實(shí)施方式中，AT2受體拮抗劑選自抑制或降低AT2受體基因的表達(dá)產(chǎn)物的水平或功能活性的核酸分子，例如包括反義分子、核酶和RNAi分子。另一方面，本發(fā)明提供了一種鑒定拮抗AT2受體的藥物的方法。這些方法一般包括使制備物與待測(cè)藥物接觸，所述制備物包含(i)包含至少對(duì)應(yīng)于AT2受體多肽的生物活性片段，或其變體或衍生物的氨基酸序列的多肽；或者(ii)包含調(diào)節(jié)編碼AT2受體多肽基因的表達(dá)的遺傳序列中至少一部分的多核苷酸，所述多核苷酸操作性連接于報(bào)道基因。A丁2受體多肽的水平或功能活性或者報(bào)道基因的表達(dá)產(chǎn)物相對(duì)于在不存在待測(cè)藥物時(shí)的正?；騾⒈人交蚬δ芑钚越档捅砻?，該藥物是AT2受體拮抗劑。在一些實(shí)施方式中，所述方法包括將表達(dá)AT2受體的第一細(xì)胞樣品與AT2受體配體相接觸并測(cè)定標(biāo)記物；將表達(dá)AT2受體的第二細(xì)胞樣品與藥物和配體相接觸并測(cè)定標(biāo)記物；然后比較所述第一細(xì)胞樣品的標(biāo)記物與所述第二細(xì)胞樣品的標(biāo)記物。在說(shuō)明性實(shí)施例中，這些方法測(cè)定了各種標(biāo)記物的水平(如Zfhep表達(dá)；氧化氮水平或氧化氮合酶水平)或者與A丁2受體活化或細(xì)胞增殖或分化相關(guān)的標(biāo)記物的組合。在這些實(shí)施例中，如果所述藥物能抑制Zfhep表達(dá)或者降低氧化氮水平或氧化氮合酶的水平或功能活性或者細(xì)胞的分化，則該藥物為測(cè)試陽(yáng)性。本發(fā)明另一方面提供了生產(chǎn)在對(duì)象，尤其是患有炎性痛或處于發(fā)生炎性痛的風(fēng)險(xiǎn)中的對(duì)象中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的藥物的方法。這些方法通常包括測(cè)試懷疑能拮抗AT2受體的藥物，如上面廣泛地描述；并在測(cè)試為拮抗陽(yáng)性的基礎(chǔ)上合成所述藥物。適當(dāng)?shù)?，所述方法還包括衍生所述藥物，和任選地將所述衍生藥物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑配制在一起，以提高所述藥物治療或預(yù)防炎性痛的功效。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1顯示采用爪壓迫試驗(yàn)(PawPressureTest)評(píng)價(jià)時(shí)，PD-123,319能劑量依賴性地減輕炎性痛FCA-大鼠模型同側(cè)(炎癥)后爪的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏，所述試驗(yàn)包括對(duì)炎癥后爪施加有害壓迫。星號(hào)表示估計(jì)劑量，因?yàn)槿缜八鲈囼?yàn)化合物中存在雜質(zhì)。圖2顯示給予FCA(壓迫)在大鼠同側(cè)后爪中誘導(dǎo)機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏，對(duì)側(cè)不誘導(dǎo)(n-24)。*同側(cè)后爪與FCA之前相比有顯著性差異(p〈0.05)。圖3顯示如預(yù)期的那樣，給予FCA(壓迫)使大鼠同側(cè)后爪的爪體積增大。*與FCA之前的后爪體積相比有顯著性差異(p<0.05)。圖4顯示了EMA500(1-100mg/kg)、.嗎啡(0.5mg/kg)和運(yùn)載體在FCA-大鼠中的抗-痛覺(jué)過(guò)敏(A)和抗-傷害性疼痛(B)作用。圖5顯示了EMA600(1-100mg/kg)、嗎啡(0.5mg/kg)和運(yùn)載體在FCA-大鼠中的抗-痛覺(jué)過(guò)敏(A)最大可能逆轉(zhuǎn)百分比(B)和抗傷害性疼痛(C)作用。圖6顯示了FCA-大鼠給予EMA500、EMA600、運(yùn)載體和嗎啡3小時(shí)后對(duì)同側(cè)后爪體積的影響。圖7顯示了在單關(guān)節(jié)炎大鼠的爪壓迫試驗(yàn)中，i.p.注射嗎啡對(duì)叫聲閾值的時(shí)間影響過(guò)程(3小時(shí))。關(guān)節(jié)內(nèi)注射CFA誘導(dǎo)單關(guān)節(jié)炎之前和之后(14天)，測(cè)定剛好在注射藥物之前以及給藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2和3小時(shí)的叫聲閾值(以克表示)。每組10只大鼠。與運(yùn)載體處理組相比*<0.05。圖8顯示了在單關(guān)節(jié)炎大鼠的爪壓迫試驗(yàn)中，i.p.注射EMA300對(duì)叫聲閾值的時(shí)間影響過(guò)程(3小時(shí))。在關(guān)節(jié)內(nèi)注射CFA誘導(dǎo)單關(guān)節(jié)炎之前和之后(14天)，剛好在注射藥物之前以及給藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2和3小時(shí)測(cè)定叫聲閾值(以加壓導(dǎo)致叫疼的克重表示)。每組9-10只大鼠。與運(yùn)載體處理組相比+p<0.05。圖9顯示了在單關(guān)節(jié)炎大鼠的爪壓迫試驗(yàn)中，i.p.注射EMA400對(duì)叫聲閾值的時(shí)間影響過(guò)程(3小時(shí))。關(guān)節(jié)內(nèi)注射CFA誘導(dǎo)單關(guān)節(jié)炎之前和之后(14天)，測(cè)定剛好在注射藥物之前以及給藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2和3小時(shí)的叫聲閾值(以加壓導(dǎo)致叫疼的克重表示)。每組9-10只大鼠。與運(yùn)載體處理組相比+p〈0.05。發(fā)明詳述除非另有說(shuō)明，本文所用的所有科技術(shù)語(yǔ)的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員所共同理解的含義相同。雖然可采用與本文所述的方法和材料相似或等效的方法和材料實(shí)施或測(cè)試本發(fā)明，但描述了優(yōu)選的方法和材料。出于本發(fā)明目的，以下術(shù)語(yǔ)的定義如下。本文所用冠詞"一個(gè)"和"一種"指一個(gè)或一個(gè)以上(即至少一個(gè))該冠詞的語(yǔ)法目標(biāo)。例如，"一種元素"指一種元素或一種以上的元素。本文所用術(shù)語(yǔ)"約"指相對(duì)于參比的量、水平、值、尺寸、大小或含量，量、水平、值、尺寸、大小或含量的變化至多為30%、25%、20%、15%或10%。除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"酰基"指含有c=o部分的基團(tuán)(不是羧酸、酯或酰胺)。優(yōu)選的?；–(O)-R，式中R是氫或烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基殘基，優(yōu)選Cl2。殘基。酰基的例子包括甲?；?；直鏈或支鏈垸酰基，如乙酰基、丙?；?、丁?；?-甲基丙?；⑽祯；?,2-二甲基丙?；⒓乎；?、庚?；?、辛?；?、壬酰基、癸?；?、十一?；⑹；⑹；⑹孽；?、十五酰基、十六酰基、十七酰基、十八酰基、十九?；投；?；環(huán)垸基羰基，如環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基和環(huán)己基羰基；芳?；绫郊柞；?、甲苯?；洼刘；?；芳烷?；?，如苯基烷?；?如苯基乙?；?、苯基丙?；?、苯基丁?；⒈交惗□；⒈交祯；捅交乎；?和萘基垸?；?如萘基乙酰基、萘基丙?；洼粱□；?；芳烯?；绫交；?如苯基丙烯酰基、苯基丁烯?；?、苯基甲基丙烯?；⒈交煜；捅交合；?和萘基烯?；?如萘基丙烯酰基、萘基丁烯?；洼粱煜；?；芳氧基垸?；绫窖趸阴；捅窖趸；环剂蚧奔柞；绫搅蚧奔柞；?；芳基乙醛?；?，如苯基乙醛?；洼粱胰；?；芳基磺酰基，如苯基磺?；洼粱酋；?；雜環(huán)羰基；雜環(huán)烷?；?，如噻吩基乙酰基、噻吩基丙酰基、噻吩基丁?；?、噻吩基戊?；?、噻吩基己?；⑧邕蚧阴；⑧缍蚧阴；退倪蚧阴；?；雜環(huán)烯?；珉s環(huán)丙烯?；㈦s環(huán)丁烯?；?、雜環(huán)戊烯?；碗s環(huán)己烯酰基；以及雜環(huán)乙醛酰基，如噻唑基乙醛酰基和噻吩基乙醛?；?。如果沒(méi)有指定碳原子的數(shù)目，除非另有說(shuō)明，"烯基"指一種直鏈、支鏈或環(huán)狀的非芳族烴基，其含有2-10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵。優(yōu)選存在一個(gè)碳-碳雙鍵，至多可存在四個(gè)非芳族碳-碳雙鍵。因此，"CVC6烯基，，指含有2-6個(gè)碳原子的烯基。烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。烯基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可含有雙鍵，如果指明是取代的烯基，則所述烯基部分可被取代。本文所用術(shù)語(yǔ)"亞烯基"指直鏈、支鏈或環(huán)狀，優(yōu)選直鏈或支鏈的二價(jià).脂族烴基，優(yōu)選含有2-約20個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵，更優(yōu)選含有2-12個(gè)碳，更優(yōu)選低級(jí)亞烯基。任選地，用一個(gè)或多個(gè)"烷基取代基"取代亞烯基?？裳貋喯┗芜x地插入一個(gè)或多個(gè)氧、硫或者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是如前所述的垸基。示范性亞烯基包括-CH二CH-CH-CH-和-Ct^CH-CH2-。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)亞烯基"指含有2-6個(gè)碳的亞烯基。優(yōu)選的亞烯基是低級(jí)亞烯基，特別優(yōu)選3-4個(gè)碳原子的亞烯基。術(shù)語(yǔ)"烷氧基"、"烯氧基"、"炔氧基"、"芳氧基"、"雜芳氧基"、"雜環(huán)氧基"和"酰氧基"分別指連接有氧的本文所述烷基、烯基、炔基芳基、雜芳基、雜環(huán)基和酰基。除非另有說(shuō)明，"烷氧基"代表通過(guò)氧橋連接的環(huán)狀或非環(huán)狀烷基。因此，"烷氧基"包括以下垸基和環(huán)垸基的定義。例如，烷氧基包括但不限于甲氧基、氧乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。本文所用術(shù)語(yǔ)"烷基"旨在包括支鏈和直鏈的飽和脂族烴基，并可含有特定數(shù)量的碳原子。例如，"CVCu)烷基"中的d-d()定義為包括直鏈或支鏈形式的含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或IO個(gè)碳的基團(tuán)。例如，"CrC10烷基"特別包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。本文所用術(shù)語(yǔ)"亞垸基(alkylene)"指直鏈、支鏈或環(huán)狀，優(yōu)選直鏈或支鏈的二價(jià)脂族烴基，優(yōu)選含有1-約20個(gè)碳原子，更優(yōu)選含有1-12個(gè)碳，更優(yōu)選為低級(jí)亞垸基。任選地，用一個(gè)或多個(gè)"垸基取代基"取代亞垸基。任選地，可沿亞烷基任選地插入一個(gè)或多個(gè)氧、硫或者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是如前所述的烷基。示范性亞垸基包括亞甲基(-(:112-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基(-(CH2)3-)、環(huán)亞己基(-C6HK)-)、亞甲二氧基(-0-CH2-0-)和亞乙二氧基(-0-(CH2)2-0-)。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)亞垸基"指含有1-6個(gè)碳的亞烷基。優(yōu)選的亞烷基是低級(jí)亞垸基，特別優(yōu)選1-3個(gè)碳原子的亞烷基。本文所用術(shù)語(yǔ)"次烷基(alkylidene)，，指一種二價(jià)基團(tuán)，如《R'R"，其連接于另一個(gè)基團(tuán)的一個(gè)原子，形成雙鍵。示范性次垸基是次甲基C^CH2)和次乙基(K:HCH3)。本文所用術(shù)語(yǔ)"芳基次烷基"指R'或R"是芳基的次垸基。本文所用術(shù)語(yǔ)"二芳基次烷基"指R'和R"都是芳基的次垸基。"二雜芳基次烷基"指R'和R"都是雜芳基的次烷基。術(shù)語(yǔ)"炔基"指直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基，其含有2-10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳碳三鍵。至多存在三個(gè)碳碳三鍵。因此，"C2-C6炔基"指含有2-6個(gè)碳原子的炔基。炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可含有三鍵，如果指明是取代的炔基，則所述炔基部分可被取代。在某些情況下，可用碳的范圍(包括零)來(lái)定義取代基，如(Q)-C6)亞烷基-芳基。如果芳基是苯基，此定義包括苯基本身，以及(例如)-CH2Ph、-CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph。本文所用術(shù)語(yǔ)"亞炔基"指直鏈、支鏈或環(huán)狀，優(yōu)選直鏈或支鏈的二價(jià)脂族烴基，優(yōu)選含有2-約20個(gè)碳原子和至少一個(gè)三鍵，更優(yōu)選含有2-12個(gè)碳，更優(yōu)選低級(jí)亞炔基。任選地，用一個(gè)或多個(gè)"垸基取代基"取代亞炔基。可沿亞炔基任選地插入一個(gè)或多個(gè)氧、硫或者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是如前所述的垸基。示范性亞炔基包括-CeC-C=C-、-CeC-和-C^C-CH2-。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)亞炔基"指含有2-6個(gè)碳的亞炔基。優(yōu)選的亞炔基是低級(jí)亞炔基，特別優(yōu)選3-4個(gè)碳原子的亞炔基。本文所用術(shù)語(yǔ)"鎮(zhèn)痛"指疼痛感受降低的狀態(tài)，包括痛覺(jué)喪失以及對(duì)有害刺激的敏感性降低或消失的狀態(tài)。本領(lǐng)域眾所周知，這種疼痛感受降低或消失的狀態(tài)是通過(guò)給予鎮(zhèn)痛劑誘導(dǎo)的，是在無(wú)意識(shí)喪失的情況下發(fā)生的。術(shù)語(yǔ)鎮(zhèn)痛包括術(shù)語(yǔ)"抗傷害感受"，"抗傷害感受"在本領(lǐng)域中用于在動(dòng)物模型中定量衡量鎮(zhèn)痛或疼痛敏感性降低。本文所用術(shù)語(yǔ)"拮抗劑"指能降低或抑制AT2基因(Agtr2基因)或其表達(dá)產(chǎn)物包括Al2受體多肽的生物學(xué)活性的物質(zhì)。本文所用術(shù)語(yǔ)"AT2受體"指可結(jié)合血管緊張素II和/或一種或多種其它配體的血管緊張素II2型受體(AT2)受體多肽。術(shù)語(yǔ)"AT2受體"包括AT2受體家族成員的脊椎動(dòng)物同源物，包括但不限于哺乳動(dòng)物、爬行動(dòng)物和鳥(niǎo)類同源物。AT2受體家族成員的代表性哺乳動(dòng)物同源物包括但不限于鼠和人同源物。"抗原結(jié)合分子"指對(duì)耙抗原有結(jié)合親和力的分子。應(yīng)理解，該術(shù)語(yǔ)可延伸至具有抗原結(jié)合活性的免疫球蛋白、免疫球蛋白片段和非免疫球蛋白衍生的蛋白質(zhì)構(gòu)架。"抗原或免疫原性活性"指本發(fā)明多肽、片段、變體或衍生物在給予的動(dòng)物(適合為哺乳動(dòng)物)中產(chǎn)生抗原性或免疫原性反應(yīng)的能力，其中所述反應(yīng)包括產(chǎn)生特異性結(jié)合所述多肽或其片段的元件。除非另有說(shuō)明，本文所用術(shù)語(yǔ)"芳族"或"芳基"指每個(gè)環(huán)中至多有7個(gè)原子的穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)。所述芳基元件的例子包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、聯(lián)苯基、菲基、蒽基或苊基。"芳垸基"指用上述芳基取代的上述烷基，如-CH2苯基、-((]112)2苯基、-(012)3苯基、-11201(013)(:112苯基等和其衍生物。本文所用術(shù)語(yǔ)"亞芳基"指單環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選單環(huán)二價(jià)芳基，優(yōu)選含有3-約20個(gè)碳原子和至少一個(gè)芳環(huán)，更優(yōu)選有3-12個(gè)碳，更優(yōu)選有低級(jí)亞芳基。任選地，用一個(gè)或多個(gè)"烷基取代基"取代亞芳基。可在亞芳基周圍任選地插入一個(gè)或多個(gè)氧、硫或者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是如前所述的垸基。示范性亞芳基包括1，2-、1,3-和1,4-亞苯基。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)亞芳基"指含有5或6個(gè)碳的亞芳基。優(yōu)選的亞芳基是低級(jí)亞芳基。本文所用術(shù)語(yǔ)"次芳基"指不飽和環(huán)狀二價(jià)基團(tuán)，連接的兩點(diǎn)都是在環(huán)的同一個(gè)原子上。示范性次芳基包括但不限于具有下式的醌的甲基化物部分29XII式中X是O、S或NR'。"雜次芳基"是環(huán)中一個(gè)或兩個(gè)，優(yōu)選兩個(gè)原子為雜原子，例如但不限于O、S和N的次芳基。本文所用術(shù)語(yǔ)"生物學(xué)活性"指AT2受體多肽和配體之間相互作用產(chǎn)生的可觀察效果。在本
發(fā)明內(nèi)容中，生物學(xué)活性的代表性、但非限制性例子包括AT2受體與配體，包括內(nèi)源性配體如血管緊張素II或AT2受體拮抗劑的結(jié)合。術(shù)語(yǔ)"生物學(xué)活性"也包括抑制和誘導(dǎo)AT2受體多肽表達(dá)。而且，術(shù)語(yǔ)"生物學(xué)活性"包括配體與AT2受體多肽結(jié)合產(chǎn)生的任何和所有作用。除非文中另有說(shuō)明，整個(gè)說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)"包括"、"包含"應(yīng)被理解為暗指包括所述步驟或元件或者步驟或元件組，但不排除任何其它步驟或元件或者步驟或元件組。"對(duì)應(yīng)于"指(a)—種多核苷酸，具有與全部或一部分參比多核苷酸序列基本相同或互補(bǔ)的核苷酸序列，或編碼與肽或蛋白質(zhì)中的氨基酸序列相同的氨基酸序列；或者(b)—種肽或多肽，具有與參比肽或蛋白質(zhì)中的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基"指單環(huán)不飽和的烴基，可含有特定數(shù)量的碳原子。例如，"環(huán)烯基"包括但不限于環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、1-甲基環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)己二烯基。除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"環(huán)垸基"或"脂族環(huán)"指單環(huán)飽和的脂族烴基，可含有特定數(shù)量的碳原子。例如，"環(huán)烷基"包括但不限于環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2,2-二甲基-環(huán)丁基，2-乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基。用于肽和多肽時(shí)，"衍生物"指通過(guò)修飾，例如偶聯(lián)或與其它化學(xué)物質(zhì)復(fù)合或通過(guò)本領(lǐng)域所了解的翻譯后修飾技術(shù)從基本序列衍生的肽或多肽。術(shù)語(yǔ)"衍生物"的范圍也包括對(duì)母體序列進(jìn)行的改變，包括能提供功能等效分子的添加或缺失。在疾病治療或預(yù)防的情形下，"有效量"指以單一劑量或作為一系列劑量的一部分，將這種量的活性物質(zhì)給予需要這種治療或預(yù)防的個(gè)體，能有效預(yù)防該疾病的癥狀的發(fā)生、控制這種癥狀和/或治療現(xiàn)有癥狀。有效量將取決于待治療個(gè)體的健康和身體情況、待治療個(gè)體的分類組別、組合物配方、對(duì)醫(yī)學(xué)狀況的評(píng)價(jià)和其它相關(guān)因素。預(yù)計(jì)該量將屬于可通過(guò)常規(guī)試驗(yàn)測(cè)定的相對(duì)寬的范圍。本文所用術(shù)語(yǔ)"基因"指細(xì)胞基因組的任何和所有不連續(xù)的編碼區(qū)域，以及相關(guān)的非編碼和調(diào)節(jié)區(qū)域。基因也指編碼特定多肽的開(kāi)放閱讀框、內(nèi)含子和參與表達(dá)調(diào)節(jié)的相鄰的5'和3'非編碼核苷酸序列。在這個(gè)方面，基因還可含有與給定基因天然相關(guān)的控制信號(hào)如啟動(dòng)子、增強(qiáng)子、終止和/或聚腺苷酸化信號(hào)或者異源控制信號(hào)。DNA序列可以是cDNA或基因組DNA或其片段。可將基因引入合適的載體進(jìn)行染色體外維持或整合入宿主。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，本文所用"鹵素"或"鹵原子"旨在包括氯、氟、溴和碘。"雜芳垸基"指用雜芳基取代的上述垸基，如-CH2吡啶基、-((3112)2嘧啶基、-(CHA咪唑基等，及其衍生物。本文所用術(shù)語(yǔ)"雜芳基"或"雜芳"代表各環(huán)中至多有7個(gè)原子的穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)并含有l(wèi)-4個(gè)雜原子，雜原子選自O(shè)、N和S。這里定義的雜芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。如以下的雜環(huán)定義所述，"雜芳基"也應(yīng)理解為包括任何含氮雜芳基的N-氧化物衍生物。"雜芳基"和"雜環(huán)基"的其它例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲哚吖嗪基(indolazinyl)、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧雜環(huán)丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、吖丁啶基、吖丙啶基、1,4-二嗎烷基、六氫氮雜萆基、哌嗪基、哌啶基、吡咯垸基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫嚼二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫吖丁啶基、亞甲二氧基苯甲酰基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，以及它們的N-氧化物?？赏ㄟ^(guò)碳原子或雜原子連接雜環(huán)基取代基。除非另有說(shuō)明，本文所用術(shù)語(yǔ)"雜亞芳基"指二價(jià)單環(huán)或多環(huán)體系，優(yōu)選約3-15個(gè)原子，環(huán)體系中一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)原子是雜原子，即非碳元素，如氮、氧和硫原子。可用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)芳基取代基任選地取代雜亞芳基。示范性雜亞芳基包括例如，1,4-咪唑亞基。本文所用術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"、"雜脂族"或"雜環(huán)基"指含有l(wèi)-4個(gè)雜原子的5至IO元非芳族雜環(huán)，所述雜原子選自O(shè)、N和S，并包括雙環(huán)基團(tuán)。"雜環(huán)基烷基"指用雜環(huán)基取代的上述烷基，如-CH2吡咯垸-l-基、-(CH2)2哌啶-l-基等和其衍生物。本文所用術(shù)語(yǔ)"雜交"指互補(bǔ)的核苷酸序列配對(duì)，以產(chǎn)生DNA-DNA雜交子或DNA-RNA雜交子。互補(bǔ)的堿基序列是通過(guò)堿基配對(duì)規(guī)則關(guān)聯(lián)在一起的序列。在DNA中，A與T配對(duì)，C與G配對(duì)。在RNA中，U與A配對(duì)，C與G配對(duì)。在這個(gè)方面，本文所用術(shù)語(yǔ)"匹配"和"錯(cuò)配"指互補(bǔ)的核酸鏈中配對(duì)核苷酸的雜交可能性。匹配的核苷酸能有效雜交，如經(jīng)典的A-T和G-C堿基配對(duì)，如上所述。錯(cuò)配是不能有效雜交的其它核苷酸組合。本文所用術(shù)語(yǔ)"烴基"包括含有碳和氫的任何基團(tuán)，包括飽和、不飽和、芳族、直鏈或支鏈或環(huán)狀(包括多環(huán))基團(tuán)。烴基包括但不限于Q-C8垸基、CVQ烯基、CVC8炔基、CVCn)環(huán)垸基、芳基如苯基和萘基、Ar(d-Cs)垸基如芐基，它們可被任選地被取代。"痛覺(jué)過(guò)敏"指對(duì)通常弓i起疼痛的刺激反應(yīng)增加。本文所用術(shù)語(yǔ)"免疫反應(yīng)活性"包括分子之間的任何相互作用、反應(yīng)或其它形式的結(jié)合，尤其當(dāng)分子之一是或模擬了免疫系統(tǒng)的組件時(shí)。本文所用術(shù)語(yǔ)"炎性痛"指炎癥引起的疼痛。疼痛類型可以是急性或慢性，可以是任何具有炎癥特征的狀態(tài)導(dǎo)致的結(jié)果，包括但不限于灼傷，包括化學(xué)、摩擦或熱灼傷；自身免疫病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和結(jié)腸炎；以及其他炎性疾病，包括心臟炎、皮炎、肌炎、神經(jīng)炎和膠原血管疾病。本文所用術(shù)語(yǔ)"寡核苷酸"指由多個(gè)核苷酸殘基(脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或其相關(guān)的結(jié)構(gòu)變體或合成類似物)通過(guò)磷酸二酯鍵(或其相關(guān)的結(jié)構(gòu)變體或合成類似物)連接組成的聚合物。因此，雖然術(shù)語(yǔ)"寡核苷酸"一般指其中核苷酸殘基和它們之間的連接是天然產(chǎn)生的核苷酸聚合物，但應(yīng)理解，該術(shù)語(yǔ)的范圍也包括各種類似物，包括但不限于肽核酸(PNA)、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、2-0-甲基核糖核酸等。該分子的確切大小可取決于具體應(yīng)用。寡核苷酸一般長(zhǎng)度較短，通常約有10-30個(gè)核苷酸殘基，但該術(shù)語(yǔ)也可指任何長(zhǎng)度的分子，盡管術(shù)語(yǔ)"多核苷酸"或"核酸"一般用于較大的寡核苷酸。"操作性連接"指轉(zhuǎn)錄和翻譯調(diào)節(jié)性多核苷酸與編碼多肽的多核苷酸的相對(duì)位置能使該多核苷酸轉(zhuǎn)錄并翻譯出多肽。本文所用術(shù)語(yǔ)"疼痛"是其最廣泛的含義，包括與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的不良感覺(jué)或情緒體驗(yàn)，或根據(jù)這種損傷表述，包括定位清晰或不清晰的不適、苦惱或痛苦的感覺(jué)，這是通過(guò)刺激專門的神經(jīng)末梢產(chǎn)生的。有許多類型的疼痛，包括但不限于閃痛、幻痛、射痛、急痛、炎性痛、神經(jīng)病性疼痛、復(fù)雜性區(qū)域痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病等(Dorland，sIllustratedMedicalDictionary,第28版，W.B.SaundersCompany,Philadelphia,Pa.)。本發(fā)明特別涉及減輕炎性痛相關(guān)性疼痛。治療疼痛的目的是降低治療對(duì)象感覺(jué)到的疼痛嚴(yán)重程度。"藥學(xué)上可接受的載體"指可安全用于局部或全身給藥的固體或液體填料、稀釋劑或包囊物質(zhì)。在本文中術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)相容性鹽"和"藥學(xué)上可接受的鹽"可互換使用，指對(duì)于人或動(dòng)物給藥在毒理學(xué)上安全的鹽。這種鹽可選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、萘磺酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、對(duì)苯二甲酸鹽、棕櫚酸鹽(pamoate)和果膠酸鹽(pectinate)。藥學(xué)上可接受的鹽包括金屬(無(wú)機(jī))鹽和有機(jī)鹽；其非限制性列表見(jiàn)《雷明頓藥物科學(xué)》(Remington'sPharmaceuticalSciences),第17版，第1418頁(yè)(1985)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，根據(jù)物理和化學(xué)穩(wěn)定性、流動(dòng)性、吸水性和溶解性選擇合適的鹽形式。"苯基垸基"指用苯基取代的上述烷基，如-CH2苯基、-((^1!2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基等，和它們的衍生物。苯基垸基是芳垸基的子集。術(shù)語(yǔ)"多核苷酸變體"和"變體"指與參比多核苷酸序列基本相同的多核苷酸或在本領(lǐng)域已知的嚴(yán)格條件下與參比序列雜交的多核苷酸(參見(jiàn)例如Sambrook等，《分子克隆，實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)》(MolecularCloning,ALaboratoryManual),ColdSpringHarborPress,1989)。這些術(shù)語(yǔ)也包括添加或缺失一個(gè)或多個(gè)核苷酸、或用不同的核苷酸取代的多核苷酸。在這個(gè)方面，本領(lǐng)域熟知，可對(duì)參比多核苷酸進(jìn)行包括突變、添加、缺失和取代在內(nèi)的某些改變，而改變的多核苷酸仍保留參比多核苷酸的生物學(xué)功能或活性。術(shù)語(yǔ)"多核苷酸變體"和"變體"也包括天然產(chǎn)生的等位基因變體。在本文中，"多肽"、"肽"和"蛋白質(zhì)"可互換使用，指氨基酸殘基及其變體和合成類似物的聚合物。因此，這些術(shù)語(yǔ)可用于其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基是合成的非天然氨基酸，如對(duì)應(yīng)天然氨基酸的化學(xué)類似物的氨基酸聚合物，以及天然產(chǎn)生的氨基酸聚合物。術(shù)語(yǔ)"多肽變體"指其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸被不同氨基酸取代的多肽。本領(lǐng)域熟知，一些氨基酸可改變?yōu)榫哂袕V泛相似特性的其它氨基酸，這種改變不會(huì)改變多肽活性的特性(保守取代)，如下所述。這些術(shù)語(yǔ)也包括其中添加或缺失了一個(gè)或多個(gè)氨基酸，或者用不同氨基酸取代的多肽。術(shù)語(yǔ)"前藥"以其最廣泛的含義使用，包括在體內(nèi)能轉(zhuǎn)化為本發(fā)明AT2受體拮抗劑的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員不難獲得這種化合物，包括例如游離羥基被轉(zhuǎn)化為酯衍生物的化合物。本文所用術(shù)語(yǔ)"擬鹵化物"是行為上類似鹵化物的基團(tuán)。這種基團(tuán)可以與鹵化物相同的方式使用，并以與鹵化物相同的方式處理(X，其中X是鹵34素，如Cl或Br)。擬鹵化物包括但不限于氰化物、氰酸鹽/酯、硫氰酸鹽/酯、硒氰酸鹽/酯、三氟甲基和疊氮化物。在本文中術(shù)語(yǔ)"對(duì)象"或"個(gè)體"或"患者"可互換使用，指需要進(jìn)行治療或預(yù)防的任何對(duì)象，尤其是脊椎動(dòng)物對(duì)象，更具體是哺乳動(dòng)物對(duì)象。屬于本發(fā)明范圍的合適的脊椎動(dòng)物包括但不限于靈長(zhǎng)動(dòng)物、鳥(niǎo)類、家畜(如羊、牛、馬、驢、豬)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(如兔、小鼠、大鼠、豚鼠、倉(cāng)鼠)、伴侶動(dòng)物(如貓、犬)和捕獲的野生動(dòng)物(如狐貍、鹿、野狗)。優(yōu)選對(duì)象是需要治療或預(yù)防炎性痛的人。然而應(yīng)理解，上述術(shù)語(yǔ)并不表明癥狀已存在。"立體異構(gòu)體"指具有相同分子構(gòu)成、區(qū)別僅在于原子團(tuán)的空間三維排列的兩種或多種異構(gòu)體?！Ⅲw異構(gòu)體可以是非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體。應(yīng)了解，本文所述化合物可具有不對(duì)稱中心，因此能夠以一種以上的立體異構(gòu)體形式存在。因此，本發(fā)明也涉及就一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心而言基本純凈的異構(gòu)形式的化合物，如大于約90。/oee，如約95。/。或97。/。ee，或大于99%ee，以及混合物，包括它們的外消旋混合物。這些異構(gòu)體可天然產(chǎn)生，或者可通過(guò)不對(duì)稱合成，例如用手性中間體或通過(guò)手性拆分制備。除非另有說(shuō)明，本文所用術(shù)語(yǔ)"取代的"和其變體如"任選取代的"指可用一個(gè)或多個(gè)其它取代基進(jìn)一步取代取代基，這種取代可能是任選或非任選的。其它取代基的例子包括CrCu)烷基、C3-Cn)烯基、C3-C1()炔基、芳基、-(<:1-(:4垸基)芳基、雜環(huán)基、雜芳基、C3-CV環(huán)烷基、CVCV全氟垸基、-OH、-SH、-麗2、腈、C廣Cnr烷氧基、鹵代CM烷基、羥基CM垸基、C廣do-垸硫基、-CF3、鹵素(F、Cl、Br、1)、-N02、-C02R23、-NH2、CVC4烷基氨基、d-Q二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基C^烷基氨基、芳基CM二烷基氨基、芳氧基、芳基CM垸氧基、甲?；?、Cwo烷基羰基和C,.K)垸氧基羰基、-P03H2、-C02H、-CONHS02R21、-CONHS02NHR20、-NHCONHS02R21、-NHS02R21、-NHS02NHCOR21、-S02NHR2°、-S02NHCOR21、-S02NHCONHR20、-S02NHC02R21、四唑基、-CHO、-CONH2、-NHCHO、-CCKd-C^全氟烷基)、-S(O)r-(Q-Q全氟烷基)，其中r加是h、d-cv垸基、芳基、-(<:1七4-垸基)-芳基、雜芳基；R"是芳基、C3-C7-環(huán)垸基、d-CV全氟垸基、CrC4垸基，它們是用選自下組的取代基任選取代的芳基、雜芳基、-OH、-SH、d-C4-垸基、C,-Q烷氧基、C廣C4垸硫基、-CF3、鹵素、-N02、-C02R23、-NH2、CrCV烷基氨基、C廣CV二垸基氨基、-P03H2或雜芳基；1122選自C廠CV垸基、CVCV環(huán)烷基、芳基、-0^-(:5-垸基)-芳基或雜芳基。"載體"指多核苷酸分子，優(yōu)選獲自(例如)質(zhì)粒、噬菌體、酵母或病毒的DNA分子，其中可插入或克隆入多核苷酸。載體優(yōu)選含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)特的限制性位點(diǎn)，能夠在確定的宿主細(xì)胞，包括靶細(xì)胞或組織或者其祖細(xì)胞或組織中自主復(fù)制，或可整合入確定宿主的基因組中，以使克隆的序列可復(fù)制。因此，載體可以是自主復(fù)制型載體，即作為染色體外實(shí)體存在的載體，其復(fù)制不依賴染色體復(fù)制，如線性或閉合的環(huán)狀質(zhì)粒、染色體外元件、小染色體或人工染色體。載體可含有保證自身復(fù)制的任何元件?；蛘?，載體可以是引入宿主細(xì)胞時(shí)整合入基因組并與整合的染色體一起復(fù)制的載體。載體系統(tǒng)可包括一種載體或質(zhì)粒，兩種或多種載體或質(zhì)粒，它們一起含有準(zhǔn)備引入宿主細(xì)胞基因組的全部DNA或轉(zhuǎn)座子。載體的選擇一般取決于載體與準(zhǔn)備引入載體的宿主細(xì)胞的相容性。在本發(fā)明情況下，載體優(yōu)選為病毒或病毒衍生載體，它在動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物細(xì)胞中有可操作功能。這種載體可衍生自痘病毒、腺病毒或酵母。載體也可包括可用于篩選合適轉(zhuǎn)化子的選擇標(biāo)記物，如抗生素抗性基因。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道這種抗性基因的例子，包括產(chǎn)生抗生素卡那霉素和G418(遺傳霉素⑧)抗性的叩tll基因以及產(chǎn)生對(duì)潮霉素B抗性的hph基因。2.終以下縮寫(xiě)用于整個(gè)申請(qǐng)d=天h=小時(shí)s=i.v.=i.p.=s.c.=;.浙或繊炎絲鄉(xiāng)資合激微茲本發(fā)明源自以下意外發(fā)現(xiàn)AT2受體拮抗劑能有效預(yù)防或減輕炎性痛的疼痛癥狀。這些發(fā)現(xiàn)基于一些臨床前數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)顯示給予后爪單側(cè)36內(nèi)內(nèi)脈膜下靜腹皮炎癥的大鼠各種AT2受體拮抗劑能減緩炎性痛。因此，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防炎性痛的方法，所述方法一般包括以合適的藥物組合物形式給予患有炎性痛或處于發(fā)生炎性痛的風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體有效量的AT2受體拮抗劑。按照本發(fā)明，AT2受體拮抗劑可用于預(yù)防或減輕與炎性痛相關(guān)的一種或多種癥狀，包括但不限于腫脹、發(fā)紅、痛覺(jué)過(guò)敏(如機(jī)械和熱痛覺(jué)過(guò)敏)和異常性疼痛。炎性痛可以是急性和/或慢性的。炎性痛有許多可能的原因，應(yīng)理解，本發(fā)明考慮了治療或預(yù)防任何炎性痛，不論其原因是什么。例如，在一些實(shí)施方式中，炎性痛是感染引起的，包括但不限于病毒、細(xì)菌或真菌感染。在其它實(shí)施方式中，炎性痛是組織灼傷引起的，包括表皮組織灼傷(如，熱、化學(xué)或輻射刺激引起的)或曬傷。在其它實(shí)施方式中，炎性痛是自身免疫病引起的，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、強(qiáng)直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎和過(guò)敏性腸病。在其它實(shí)施方式中，炎性痛是皮膚、肌肉或關(guān)節(jié)的炎癥狀態(tài)引起的(如心肌梗塞、咽峽炎、缺血或血栓形成性心血管病、外周血管閉塞疾病或周圍動(dòng)脈閉塞疾病、心炎、皮炎、肌炎、神經(jīng)炎和膠原血管疾病)。在其它實(shí)施方式中，炎性痛是癌癥引起的。在其他實(shí)施方式中，炎性痛是外傷或手術(shù)引起的。AT2受體拮抗劑包括結(jié)合于AT2受體亞型并通過(guò)此受體適當(dāng)?shù)匾种蒲芫o張素II信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的任何活性化合物，包括所述活性化合物的藥學(xué)相容性鹽。此分類包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，在一些實(shí)施方式中，AT2受體拮抗劑選自美國(guó)專利5,798,415所列化合物，尤其是此專利要求權(quán)利的化合物。在這種類型的說(shuō)明性例子中，AT2受體拮抗劑選自具有式(Ia)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽Q是萘基、其中l(wèi)-3個(gè)原子獨(dú)立地選自氮、氧或硫的5-7元雜環(huán)或其中1-4個(gè)原子選自氮、氧或硫的8-11元雜雙環(huán)，所述雜環(huán)或雜雙環(huán)是飽和、部分飽和或不飽和的，所述萘基、雜環(huán)或雜雙環(huán)任選地被l-4個(gè)W'取代基取代；37W'取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、d-Q烷基、C3-C7環(huán)垸基、d-C7垸氧基、氨基、CVC7烷基氨基、二(CVC7垸基)氨基、Q-C7垸硫基、CrC7垸基亞磺酰基、CVC7垸基磺?；?CONRR、-COOR或苯基，所述烷基、環(huán)烷基、垸氧基、烷基氨基、二烷基氨基、垸硫基、院基亞磺?；哇酋；扇芜x地被一個(gè)或多個(gè)WZ取代基取代，所述苯基可任選地被一個(gè)或多個(gè)WS取代基取代；R各自獨(dú)立地是氫或CrQ垸基，所述烷基可任選地被一個(gè)或多個(gè)W2取代基取代；W取代基各自獨(dú)立地選自鹵素，羥基，氧(oxo)，C3-C7環(huán)烷基，C,-C7烷氧基，酰氧基，苯基或其中l(wèi)-3個(gè)原子選自氮、氧或硫的5-7元雜環(huán)，所述苯基和雜環(huán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)WS取代基取代；WS取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、C3-C7環(huán)烷基、d-C7烷氧基、氨基、C,-C7烷基氨基、二(C,-C7烷基)氨基、CVC7烷硫基、CrC7烷基亞磺?；駽VC7烷基磺酰基；分別來(lái)看，R'和112各自獨(dú)立地選自氫、羥基、Q-C,o烷基、C廣C7烷硫基、Q-C7垸基亞磺?；-C7烷基磺酰基、苯基或者其中1-3個(gè)原子選自氮、氧或硫的5-7元雜環(huán)或8-11元雜雙環(huán)，所述烷基、烷硫基、烷基亞磺?；哇酋；扇芜x地被一個(gè)或多個(gè)W^取代基取代，所述苯基和所述雜環(huán)和雜雙環(huán)可任選地被1-5個(gè)WS取代基取代，其中WS取代基的定義如上所述，所述雜環(huán)是飽和、部分飽和或不飽和的，前提是W和112不都是羥基；W和W與它們連接的碳原子一起形成C3-C7碳環(huán)，CVCu碳雙環(huán)，其中l(wèi)-3個(gè)原子獨(dú)立地選自氮、氧或硫的3-7元雜環(huán)基團(tuán)或其中l(wèi)-4個(gè)原子獨(dú)立地選自氮、氧或硫的7-11元雜雙環(huán)基團(tuán)，所述碳環(huán)，碳雙環(huán)、雜環(huán)或雜雙環(huán)基團(tuán)是飽和、部分飽和或不飽和的基團(tuán)，可任選地被l個(gè)或多個(gè)\￥5取代基取代；\^4取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、CVC8環(huán)垸基、苯基或其中1-3個(gè)原子選自氮、氧或硫的5-7元雜環(huán)，所述苯基和雜環(huán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下組的取代基取代鹵素、羥基、硝基、d-C^垸基、CVC7環(huán)垸基、CrC7烷氧基、氨基、CrC7垸基氨基和二((VC7垸基)氨基；WS取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氧、d-Cs烷基、C3-C7環(huán)烷基、Q-C7垸氧基、氨基、d-C7烷基氨基、二(CH37垸基)氨基、CrC7垸硫基、Q-C7烷基亞磺?；-C7垸基磺?；?CONRR、-COOR或苯基，所述烷基、環(huán)烷基、垸氧基、垸基氨基、二烷基氨基、烷硫基，烷基亞磺酰基和垸基磺?；扇芜x地被1個(gè)或多個(gè)wz取代基取代，所述苯基可任選地被1個(gè)或多個(gè)ws取代基取代，其中\(zhòng)￥3取代基的定義如上所述；R3是-(CH2)n-COR4、四唑基、Q-C5烷基四唑基、三唑基、C廣Cs垸基三唑基、-(CH2)nCH2OH、-S02R4、-S02NR5r6或-NHS02R7;r4是氫、羥基、-NHS02R7、Crdo烷氧基、CVC7烷硫基、-NR5R6、-NHS02l^或-OY，所述烷氧基和烷硫基可任選地被l個(gè)或多個(gè)V^取代基取代；n是0-5的整數(shù)；Y是藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子或在生理?xiàng)l件下可水解的基團(tuán)；分別來(lái)看，W和W各自獨(dú)立地是氫、羥基、氰基、CVCn)烷基、d-Q烷氧基、-COR、-CONRR、-COOR、苯氧基、-(30(<:6&)或其中1-4個(gè)原子選自氮、氧或硫的5-6元雜環(huán)，其中R的定義如上所述，所述烷基可任選地被1個(gè)或多個(gè)ws取代基取代，其中ws取代基的定義如上所述，所述-CO(C6H5)可任選地被1-3個(gè)ws取代基取代，所述雜環(huán)可任選地被1個(gè)或多個(gè)ws取代基取代，其中ws取代基的定義如上所述；W和rs與它們連接的氮原子一起形成其中含有1-3個(gè)氮原子和0-3個(gè)選自氧或硫的原子的3-7元環(huán)，所述環(huán)是飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)，'可任選地被1個(gè)或多個(gè)Wi取代基取代，其中W'取代基的定義如上所述；W是CVCu)垸基或苯基，所述垸基可任選地被1個(gè)或多個(gè)\￥6取代基取代，所述苯基可任選地被1個(gè)或多個(gè)ws取代基取代，其中v^取代基的定義如上所述；X是具有下式的氮雜環(huán)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>分別來(lái)看，L1、L2、L3、l/和LS獨(dú)立地是氫、鹵素、硝基、CrC6烷基、CVC7環(huán)烷基、多氟-d-C4垸基、芳基、雜芳基、四唑-5-基、-COR8、-C02R8、-CONHS02R9、-CONR10R1()、-CONH(四唑-5-基)、-OR9、-OCONR9R11、-NR8R9、-NHCOR9、-NHC。2R9、-NHCONR8R9、-NHS02R9、-NHSC^NI^R11,-麗802陽(yáng)多氟苯基、隱SR9、-SOR9、-S02R9、-S02NHCN、-S02NRnR12、-S02NHCOR9、-802麗-雜芳基、-PO(OR8)2或-PO(OR8)Ru，所述垸基、環(huán)垸基、芳基和雜芳基可任選地被1個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基取代羥基、鹵素、Q-C4全氟垸基、d-Q烷氧基、芳基、雜芳基、胍基、嗎啉代、四唑-5-基、-COR8、-C02Rs、-CONHS02R9、-CONR8R8、-O-COR8、-NR8R8、-NR12COOR9、-N(C廣C6烷基)哌嗪、隱SR9、-SOR9、-S02R9、-S02NR8CN、-S02NR8COR9、-S02NR8-雜芳基、-PO(OR8)JI]-PO(OR8)R13;L'和L2、l和L3、L3和"或L,LS與它們連接的氮雜環(huán)基團(tuán)一起形成其中含有l(wèi)-5個(gè)氮原子、0-3個(gè)選自氧或硫的原子的8-ll元稠合氮雜雙環(huán)體系，所述氮雜雙環(huán)體系可任選地被l-3個(gè)We取代基取代；WS取代基各自獨(dú)立地是鹵素、硝基、氰基、d-C6垸基、C3-C7環(huán)垸基、多氟-d-C4烷基、芳基、雜芳基、四唑-5-基、-COR8、-C02R8、-CONR8S02R9、-CONR9R10、-(:0服8(四唑-5-基)、-OR9、.OCONR9r11、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8C02R9、-NR8CONR8R9、-NR8S02R9、-NRSsOzNRsR11、-NR8S02-多氟苯基、-SR9、-SOR9、-S02R9、-S02NR8CN、-S02NR9R12、-SONR8COR9、-802]^18-雜芳基、-PO(OR8)2或-PO(OR8)1111，所述垸基、環(huán)垸基、芳基和雜芳基可任選地被1個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基取代羥基、鹵素、CVC4全氟焼基、d-C4垸氧基、芳基、雜芳基、胍基、嗎啉代、四唑-5-基、-COR8、-C02R8、-CONR8S02R9、-CONR8R9、-O-COR8、-NR8R9、-NR12COOR9、-N(C,-C6烷基)哌嗪、-SR9、-SOR9、-S02R9、-S02NR8CN、-S02NR8COR9、-S02NR8-雜芳基、-PO(OR8)Jn-PO(OR8)R13;R8各自獨(dú)立地是氫、d-C6垸基、(VC7環(huán)垸基、芳基、雜芳基或芳基(C廣C6)烷基；W各自獨(dú)立地是氫、cvdo烷基、cvc7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或多氟(cvQ)垸基，所述垸基和環(huán)垸基可任選地被i個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基取代鹵素、羥基、硝基、Ci-C4垸氧基、Q-C4垸硫基、-C02R12、氨基、CrQ垸基氨基、二(CrC4)垸基氨基、芳基、雜芳基、-SH、-P03H2、-P(0)(OH)(0-Q隱C4垸基)、P(0)(OR8)(RU:^P(0)(OR14)(R15);R^各自獨(dú)立地是氫、CVC5垸基、芳基或-CH2-芳基；RH各自獨(dú)立地是氫、CrQ垸基、CVC7環(huán)垸基、芳基或-CH2-芳基；R"各自是氫或CVCV烷基；1113各自獨(dú)立地是氫、C,-C5烷基、CVC4烯基、CrC4院氧基(d-C4)烷基或芐基，所述芐基可任選地被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代羥基、氨基、硝基和甲氧基；R"和R"—起形成其中1-3個(gè)原子獨(dú)立地選自氮、氧或硫的5-7元環(huán)；M'和M2—起形成-(CH2)m;和m是3-7的整數(shù)。優(yōu)選化合物是式(i)的化合物，式中L1、1^和I^的定義如上；Q是噻吩、吡啶、嘧啶、萘基、苯并呋喃或用l或2個(gè)^^取代基取代的任何上述基團(tuán)；Ri和I^一起考慮，定義如上；R3是-(CH2)nCOR4;H是O或l;R4是氫、羥基或-OY;Y是藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子或在生理?xiàng)l件下可水解的基團(tuán)；和Wi各自獨(dú)立地是鹵素、羥基、d-C8垸基、CVC7環(huán)垸基、d-C7垸氧基、氨基、Q-C7垸基氨基、二(CrC7垸基)氨基、-CONRR或-COOR，其中R的定義如上。尤其優(yōu)選的是X、Q、R3、R4、n和Y的定義如上所述的化合物，其中R'和W—起形成Cs-C6碳環(huán)，Q-Qo碳雙環(huán)或其中1或2個(gè)原子獨(dú)立地選自氮、氧或硫的5-7元雜環(huán)，所述碳環(huán)、碳雙環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)是飽和、部分飽和或不飽和的；分別來(lái)看，1^和1/各自獨(dú)立地是氫、鹵素、CrC6垸基、C3-C7環(huán)烷基、多氟-C，-C4烷基或-C02RS;lJ和1^與它們連接的氮雜環(huán)基團(tuán)一起形成含有2-4個(gè)氮原子的8-10元稠合氮雜雙環(huán)體系，所述氮雜雙環(huán)體系可任選地被l-3個(gè)\^6取代基取代；1/是d-C4烷基、C3-C5環(huán)垸基或d-C3垸氧基；RS是氫、CVC6垸基或C3-C7環(huán)烷基；和WS各自獨(dú)立地是鹵素、CrQ垸基、C3-C7環(huán)烷基、多氟-C,-C4垸基、-C02R8、氨基、CVC6垸基氨基、二(C,-C6)烷基氨基、?；被蚨；被?。尤其優(yōu)選的上述化合物是具有以下結(jié)構(gòu)的化合物(H或W6)"是d-C4烷基或CrC5環(huán)烷基；WS各自獨(dú)立地是d-C6院基、氨基、CrC6垸基氨基、二(CVC6)垸基氨基、酰基氨基或二?；被?；和R^和W—起形成環(huán)戊垸、環(huán)己垸、環(huán)戊烯、四氫吡喃或茚滿，例如1-[5-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-1]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]-環(huán)戊-3-烯羧酸；1-[5-(5,7-二甲基-2-丙基咪唑并[4.5-13]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]環(huán)戊-3-烯羧酸；1-[5-(2-環(huán)丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5七]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]環(huán)戊-3-烯羧酸；1-5-(2-環(huán)丙基-5，7-二甲基咪唑射4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]環(huán)戊垸羧酸；4-[5-(2-乙基-5，7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]四氫吡喃-4-羧酸；2-[5-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5七]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]茚滿-2-羧酸；2-[5-(2-環(huán)丙基-5,7-二甲基咪唑射4,5-13]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]茚滿-2-羧酸；l-[5-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]環(huán)己垸羧酸；和l-[5-(2-環(huán)丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]環(huán)己垸羧酸。特別優(yōu)選的上述化合物是具有以下結(jié)構(gòu)的化合物(H或W6)式中:43"是Q-C4烷基或CrC5環(huán)垸基；和r1和r2—起形成-CH2CH2CH2CHr或《112(:11=01(:112-，例如l-[5-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)卩比啶-2-基]環(huán)戊烷羧酸；l-[5-(2-環(huán)丙基-5，7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基]環(huán)戊烷羧酸；1-[2-(2-乙基-5，7-二甲基咪唑并[4.5-，比啶-3-基甲基)嘧啶-5-基]環(huán)戊-3-烯羧酸；1-[2-(2-環(huán)丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-13]吡啶-3-基甲基)嘧啶-5-基]環(huán)戊-3-烯羧酸；l-[6-(2-乙基-5，7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)萘-2-基]環(huán)戊-3-烯羧酸；和l-[3-溴-5-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)苯并呋喃-2-基]環(huán)戊垸羧酸。特別優(yōu)選的上述化合物是具有以下結(jié)構(gòu)的化合物分別來(lái)看，L'和I^各自獨(dú)立地是鹵素、CVC6烷基或-C02H;L4是d-C4垸基；和r1和r2—起形成-012012(:112012-或-(:11201=(:1^^2-，例如2-丁基-3-[5-(l-羧基環(huán)戊-3-烯基)噻吩-2-基甲基]-5-氯-3H-咪唑-4-羧式中:酸；3-[5-(l-羧基環(huán)戊-3-烯基)噻吩-2-基甲基]-5-乙基-2-丙基-3H-咪唑-4-羧酸；和3-[5-(l-羧基環(huán)戊-3-烯基)噻吩-2-基甲基]-5-氯-2-丙基陽(yáng)3H-咪唑-4-羧酸。特別優(yōu)選的上述化合物是具有以下結(jié)構(gòu)的化合物L(fēng)4是d-C4垸基；和R1和R2—起形成-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH二CHCHr，例如l-[5-(2-丁基-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)吡啶-2-基]環(huán)戊烷羧酸；禾口l-[5-(2-丁基-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)噻吩-2-基]環(huán)戊-3-烯羧酸。特別優(yōu)選的上述化合物是具有以下結(jié)構(gòu)的化合物式中分別來(lái)看，L!和L^各自獨(dú)立地是鹵素、CVC6垸基、多氟-Q-C6垸基或-C02H;L4是d-Ct垸基；和R1和R2—起形成-0!2012012012-或-01201=01012-，例如2，5-二丁基-4-[5-(l-羧基環(huán)戊-3-烯基)噻吩-2-基甲基]-2H-吡唑-3-羧酸；烯基)噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-211-吡唑-3-羧酸;禾口5-丁基-4-[5-(l-羧基環(huán)戊-3-烯基)噻吩-2-基甲基]-2-丙基-2H-吡唑-3-羧酸。其它優(yōu)選化合物包括與下述化合物通用類型相同的化合物1-[5-(2-環(huán)丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5七]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]環(huán)戊-3-烯羧酸苯磺酰胺；1-[5-(2-環(huán)丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5七]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]環(huán)戊-3-烯羧酸對(duì)甲苯磺酰胺；1-[5-(2-環(huán)丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5七]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]環(huán)戊-3-烯羧酸甲磺酰胺；和1-[5-(2-環(huán)丙基-5，7-二甲基咪唑并[4.5七]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]環(huán)戊-3-烯羧酸三氟甲磺酰胺。各種中間體也屬于本發(fā)明范圍，包括l-噻吩-2-基-環(huán)戊-3-烯羧酸乙酯；1-(5-甲酰噻吩-2-基)環(huán)戊-3-烯羧酸乙酯；1-(5-氯甲基噻吩-2-基)環(huán)戊-3-烯羧酸乙酯；和1-[5-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4，5-15]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]環(huán)戊-3-烯羧酸乙酯。在其它實(shí)施方式中，AT2受體拮抗劑選自美國(guó)專利4,812,462所述的4,5,6,7-四氫-lH-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸類似物，尤其是該專利要求權(quán)利的化合物。在這種化合物說(shuō)明性的例子中，AT2受體拮抗劑選自式(Ib)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽式中，(1)一是單鍵或雙鍵;(2)存在Rj之一，是46(a)4-20個(gè)碳的烷基，/CH(CH2)y(b)，其中，y是0、1、2、3、4或5，R'是1、2或3個(gè)飽和環(huán)體系中的4-20個(gè)碳的環(huán)烷基，所述環(huán)由4-8個(gè)碳原子構(gòu)成，各個(gè)環(huán)未取代或被直鏈或支鏈低級(jí)垸基、萘基、雜芳基、苯基所取代，雜芳基包括2-、3-或4-吡啶基；l-、2-或4-咪唑基；l-、2-、3-、4-、5-、6-或7-口引哚基；2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；或l-、2-或3-吡唑基，苯基未取代或被l-5個(gè)選自下組的取代基所取代低級(jí)垸基、鹵素、三氟甲基、羥基、低級(jí)垸氧基、低級(jí)垸基酰氧基、氨基、N-低級(jí)單烷基氨基、N,N-低級(jí)二垸基氨基、低級(jí)垸硫基、低級(jí)垸基磺?；?、硝基和oIINHCR化其中R,o是低級(jí)烷基、未取代或被低級(jí)烷基或-NHRn所取代的苯基，其中Ru是氫或低級(jí)烷基，和R"是氫、低級(jí)烷基、1、2或3個(gè)飽和環(huán)體系中的4-20個(gè)碳的環(huán)烷基，所述環(huán)由4-8個(gè)碳原子構(gòu)成，各個(gè)環(huán)未取代或被直鏈或支鏈低級(jí)垸基、萘基、苯基所取代，苯基未取代或被1-5個(gè)選自下組的取代基所取代烷基、鹵素、三氟甲基、氨基、N-低級(jí)單垸基氨基、N,N-低級(jí)二烷基氨基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)垸基磺?；拖趸?2是(a)氫，(b)鹵素，(c)低級(jí)垸基，(d)R'-(CH2)-x，其中x是l、2、3、4或5，R'獨(dú)立地如上所述；o(e)R'—c—其中R'獨(dú)立地如上所述，或(f)R'-CH(OH)-，其中R'獨(dú)立地如上所述；(4)R3是(a)R'-CH2)X，其中x和R'獨(dú)立地如上所述，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>(b)其中R'和y獨(dú)立地如上所述，R"'是在1、2或3個(gè)飽和環(huán)體系中的4-20個(gè)碳的低級(jí)垸基，環(huán)烷基，所述環(huán)由4-8個(gè)碳構(gòu)成，各個(gè)環(huán)未取代或被直鏈或支鏈低級(jí)烷基、萘基、苯基所取代，苯基未取代或被l-5個(gè)選自下組的取代基所取代烷基鹵素、三氟甲基、氨基、N-低級(jí)單垸基氨基、N,N-低級(jí)二烷基氨基、低級(jí)垸硫基、低級(jí)烷基磺?；拖趸?c)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中Rs是(i)l-15個(gè)碳的烷基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中R'、R"和y獨(dú)立地如上所述，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中R6是氫或低級(jí)烷基，R^如上所述，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>(iv)I其中y，R'和R6獨(dú)立地如上所述，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中y和R'獨(dú)立地如上所述，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中R'，R"和y獨(dú)立地如上所述,oII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中R5獨(dú)立地如上所述；(5)R4是(a)-CH2OR7，其中R7是氫、低級(jí)?；?、低級(jí)垸基，NCH2(b)I其中R7獨(dú)立地如上所述和Rs是氫、低級(jí)垸基或芐基，o(C)——CH，(d)—C三N，0(e)——CORg，其中R9是氫、低級(jí)烷基或芐基；和o(6)n是l;總的前提是當(dāng)R3是R'—(CH2)—x或一叢一Rs時(shí)，119不能是氫、甲基或乙基，其中Rs是R'-(CH2)yO-或R'\.R"CH(9H2>XO其中R'、R"、x和y各自如上所述。在一些實(shí)施方式中，式(Ib)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)，其中112是H，n是l，R3是o0IIL—CRs—『5或。其中Rs如上所述，R4如上所述，R,如上所述。在一些實(shí)施方式中，式(Ib)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)，其中R3是oII——CR5其中Rs如上所述。在特定實(shí)施方式中，式(Ib)的化合物選自"(4-二甲基氨基-3-甲基苯基)甲基-5-二苯基乙酰基-4,5,6，7-四氫-lH-咪唑并[4，5-c]-吡啶-6-羧酸(PD-123,319);L(3-甲基-4-甲氧基苯基)-甲基-5-二苯基乙?；?4,5,6,7-四氫-lH-咪唑并(4,5-(0吡啶-6-羧酸(？0-121,981);和l-((4-氨基-3-甲基苯基)甲基)-5-(二苯基乙?；?-4,5,6,7-四氫-lH-咪唑并(4,5c)吡啶-6-羧酸(PD-123,177)，或其前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。在其它實(shí)施方式中，AT2受體拮抗劑選自美國(guó)專利5,246,943所述的取代1,2,3，4-四氫異喹啉，尤其是該專利要求權(quán)利的化合物。在這種化合物說(shuō)明性的例子中，AT2受體拮抗劑選自式(Ic)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽(Ic)式中，R^和R2獨(dú)立地是氫、低級(jí)垸基、鹵素、羥基、烷氧基、氨基、垸基氨基、二垸基氨基、?；被?、CF3、羧基、垸氧羰基(carboalkoxy)、羥基烷基、氨基烷基和硝基；n是0-4的整數(shù)；X不存在，或是在5或6位連接四氫異喹啉的0、S、NH、N-烷基；R3是在6、7或8位連接的氫、垸氧基、芳氧基、烷硫基或鹵素；R4是氫、烷基、羥基烷基、C02R6、CON(R^)2，其中R6是氫或低級(jí)烷基；和Rs是垸基、芳基、未取代或在垸基和/或芳基部分上被取代的芳烷基、二芳烷基(芳基部分未取代或取代)、COR7、S02R7，其中R7是芳烷基、烷基、二芳垸基、OR8、NRgR9其中Rg和R9各自獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)垸基、芳基或芳垸基。在一些實(shí)施方式中，式(Ic)的化合物中，R^和R2獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、垸氧基、氨基、羧基和硝基；n是0-3的整數(shù)；X是在5位取代的0、S或NH;Rs是在6位取代的氫、烷氧基或鹵素；R4是氫、烷基、羥基烷基、C02R6、CON(R^)2;禾口Rs是烷基、芳基或COR7。50在一些實(shí)施方式中，式(Ic)的化合物中，Ri和R2獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、烷氧基、羧基和硝基；n是0-2的整數(shù)；X是在5位取代的0;R3是在6位取代的垸氧基；R4是C02R6或CON(R^;和Rs是COR7，其中R7是二芳烷基或NR8R9，其中R8和R9獨(dú)立地是氫、烷基或芳基，芳基可被取代。在特定實(shí)施方式中，式(Ic)的化合物中，Rj和R2獨(dú)立地是氫、甲氧基、羧基、甲基、硝基或氨基；n是0、l或2;X是O、NH;R3是H或—OCH3;R4是—COOH、COOCH3、COOC2H5、—CONH2，禾口<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>;禾口R5是氫、在某些實(shí)施方式中，式(IC)的化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，每個(gè)中心可以R或S構(gòu)型存在。式(IC)化合物的代表性例子包括但不限于2-(二苯基乙?；?-6-乙氧基-l,2,3,4-四氫-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸；2-(二苯基乙?；?-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸；2-(2,2-二苯基乙基)-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸；2-丁基-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸；2-(二苯基乙?；?-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸；2-[(二苯基甲基)磺?；鵠-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸；1,2,3，4-四氫-6-甲氧基-2-苯基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸；5-[(4-氨基苯基)甲氧基]-2-(二苯基乙?；?-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-3-異喹啉羧酸；5-[(4-氨基-3-甲基苯基)甲氧基]-2-(二苯基乙?；?-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-3-異喹啉羧酸；5-[[4-(二甲基氨基)-3-甲基苯萄甲氧萄-2-(二苯基乙?；?-1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-3-異喹啉羧酸；(S)-2-(二苯基乙酰基)-l，2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸；(R)-2-(二苯基乙?；?-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸；2-(二苯基乙酰基)-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-[(苯基甲基)硫代]-3-異喹啉羧酸；2-(二苯基乙酰基)-l,2,3,4-四氫-6-(甲硫基)-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸；2-(二苯基乙酰基)-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-[(苯基甲基)氨基]-3-異喹啉羧酸；2-(二苯基乙?；?-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-[甲基(苯基甲基)氨基]-3-異喹啉羧酸；2-(二苯基乙?；?-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-(苯硫基)-3-異喹啉羧酸；2-(二苯基乙?；?-1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5..(苯硫基)-3-異喹啉羧酸；2-(二苯基乙?；?-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-[甲基(苯基氨基)]-3-異喹啉羧酸；2-(二苯基乙?；?-1,2，3,4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲基)-3-異喹啉羧酸；2-(二苯基乙?；?-l,2,3，4-四氫-6-甲氧基-5-(2-苯基乙基)-3-異喹啉羧酸；2-(二苯基乙酰基)-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-苯基-3-異喹啉羧酸；2-(二苯基乙?；?-l,2,3,4-四氫-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸；2-(二苯基乙?；?-l,2，3,4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酰胺；2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氫^,^二甲基-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酰胺；2-(二苯基乙?；?-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸；2-(二苯基乙?；?-l,2,3,4-四氫-7-甲氧基-6-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸；2-(二苯基乙酰基)-l,2,3，4-四氫-6-甲氧基-5-(2-苯基乙氧基)-3-異喹啉羧酸；2-[雙(4-氯苯基)乙酰基]-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸；2-(環(huán)戊基苯基乙?；?-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸；2-[(2,6-二氯苯基)乙?；鵠-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸；1，2,3,4-四氫-6-甲氧基-2-[(甲基苯基氨基)羰基]-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸；1,2,3，4-四氫-6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基苯基嵐蜀羰基]-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸；2-[[(4-氟苯基)氨基]羰基]-1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸；2-(二苯基乙?；?-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-苯基甲氧基-3-異喹啉羧酸乙酯；5-[(4-甲氧羰基苯基)甲氧基]-2-(二苯基乙?；?-1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-3-異喹啉羧酸乙酯；5-(4-羧基苯基甲氧基)-2-(二苯基乙?；?-l,2，3,4-四氫-6-甲氧基-3-異喹啉羧酸；2-(二苯基乙?；?-1,2，3,4-四氫-6-甲氧基-5-[(4-甲氧基，-3-甲基苯基)甲氧基]-3-異喹啉羧酸乙酯；2隱(二苯基乙?；?-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲氧基]-3-異喹啉羧酸；2-(二苯基乙酰基)-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-(4-硝基苯氧基)-3-異喹啉羧酸甲酯；5-(4-氨基苯氧基)-2-(二苯基乙?；?-l，2,3，4-四氫-6-甲氧基-3-異喹啉羧酸甲酯；5-(4-氨基苯氧基)-2-(二苯基乙?；?-l,2,3,4-四氫-6-甲氧基-3-異喹啉羧酸；和(+)-2-(二苯基乙?；?-l，2，3,4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸(PD-126,055)。某些式(Ic)的化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在，包括水合形式。通常，溶劑化形式(包括水合形式)與非溶劑化形式相當(dāng)，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方式中，AT2受體拮抗劑選自美國(guó)專利5,292,726所述的N,N-二?；哙夯衔?，尤其是該專利要求權(quán)利的化合物。式(IIa)或其藥學(xué)相容性鹽代表了這種化合物的代表性例子R3(IIa)式中，R"是1)H，2)C_8焼基。3)苯基，未取代或被l或2個(gè)選自下組的取代基所取代a)-C"4院基，b)-鹵素，c)—OH，d)-CF3e)—NH2，f)-NH(CM垸基)。g)-N(CM烷基)2，h)-C02H，i)-C02烷基)和J)-Cm院氣基；或4)CM垸基-苯基，其中苯基未取代或被1或2個(gè)選自下組的取代基所取代a)—C!-4烷基，b)-鹵素，e)—OH，d)_CF3e)-NH2，f)-NH(CM烷基)，g)-N(CM垸基)2，h)-C02H，i)-C02(CM烷基)禾口55j)-CM垸氧基；R"是1)R/。，2)-C3.7環(huán)烷基，或3)_CH2-R;a;R&和R^獨(dú)立地是苯基，未取代或被1或2個(gè)選自下組的取代基取代1)-CM烷氧基，2)-鹵素，3)_OH，4)CF3,5)-NH2,6)-NH(CM烷基)，7)-N(Cw垸基)2，8)C02H，9)-C02(CM烷基)和10)-Cl6焼基，未取代或被以下基團(tuán)取代a)-鹵素，b)—OH，c)-CF3，d)-NH"e)-NH(CM烷基)，f)-N(Cw烷基)2，g)-C02H，h)-C02(d.4烷基)，i)-CM烷氧基，j)-S(0)x(d—4烷基)，其中x是O、l或2，k)-C3.7環(huán)垸基；R&和R"的苯基可在鄰位碳原子通過(guò)碳-碳單鍵或d.3亞烷基連接在一起，與它所連接的乂2形成三環(huán)基團(tuán)；乂1是-N，-CH或O，如果乂1是0，則R"不存在;X2是-N或"CH;R3是1)_C"4院基，2)-C02R6，3)-CH2OCOR6，4)—CH2OH，5)-CH2OR5，6)-CH2S(0)xR5，7)-CH2OCONR5R6，8)-CH2CONR5R6，9)-CONR5r6，10)-C02R8，11)-CH2C02R6，12)-CH2C02R8，13)-CONHS02R914)-CH2N(R6)CONR5R6，15)—CH2NH2，16)-CH2NH(Cm院基)，或17)—CH2N(Cw烷基)2;其中RS是Cw烷基，未取代或被以下基團(tuán)取代1)-鹵素，2)—0H，3)-CF3，4)-NH2，5)-NH(Cm垸基)，6)-N(CM垸基)2，7)-C02H，8)一C02(Cm垸基)，9)-C^環(huán)垸基，或10)苯基，未取代或被以下基團(tuán)取代a)—C"4焼基，b)-鹵素，c)-OH,d)-CF3,e)—NH2，f)-NH(Cm院基)，g)-N(CM垸基)2，h)-C02H，或i)一C02(CM垸基)；W是-H或Cm院基；或W和RS可連接在一起，與它們所連接的氮一起形成-N(CH2CH2)2L;其中L是i)單鍵，11)-CH2-，iii)一O-，iv)—S(O)p-，或v)-NR7;R7是1)-H，2)-d-6垸基，未取代或被-OH、Q—4烷氧基或-N(CL4烷基)2所取代3)-芳基，或4)-CHr芳基；R8是1)一H，r72)-chocor10式中，R'。是a)-C"6烷基，b)-芳基，或58c)-CH2-芳基，3)-CH2-芳基，R9是1)-芳基，2)-雜芳基，3)~03.7環(huán)垸基，4)-多氣Cm垸基，5)-CL6烷基，未取代或被以下基團(tuán)取代a)-芳基，b)-雜芳基，c)—OH，d)-SH，e)—C"4焼基，f)-<:3.7環(huán)烷基，g)-CM烷氧基，h)-Cw垸硫基，i)-CF3，j)-鹵素，k)—N02，1)-C02R6m)-N(R6)2，其中RS基團(tuán)相同或不同，n)-NH-芳基，0)-N(芳基)2，p)-P03H，q)-PO(OH)(OCL4烷基)或r)—N(CH2CH2)2L，其中L如上所述，禾口R4是H或R3。在一些實(shí)施方式中，式(IIa)的化合物中Xt和XZ都是N。這些實(shí)施方式的化合物的示例性例子包括以下化合物，其中R"禾口R"獨(dú)立地是H、CL8烷基或苯基，未取代或被-Cl、—Br、—1、—f、cm烷基或cm烷氧基所取代，和r3是-c02r6或CM垸基；和r4是H或R3。該類型化合物具體包括1)l-(N，N-二苯基氨甲酰基)-4-(N，N-二-正戊基氨甲?；?哌嗪-2-羧酸；2)l-(N,N-二苯基氨甲?；?-4-(N,N-二-正戊基氨甲?；?哌嗪-2-羧酸甲酯；3)1,4-雙(N,N-二苯基氨甲?；?哌嗪-2-羧酸(L-159，686);4)1，4-雙(N,N-二苯基氨甲?；?-2-甲基哌嗪；5)l-(N,N-二-正戊基氨甲?；?-4-(N,N-二苯基氨甲?；?哌嗪-2-羧酸；6)l-(N-正戊基-N-苯基氨甲?；?-4-(N,N-二苯基氨甲?；?哌嗪-2-羧酸；7)1-[^(3-氯苯基)-^苯基氨甲?；鵠-4-(>^^二-正戊基氨甲酰基)哌嗪-2-羧酸；8)1-[1^(3-溴苯基)-1^苯基氨甲酰基]-4-(^^-二-正戊基氨甲?；?哌嗪-2-羧酸；9)1,4-雙(N,N-二苯基氨甲?；?-反式-2,5-二甲基-哌嗪；10)1,4-雙[N-(3-氯苯基)-N-苯基氨甲酰基]-2,5-二甲基-哌嗪；禾口11)1,4-雙[-N-(3-氯苯基)-N-苯基氨甲酰基]-2，5-反-二甲基哌嗪。這些實(shí)施方式的另一類化合物中，R"和R"獨(dú)立地是H、cl8垸基或苯基，未取代或被-Cl、-Br、-1、-f、cm烷基或cm垸氧基所取代；R3是CONR5r6;r4是H或R3;RS是Cl6院基，未取代或被以下基團(tuán)取代1)一鹵素，2)-OH，3)-CF3，4)-NH2，5)-NH(d—4烷基)，6)-N(Cm院基)2，7)-C02H，8)-C02(d-4烷基)，9)-<:3.7環(huán)垸基，或10)苯基，未取代或被以下基團(tuán)取代a)-C!.4烷基，b)-鹵素，c)~OH，d)-CF3，e)-NH2，f)—NH(d—4烷基)，g)-N(CM垸基)2，h)-C02H，ori)一C02(CM烷基)；禾口R6是H或Cl4院基。該類化合物具體包括1)2-[(2-羧基乙基)氨基羰基]-l-(N，N-二苯基氨甲?；?-4-(N，N-二-正戊基氨甲?；?-哌嗪；2)2-[(2-(叔丁基羧基乙基)氨基羰基]-1-(]^,^二苯基氨甲?；?-4-(^^二-正戊基氨甲酰基)哌嗪；3)2-[(3-(N,N-二乙基氨基)丙基)-N-甲基氨基羰基]-l-(N,N-二苯基-氨甲酰基M-(N,N-二-正戊基氨甲?；?-哌嗪；4)2-[(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基羰基]-l-(N，N-二苯基-氨甲?；?-4-(N,N-二-正戊基氨甲?；?-哌嗪；5)2-[(2-(N,N-二(l-甲基乙基)氨基)乙基)氨基羰基]-l-(N,N-二苯基氨甲?；?-4-(N，N-二-正戊基-氨甲?；?哌嗪；6)2-[(3-羧基丙基)-1^-甲基-氨基羰基]-1-(>^-二苯基氨甲?；?-4-(^^二-正戊基-氨甲?；?哌嗪；7)2-[(3-(^[，^二乙基氨基)丙基)氨基羰基]-4-^,忭二-正戊基氨甲?；?-l-(N,N-二苯基氨甲?；?哌嗪；618)2-[(4-0^^二乙基氨基)丁基)氨基羰基]-4-(1^^二-正戊基氨甲?；?-l-(N,N-二苯基氨甲酰基)哌嗪；9)2-[(2-氨基乙基)氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲?；?-l-(N,N-二苯基氨甲酰基)哌嗪；10)l-[N-(3-氯苯基)-N-苯基氨甲?；鵠-2-[(3-(N,N-二乙基氨基)丙基)氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)哌嗪；11)1,4-雙[N-(3-氯苯基)-N-苯基氨甲?；鵠-2-[(3-(N,N-二乙基氨基)丙基)氨基羰基]哌嗪；12)l-[N-(3-氯苯基)-N-苯基氨甲?；鵠-2-[(4-(N,N-二乙基氨基)丁基)氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲?；?哌嗪；13)2-[(3-(N,N-二乙基氨基)丙基)氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)_i_[N_(3_甲基苯基)-N-苯基氨甲?；鵠哌嗪；14)l-[N-(3-氯苯基)-N-苯基氨甲?；鵠-2-[(2-(N,N-二乙基氨基)乙基)氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲?；?哌嗪；15)2-[(2-(N,N-二乙基氨基)乙基)氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲?；?-1-(N,N-二苯基氨甲酰基)-哌嗪；16)2-[(4-(N,N-二乙基氨基)丁基)氨基羰基]-l-[N-(3,5-二甲基苯基)-N-苯基氨甲?；鵠-4-(N,N-二-正戊基氨甲?；?哌嗪；17)l-[N-(3-氯苯基)-N-苯基氨甲?；鵠-2-[(3-(N,N-二乙基氨基)丙基)氨基羰基]-4-(N,N-二苯基氨甲酰基)哌嗪；18)2-[(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氨基羰基]-4-(N，N-二-正戊基氨甲?；?-l-(N，N-二苯基氨甲?；?哌嗪；19)2-[(3-(N,N-二乙基氨基)丙基)氨基羰基]-l-[N-(3,5-二甲基苯基)-N-苯基氨甲?；鵠-4-(N,N-二-正戊基氨甲?；?哌嗪；20)2-[(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)-l-(N,N-二苯基氨甲?；?哌嗪；21)2-[(2-(N-甲基氨基)乙基-N-甲基-氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)-1-(N,N-二-n-二苯基氨甲?；?-哌嗪；22)2-[(3-(N,N-二乙基氨基)丙基)-氨基羰基]-l-[N-(3-甲氧基苯基)-N-苯基氨甲?；鵠-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)-哌嗪；23)2-[(2-(N,N-二乙基氨基)乙基)-N-(2-羥乙基)氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲?；?-l-(N,N-二苯基氨甲酰基)哌嗪；24)2-[(3-(N,N-二乙基氨基)丙基)，氨基羰基]-l-[N-(4-羥基苯基)-N-苯基氨甲?；鵠-4-(N,N-二-正戊基氨甲?；?哌嗪和25)2-[(2-(^!^二乙基氨基)乙基)-(^(2-羥基)乙基)氨基羰基]-1-[14-(3-氯苯基)-N-苯基氨甲酰基]-4-(N,N-二-正戊基-氨甲酰基)-哌嗪。在這些化合物中，優(yōu)選Z位取代基是(S)立體化學(xué)構(gòu)型。在一些實(shí)施方式中，式(IIa)的化合物中，X^nxz都是CH。在這些實(shí)施方式的化合物的說(shuō)明性例子中R"和R"獨(dú)立地是H、CL8烷基或苯基，未取代或被-Cl、-Br、-1、-F、CM烷基或CM垸氧基所取代；和R是—C02R6，CM烷基；禾口R4是H或R3，該類化合物的具體例子包括1)l-二苯基乙酰基-4-(3,4-二甲氧基苯基乙酰基)-Z-羥甲基哌嗪；和2)l-二苯基乙?；?4-(3,4-二甲氧基苯基乙?；?哌嗪-2-羧酸。在一些實(shí)施方式中，式(IIa)的化合物中，X"是N，X"是CH。這些實(shí)施方式的化合物的說(shuō)明性例子中R/。和R"獨(dú)立地是H、Cl8院基或笨基，未取代或被-Cl、-Br、-1、-F、CM垸基或d—4烷氧基所取代；和R3是C()2R6或CM烷基；和R4是H或R3。該類化合物的具體例子包括1)l-二苯基乙酰基-4-(N,N-二-正戊基氨甲?；?哌嗪-2-羧酸；和2)l-二苯基乙?；?4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)哌嗪-2-羧酸甲酯在一些實(shí)施方式中，式(IIa)的化合物中，W是CH，乂2是以下結(jié)構(gòu)或其藥學(xué)相容性鹽(IIal)在這些實(shí)施方式的化合物的說(shuō)明性例子中R"和R"獨(dú)立地是H、CL8垸基或苯基，未取代或被"^1、-Br、-1、-F、CM垸基或CM垸氧基所取代；和R3是-C02R6或Ci.4烷基；和r4是h或r3。該類化合物的具體例子包括1)l-二苯基乙酰基-4-(節(jié)氧基羰基)哌嗪-2-羧酸。在其它實(shí)施方式中，式(IIa)的化合物中，X'是N，乂2是以下結(jié)構(gòu)在這些實(shí)施方式的化合物的說(shuō)明性例子中R"和R"獨(dú)立地是H、CL8烷基或苯基，未取代或被-Cl、-Br、-1、-F所取代；R&是苯基，未取代或被^C1、-Br、-1、-F、Cm院基或CM烷氧基所取代；和R3是-C02R6或C^烷基；和R4是H或R3。該類化合物的具體例子包括1)l-(N,N-二苯基氨甲?；?-4-(芐氧基羰基)哌嗪-2-羧酸；和2)l-[N-(3-氯苯基)-N-苯基氨甲酰基]-4-(芐氧基羰基)哌嗪-2-羧酸。在其它實(shí)施方式中，AT2受體拮抗劑選自美國(guó)專利5,348,955所列的N，N-二?；哙夯衔?，尤其是該專利要求權(quán)利的化合物。式(IIb)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽代表了這種化合物的代表性例子(1Ia2)。A(lib)式中，A選自R!選自1)H，2)C"8院基，3)C3.7環(huán)烷基，4)苯基，未取代或被l或2個(gè)選自以下的取代基所取代:a)—Cm烷基，b)-鹵素，c)—OH，d)-CF3e)—NH2，65f)-NH(d-4垸基)，g)-N(CM垸基)2，h)-C02H，i)-C02(CM烷基)和j)-CM烷氧基；或5)Cm院基-芳基，其中芳基是苯基或萘基，未取代或被1或2個(gè)選自以下的取代基所取代a)-C"4烷基，b)-鹵素，c)一OH，d)-CF3,e)-NH2，f)-NH(CM烷基)，g)-N(CM烷基)2，h)—C02H，i)—C02(Cl4院基)禾口j)"CM烷氧基；R2選自1)-C"6焼基，2)-CH2芳基，3)-CH2-C3.7環(huán)烷基，4)-C02R2a，5)-CON(R2。R26)，6)-S02N(R2。R,，7)芳基，8)-CO-芳基和9)-CO-Cm院基；R^和R力獨(dú)立地選自1)氫，2)^C，-8焼基，3)-CM垸基-NH(d-8烷基)，4)-CL8垸基-NH(d-8垸基)2，5)-芳基，6)-CH2-芳基，或者，-NR2"R"可形成-N(CH2CH2)2L的雜環(huán)，其中L選自O(shè)、S、N-Cm院基、N-芳基和N-CO-Cl4院基；R3選自1)~C02R2。，2)-CON(r2。R,，3)-CH2S-CM烷基和4)-CH20-Cm院基；W獨(dú)立地選自1)H，2)-Cw烷基和3)-R3;R5選自1)氫，2)-C"6院基3)-(:2.6烯基，4)-C2-4炔基，5)鹵素，6)-0-Cm院基，7)-CF3，8)-CN和9)-CH20-Cm焼基，116獨(dú)立地選自1)H和2)R5;R7選自1)—C!-6院基2)_(32-6稀基，3)-(32.4炔基，4)鹵素，5)芳基，6)-CHr芳基，7)-0-Cl4院基，8)_CF3，9)-CN和10)-CH20—Cm院基；R8選自1)-C02R9，其中R9是氫或CL6垸基，2)1H-四唑-5-基，3)—CONHS02R1()，其中R1G選自a)-Cm烷基，b)-CL6垸氧基，c)芳基，d)-012芳基和e)-CH(芳基)2，4)-SO2NHR10，5)_NHSO2R10，6)-SO2NHCOR10，7)-NHS02CF3和8)_SO2NHCO2R10。術(shù)語(yǔ)"芳基"表示苯基或萘基，未取代或被l、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代鹵素、Cw國(guó)烷基、CM-垸氧基、N02CF3、dv烷硫基、OH、—N(R2aR"、-C02R2a、Cl4-全氣院基、(:3.6-全氟環(huán)烷基或四唑-5-基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"表示未取代、單取代或雙取代的包含1-3個(gè)選自O(shè)、N、S的雜原子的5或6元芳族雜環(huán)，所述取代基選自-OH、-SH、-Cm-院基、-cm-烷氧基、-CF3、鹵素、-N02、-C02R2fl、-1^^2￡!1^)和稠合苯并環(huán)；術(shù)語(yǔ)"鹵素"表示-Cl、-Br、-I或-F。術(shù)語(yǔ)"烷基"、"烯基"、"炔基"等包括這些基團(tuán)的直鏈和支鏈類型，只要基團(tuán)中的碳原子數(shù)量允許。除非另有說(shuō)明，這些基團(tuán)的具體名稱表示直鏈類型。例如，術(shù)語(yǔ)"丁基"表示正丁基取代基，即n-丁基。在一些實(shí)施方式中，由式(Iibi)或其藥學(xué)相容性鹽代表式lib的化合物代表性的式(IIbi)化合物包括(S)-l-(二苯基氨甲酰基)-4-N-戊基-N-[2-(m-四唑-5-基]聯(lián)苯基-4-基)-甲基]氨甲?；鵠-哌嗪-2-羧酸(L-162,132);(S)-4-(二戊基氨甲酰基)-l-[N-戊基-N-[2-(lH-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]氨甲?；鵠-哌嗪-2-羧酸；(S)-4-(二苯基氨甲?；?-l-(N-戊基-N-[2-(lH-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]氨甲?；鶀-哌嗪-2-羧酸；(S)-l-(二苯基氨甲?；?-4-(N-戊基-N-[2-(lH-四唑-5-基]-5-(丙基)-聯(lián)苯基-4-基)-甲基]氨甲?；鶀-哌嗪-2-羧酸；(S)-l-(二苯基氨甲?；?-4-(N-戊基-N-[2-(lH-四唑-5-基]-5-丙基-3-噻吩基)苯基]-甲基]氨甲?；鶀-哌嗪-2-羧酸；和(S)-4-(二戊基氨甲酰基)-l-(二苯基氨甲?；?-哌嗪-2-(3-嗎啉代丙基)羧酰胺。在其它實(shí)施方式中，AT2受體拮抗劑選自美國(guó)專利5,441,959所列的取代的喹唑酮化合物，尤其是該專利要求權(quán)利的化合物。式(IIIa)或其藥學(xué)相容性鹽代表這些化合物的代表性例子OR3(Ilia)式中-R^-S02NHC02R23;R3是(a)鹵素(Cl、Br、I、F)，(b)CrC4垸基，或(c)CF3;W是直鏈CrC4垸基；R8是(a)R23'(b)NR24R23';R"和R"'獨(dú)立地是(a)芳基，其中芳基定義為未取代的或被選自下組的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代苯基或萘基鹵素(C1、Br、I、F)、N(R24)2、C02R24、C廣C4烷基、C廣C4垸氧基、N02、CF3、C!-C4烷硫基、OH、-S02N(R24)2、CrC7環(huán)垸基、C3-do烯基和S(0)n(Q-C4烷基)；其中n=l或2，(b)雜芳基，其中雜芳基是未取代或單取代或雙取代的5元或6元雜芳環(huán)，它可含有選自N、O或S的一個(gè)或兩個(gè)雜原子，其中取代基選自-OH、-SH、C廣C4烷基、C廣C4烷氧基、CF3、卣素(C1、Br、I、F)或n02，(C)C3-C7環(huán)烷基，(d)用選自下組的取代基任選取代的d-C6烷基上述芳基、上述雜芳基、-oh、-sh、c廣C4垸基、-0(<:1-(:4烷基)、cvc7環(huán)垸基、-s(o)n(c廣C4烷基)、-CF3、鹵素(C1、Br、F、1)、-N02、-C02H、COHd-Cj烷基)、-nh2、-nh(cvcv烷基)、-((:1-(:4垸基)2，或(e)全氟-CrC4烷基；和70(a)H，(b)未取代或用上述芳基或上述雜芳基取代的d-C6烷基，或(C)芳基；和R"'和1124可一起形成嗎啉或哌嗪環(huán)，其中哌嗪環(huán)的氮上可用d-C4垸基或d-C4?；〈?。式(IIIa)化合物的一種實(shí)施方式如下R3是(a)F，(b)Me，或(c)CF3;W是直鏈CVC4烷基;R"'是(a)芳基，其中芳基定義為未取代的或用選自下組的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基或萘基鹵素(C1、Br、I、F)、N(R24)2、C02R24、CVC4烷基、C廣Q垸氧基、N02、CF3、CrC4垸硫基、OH、-S02N(R24)2、CrC7環(huán)烷基、C3-Cu)烯基和S(0)n(d-C4烷基)；其中11=1或2，(b)雜芳基，其中雜芳基是未取代或單取代或雙取代的5元或6元雜芳環(huán)，它可含有選自N、O或S的一個(gè)或兩個(gè)雜原子，其中取代基選自-OH、-SH、C廣C4烷基、C廣C4烷氧基、CF3、鹵素(C1、Br、I、F)和N02，(C)未取代的或用選自下組的取代基取代的Q-C6垸基上述芳基、上述雜芳基、-oh、-sh、cvc4烷基、-0(<:1-(:4垸基)、CVC7環(huán)垸基、-cf3、鹵素(ci、Br、f、i)、-:^((:1-(:4垸基)2或(:3《7環(huán)烷基；和R23是(a)未取代的或用選自下組的取代基取代的d-C6-垸基上述芳基、上述雜芳基、c廣C4垸基、cf3、-0((:1-(:4烷基)、cvc7環(huán)垸基，或(b)全氟-CVCr烷基。該實(shí)施方式還可表示為<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>式中，Et是乙基，Pr是正丙基，cPr是環(huán)丙基，Bu是正丁基，iPn是3-甲基丁基，和Ph是苯基。式(IIIa)結(jié)構(gòu)的第二種實(shí)施方式是其中R23、R3、RS定義與第一種實(shí)施方式相同、所有其它取代基的定義如下的實(shí)施方式OR'R8是陽(yáng)NR24R23、R^'是未取代的或用選自下組的取代基取代的CVQ垸基芳基、雜芳基、C-C4垸基、-O(CrQ烷基)、CF3、NH(d-Q烷基)、N(CrC4烷基)2、CVC7環(huán)烷基；1124是(a)未取代的或用芳基或雜芳基取代的Q-C6垸基，或(b)H;和R"'和1124可一起形成嗎啉或哌嗪環(huán)，其中哌嗪環(huán)的氮上可用d-C4垸基或CrC4?；〈?。此實(shí)施方式的示范性例子包括:<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>其中，Me是甲基，Et是乙基，Pr是正丙基，cPr是環(huán)丙基，iPr是異丙基，Bu是正丁基，iBu是異丁基，tBu是叔丁基，iPn是3-甲基丁基，禾口iHex是4-甲基戊基。在描述式(IIIa)化合物的上述實(shí)施方式中，雜芳基取代基代表含有選自氮、氧或硫的l-3個(gè)雜原子的5元或6元芳環(huán)，例如，吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、異嗯唑基、異噻唑基、嗎唑基、三唑基和噻唑基。在其它實(shí)施方式中，A丁2受體拮抗劑選自美國(guó)專利5,385,894所列的二取代的6-氨基喹唑啉酮化合物，尤其是該專利要求權(quán)利的化合物。式(IVa)或其藥學(xué)相容性鹽代表了該化合物的代表性例子(IVa)式中，R'是(a)C02R2，(b)四唑-5-基，(c)NHS02CF3，(d)S02NHCOR3，或(e)S02NH-雜芳基；R2是(a)氫，或(b)d-C6垸基；R3是(a)CVC6烷基，(b)C3-C7環(huán)垸基，(c)苯基，(d)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、CVC4垸氧基、全氟CVC4烷基、二-(d-CV垸基)氨基或C02R2，(e)取代的d-Q烷基，其中取代基是C3-C7環(huán)烷基、Q-C4垸氧基、羥基、二-(Q-C4烷基)氨基、C02R2、嗎啉基、CVC4垸基哌嗪基、CF3、硫代、CrC4垸基亞磺?；?、d-C4烷基磺酰基、雜芳基、NH2或芳基，或(f)雜芳基；W是(a)C廣C6烷基，(b)取代的d-C6烷基，其中取代基是C3-C7環(huán)院基、d-C4烷氧基、羥基、二-(CrC4垸基)氨基、C02R2、嗎啉基、d-C4烷基哌嗪基、CF3、CVC4垸硫基、CrCV烷基亞磺?；rC4垸基磺?；?、-CHO、0(C2-C3垸基-O-)。C廣C3垸基(其中n=l-5)、或NHC02(C廣CV烷基)。(c)C2-C6烯基，(d)苯基C廣C6烷基，(e)取代的苯基d-C6烷基，苯基上的取代基是羥基、CrC4烷氧基、F、Cl、i、Br、N02、氰基、C02R2、二(C廣C4烷基)氨基、-0芐基、CF3、苯基-Q-Cr垸氧基、d-C4垸硫基、CrCr垸基亞磺?；?、-00(0-芐基)2或c廣C4垸基磺?；被?、p(o)(OH)2、cvc4烷基、-00(0-(:1-(:6垸基)2、OPO(OH)2、OCO(CH2)2COOH、OS03H或0(C2-C3烷基-0匿)nC!國(guó)C3垸基，(f)雜芳基q-C6烷基，或(g)取代的雜芳基Q-C6垸基，雜芳基上的取代基是F、Cl、N02、C02R2或二-(d-Q烷基)氨基；R5是(a)C02R7，(b)CONR8r9，(c)COR10，(d)S02NR8R9，或(e)SO2R10;R6是(a)CVC6烷基，(b)取代的CVC6垸基，其中取代基是CVC7環(huán)垸基、芐基或C廠C4-垸氧基，(c)環(huán)丙基；R7是(a)Q-C6烷基，(b)取代的CrC6烷基，其中取代基是Q-C4垸氧基、羥基、二(CrC4垸基)氨基、C02R2、嗎啉基、C廣C4垸基哌嗪基、C廣C4垸基亞磺酰基、C廣C4烷基磺酰基或0(C2-C3垸基-0-)nd-C3烷基，(c)苯基CrC6烷基，(d)取代的苯基CVC6垸基，苯基上的取代基是羥基、C!-C4垸氧基、F、Cl、N02、氰基、C02R2、二(CrC4垸基)氨基、CF3、苯基Q-Q烷氧基、C,-C4烷硫基、CVC4烷基亞磺?；-C4烷基磺酰基或0(CrC3垸基-0-)nC1隱C3院基、(e)雜芳基d-C6烷基，或(f)取代的雜芳基Q-C6烷基，雜芳基上的取代基是F、Cl、N02、C02R2或二-(d-C4烷基)氨基；W是(a)氫，或(b)CrC6烷基；R9是(a)d-C6烷基，或(b)取代的d-C6烷基，其中取代基是C廣C4垸氧基、羥基、二-(d-C4烷基)氨基、C02R2、嗎啉基、Ci-C4烷基哌嗪基、CVC4烷基亞磺?；駽rC4烷基磺?；?c)全氟C-C6垸基，(d)苯基，(e)雜芳基，或R8和W—起是嗎啉代，(b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I、CrOr垸氧基、CVC4烷基、N02、氰基、OC6H5、C02R2、二(CVQ烷基氨基)、CF3、CrC4垸硫基、CrCV烷基亞磺?；-C4烷基磺?；?、-OPO(Od-C6-垸基)2、OPO(OH)2、OPO(0國(guó)節(jié)基)2、OCO(CH2)2COOH、OS02OH、-PO(OC廣CV垸基)2、-PO(OH)2、OBn或0-(CVC3烷基-0)nCrC3烷基，(c)苯基Cj-C6烷基，(d)雜芳基，(e)C廣Q烷基，(f)取代的CrC6烷基，其中取代基是CVC7環(huán)垸基、CrCV烷氧基、羥(a)苯基，基、二-(CVC4垸基)氨基、C02R2、嗎啉基、CrC4烷基哌嗪基、CF3、硫代、CVCV烷基亞磺?；?、CrQ烷基磺?；?、咪唑基、-N(COCrCV烷基)哌嗪基或N-芳基-哌嗪基(g)取代的苯基CrC6烷基，苯基上的取代基是羥基、CrC4烷氧基、F、Cl、N02、氰基、C02R2、二(C1-C4烷基)氨基、CF3、苯基CrC4烷氧基、硫代、CVC4烷基亞磺?；騞-C4-烷基磺酰基，或(h)C3-C7環(huán)烷基。R"是(a)氫，Cb)F、Cl、Br或I(C)C廣C4烷基，(d)C,-C4烷氧基，(a)氫，(b)d-C5垸基，(c)苯基，(d)取代的苯基，其中取代基是C廣C4烷氧基、F、Cl、C02R2、二(C「C4烷基)氨基、硫代、Q-C4垸基亞磺酰基、d-C4垸基磺酰基。在一些上述實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)雜芳基表示未取代、單取代或二取代的包含1-3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的5或6元芳環(huán)，所述取代基選自C廣C4垸基、F、Cl、C02R2或二-(d-C4烷基)氨基。將下表所定義的縮寫(xiě)用于以表格形式說(shuō)明特定的實(shí)施方式縮寫(xiě)表<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>在式(IVa)化合物的第一種具體實(shí)施方式中，RS是CCbR7。以下式(IVa)化合物代表了一類這種實(shí)施方式，式中.-R1是四唑-5-基或S02NHCOR3或NHS02CF3R3是a)苯基，b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I或d-C4烷氧基，c)用二-(CrCV烷基)氨基或NH2取代的Q-CV烷基，或d)C3-CV環(huán)垸基；R4是a)CVC6垸基，b)取代的C2-CV烷基，其中取代基是CHO、C02d-C4烷基、C02H、OCVC4烷基、環(huán)己基、苯基、NHC02tBu，c)芐基，d)取代的芐基，其中苯基上的取代基是F、Cl、Br、I、OH、OPO(OC廣C4烷基)2、OPO(O節(jié)基)2、OPO(OH)2、-POCOCVQ烷基)2、-PO(0節(jié)基)2、OPO(OH)2、N02、NH2、N(CrQ烷基)2、O芐基，e)CH2-雜芳基或f)CVC6烯基；R6是a)C-C6院基，b)取代的Q-C6垸基，其中取代基是-芐基、^1《3垸基或-0(:1-(:4垸基，或C)環(huán)丙基；R是a)C廠C6焼基，b)芐基，C)C2-C4垸基-0-d-C4垸基或d)苯基；R"和R^是氫，這種實(shí)施方式的第一類化合物的說(shuō)明性例子是式(IVa)的化合物(標(biāo)出了化合物編號(hào))<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>在式(IVa)化合物的第二種具體實(shí)施方式中，115是CONR8R9。式(IVa)化合物代表一類這種實(shí)施方式，式中r1是四唑-5-基或S02nhcor3或NHS02cf3，r是a)苯基，b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I或C,-CV烷氧基，c)用二-(CrCV烷基)氨基或NH2取代的CrQ烷基，或d)C3-CV環(huán)烷基；<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>在式(IVa)化合物的第三種具體實(shí)施方式中，RS是COR，式(IVa)化合物代表了一類這種實(shí)施方式，式中Ri是四唑-5-基、S02NHCOR3或NHS02CF3;R3是a)苯基，b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I或d-C4烷氧基，c)用二-(d-C4烷基)氨基或NH2取代的d-Cs烷基，或d)CVCV環(huán)烷基；R4是a)C2-C6烷基，b)取代的CVC6烷基，其中取代基是CHO、C02Q-C4烷基、C02H、OC廣C4烷基、環(huán)己基、苯基或NHC02tBu，c)芐基，d)取代的芐基，其中苯基上的取代基是F、Cl、Br、I、OH、OPO(OCrC4垸基)2、OPO(O芐基)2、OPO(OH)2、-POCOd-Q烷基)2、-PO(0芐基)2、OPO(OH)2、N02、NH2、N(d-d垸基)2、O芐基、OC廣C4烷基、COOH或C02CH3，e)CHr雜芳基或f)C3-Q烯基；R6是a)C廣C6烷基，b)取代的c,-C6烷基，其中取代基是-芐基、-(:1-<:3垸基或-0(:1-(:4垸基，或C)環(huán)丙基；R，(a)苯基，(b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I、甲氧基、甲基、CF3、SMe、S02Me、OH、OPO(0國(guó)C廣C4烷基)2、OPO(OH)2、OPO(OBn)2、C02d-C4烷基、COOH、0節(jié)基或0<:6115，(c)芐基，(d)雜芳基，(e)d-C6烷基或(f)用以下基團(tuán)取代的CrC6烷基咪唑、哌嗪、嗎啉基、N-(d-C6烷基)哌嗪基、N-(COd-C6烷基)呢嗪基或N-芳基-哌嗪基；R"和I^是氫。第三種實(shí)施方式的第一類化合物的說(shuō)明性例子是式(IVa)的化合物(標(biāo)出了化合物編號(hào))<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>在式(IVa)化合物的第四種具體實(shí)施方式中，W是S02R1Q。式(IVa)化合物代表一類這種實(shí)施方式，式中R1是四唑-5-基、S02NHS02CF3或NHS02CF3R3是(a)苯基，(b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I或Q-C4垸氧基，(c)用二-(CrC4垸基)氨基或NH2取代的Q-Q垸基，或(d)C3-Cr環(huán)垸基；R4是(a)CVC6烷基，(b)取代的Q-C6垸基，其中取代基是CHO、C02d-C4垸基、C02H、OQ-C4烷基、環(huán)己基、苯基或NHC02tBu，(C)芐基，(d)取代的芐基，其中苯基上的取代基是F、Cl、Br、I、OH、OPO(Od-C4垸基)2、OPO(O芐基)2、OPO(OH)2、陽(yáng)PO(OC廣C4烷基)2、-PO(0芐基)2、-OPO(OH)2、N02、NH2、N(C廣C4烷基)2或O芐基，(e)CHr雜芳基或(f)C3-Q烯基；R6是(a)Ci-C6烷基，(b)取代的CrC6烷基，其中取代基是-芐基、-CrC3垸基或-OCrQ烷基，或(C)環(huán)丙基；1110是(a)苯基，(b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I、甲氧基、甲基、CF3、SMe、SOMe、S02Me、OH、OPO(0-C廣C4烷基)2、OPO(OH)2、OPO(OBn)2、C02Q-C4烷基或COOH，(c)芐基，(d)雜芳基，(e)C-Q烷基，或(f)用以下基團(tuán)取代的CVC6垸基咪唑、哌嗪、嗎啉基、N-(Q-C-垸基)-哌嗪基、N-(COCVCV烷基)-哌嗪基或N-芳基-哌嗪基；R"和R^是氫。第四種實(shí)施方式的此類化合物的說(shuō)明性例子是式(IVa)的化合物(標(biāo)出了實(shí)施例編號(hào))R6R1R4PrTETBuBn88<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>在其它實(shí)施方式中，AT2受體拮抗劑選自美國(guó)專利號(hào)5,545,651所列的咪唑化合物，尤其是此專利要求權(quán)利的化合物。式(VI)代表了這種化合物的代表性例子<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>式中R"立于間位或?qū)ξ?，?a)4-C02H，(b)-CH2C02H，(c)-C(CF3)2OH，(d)-CONHNHS02CF3，(e)4-CONHCH(C02H)CH2C6H5(L-異構(gòu)體)，(f)4-CONHOR12，(g)-CONHSO2R10，(h)-CONHS02NHR9，(i)-C(OH)R9P03H2，(j)-NHCOCF3，(k)-NHCONHSO2R10，(1)-NHP03H2，(m)4-NHSO2R10，(n)-NHS02NHCOR10，(o)-OP03H2,(p)-OS03H，(q)-P03H2，(r)-PO(OH)R9，(s)-S03H，(t)-S02NHR9，(u)-S02NHCORlu，(v)-S02NHCO麗R9，(ff)(gg)(hh)(ii)-S02NHC02R1U;W獨(dú)立地是(a)H，(b)卣素(F、Cl、Br、1)，(c)C廣Cr烷基，(d)d-Cr烷氧基，(e)CrC4-酰氧基，(f)C廣C4-烷硫基，(g)CrC4-垸基亞磺酰基，(h)CVCV垸基磺?；?，(i)-(C廣Or垸基)-OH，(j)-(<:1-(:4)垸基-芳基，(k)-C02H，(1)-CN，(m)四唑-5-基，(n)-CONHOR12，(o)-S02NHR9，(p)-NH2，(q)Q-Cr烷基氨基，(r)d-Cr二垸基氨基，(s)-NHSO2R10，(t)-N02，(u)呋喃基，(V)苯基或用選自下組的一個(gè)或兩個(gè)取代基任選取代的苯基卣素、CCr垸基、Q-Cr烷氧基、-N02、-CF3、CVC4-烷硫基、-OH、-NH2、C廣C烷基氨基、Q-C4-二垸基氨基、-CN、-C02R12、乙?；?；W獨(dú)立地是(a)H，(b)鹵素，(c)CVQ-烷基，(d)d-C4-烷氧基，或(e)-(1;1-(1;4-院基-((1;1-(1;4-'院氧基)；W是-(a)陽(yáng)CN，(b)-N02，或(c)-COW;R5是(a)H，(b)C!隱CV烷基，(c)C3-CV環(huán)垸基，(d)C2-CV烯基，或(e)C2-CV炔基；R6是(a)Ci-Ci(T院基，(b)C3-do-烯基，(C)C3-do-炔基，(d)C3-CV環(huán)烷基，(e)C3-Cp環(huán)烯基，(f)-CVC3-垸基-(C3-Cr環(huán)垸基)，(g)-<:1-<:3-烯基-((:5-(:1()-環(huán)烷基)，(h)-<:1-<:3-炔基-(<:5-(:1()-環(huán)垸基)，(i)-(CH2)sS(CH2)mR5，或(j)用選自下組的1-2個(gè)取代基在苯環(huán)上任選取代的芐基鹵素、CrCr垸基、CrC4-垸氧基或-N02;R7是(a)C廣CV烷基，(b)CVCV環(huán)垸基，(c)芳基，或(d)用選自下組的1-2個(gè)取代基在苯環(huán)上任選取代的芐基鹵素、CrCr垸基、CrQ-烷氧基或-N02;R8是(a)H'(b)鹵素(F、Cl、Br、1)，(c)苯基或用鹵素(F、Cl、Br、1)、d-CV烷基、-OH、Q-CV烷氧基、-N02、-NR26R27、-NTR^COR1:-NR26C02R7、-S(O)rR10、-S02NR26R27、-NR26S02R1G、^3任選取代的苯基，(d)用以下基團(tuán)任選取代的d-CV烷基i)OR25，ii)S(O)rR'0，iii)NR23R24，hONR^COR11,v)NR26C02R7，vi)NR，ONR"R24，vii)OCONR23R24，viii)OCOR11，ix)芳基，(e)C2-CV烯基，(f)-CVCr垸基-芳基，(h)C!-CV垸氧基，(i)CvF2v+1，其中v-l-3，(j)-S淳0，Ck)-S(0)2NR23R24，(I)-CONR23R24，(m)-COR7，或(n)-C02R12;R9是(a)H，(b)C廣Cr烷基，(c)芳基，(d)-(CVC4-烷基)-芳基，(e)雜芳基，或(f)C3-Cr環(huán)烷基；1110是(a)芳基，(b)C3-CV環(huán)烷基，(C)C廣C4-全氟烷基，(d)用選自下組的取代基任選取代的d-CV烷基芳基、雜芳基、-OH、-SH、C廣CV烷基、C廣C4-烷氧基、C廣CV烷硫基、-CF3、卣素、-N02、-C02R12、-NH2、C!-Q-烷基氨基、CVCr二烷基氨基、-P03H2，或(e)雜芳基；Rn、R"a和R"b獨(dú)立地是(a)H，C4陽(yáng)院:b)C廣C6-院基，C)C3隱(V環(huán)烷基，d)芳基，e)-(d-CV垸基)-芳基，或f)雜芳基；a)H，b)甲基，或C)用選自下組的1-2個(gè)取代基在苯環(huán)上任選取代的芐基鹵素、d-基、CVCV烷氧基或-N02;a)-C02H,b)-CH2C02H，c)-C(CF3)2OH，d)-CONHNHS02CF3，e)-CONHOR12，f)-CONHSO2R10，g)-CONHS02NHR9，h)-C(OH)R9P03H2，i)-NHCOCF3，(j)-NHCONHSO2R10，k)-NHP03H2，1)-NHSO2R10，m)-NHSO2NHCOR10，n)-OP03H2，o)-OS03H，p)陽(yáng)PO(OH)R9，q)-P03H2，r)-S03H，s)-S02NHR9，(t)-SO2NHCOR10，(u)-S02NHCONHR9(v)-S02NHC02RN一N<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>(aa)(a)H，(b)d-CV烷基，(c)-CH2CH=CH2，或(d)用選自下組的1-2個(gè)取代基在苯環(huán)上任選取代的芐基鹵素、d-CV烷基、CrCV烷氧基或-N02;R"是(a)H，(b)CrCV烷基，(c)d-Cs-全氟烷基，(d)C3-CV環(huán)垸基，(e)芳基，或(f)用選自下組的1-2個(gè)取代基在苯環(huán)上任選取代的芐基鹵素、Q-Or烷基、CVC4-垸氧基或-N02;(a)H，(b)d-C6-烷基，或(C)用選自下組的1-2個(gè)取代基在苯環(huán)上任選取代的芐基鹵素、Q-Cr烷基、CrC4-烷氧基或-N02;R"是(a)H，(b)d-C6-烷基，(C)C3-CV環(huán)烷基，(d)芳基，或(e)用選自下組的1-2個(gè)取代基在苯環(huán)上任選取代的節(jié)基鹵素、CCr烷基、CrQ-烷氧基或-N02;(b)-NHCONH2，(c)陽(yáng)NHCS麗2，或(d)-NHS02-C6H5;1119和112()獨(dú)立地是(a)H，(b)CpCV烷基，或(c)芳基，R"和R"獨(dú)立地是(a)Ci-CV烷基，或一起形成(b)層(CH2)q-;r23和R^獨(dú)立地是(a)H，(b)CrCV烷基，(c)芳基，或(d)-(C,-CV烷基)-芳基，或(e)r"和r^—起組成吡咯烷，哌啶或嗎啉環(huán);R"是(a)H，(b)CrCV垸基，(c)芳基，(d)-(CrC4-烷基)-芳基，(e)C3-CV烯基，或(f)-(C3-C6-烯基)-芳基；R^和R"獨(dú)立地是(a)H，(b)C廣C4-院基，(c)芳基，或(d)-CH2-芳基；R"是(a)芳基，或(b)雜芳基；R29是(a)-CHO，(b)-CONH2，(c)陽(yáng)NHCHO，(d)《0-(<:1-(:6全氟烷基)，(e)-S(0)r-(Q-C6全氟烷基)，(f)-0-(CrC6全氟烷基)，或(g)^11113-(0:1《6全氟垸基)；R30是(a)-CHO，(b)-S02-(d-C6全氟垸基)，或(c)-<30-(<:1-(:6全氟烷基)；A是(aHCH2VL、B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28，(b)國(guó)(CH2)n陽(yáng)I^-B-T陽(yáng)(B)y國(guó)R28，(c)國(guó)(CH2VL、B-(T)y陽(yáng)(B)y-X2-B，(d)-(CH^-I^-B-THBVR29,(e).(CH2)n隱i;-T-(B)y-X2(B)y-R28，(f)國(guó)(CH2)n-L'-T-(B)y-R28，(g)-(CH2)n-L'-T-(B)y-X2-B，(h)-(CH^-L^CRWr^-D-OXBVX^BVR:(i)-(CH2)n-L'國(guó)(CR'9R20)陽(yáng)D-T-(B)y-R28，(j)-(CHzVL^CR^VD^IXBVX^B，(k)-(CHzVL^CR^R^-D-THBVR29,:(1)，(門H2)n-L-,(c:R^R』)-D-T-(B)y-x:(B)y-R^,(m)ACH2)n-L--(CRGRg)-D-B-x:(B)y-R5(n)人CH2)n-L一-(CRSR20)-D-T-(B)y-x,B,(0)人CH2)n-L一-(CRSRg)-D-B-x,B,(p)，(CH2)aAB-(TV(BVX,B)y-R^(q)-(CH2)n-L,B-T-(BVRS,(r)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(BVX,B,(s)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-RS,(t)-(CH2)-IAT-(B)y-x,B)y-R,(u)-(CH2)-lAT-(B)y-RS,(V)人CH2)n-L,T-(BVX,B,(w)-(CH2)3-L,D-(TV(Bvxw-(B)y-Rg,(X)-(CH2)-L2-D-T-(BVR,(y)-(CH2)n-IAEKTV(B)、xw-B,(z)-(CH2)-L,D-T-(BVRS,(aa)，(門H2)n-L^-D-T人B)y-x,(B)y-RS,(bb)-(CH2)n-IAD-B-x,(B)y-Rg,(cc)-(CH2)n-LW-D-T-(B)、x,B,(dd)，(CH2)n-IAD-B畫(huà)x,B,(gg)，(CH2)3-L,B-(T)y-(B)y-x,B,(hh)，(CH2)3-lAB-T人B)y-R;(ii)-(CH2)3-L"-T-(B)y-x,B)y-R;(11)-(CH2rL"-(CRSR"0)-D-(TV(B)y-x3-(BVRg,(mm)-(CH2)3-LW-(CRSRg)-D-T-(B)y-Rg,(nn)，(門H2)3-」-(門RSR"0)-D-(T)y-(B)y-x"-B,(00)-(CH2)3-LA(CRSRg)-D-T-(B)y-Rg,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>(c)-02C-;(a)-O-,(b)-SO-，或(c)-NRlla-;B是d-C6垸基；D是C2-Q烯基或C2-Q炔基;T是(a)亞芳基，或(b)雜亞芳基X!是(a)碳碳單鍵，(b)陽(yáng)CO-，(c)-C(R19)(R20)-，(d)-O隱，(e)-S陽(yáng)，(f)-SO-，(g)-sor，(h)-NR"陽(yáng)，(i)-CONR16-,(J)-NR16CO-，(k)-OC(R19)(R20)-，(1)-C(R19)(R20)O-，(m)-SC(R19)(R20)-，(n)-C(R19)(R20)S-，(o)-NHC(R19)(R20)-，(p)-C(R19)(R20)NH-，(q)-NR16S02-，(r)-S02NRI6-，(s)_CH=CH-，(t)—CF=CF-，(u)-CF=CH-，(v)_CH=CF-，(w)-CF2CF2-，(x)-CH(OR15)-，(y)-CH(OCOR17)-，(z)-C(=NR18)-，(aa)-C(OR21)(OR22)-，(bb)l,2-環(huán)丙基，或(CC)l,l-環(huán)丙基；(a)-CO-，(b)-O-，(c)陽(yáng)S(OV，(d)-(Q-(V亞烷基)-，(e)-NRllaCONRllb-，(f)-CONRlla-，(g)-NRllaCO-，(h)-S02NR16-，(i)-NR16S02-，(j)-OCONRllaSOr，(k)-S02NRIlaCO-，(1)-S02NRllaCO-，(m)-OCONRllaS02-，(n)-S02NRllaCONRllb-，(o)-NRllaCONRllbS02-，(p)-S02NRllaS02-，(q)-ONRIlaS02NR"b-，或(r)-NRllaS02NRllbCO-;乂3是(a)-C-，(b)陽(yáng)SO-，(c)-S02-，(d)單鍵，(e)-CONRlla-，(f)-S02NR16-，(g)-CONRllaS02-，(h)-S02NRllaCO-，(i)-S02NRllaCOr，(j)-S02NRllaCONRllb-，(k)-S02NRllaS0.2-，或(I)-CONRllaS02NRllb-;乂4是(a)-NRllaCONR1Ib-，(b)-OCONRllaS02-，(c)-NR16S02-，(d)-OCONRllaS02-，(e)-NRllaCONRllbSOr，或(f)-NRllaS02NRllbCO-;f是(a)-CO-，(b)-S02-，(c)-COO-，或(d)-CONRlla-;Z是(a)-O-，(b)-S-，或(c)-NR11-;k是l或2;m是1-5;n是0-2;q是2-3;r是0-2;s是0隱5;t是0-3;u是2-5;y是O或l;以及上述化合物的藥學(xué)相容性鹽。在特定實(shí)施方式中，上述化合物是式(VI)的化合物，其中A是(a)-(CH2)n-L'-S-(T)y-(S)y-X2-(SVR28，(b)-(CH^-L'-B-THBVR28,(c)-(CH2VL'-B-(T)y-(B)y-X2-B，(d)-(ch^-i^-b-thbvr29(e)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28，(f)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R28，或(g)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-B，(h)-(CH2)']-L2-B-T-(B)y-R29;上述具體實(shí)施方式的說(shuō)明性例子是式(VIa)化合物以及這些化合物的藥學(xué)相容性鹽:式中R"獨(dú)立地是(a)H，(b)鹵素(F、Cl、Br、1)，或(c)C廣C4-烷基；R3是(a)H，或(b)卣素(F、Cl、Br、I);R6是(a)C廣Cio院基，(b)C3-Cu)烯基，或(C)C3-do炔基；W是(a)H，(b)d-Cs-垸基，(c)芳基，(d)-(CrC4-烷基)-芳基，或(e)雜芳基；R'o是(a)芳基，(b)C3-CV環(huán)垸基，(c)d-Cr全氟烷基，(d)用選自下組的取代基任選取代的d-CV烷基芳基、雜芳基、-0H、-SH、C廣CV烷基、C廣CV烷氧基、C廣CV烷硫基、-CF3、卣素、-N02、-C02R12、-NH2、C,-Q-烷基氨基、CVCV二烷基氨基、-P03H2，或(e)雜芳基；R11、R"a和RUb獨(dú)立地是(a)H，(b)d-C6-垸基，(C)C3-CV環(huán)烷基，(d)芳基，(e)-(CVC5-垸基)-芳基，或(f)雜芳基；R'3是(a)-C02H，(b)-CONHSO2R10，(c)-CONHS02NHR9，(d)-NHCONHSO2R10，(e)-NHSO2R10，(f)-NHSO2NHCOR10，(g)-S02NHR9，(h)-SO2NHCOR10，9(i)-S02NHCONHRy，(j)-S02NHC02R1()，或N—N//wNH(k)R"是(a)H，(b)d-CV垸基，或(C)用選自下組的1-2個(gè)取代基在苯環(huán)上任選取代的芐基鹵素、CrC4-垸基、CVC4-垸氧基或-N02;1128是(a)芳基，或(b)雜芳基；1129是(a)-CHO，(b)-CONH2，(c)-NHCHO，(d)《0-((:1-(:6全氟烷基)，(e)-S(0)r-(CVC6全氟烷基)，E是(a)-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28，(b)-T-(B)y-R28，(c)-(T)y-(B)y-X2^，(d)-T-(B)y-R29;u是(a)-C02-，(b)-CONRlla-，(c)-NRllaC02-，(d)-NRllaCONRllb-;B是Q-CV烷基；X2是(a)-CO-，(b)-O隱，(c)-S(0)r-，(d)-(c廣cv亞垸基)-，(e)-RllaCONRllb-，(f)-CONRlla-，(g)-NRIlaCO-，(h)-S02NR16-，，(i)-NR16S02-，①-CONRllaS02-，(k)-S02NR1IaCO-，(1)隱802服，02-，(m)-OCONRIlaS02-，(n)-S02NRllaCONRllb-，(o)-NRllaCONRllbS02-，(p)-S02NRllaSOr，(q)-CONRllaS02NRllb-，或(r)-NRllaS02NRllbCO-。上述具體實(shí)施方式的另一說(shuō)明性例子是式(VIb)的化合物以及這些化合物的藥學(xué)相容性鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>式中R勻蟲(chóng)立地是(a)H，(b)鹵素(F、Cl、Br、1)，或(C)C廣C4-院基；R3是(a)H，或(b)卣素(F、Cl、Br、I);W是(a)Ci-Cio院基，(b)CVCu)烯基，或(C)C3-do炔基；R9是(a)H，(b)C,-CV烷基，(c)芳基(d)-(d-CV烷萄-芳基，或(e)雜芳基；1110是(a)芳基，(b)C3-CV環(huán)烷基，(c)d-Cr全氟垸基，(d)用選自下組的取代基任選取代的d-CV烷基芳基、雜芳基、-OH、-SH、d-CV烷基、CKV烷氧基、CrCr烷硫基、-CF3、鹵素、-N02、-C02R12、-NH2、CrCr垸基氨基、d-CV二院基氨基、-P03H2，或(e)雜芳基；R11、RHa和R"b獨(dú)立地是(a)H，(b)C廣CV垸基，(C)C3-C6-環(huán)垸基，(d)芳基，(e)-(d-C5-垸基)-芳基，或(f)雜芳基；R"是(a)-C02H，(b)-CONHSO2R10，(c)-CONHS02NHR9，(d)-NHCONHSO2R10，(e)-NHS02R10,(f)-NHSO2NHCOR10，(g)-S02NHR9，(h)-SO2NHCORI0，(i)-S02NHCONHR9，①-SO2NHCO2R10，或(a)H，(b)d-CV垸基，或(C)用選自下組的1-2個(gè)取代基在苯環(huán)上任選取代的芐基鹵素、CCV烷基、CrCV烷氧基或-N02;R"是(a)芳基，或NH(b)雜芳基；1129是(a)-CHO，(b)-CONH2，(c)-HCHO，(d)-0>((:1-(:6全氟垸基)，(e)-S(OMCrC6全氟垸基)，G是(a)-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28，(b)陽(yáng)T-(B)y國(guó)R28，(c)-(T)y-(B)y-X2-B，或(d)-T-(B)y-R29;l2是-co隱、-服113<:0-或-02(:-;B是C廣C6院基；X2是(a)-CO-，(b)-O-，(c)-S(0)r-，(d)-((^2-(:4-亞烷基)-，(e)-NRllaCO，-NRllaCONRllb-(f)-CONRlla-，(g)-NRllaCO-，(h)-S02NR16-，(i)-NR16S02-，(j)-02NRllaS02-，(k)-S02NRllaC02-，(l)-S02NRllaC02-，(m)-OCONRllaSOr，(n)-S02NRllaCONRllb-，(o)-NRllaCONRllbS02-，(p)-S02NRllaSOr，(q)-CONRllaS02NRllb-，或(r)-NRllaS02NRllbCO-。上述具體實(shí)施方式的化合物的說(shuō)明性例子如下1-[[2'-[[(異戊氧基羰基)氨基]磺?；鵠-3-氟-(1，1'-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-5-13-(N-口比啶-3基丁酰胺基)丙?；鵠-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑(XR510);1-((2'-((異戊氧基羰基氨基)磺?；?-3-氟-(1,1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-苯甲酰-N-苯基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺?；?-3-氟-(1,1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-(^苯甲酰-N-苯基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1-((2'-((正丙氧基羰基氨基)磺?；?-3-氟-(1，1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-^-苯甲酰-N-苯基氨萄乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-(>1-苯甲酰-N-丁基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-(^苯甲酰-N-丙基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺?；?-3-氟-(1，1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-(^丁酰-N-丙基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-(^丁酰-N-苯基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1陽(yáng)((2'-((異戊氧基羰基氨基)磺?；?-3-氟-(1,1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-(^丁酰-N-苯基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1-((2'-((異戊氧基羰基氨基)磺?；?-3-氟-(1,1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-(^異煙酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺?；?-3-氟-(1，1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-(^異煙酰-N-卩比啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺?；?-3-氟-(1,1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-(^煙酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1-((2'-((異戊氧基羰基氨基)磺?；?-3-氟-(1,1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-(^煙酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1-((2'-((異戊氧基羰基氨基)磺?；?-3-氟-(1,1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-(1^-煙酰-N-吡啶-2-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1-((2'-((異戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-(^異煙酰-N-苯基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1-((2'-((異戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-(^丁酰-N-卩比啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1-((2'-((異戊氧基羰基氨基)磺?；?-3-氟-(1,1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-(^異丁酰-N-卩比啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺?；?-3-氟-(1，1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-(^乙?；?N-卩比啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1-((2'-((異戊氧基羰基氨基)磺?；?-3-氟-(1,1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-(^丁酰-N-卩比啶-2-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1-((2'-((異戊氧基羰基氨基)磺酰基)-(1,1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-(^丁酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-2-丁基-4-氯-lH-咪唑；1-((2'-((異戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-(^-丙酰-N-卩比啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1-((2'-((異戊氧基羰基氨基)磺酰基)(1,1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2-(^煙酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1-((2'-((異戊氧基羰基氨基)磺?；?(1,1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-5-[2(^丁酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-lH-咪唑；1-((2'-((正丁氧基羰基-氨基)磺酰基)-3-氟-(1，1'-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-4-乙基-5-(2-(2-苯氧基苯基)乙基羰基)-2-丙基-lH-咪唑；4-[((5-(2-苯甲酰芐氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-正丁氧基羰基氨基磺?；?l,l'-聯(lián)苯；4-[((5-(2-苯甲酰芐氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-((2-苯基)乙氧基羰基氨基磺?；?-1,l'-聯(lián)苯；4-[((5-(2-苯甲酰芐氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-l-基)甲基]-2'-((2-苯基)乙氧基羰基氨基磺?；?-1,l'-聯(lián)苯；4-[((5-(2-苯甲酰芐氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-正丁氧基羰基氨基磺?；?l,l'-聯(lián)苯；4-[((5-(2-苯甲酰芐氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-n-異戊氧基羰基氨基磺?；?1,1'-聯(lián)苯；4-[((5-(2-苯甲酰芐氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-l-基)甲基]-2'-n-異戊氧基羰基氨基磺?；?l,l'-聯(lián)苯；4-[((5-(2-苯甲酰芐氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲萄-3-氟-2'-正丙氧基羰基氨基磺酰基-l,l'-聯(lián)苯；4-[((5-(2-異戊氧基芐氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-正丁氧基羰基氨基磺?；?l,l'-聯(lián)苯；4-[((5-(2-苯基氨基羰基)芐氧基羰基-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-正丁氧基羰基氨基磺酰基-1,1'-聯(lián)苯；4-[((5-(2-苯甲酰芐氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-(lH-四唑-5-基)-l,l'-聯(lián)苯；4-[((5-)2-三氟苯基)甲基氨基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-異戊氧基羰基氨基磺?；?1,1'-聯(lián)苯；4-乙基-2-丙基-l-[[2'-(lH-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸N-丁基、N-芐基-2-(氨基羰基)乙炔基甲基酯；4-乙基-2-丙基-l-[[2'-(lH-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸N，N-二苯基-2-(氨基羰基)乙炔基甲基酯；4-乙基-2-丙基-l-[[2'-(lH-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸N-苯基-2-(氨基羰基)乙基酯，4-乙基-2-丙基-1-[[2'-(111-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸N-丁基、N-芐基-4-(氨基羰基)丙基酯；4-乙基-2-丙基-l-[[2'-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸N，N-二戊基-4-(氨基羰基)丙基酯；4-[(5-((2-苯甲酰)苯基羰氧基甲基)-4-氯-2-正丙基咪唑-1-基)甲萄-3-氟-2'-異戊氧基羰基氨基磺?；?lián)苯；和l-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(l,r-聯(lián)苯)-4-基)甲基)-2-(正丙基)-4-乙基-5-(2-(苯氧基)苯氧基)乙?；?lH-咪唑。在上述關(guān)于式(VI)-(VIb)化合物的實(shí)施方式中，提到垸基取代基時(shí)，是指正垸基結(jié)構(gòu)(如丁基是正丁基)，除非另有說(shuō)明。然而，在上面的基團(tuán)定義中(如R3)，烷基、烯基和炔基的范圍包括支鏈和直鏈。在上述關(guān)于式(VI)-(VIb)化合物的實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)"芳基"旨在包括用選自下組的1-3個(gè)取代基任選取代的苯基、聯(lián)苯基、萘基或荷基-OH、-SH、C廣CV烷基、C廣Cp烷氧基、-CF3、卣素、-N02、-C02H、-C02CH3、-C(V芐基、-NH2、-NH(d-CV垸基)、-^<:1-(:4-烷基)2。術(shù)語(yǔ)雜芳基旨在包括可任選地含有l(wèi)-3個(gè)雜原子的未取代、單取代或雙取代的5元-10元單環(huán)或雙環(huán)芳香環(huán)，雜原子選自O(shè)、N或S。雜芳基的定義包括但不限于以下基團(tuán)吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并嗎唑基、苯并噻唑基、噴哚滿-2-酮基、二氫吲哚基、吲哚基、吡咯基、喹啉基和異喹啉基。尤其優(yōu)選的是用選自下組的1-3個(gè)取代基任選取代的2-、3-或4-吡啶基;2-或3-呋喃基;2-或3-噻吩基;2-、3-或4-喹啉基;或l陽(yáng)、3-或4-異喹啉基-OH、-SH、d-Cr烷基、C廣CV烷氧基、-CF3、鹵素、-N02、-C02H、-C02CH3、《02-節(jié)基、-NH2、-NH(Ci-CV烷基)、-N(CrCV烷基)2。術(shù)語(yǔ)亞芳基旨在包括用作兩個(gè)基團(tuán)之間連接形成鏈的苯基、聯(lián)苯基、萘基或芴基。亞芳基的定義包括但不限于以下異構(gòu)體接頭1.2-苯基、1,3-苯基、1，4-苯基;4,4'-聯(lián)苯基、4,3'-聯(lián)苯基、4,2'-聯(lián)苯基、2,4'-聯(lián)苯基、2,3'-聯(lián)苯基、2,2'-聯(lián)苯基、3,4'-聯(lián)苯基、3,3'-聯(lián)苯基、3,2'-聯(lián)苯基；1,2-萘基、1,3-萘基、1,4-萘基、1,5-萘基、1,6-萘基、1，7-萘基、1,8-萘基、2,6-萘基、2,3-萘基；1,4-芴基。尤其優(yōu)選的是1,2-苯基、1,3-苯基、1,4-苯基、4,4'-聯(lián)苯基、3,3'-聯(lián)苯基和2,2'-聯(lián)苯基，它們是用選自下組的l-3個(gè)取代基任選取代的-OH、-SH、d-CV垸基、CrCr烷氧基、陽(yáng)CF"鹵素、-no2、-co2h、-co2ch3、-<:02-節(jié)基、-麗2、-麗(<:1-(:4-烷基)、-n(c!-cv垸基)2。在上述關(guān)于式(VI)-(VIb)化合物的實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)雜亞芳基旨在包括可任選地含有1-3個(gè)雜原子的未取代的5元-10元芳香環(huán)，所述雜原子選自O(shè)、N或S，雜亞芳基是用作兩個(gè)基團(tuán)之間連接形成鏈的基團(tuán)。雜芳基的定義包括但不限于2,3-吡啶基、2,4-吡啶基、2,5-吡啶基、2,6-吡啶基、3,4-吡啶基、3，5-吡啶基、3,6-吡啶基;2,3-呋喃基、2,4-呋喃基、2，5-呋喃基;2.3-噻吩基、2,4-噻吩基、2,5-噻吩基；4,5-咪唑基、4,5』惡唑基；4,5-噻唑基；2,3-苯并呋喃基；2,3-苯并噻吩基；2,3-苯并咪唑基；2,3-苯并噁唑基；2,3-苯并噻唑基；3,4-吲哚滿-2-酮基；2,4-二氫吲哚基；2，4』引哚基；2,4-吡咯基；2,4-喹啉基、2，5-喹啉基、4,6-喹啉基；3,4-異喹啉基、1,5-異喹啉基。尤其優(yōu)選的是2,3-吡啶基、3,4-吡啶基、2,3-呋喃基、3，4-呋喃基、2,3-苯硫基、3,4-噻吩基、2,3-喹啉基、3,4-喹啉基和1,4-異喹啉基，它們是用選自下組的1-3個(gè)取代基任選取代的-OH、-SH、C廣Cr烷基、Q-CV烷氧基、-CF3、鹵素、-N02、-C02H、-C02CH3、-CCV節(jié)基、-NH2、-麗(C廣cv烷基)、-風(fēng)<:1-(:4-烷基)2;應(yīng)該注意到在上迷結(jié)構(gòu)式中，當(dāng)一個(gè)取代基可以是一種以上之前所定義基團(tuán)中的取代基時(shí)，在各個(gè)之前定義的基團(tuán)中可以獨(dú)立地選擇第一種基團(tuán)(R弁、B或y)。例如，W和R2各自可以是-CONHOR12。在各個(gè)R1和R2中，1112不必為相同的取代基，而可各自獨(dú)立地選擇?；蛘撸?，如果同一R基團(tuán)(我們以112為例)在分子中出現(xiàn)兩次，這些R基團(tuán)互相獨(dú)立(一個(gè)R2基團(tuán)可以是-CONHOR12，而另一個(gè)112基團(tuán)可以是-CN)。在其它實(shí)施方式中，AT2受體拮抗劑選自美國(guó)專利號(hào)5,338740所列化合物，尤其是此專利要求權(quán)利的化合物，其中雜環(huán)(以下稱為"Het")通過(guò)碳雙環(huán)或雜雙環(huán)間隔基團(tuán)(以下稱為"W")連接于芳基或噻吩基(以下稱為"Ar")。式(VII)及其藥學(xué)相容性鹽代表了這種化合物的代表性例子Ar-W-Het(VII)式中Ar選自,l丄2和|:'、X1、X2、X3和X4獨(dú)立地選自CR2或氮；XS和XS中一個(gè)是CH，另一個(gè)是S;R1選自C02H、-NHS02CF3、-CONHSOHCrQ)烷基、P03H2、S03H、-CONHS02(C6H5)、-CONHS02CF3、四唑、O〇O<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>或-S02NHC02-(C廣C8)烷基；R2選自氫、(C廣Cs)垸基、(CVdo)烯基、(CVC8)環(huán)垸基、鹵素、羥基、-0-(<:1-(:6)垸基、-8-(<:1-(:6)烷基、-80-(<:1-(:6)烷基-802-((:1-(:6)烷基、-NRS^或苯基，其中所述苯基任選地被獨(dú)立地選自下組的取代基單、雙或三取代氫、(C廣Q)烷基、(C2-do)烯基、(C3-Cs)環(huán)烷基、鹵素、(C廣C6)烷氧基、-s-(cvc6)垸基、-80-((:1-(:6)烷基、-802-((:1-(36)垸基、_0-(<:1-(:6)烷基禾口-皿3114;R3和R4獨(dú)立地選自氫、(CVQ)烷基、(CVdo)烯基或(C3-C8)環(huán)烷基，或R和W與它們連接的氮一起形成含有一個(gè)或兩個(gè)雜原子的5-7元飽和或部分飽和的碳環(huán)或雜環(huán)，雜原子獨(dú)立地選自氮、氧或硫；虛線代表含有X5和乂6的環(huán)是芳香環(huán)W是具有下式的碳雙環(huán)或雜雙環(huán)體系:X8、X9、X"和X"存在或不存在，X7、X8、X9、X"和X"各自獨(dú)立地選自CHR5、0、S、SO、s02或NR6;X12、X"和X"獨(dú)立地選自CR7或N;X"和X"獨(dú)立地選自CR7或S;當(dāng)CHRS的CH部分連接于Het時(shí)，115不存在，當(dāng)115存在時(shí)，它選自氫、(Q-Cs)烷基、(C2-do)烯基、(C3-Cs)環(huán)烷基、-0-(d-C6)烷基或苯基，其中所述苯基任選地被獨(dú)立地選自下組的取代基單、雙或三取代氫、(Q-Cs)烷基、(C2-Cu))烯基、(CVC8)環(huán)烷基、鹵素、(C,-C6)烷氧基、-8-((^-€:6)烷基、-80-((:1-(:6)烷基、-802-((:1-(:6)烷基、-0-((:1-(:6)烷基和^113r4;Re選自(CVQ)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或苯基，其中所述環(huán)烷基是飽和或部分飽和的，其中所述環(huán)烷基可任選地含有選自氮、氧或硫的雜原子，所述苯基任選地被獨(dú)立地選自下組的取代基單、雙或三取代氫、(CVQ)烷基、(C廣Cu))烯基、(C3-C8)環(huán)烷基、鹵素、(CrCs)垸氧基、一S隱(C-C6)烷基、-so-(d-C6)烷基、-802-(<:1-(:6)垸基、-0-(<:1-(:6)垸基禾口-服3114;R7選自氫、(C廣Q)垸基、(C2-do)烯基、(CrC8)環(huán)烷基、鹵素、羥基、-0-((:1-(:6)垸基、-8-((:1-<:6)垸基、-80-(<:1-(:6)烷基、-802-((:1-<36)垸基、-皿3114或苯基，其中所述苯基任選地被選自下組的取代基單、雙或三取代氫、(C廣Q)烷基、(C廣do)烯基、(C3-C8)環(huán)烷基、鹵素、(C廣C6)垸氧基、-8-((:1-(:6)垸基、-80-(<:1-(:6)垸基、-802-(<:1-(:6)烷基、-0-((:1-(:6)烷基和-服3114;虛線代表含有X"和X"的環(huán)含有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵；和Het選自NRs、R10;禾口R環(huán)烷基R9、R"和R"獨(dú)立地選自氫、(C廣Q)烷基、(d-Cn))烯基、(CrC8)鹵素、(c廣Q)烷氧基、-8-((:1-<:6)烷基、-80-((:1-(:6)烷基、-C02H、-S02NR3R4、-NR3R4和苯基，其中所述苯基任選地被以下基團(tuán)單、雙或三取代鹵素、羥基、硝基、(CrQ)垸基、(C3-C6)環(huán)垸基、(CVC7)垸氧基、(CVC7)垸硫基或氨基，其中所述氨基任選地被(CVC7)垸基單或雙取代；其中各個(gè)出現(xiàn)的RS可以互相相同或不同，各個(gè)出現(xiàn)的W可以互相相同或不同；前提是(a)X1、X2、W和X"中不多于兩個(gè)可以是氮;和(b)X7、X8、X9、X^和X"中至少存在兩個(gè)。關(guān)于式(VII)化合物，本文所用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"包括氯、氟、溴和碘，除非另有說(shuō)明；術(shù)語(yǔ)"垸基"包括具有直鏈、支鏈或環(huán)狀部分或其組合的飽和單價(jià)烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基，除非另有說(shuō)明；術(shù)語(yǔ)"烯基"指直鏈或支鏈不飽和烴基，例如乙烯基、1-或2-丙烯基、2_甲基_1_丙烯基和l-或2-丁烯基，除非另有說(shuō)明；術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"指飽和碳環(huán)基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，除非另有說(shuō)明；和術(shù)語(yǔ)"烷氧基"包括O-垸基，其中"垸基"定義如上，除非另有說(shuō)明。在特定實(shí)施方式中，式(VII)化合物包括W具有下式的化合物:優(yōu)選的具體式(VII)化合物的例子是2-丁基-5-氯-l-(5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基)-lH-咪唑-4-羧酸乙酯；2-丁基-5-氯-l-(5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基LlH-咪唑-4-羧酸；2-丁基-3-{5-[2-(111-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮；(2-丁基-5-氯-H5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基HH-咪唑-4-基)甲醇2-乙基-5,7-二甲基-3-{5-[2-(111-四唑-5-基)-苯基}-茚滿-1-基}-311-咪唑并[4,5-b]口比啶；(S)-2-乙基-5,7-二甲基-3-(5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基》-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；(R)-2-乙基-5,7-二甲基-3-(5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基〉-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-7-甲基-3-(5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基》-茚滿-l-基HH-咪唑并[4,5-b]吡啶；5,7-二甲基-2-丙基-3-(5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基HH-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-環(huán)丙基-5,7-二甲基-3-"-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基HH-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-丁基-5,7-二甲基-3-(5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-丁基-3-(5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基HH-[咪唑并[4,5-b]吡啶；2-[l-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-茚滿-5-基-苯甲酸；2-[5-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-13]吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-411-萘-2-基卜苯甲酸；2-乙基-5,7-二甲基-3-{6-[2-(111-四唑-5-基)-苯基]-1,2，3,4-四氫-411-萘-1-基HH-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-乙基-5,7-二甲基-3-口-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-6,7，8,9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-乙基-5,7-二甲基-3-(7-[2-(m-四唑-5-基)-苯基]-色滿-4-基》-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-乙基-5,7-二甲基-3-(3-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-雙環(huán)[4.2.0]辛-l,3,5-三烯-7-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-乙基-5,7-二甲基-3-(7-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-色滿-4-基〉-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;2-乙基-5,7-二甲基-3-{3-[2-(111-四唑-5-基)-苯基]-6,7-二氫-511-[1]吡啶-7-基〉-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-[5-(2-丁基-咪唑并[4,5七]吡啶-3-基)-萘-2-基]-苯甲酸；2-丁基-3-(6-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-萘-l-基》3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；和2-乙基-5,7-二甲基-3-(6-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基-萘-l-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。按照式(VII)的其它化合物包括2-乙基-5,7-二甲基-3-{7-[2-(211-四唑-5-基)-苯基]-二氫苯并噻喃-4-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-{1,1-二氧代-7-[2-(2^1-四唑-5-基)-苯基]-二氫苯并噻喃-4-基}-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-(2-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-基卜3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-(2-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-4,5，6,7-四氫苯并[b]噻吩-4-基HH-咪唑并[4,5-b]吡啶；PO2-乙基-5，7-二甲基-3-{2-[2-(211-四唑-5-基)-苯基]-5,6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-4-基^3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-乙基-5,7-二甲基-3-(6-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-b]吡喃-4-基》-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-{2-[2-(211-四唑-5-基)-苯基]-6,7-二氫-511-[1]吡啶-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；5-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-5,6,7,8-四氫-喹啉；4-(2-乙基-5，7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-7-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-3,4-二氫-2H-噻喃并[2,3-b]吡啶-l,l-二氧化物；2-乙基-5,7-二甲基-3-(2-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-乙基-5,7-二甲基-3-{3-[2-(211-四唑-5-基)-苯基]-6,7-二氫-511-[2]氮茚-7-基〉-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-乙基-5,7-二甲基-3-《5-[3-(2H-四唑-5-基)-噻吩-2-基]-茚滿-l-基卜3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5,7-二甲基-3-(5-[2-(2H-四唑-5-基)-噻吩-3-基]-茚滿-l-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-《5-[4-(2H-四唑-5-基)-噻吩-3-基]-茚滿-l-基〉-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-乙基-5,7-二甲基-3-(5-[3-(2H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-茚滿-l-基卜3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-乙基-5,7-二甲基-3-(5-[4-(2H-四唑-5-基)-吡啶-3-基]-茚滿-l-基》-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-(5-[3-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基]-茚滿-l-基卜3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；(2-丁基-5-氯-3-(5-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基HH-咪唑-4-基)甲醇；2-丁基-5-氯-3-(5-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基)-3H-咪唑-4-羧酸；2-丁基-5-(1,1,2,2，2-五氟-乙基)-3-{5-[2-(211-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基》-3H-咪唑-4-羧酸；2-丁基-5-乙基-3-(5-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基k3H-咪唑-4-羧酸；2-乙氧基-3-(5-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基HH-苯并咪唑-4-羧酸；2-乙基硫烷基-3-{5-[2-(211-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-311-苯并咪唑-4-羧酸；^苯甲酰-2-[1-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5七]吡啶-3-基)-茚滿-5-基]-苯磺酰胺；和^{2-[1-(2-乙基-5，7-二甲基-咪唑并[4,5七]吡啶-3-基)-茚滿-5-基]-苯基}-苯磺酰胺。其他示例性的AT2受體拮抗劑化合物在Rosentr6，Ulrika的題為《包括(3和Y翻轉(zhuǎn)模擬物的選擇性血管緊張素II類似物的AT2受體拮抗劑的設(shè)計(jì)與合成》("DesignandsythesisofAT2receptorantagonistselectiveangiotensinIIanaloguesencompassingpandyturnmimetics")的i侖文，2004，烏普薩拉大學(xué)，瑞典；禾QTimmermans等，1993，P/zwmaco/ieWewy45(2):205-251中進(jìn)行了描述。在其它實(shí)施方式中，AT2受體拮抗劑選自AT2受體拮抗劑肽，其說(shuō)明性例子包括下式代表的六、七和八肽及其藥學(xué)相容性鹽R廣R2-R3-R4-R5-R6匿Pro-R7(VIII)式中R!不存在或選自氫、琥珀酰、L-天冬氨酰、肌氨酰、L-絲氨酰、琥珀酰胺酰、L-丙基、甘氨酰、L-酪氨酰、Na-煙酰-、酪氨?；蛘逥-或L-天冬酰胺酰；R2選自精氨?；騈-苯甲酰羰基精氨酰；R3不存在或是纈氨酰；R4不存在或選自L-苯丙氨酰或L-酪氨酰；Rs選自纈氨酰、L-異亮氨酰、L-丙氨?；騆-賴氨酰；R6選自L-組氨酰、L-異亮氨酰、L-酪氨酰或?qū)Π被奖滨?；和R7選自L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-或D-亮氨酸、甘氨酸、L-異亮氨酸或(3-丙氨酸殘基。式(VIII)的代表性例子包括但不限于H-Asn-Arg-VIbl-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH[SEQIDNO:1];H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val隱His-Pro-Leu-OH[SEQIDNO:2];琥珀酰-Arg-Val隱Tyr-Val-His-Pro陽(yáng)Ala-OH[SEQIDNO:3];H-Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His隱Pro-Ala-OH[SEQIDNO:4];H-Arg-Val國(guó)Tyr-Val-His-Pro陽(yáng)Ala-OH[SEQIDNO:5];H-Sar-Arg-Val-Tyr-His-Pro-Ala-OH[SEQIDNO:6];H-Ser-Arg-Val-Tyr-His-Pro陽(yáng)Ala-OH[SEQIDNO:7];琥珀酰胺酰-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH[SEQIDNO:8];H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His墨Pro-Gly-OH[SEQIDNO:9];H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ile-OH[SEQIDNO:10];H-Sar陽(yáng)Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH[SEQIDNO:11];H-Pro-Arg陽(yáng)Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH[SEQIDNO:12];H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val國(guó)His-Pro-Gly-OH[SEQIDNO:13];H-Sar-Arg陽(yáng)Val-Tyr-Val-His-Pro-p-Ala-OH[SEQIDNO:14];H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val國(guó)His-Pro隱卩-Ala-OH[SEQIDNO:15];H-Gly-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH[SEQIDNO:16];H-Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Leu-OH[SEQIDNO:17];H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Leu-OH[SEQIDNO:18];H隱Sar-Arg誦Val-Tyr-Ile-His-Pro國(guó)Ala-OH[SEQIDNO:19]，也稱為肌丙抗增壓素(saralasin);H-Asn-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ala-OH[SEQIDNO:20];H-Asn-Arg-Val-Tyr-Ala-His-Pro-Ala-OH[SEQIDNO:21];H-Asp-Arg-Val-Phe-Ile-His-Pro-Tyr-OH[SEQIDNO:22]，也稱為Phe4-Tyr8-AngII;H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-;>NH2Phe-Pro-Phe-OH[SEQIDNO:23〗，也稱為[p-麗2Phe]6-AnglI;禾口煙酸-Tyr-(N-苯甲酰羰基-Arg)-Lys-His-Pro-Ile-OH[SEQIDNO:24]，也稱為CGP-42112A;在其它實(shí)施方式中，AT2受體拮抗劑選自與AT2受體多肽有免疫反應(yīng)活性的抗原結(jié)合分子。說(shuō)明性抗原結(jié)合分子包括完整的多克隆抗體?？?例如)將AT2受體多肽或其片段注射入生產(chǎn)物種中以獲得多克隆抗血清，從而制備這種抗體，所述物種可包括小鼠或兔。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知生產(chǎn)多克隆抗體的方法?？梢圆捎玫氖痉缎苑桨竻⒁?jiàn)例如Coligan等，《新編免疫學(xué)方^去》(CurrentProtocolsInImmunology)(JohnWiley禾口Sons，Inc，1991)禾口Ausubel等，《新編分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)指南》(CurrentProtocolsinMolecularBiology)(JohnWiley和SonsInc，1994-1998)，具體參見(jiàn)第11章第III節(jié)。為了代替在生產(chǎn)物種中獲得的多克隆抗血清，可用標(biāo)準(zhǔn)方法制備單克隆抗體，例如K6hler和Milstein(1975，Nature256，495-497)，或其最新修改，如Coligan等(1991，同上)所述，該方法是由經(jīng)過(guò)AT2受體多肽或其片段接種的生產(chǎn)物種獲得衍生化的脾細(xì)胞或其它生產(chǎn)抗體的細(xì)胞。本發(fā)明也考慮了抗原結(jié)合分子Fv、Fab、Fab，和F(ab，)2免疫球蛋白片段。或者，抗原結(jié)合分子可以是合成的穩(wěn)定Fv片段、單個(gè)可變區(qū)結(jié)構(gòu)域(也稱為dAb)、"小抗體"等形式，如本領(lǐng)域所知。本發(fā)明也考慮了將人源化抗體用作抗體結(jié)合分子。通過(guò)將非人(如嚙齒動(dòng)物，優(yōu)選小鼠)免疫球蛋白的可變重鏈和可變輕鏈的互補(bǔ)決定區(qū)轉(zhuǎn)移到人可變區(qū)中產(chǎn)生人源化抗體。然后，在非人對(duì)應(yīng)部分的構(gòu)架區(qū)中取代人抗體的典型殘基。采用人源化抗體產(chǎn)生的抗體組分避免了與非人恒定區(qū)免疫原性相關(guān)的潛在問(wèn)題?？寺》侨恕⑻貏e是鼠免疫球蛋白可變區(qū)的通用技術(shù)參見(jiàn)例如，Orlandi等(1989，Proc.Natl.Acad.Sci.USA86:3833)。產(chǎn)生人源化單克隆抗體的技術(shù)參見(jiàn)例如Jones等(1986，Nature321:522)，Carter等(1992，尸rac.Ato/.^fcflc/.L/iS^89:4285)，Sandhu(1992，iev.12:437)，Singer等(1993'//wmw".150:2844)，Sudhir編(《抗體工程改造方法》(AntibodyEngineeringProtocols),HumanaPress，Inc.1995)，Kelley("工程改造治療性抗體"(EngineeringTherapeuticAntibodies),《蛋白質(zhì)工程原理和實(shí)踐》(ProteinEngineering:PrinciplesandPractice)Cleland等(編)，第399-434頁(yè)(JohnWiley&Sons,Inc.1996)和Queen等，美國(guó)專利號(hào)5,693,762(1997)。與AT2受體多肽有免疫反應(yīng)活性的說(shuō)明性抗原結(jié)合分子及其制備方法參見(jiàn)Nora等(1998'為JP/^/o/.275(4Pt2):H1395陽(yáng)403)，Yiu等(1997'iegw/尸e,70(1):15-21)，Reagan等(1993，PracAto/JcadSc/90(17):7956-7960)，Rakugi等(1997'T/，eWm20(1):51-55)和Wang等(1998i/，e他"W卵.32(l):78-83)，其中一些可購(gòu)得，例如但不限于H-143(SantaCmzBiotechnology,SantaCruz，CA)(抗人AT2羧基端的氨基酸殘基221-363)，rAT2(Ab#1)(抗大鼠AT2的18殘基C-末端片段)，rAT2(Ab#2)(抗大鼠AT2，18殘基C-末端片段)和rAT2(Ab#3)(抗大鼠ATj勺10殘基N-末端片段)(AlphaDiagnosticInternational,Inc.-5415LostLane，SA)。在其它實(shí)施方式中，AT2受體拮抗劑選自能抑制或降低AT2基因表達(dá)產(chǎn)物的水平或功能活性的核酸分子，其說(shuō)明性例子包括反義分子、核酶和RNAi分子。因此，本發(fā)明考慮了用于抑制翻譯(如Agtr2mRNA的翻譯)的反義RNA和DNA分子以及核酶和RNAi分子。反義RNA和DNA分子通過(guò)結(jié)合耙mRNA和防止蛋白質(zhì)翻譯而直接阻斷mRNA的翻譯。對(duì)于反義DNA，需要衍生自翻譯起始位點(diǎn)，如Agtr2基因的-10和+10之間區(qū)域的寡脫氧核糖核苷酸。示范性反義寡核苷酸可衍生自編碼AT2受體的任何核酸分子，如美國(guó)專利號(hào)5,556,780和美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)20030083339所述的那些。在本領(lǐng)域中，利用反義寡核苷酸的治療方法己有描述，例如美國(guó)專利號(hào)5,627,158和5,734,033。通常，反義分子包含約8-30個(gè)堿基(即約8-30個(gè)連接的核苷)，一般包含約12-25個(gè)堿基。核酶是能夠催化特異性切割RNA的酶促RNA分子。核酶作用的機(jī)制包括序列核酶分子與互補(bǔ)靶RNA的特異性雜交，然后是內(nèi)切核酸酶切割。能特異性和有效地催化內(nèi)切核酸酶切割A(yù)gtr2RNA序列的經(jīng)工程改造的錘頭基序核酶分子也屬于本發(fā)明范圍。最初通過(guò)掃描靶分子中的核酶切割位點(diǎn)來(lái)鑒定任何潛在RNA目標(biāo)內(nèi)的特異性核酶切割位點(diǎn)，核酶切割位點(diǎn)應(yīng)包括以下序列GUA、GUU和GUC。一旦鑒定到，可評(píng)價(jià)對(duì)應(yīng)于含有切割位點(diǎn)的靶基因區(qū)域的15-20個(gè)核糖核苷酸的短RNA序列的預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)特征，如可使寡核苷酸序列不合適的二級(jí)結(jié)構(gòu)。也可用核糖核酸酶保護(hù)試驗(yàn)測(cè)定候選靶點(diǎn)與互補(bǔ)寡核苷酸雜交的可及性，從而評(píng)價(jià)該候選靶點(diǎn)的適當(dāng)性。反義RNA和DNA分子以及核酶都可用本領(lǐng)域已知的用于合成核酸分子的任何方法來(lái)制備。這些方法包括本領(lǐng)域熟知的化學(xué)合成寡脫氧核糖核苷酸的技術(shù)，例如固相亞磷酰胺化學(xué)合成?；蛘?，可通過(guò)在體外和體內(nèi)轉(zhuǎn)錄編碼反義RNA分子的DNA序列產(chǎn)生RNA分子。這種DNA序列可摻入摻入了合適的RNA聚合酶啟動(dòng)子如T7或SP6聚合酶啟動(dòng)子的各種載體中?；蛘?，可在細(xì)胞系中穩(wěn)定的引入根據(jù)所用啟動(dòng)子組成性或誘導(dǎo)性合成反義RNA的反義cDNA構(gòu)建物?？梢雽?duì)核酸分子的各種修飾，以提高細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定性和半衰期。可能的修飾包括但不限于將核糖-或脫氧核糖-核苷酸的側(cè)翼序列加入分子的5'和/或3'端，或在寡脫氧核糖核苷酸主鏈內(nèi)使用人工連接而非磷酸二酯酶連接。修飾的寡核苷酸主鏈的說(shuō)明性例子包括例如具有正常3'-5'連接的硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基垸基磷酸三酯、甲基和其它垸基膦酸酯(包括3'-亞垸基膦酸酯和手性膦酸酯)、亞膦酸酯、氨基磷酸酯(包括3'-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯)、硫代氨基磷酸酯、硫代垸基膦酸酯、硫代垸基磷酸三酯和硼代磷酸酯，它們的2'-5'連接的類似物，以及相鄰核苷單元對(duì)由3'-5'變?yōu)?'-3'或由2'-5'變?yōu)?'-2'連接的極性反轉(zhuǎn)的類似物。也包括各種鹽、混合鹽和游離酸形式。可用于降低Agtr2基因表達(dá)或該基因的表達(dá)產(chǎn)物的水平和/或功能活性的其它物質(zhì)包括介導(dǎo)Agtr2基因或基因轉(zhuǎn)錄物的RNA干擾(RNAi)的RNA分子。RNAi指通過(guò)引入與靶基因轉(zhuǎn)錄物同源的單鏈、一般是雙鏈RNA(dsRNA)干擾或破壞靶基因產(chǎn)物。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，編碼對(duì)應(yīng)于至少一部分AT2受體多肽的氨基酸序列的dsRNA本身，尤其是產(chǎn)生dsRNA的構(gòu)建物可用于降低其水平和/或功能活性?？捎帽绢I(lǐng)域報(bào)道的任何技術(shù)完成RNAi-介導(dǎo)的基因表達(dá)抑制，例如將編碼莖環(huán)或發(fā)夾RNA結(jié)構(gòu)的核酸構(gòu)建物轉(zhuǎn)染入靶細(xì)胞基因組，或者表達(dá)轉(zhuǎn)染的核酸構(gòu)建物，所述構(gòu)建物與匯集啟動(dòng)子(convergentpromoters)之間的靶基因有同源性，或是從單個(gè)啟動(dòng)子之后的頭對(duì)頭或尾對(duì)尾重復(fù)?？刹捎萌魏蜗嗨茦?gòu)建物，只要它能產(chǎn)生一種能夠折疊回本身并產(chǎn)生dsRNA的RNA，或只要它能產(chǎn)生兩種不同RNA轉(zhuǎn)錄物，它們隨后退火形成與靶基因同源的dsRNA。RNAi中不需要絕對(duì)同源，描述的較低閾值是，對(duì)于約200個(gè)堿基對(duì)的dsRNA而言，同源性約為85%(Plasterk禾QKetting，2000，O/^eW0;/m'ow/"cmdDev.10:562-567)。因此，根據(jù)dsRNA的長(zhǎng)度，RNAi-編碼核酸與靶基因轉(zhuǎn)錄物的同源性水平可以改變，即對(duì)100-200個(gè)堿基對(duì)的dsRNA而言，與耙基因的同源性至少約為85%，對(duì)較長(zhǎng)dsRNA，即300-100個(gè)堿基對(duì)的dsRNA而言，與靶基因的同源性至少約為75%。表達(dá)經(jīng)設(shè)計(jì)與另外表達(dá)的RNA退火的一種RNA轉(zhuǎn)錄物的RNA編碼構(gòu)建物，或者表達(dá)來(lái)自匯集啟動(dòng)子的不同轉(zhuǎn)錄物的單一構(gòu)建物的長(zhǎng)度優(yōu)選至少約為100個(gè)核苷酸。表達(dá)一種RNA的RNA編碼構(gòu)建物的長(zhǎng)度優(yōu)選至少約為200個(gè)核苷酸，所述RNA經(jīng)設(shè)計(jì)通過(guò)內(nèi)部折疊形成dsRNA。用于表達(dá)形成dsRNA的構(gòu)建物的啟動(dòng)子可以是任何類型的啟動(dòng)子，只要得到的dsRNA對(duì)靶向破壞的細(xì)胞譜系基因產(chǎn)物具有特異性?；蛘?，啟動(dòng)子可以是譜系特異性的，因?yàn)樗鼉H在具體的開(kāi)發(fā)譜系細(xì)胞中表達(dá)。當(dāng)觀察到與非靶細(xì)胞譜系中表達(dá)的基因的同源性有一些重疊時(shí)，這可能有利。啟動(dòng)子也可由外部控制的因子或胞外環(huán)境因子誘導(dǎo)。在另一實(shí)施方式中，直接切割它們對(duì)應(yīng)的特定mRNA的約21-23個(gè)核苷酸的RNA分子(如Tuschl等的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)20020086356所述)可用于介導(dǎo)RNAi。所述21-23ntRNA分子可含有3'羥基，可以是單鏈或雙鏈(作為兩條21-23ntRNA)，其中dsRNA分子可以是鈍端或包含突出端(如"^辦微鄉(xiāng)鑒定本發(fā)明也涉及一種篩選能拮抗AT2受體，包括降低AT2基因(也稱為Agtr2基因)表達(dá)或該基因的表達(dá)產(chǎn)物的水平和/或功能活性的物質(zhì)的方法。因此，按照這些方法鑒定的候選物質(zhì)能夠降低AT2受體多肽的生物學(xué)活性或特性。屬于本發(fā)明范圍的候選物質(zhì)包括拮抗性抗原結(jié)合分子，以及抑制劑肽片段、反義分子、核酶、RNAi分子和共抑制分子。其它候選物質(zhì)包括分子量大于50且小于約2,500道爾頓的小有機(jī)物，一般含有與蛋白質(zhì)發(fā)生結(jié)構(gòu)作用必需的官能團(tuán)，特別是氫鍵，一般至少包括胺、羰基、羥基或羧基，適合為至少兩種官能化學(xué)基團(tuán)。候選物質(zhì)常常含有碳環(huán)或雜環(huán)結(jié)構(gòu)，或者用一種或多種上述官能團(tuán)取代的芳族或多芳結(jié)構(gòu)。也在生物分子中發(fā)現(xiàn)了候選物質(zhì)，包括但不限于肽、糖、脂肪酸、類固醇、嘌呤、嘧啶、其衍生物、結(jié)構(gòu)類似物或組合。因?yàn)樾?非肽)分子AT2受體拮抗劑在口服給藥后更易于吸收、具有較少的潛在抗原決定簇或與較大的蛋白質(zhì)藥物相比更可能穿過(guò)細(xì)胞膜，所以這種分子通常有利。小有機(jī)分子也可能進(jìn)入合適的細(xì)胞并影響基因表達(dá)(如通過(guò)與參與基因表達(dá)的調(diào)節(jié)區(qū)或轉(zhuǎn)錄因子相互作用)；或通過(guò)抑制或提高輔助分子的結(jié)合影響基因活性?；蛘?，可以獲得或不難產(chǎn)生細(xì)菌、真菌、植物和動(dòng)物提取物形式的天然化合物文庫(kù)。此外，不難通過(guò)常規(guī)的化學(xué)、物理和生化方法修飾天然或合成產(chǎn)生的文庫(kù)和化合物，并可用于產(chǎn)生組合文庫(kù)。可對(duì)已知藥物進(jìn)行定向或隨機(jī)化學(xué)修飾，如酰化、烷化、酯化、酰胺化等，以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)類似物。也可對(duì)已知的藥物活性化合物及其化學(xué)類似物進(jìn)行篩選。在一些實(shí)施方式中，所述方法包括(l)將一種制備物與待測(cè)物質(zhì)接觸，其中制備物含有(i)包含至少對(duì)應(yīng)于AT2受體的生物活性片段，或其變體或衍生物的氨基酸序列的多肽；或(ii)至少包含調(diào)節(jié)AT2基因的遺傳序列的一部分的多核苷酸，其操作性連接于報(bào)道基因；和(2)檢測(cè)與沒(méi)有待測(cè)物質(zhì)時(shí)正常或參比的水平和/或功能活性相比，該多肽的水平和/或功能活性或者報(bào)道基因的表達(dá)產(chǎn)物降低，這表明該物質(zhì)能拮抗AT2受體。在這種類型的說(shuō)明性例子中，所述方法包括以下步驟建立包含AT2受體多肽和能夠結(jié)合于該多肽的配體的對(duì)照系統(tǒng)；建立包含AT2受體多肽、配體和候選化合物的測(cè)試系統(tǒng)；和通過(guò)比較測(cè)試和對(duì)照系統(tǒng)確定候選化合物是否抑制或降低了該多肽的功能活性。代表性配體可包含式I-VIII中任一項(xiàng)的化合物，在這些實(shí)施方式中，篩選的功能活性可包括結(jié)合親和力。在某些實(shí)施方式中，所述方法包括(a)在待測(cè)抑制劑化合物的存在下將AT2受體多肽與配體(如血管緊張素II)一起孵育；(b)測(cè)定結(jié)合于AT2受體多肽的配體量，其中相對(duì)于不存在待測(cè)抑制劑化合物時(shí)，在待測(cè)抑制劑化合物的存在下配體與AT2受體多肽結(jié)合降低表明有抑制作用；和(C)如果觀察到配體結(jié)合降低，則將待測(cè)化合物鑒定為AT2受體拮抗劑。在其它實(shí)施方式中，所述方法包括(a)在待測(cè)抑制劑化合物的存在下將包含AT2受體多肽的細(xì)胞膜與第一種配體(如血管緊張素II)一起孵育；(b)如果第一配體也結(jié)合AT,受體，任選地用特異性結(jié)合于AI^受體的第二配體(如氯沙坦或坎地沙坦)阻斷膜上或膜中存在的任何ATj受體；(c)測(cè)定結(jié)合于膜的第一配體的量，其中相對(duì)于沒(méi)有待測(cè)抑制劑化合物時(shí)，在待測(cè)抑制劑化合物的存在下配體與膜的結(jié)合降低表明有抑制作用；和(d)如果觀察到第一配體的結(jié)合降低，則將待測(cè)化合物鑒定為AT2受體拮抗劑。在其它說(shuō)明性實(shí)施例中，用各種藥物篩選技術(shù)，將AT2受體多肽或者其催化或免疫原性片段或寡肽形式用于篩選化合物文庫(kù)。這種篩選中所用的片段可固定于固相支持物。檢測(cè)在AT2受體多肽和待測(cè)物質(zhì)之間形成的結(jié)合復(fù)合物。在特定實(shí)施方式中，AT2受體多肽包含對(duì)應(yīng)于以下任一項(xiàng)的氨基酸序列MKGNSTLATTSKNITSGLHFGLVNISGNNESTLNCSQKPSDKHLDAIPAILLGFTNSCVNPFLYCFVGNRFQQKLRSVFRWITWLQGKRESMSCRKSSSLREMETFVS(人AGTR2)[SEQIDNO:25];MKDNFSFAATSRNITSSRPFDNLNATGTNESAFNCSHKPSDKHLEAIPAFPPEKYAOWSAGIALMKNILGFIIPLIFIATCYFGIRKHLLKTNSYGKNRIRKGSSLREMDTFVS(小鼠AGTR2)[SEQIDNO:26];和127MKDNFSFAATS畫(huà)TSSLPFDNLNATGTNESAFNCSHKPADKHLEAIPWATYYSYRYDWLFGPVMCKVFGSFLTLNMFASIFFITCMSVDRYQSVIYPFLSQRRNPWQASYWPLVWCMACLSSLPTFYFRDVRTIEYLGVNACIMAFPPEKYAQWSAGIALMKNILGFIIPLIFIATCYFGIRKHLLKTNSYGKNRILPFAILLGFTNSCVNPFLYCFVGNRFQQKLRSVFRWITWLQGKRETMSCRKSSSLREMDTFVS(大鼠AGTR2)[SEQIDNO:27]。在其它說(shuō)明性實(shí)施例中，在固相基材，如塑料銷或其它表面上合成多種不同的小待測(cè)化合物。待測(cè)化合物與AT2受體多肽或其片段發(fā)生反應(yīng)。然后，用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知方法檢測(cè)結(jié)合多肽。多肽也可直接加在用于上述藥物篩選技術(shù)的平板上。在其它說(shuō)明性實(shí)施例中，所述方法包括將AT2受體多肽與待測(cè)樣品文庫(kù)的單個(gè)成員相接觸；檢測(cè)待測(cè)樣品與AT2受體多肽的相互作用；鑒定與AT2受體多肽相互作用的待測(cè)樣品；和分離與AT2受體多肽相互作用的待測(cè)樣品。在上述各實(shí)施方式中，可用分光光度法、放射性方法或免疫方法檢測(cè)相互作用。AT2受體多肽和待測(cè)樣品之間的相互作用也可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法定量。在其它實(shí)施方式中，所述方法包括在AT2受體能夠結(jié)合AT2受體配體并可通過(guò)合適試驗(yàn)檢測(cè)AT2受體激活水平的條件下，在存在或不存在候選物質(zhì)的情況下孵育其表面上天然或重組表達(dá)AT2受體的細(xì)胞(如內(nèi)皮細(xì)胞，如冠狀內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)、PC12W細(xì)胞、SK-UT-1細(xì)胞、3T3成纖維細(xì)胞或NG108-15細(xì)胞)。例如，可通過(guò)測(cè)定在受體配體的存在下候選物質(zhì)使細(xì)胞中AT2受體激活水平由基線值降低的能力，鑒定AT2受體拮抗劑。在說(shuō)明性實(shí)施例中，在細(xì)胞上的AT2受體激活的條件下，在存在或不存在候選物質(zhì)的情況下，使PC12W細(xì)胞接觸血管緊張素II或在其中培養(yǎng)，并測(cè)定細(xì)胞分化。如果一種物質(zhì)能抑制細(xì)胞的分化，則將其測(cè)定為AT2受體拮抗陽(yáng)性。在其它說(shuō)明性實(shí)施例中，在細(xì)胞上的AT2受體激活的條件下，在存在或不存在候選物質(zhì)的情況下，使PC12W細(xì)胞接觸血管緊張素II或在其中培養(yǎng)，并測(cè)定氧化氮水平或細(xì)胞中氧化氮合酶的水平或功能活性。如果一種物質(zhì)能抑制氧化氮或氧化氮合酶的水平或功能活性，則將其測(cè)定為AT2受體拮抗陽(yáng)性。在其它說(shuō)明性實(shí)施例中，在細(xì)胞上的AT2受體激活的條件下，在存在或不存在候選物質(zhì)的情況下，使冠狀內(nèi)皮細(xì)胞接觸血管緊張素II或在其中培養(yǎng)，并測(cè)定細(xì)胞中細(xì)胞分化相關(guān)蛋白Zfhep的表達(dá)。如果一種物質(zhì)能抑制細(xì)胞中的Zfhep表達(dá)，則將其測(cè)定為AT2受體拮抗陽(yáng)性。在特定實(shí)施方式中，用AT,受體配體如氯沙坦或坎地沙坦阻斷細(xì)胞表面上的任何AT!受體。5.遂合激本發(fā)明另一方面提供了用于治療、預(yù)防和/或緩解炎性痛癥狀的組合物，其含有有效量的AT2受體拮抗劑和藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體和/或稀釋劑。任何已知的AT2受體拮抗劑均可用于本發(fā)明方法，前提是AT2受體拮抗劑有藥物活性。"藥物活性"AT2受體拮抗劑是給予個(gè)體時(shí)能治療和/或預(yù)防炎性痛，包括預(yù)防癥狀發(fā)生、控制癥狀或治療與炎性痛相關(guān)的現(xiàn)有癥狀的形式。可采用一種或多種本領(lǐng)域已知公開(kāi)的疼痛/傷害感受模型，尤其是炎性痛模型來(lái)檢測(cè)本發(fā)明組合物的效果。可采用(例如)能評(píng)價(jià)炎性痛的發(fā)病和發(fā)展的模型證明此效果。例如，一些模型依賴于將致炎組織刺激物注入大鼠后爪以誘導(dǎo)后爪炎癥并測(cè)試給予試驗(yàn)藥物是否具有抗-痛覺(jué)過(guò)敏(疼痛-緩解)效果。示例性的方法包括RandallSelitto方法(1957，^rc/z尸/zflrmaco辦"T72w111:409-419)，該方法包括將少量(O.lmL)啤酒酵母注入大鼠后爪以誘導(dǎo)后爪炎癥，在將酵母注入后爪的同時(shí)通過(guò)皮下途徑給予試驗(yàn)藥物。然后對(duì)大鼠炎癥后爪施加壓力，評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物防止炎癥的發(fā)生和/或緩解炎性痛的能力。例如給予試驗(yàn)藥物l、2或4小時(shí)處，測(cè)量觀察到逃離反應(yīng)的壓力?；诮o藥后1小時(shí)測(cè)定的反應(yīng)構(gòu)建劑量-效應(yīng)曲線。腫脹超敏感性的持續(xù)時(shí)間為24-48小時(shí)。一些小組對(duì)RandallSelitto方法進(jìn)行了改良，將酵母注入大鼠后爪之后給予試驗(yàn)藥物(例如2小時(shí))(Otterness和Bliven，1985，測(cè)試非甾體抗炎藥的實(shí)驗(yàn)室模型(Laboratorymodelsfortestingnon-steroidalantiinflammatorys)，《非甾體抗炎藥》(Non-steroidalanti-inflammatorysdrugs),Lombardino，J.G.(Ed.)，第111-252頁(yè)，Wiley-Interscience，紐約)。這種改變的基本原理在于，與防止炎癥發(fā)生相比，更難緩解已經(jīng)建立的炎癥。對(duì)RandallSelitto方法的其他改進(jìn)包括改變注入大鼠后爪的組織刺激物，使得不同的刺激物產(chǎn)生顯著不同的試驗(yàn)藥物表觀響應(yīng)。具體說(shuō)，存在三類致炎組織刺激物(Ottemess和Bliven，1985，同上)，定義如下(i)諸如角叉菜膠和高嶺土的試劑，在大鼠中產(chǎn)生對(duì)抗炎藥高度敏感但對(duì)抗5-羥色胺藥物不敏感的后爪炎癥。(ii)諸如胰島素和彈性蛋白酶的試劑，對(duì)抗炎藥和抗5-羥色胺藥物相對(duì)不敏感。(iii)諸如右旋糖苷、透明質(zhì)酸酶、酸性磷酸酶和5-羥色胺的物質(zhì)，對(duì)抗5-羥色胺藥物高度敏感而對(duì)抗炎藥不敏感。將酵母注入大鼠后爪導(dǎo)致的浮腫通常視作(ii)和(iii)的混合體(Otterness和Bliven，1985)。雖然NSAID能有效緩解大鼠后爪中酵母誘導(dǎo)的炎性痛，NSAID對(duì)酵母誘導(dǎo)的腫脹幾乎沒(méi)有作用。然而，抗5-羥色胺藥能有效降低大鼠后爪中酵母誘導(dǎo)的腫脹和炎性痛(Ottemess和Bliven，1985)。部分地基于上述RandallSelitto改良方法的另一種方法采用弗氏完全佐劑(FCA)作為炎癥組織刺激物，如實(shí)施例所述。本發(fā)明活性化合物可以作為藥學(xué)相容性抗衡離子的鹽提供。藥學(xué)相容性鹽指在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，適合與人體或低等動(dòng)物的組織相接觸而沒(méi)有異常毒性、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)等的鹽，并符合適當(dāng)?shù)男б?風(fēng)險(xiǎn)比。藥學(xué)相容性鹽是本領(lǐng)域眾所周知的。例如，S.M.Berge等在尸/7^mace^'ca/&/ec^，66:1-19(1977)中詳細(xì)描述了藥學(xué)相容性鹽?？稍诒景l(fā)明活性化合物的最終分離和純化期間原位制備鹽，或者獨(dú)立地使游離堿官能團(tuán)與合適的有機(jī)酸反應(yīng)來(lái)制備。藥學(xué)上相容的無(wú)毒性酸加成鹽的例子是氨基與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機(jī)酸包括乙酸、草酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或采用本領(lǐng)域常用的其他方法如離子交換來(lái)形成鹽。其他藥學(xué)相容性130鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊垸丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二垸基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠鹽(pectinate)、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸酯、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。適當(dāng)時(shí)，其他藥學(xué)相容性鹽包括用抗衡離子如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級(jí)烷基磺酸根、和芳基磺酸根形成的無(wú)毒銨鹽、季銨和胺陽(yáng)離子。適用于本發(fā)明的藥物組合物包括含有有效量的藥物活性化合物以實(shí)現(xiàn)其所需目的的組合物。給予患者的活性化合物劑量應(yīng)該足以隨時(shí)間實(shí)現(xiàn)有益反應(yīng)，如減輕與炎性痛相關(guān)的至少一種癥狀。藥物活性化合物的給藥量取決于待治療對(duì)象，包括其年齡、性別、體重和總體健康狀況。在這個(gè)方面，活性化合物的準(zhǔn)確給予量取決于醫(yī)師的判斷。為了確定在治療或預(yù)防炎性痛中給予活性化合物的有效量，醫(yī)生可評(píng)價(jià)對(duì)象或其經(jīng)歷的腫脹、發(fā)紅、痛覺(jué)過(guò)敏(例如，機(jī)械和熱痛覺(jué)過(guò)敏)和異常性疼痛。在任何情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員不難確定本發(fā)明AT2受體拮抗劑的合適劑量。有效量的AT2受體拮抗劑是能有效治療或預(yù)防炎性痛相關(guān)癥狀的量，包括預(yù)防癥狀的發(fā)生，控制癥狀和/或治療與炎性痛相關(guān)的現(xiàn)有癥狀。下面討論用于本發(fā)明方法的給藥方式、AT2受體拮抗劑給藥量和AT2受體拮抗劑劑型。通過(guò)相對(duì)于合適對(duì)照測(cè)定能說(shuō)明疾病進(jìn)程的一種或多種診斷參數(shù)來(lái)確定炎性痛是否經(jīng)過(guò)治療。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，"合適對(duì)照"是未用AT2受體拮抗劑治療，或用不含AT2受體拮抗劑的藥物組合物治療的動(dòng)物。在人對(duì)象中，"合適對(duì)照"可以是治療前的個(gè)體，或者可以是用安慰劑治療的人(如年齡匹配或相似的對(duì)照)。按照本發(fā)明，疼痛治療包括但不限于(i)預(yù)防可能傾向于發(fā)生疾病但仍未被診斷出患有該疾病的對(duì)象經(jīng)歷的疼痛，因此，該治療是病理狀況的預(yù)防性治療；(ii)抑制疼痛發(fā)生或疼痛病狀，即阻滯其發(fā)展；(iii)緩解疼痛，即使疼痛發(fā)生或疼痛病狀消退；或(iv)緩解相信會(huì)引起疼痛的疾病或病狀產(chǎn)生的癥狀，如緩解疼痛感覺(jué)，而不解決根本的疾病或病狀。本發(fā)明更適用于治療被診斷患有炎性痛、被懷疑患有炎性痛、已知易患炎性痛和認(rèn)為可能發(fā)生炎性痛、或認(rèn)為之前己治療的炎性痛可能復(fù)發(fā)的個(gè)體。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)給藥的具體方式，含有AT2受體拮抗劑的組合物通常含有約0.000001-90%、約0.0001-50%或約0.01-25%重量的AL受體拮抗劑，其余是合適的藥物運(yùn)載體或稀釋劑等。AT2受體拮抗劑的劑量可取決于各種因素，如給藥方式、治療對(duì)象的種類、年齡和/或個(gè)體狀況，本領(lǐng)域技術(shù)人員用標(biāo)準(zhǔn)方法不難確定。根據(jù)所治療的具體炎性痛，可配制活性化合物并全身、外用或局部給藥。配制和給藥的技術(shù)可參見(jiàn)《雷明頓藥物科學(xué)》(Remington'sPharmaceuticalSciences)MackPublishingCo.,Easton，Pa.，最新版。合適的途徑可包括例如口服、直腸、經(jīng)粘膜或腸道給藥；胃腸道外遞送，包括肌肉內(nèi)、皮下、髓內(nèi)注射，以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、吸入、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射。對(duì)于注射而言，適合用生理相容性緩沖液如Hanks溶液、林格氏溶液或生理鹽水緩沖液將本發(fā)明治療劑配制成水溶液。對(duì)于經(jīng)粘膜給藥而言，制劑中采用適合透過(guò)屏障的滲透劑。本領(lǐng)域通常已知這種滲透劑?；蛘撸景l(fā)明組合物可配制成用于局部或外用給藥的形式。在這種情況下，所述組合物可配制成任何形式，包括但不限于乳膏、凝膠、油、軟膏、溶液或栓劑。這種局部組合物可包含滲透促進(jìn)劑如苯扎氯銨、毛地黃皂苷、二氫松胞菌素B、癸酸、pH從7.0升高到8.0。這里優(yōu)選涉及用于增強(qiáng)活性化合物通過(guò)表皮的滲透的滲透促進(jìn)劑?；蛘撸庥媒M合物可包括其中包裹了本發(fā)明活性化合物的脂質(zhì)體?？膳渲票景l(fā)明組合物，以用于液體形式或者洗劑、乳膏或凝膠形式給藥，液體形式中含有可接受稀釋劑(如鹽水和無(wú)菌水)，洗劑、乳膏或凝膠形式含有可接受的稀釋劑或運(yùn)載體以產(chǎn)生所需的結(jié)構(gòu)、一致性、粘度和外觀。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉可接受的稀釋劑和運(yùn)載體，它們包括但不限于乙氧基化和非乙氧基化的表面活性劑、脂肪醇、脂肪酸、烴油(如棕櫚油、椰子油和礦物油)、可可油蠟、硅油、pH平衡劑、纖維素衍生物、乳化劑如非離子性有機(jī)或無(wú)機(jī)堿、防腐劑、蠟酯、類固醇、甘油三酯、磷脂如卵磷脂和腦磷脂、多元醇酯、脂肪醇酯、親水性羊毛脂衍生物和親水性蜂蠟衍生物?；蛘?，不難用本領(lǐng)域熟知的藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體將本發(fā)明活性化合物配制成適合口服給藥的劑型，這也是實(shí)施本發(fā)明優(yōu)選的。這種運(yùn)載體使本發(fā)明化合物能夠配制成劑型如片劑、丸劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸液等，以被所治療患者口服攝取。這些運(yùn)載體可選自糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石粉、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸鹽緩沖溶液、乳化劑、等滲鹽水和無(wú)熱原水。胃腸道外給藥的藥物劑型包括水溶形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物懸液可制備成合適的油性注射懸液。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂質(zhì)體。水性注射懸液可含有能提高懸液粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或右旋糖苷。任選地，所述懸液也可含有合適的穩(wěn)定劑或能提高該化合物溶解性的物質(zhì)，以便制備高度濃縮的溶液?？赏ㄟ^(guò)以下方法獲得口服應(yīng)用的藥物制劑混合活性化合物與固體賦形劑，任選地研磨得到的混合物，和(如果需要，在加入合適助劑后)加工顆?；旌衔?，以獲得片劑或糖衣丸劑芯。具體說(shuō)，合適賦形劑是填料，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素制劑，如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃芪樹(shù)膠、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解劑，如交聯(lián)的聚乙烯吡咯垸酮、瓊脂或者藻酸或其鹽如藻酸鈉?？赏ㄟ^(guò)任何藥劑學(xué)方法制備這種組合物，但所有方法都包括將一種或多種上述治療劑與構(gòu)成一種或多種必需成分的運(yùn)載體聯(lián)用的步驟。通常，可以本身已知的一種方式制造本發(fā)明藥物組合物，如常規(guī)的混合、溶解、造粒、制丸、磨細(xì)、乳化、包囊、捕獲或凍干方法。糖衣丸劑芯帶有合適的糖衣。出于這個(gè)目的，可采用濃縮的糖溶液，其中可任選地含有阿拉伯樹(shù)膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴浦爾凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？蓪⑷玖匣蝾伭霞尤肫瑒┗蛱且峦鑴┑奶且轮?，以鑒定或區(qū)別活性化合物劑量的不同組合?？煽诜?yīng)用的藥物包括由明膠制成的推入配合(push-fit)膠囊，以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇制成的密封軟膠囊。推入配合膠囊可含有活性成分與填料的混合物，填料有(例如)乳糖、粘合劑如淀粉，和/或潤(rùn)滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂，以及任選的穩(wěn)定劑。軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮于合適的液體，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。此外，可添加穩(wěn)定劑。本發(fā)明活性化合物的劑型也可包含特別為此目的設(shè)計(jì)的注射或植入的控釋裝置或經(jīng)改造也可用于此方式的其它形式的植入物?？赏ㄟ^(guò)包衣，如用疏水性聚合物包括丙烯酸樹(shù)脂、蠟、高級(jí)脂肪醇、聚乳酸和聚乙醇酸和某些纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素包衣來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明活性化合物的控制釋放。此外，可用其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球?qū)崿F(xiàn)控釋?？捎脭?shù)小時(shí)、數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月給予本發(fā)明活性化合物，這取決于幾種因素，包括所治療炎性痛的嚴(yán)重程度、認(rèn)為該病狀是否可能復(fù)發(fā)等。給藥可以是持續(xù)給藥，如用數(shù)小時(shí)、數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月等持續(xù)灌注。或者，給藥可以是間歇性給藥，如在數(shù)天中每天一次，在數(shù)小時(shí)中每小時(shí)依次或認(rèn)為合適的任何其它給藥方案給予活性化合物。本發(fā)明組合物也可作為噴霧器的鼻或肺吸入氣霧劑或溶液、或吹入的微細(xì)粉末給予呼吸道，本發(fā)明組合物可單獨(dú)給藥或與惰性運(yùn)載體如乳糖或其它藥學(xué)上可接受的賦形劑聯(lián)合給藥。在這種情況下，制劑顆粒的直徑宜小于50微米，優(yōu)選小于10微米。AT2受體拮抗劑可單獨(dú)提供或與適用于控制炎癥狀態(tài)的其他化合物聯(lián)合提供。這種化合物的例子包括但不限于非甾體抗炎化合物，如塞來(lái)考昔、二氟尼柳、非諾洛芬、fl引哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、萘普生、阿昔洛韋、苯基保泰松、吡羅昔康、雙水楊酯、舒林酸、托美丁、羅非考昔、戊地昔布以及兩種或多種的組合。在一些實(shí)施方式中，抗炎化合物選自(a)白三烯生物合成抑制劑，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑和5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；(b)LTB4，LTC4，LTD4禾卩LTE4的白三烯受體拮抗劑；(c)5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑和5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；(d)5-脂肪氧合酶(5-LO)的雙重抑制劑和血小板活化因子(PAF)的拮抗劑；(e)LTB4，LTC4，LTD4和LTE4的白三烯拮抗劑(LTRAS);(f)抗組胺A受體拮抗劑；(g)胃保護(hù)性H2受體拮抗劑；(h)解充血用途的口服或外用給予的(Xr和012-腎上腺素受體激動(dòng)劑血管收縮劑擬交感神經(jīng)藥；(i)一種或多種(h)中所述的ar和012-腎上腺素受體激動(dòng)劑與一種或多種(a)中所述的5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑的組合；(J)茶堿和腎上腺素受體；(k)色甘酸鈉；(l)毒蕈堿受體(Ml，M2和M3)拮抗劑；(m)COX-l抑制劑(NTHE);和氮氧化物NTHE;(n)COX-2選擇性抑制劑；(0)COX-3抑制劑；(p)胰島素樣生長(zhǎng)因子-I(IGF-1)模擬物；(q)環(huán)索奈德；(r)皮質(zhì)類固醇；(S)纖溶酶抑制劑；(t)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(u)抗內(nèi)源性炎癥實(shí)體的單克隆抗體活性劑；(v)IPL576;(w)抗-腫瘤壞死因子(TNF-a)試劑；(x)DMARD;(y)彈性蛋白酶抑制劑；(z)TCR肽;(aa)白介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(bb)IMPDH抑制劑；(cc)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(dd)組織蛋白酶；(ee)促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)抑制劑；(ff)促分裂原活化的蛋白激酶激酶(MAPKK)抑制劑；(gg)葡萄糖-6磷酸酯脫氫酶抑制劑；(hh)激肽-Br和B2-受體拮抗劑；(ii)金硫基團(tuán)形式的金與親水基團(tuán)的組合；(ij)免疫抑制劑；(kk)抗痛風(fēng)藥；(11)黃嘌吟氧化酶抑制劑；(mm)排尿酸藥；(nn)抗有絲分裂的抗腫瘤藥；(oo)生長(zhǎng)激素促分泌劑；(pp)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的抑制劑；(qq)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGFP);(rr)血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF);(ss)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子；(tt)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF);(uu)辣椒素；禾卩(w)速激肽NK,和NK3受體拮抗劑。在這些物質(zhì)非限制性的例子中(a)白三烯生物合成抑制劑，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑和5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑選自齊留通；ABT-761;芬留頓；替泊沙林；阿波特-79175;阿波特t-85761;N-(5-取代的)-噻吩-2-垸基磺酰胺；2,6-二-叔丁基苯酚腙；澤尼卡ZD-2138;SB-210661;吡啶基-取代的2-氰基萘化合物L(fēng)-739,010;2-氰基喹啉化合物L(fēng)-746，530;吲哚和喹啉化合物MK-591、MK-886和BAYx1005;(b)LTB4，LTC4，LTD4禾tlLTEj勺白三烯受體拮抗劑選自吩噻嗪-3-酮化合物L(fēng)-651,392;脒基化合物CGS-25019c;苯噁唑胺化合物昂唑司特；苯羰亞酰氨酸酰胺(benzenecarboximidamide)化合物BIIL284/260;化合物扎魯司特，阿魯司特，孟魯司特，普侖司特，維魯司特(MK-679)，RG-12525,Ro-245913，伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195;(f)抗組胺H,受體拮抗劑選自西替利嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿司咪唑，氮萆斯汀和氯苯那敏；(h)0H-和012-腎上腺素受體激動(dòng)劑血管收縮劑擬交感神經(jīng)藥選自丙己君，苯腎上腺素，苯基丙醇胺，偽麻黃堿，鹽酸萘甲唑林，鹽酸羥甲唑啉，鹽酸四氫唑林，鹽酸賽洛唑啉和乙基去甲腎上腺素鹽酸鹽；(n)COX-2選擇性抑制劑選自羅非考昔和塞來(lái)考昔；(0)COX-3抑制劑是對(duì)乙酰氨基酚；(r)皮質(zhì)類固醇選自氯潑尼松，甲潑尼龍，曲安西龍，倍氣米松，氟替卡松，布地奈德，氫化可的松，地塞米松，莫米松糠酸酯，曲氨奈特，倍他米松，倍可穩(wěn)，潑尼龍(prelone)，潑尼松龍，氟尼縮松，曲安奈德，倍氯米松二丙酸鹽，氟替卡松丙酸鹽，莫米松糠酸酯，甲強(qiáng)龍和沙美特羅；(w)抗-腫瘤壞死因子(TNF-.ct.)試劑選自依那西普，英夫利昔單抗和D2E7;(x)DMARD是來(lái)氟米特；(y)彈性蛋白酶抑制劑選自UT-77和ZD-0892;QD免疫抑制劑選自環(huán)孢霉素，硫唑嘌呤，他克莫司和甲氨蝶呤；(kk)抗痛風(fēng)藥是秋水仙素；(ll)黃嘌呤氧化酶抑制劑是別嘌醇；(mm)排尿酸藥選自丙磺舒，磺吡酮和苯溴馬??；(nn)抗腫瘤藥選自長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春新堿，環(huán)磷酰胺和羥基脲；(pp)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑選自間質(zhì)溶解，膠原酶，明膠酶，聚集蛋白聚糖(aggrecanase)，膠原酶-1(MMP-1)，膠原酶-2(MMP-8)，膠原酶-3(MMP-13)，間質(zhì)溶解素-1(MMP-3)，間質(zhì)溶解素-2(MMP-10)和間質(zhì)溶解素-3(MMP11);和(w)速激肽NId和NK3受體拮抗劑選自NKP-608C;SB-233412(他奈坦)；和D-4418。為了使本發(fā)明易于理解和產(chǎn)生實(shí)際效果，下面通過(guò)非限制性實(shí)施例的方式描述具體優(yōu)選的實(shí)施方式。實(shí)施例實(shí)施例1PD-123,319劑量依賴性減輕炎性痛FCA-大鼠模型炎癥后爪的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏在炎性痛大鼠模型中，通過(guò)i.p.途徑給予FCA-誘導(dǎo)的單側(cè)后爪炎癥大鼠單次推注劑量的PD-123,319。采用爪壓迫試驗(yàn)評(píng)價(jià)抗-痛覺(jué)過(guò)敏(疼痛-緩解)效果，該試驗(yàn)包括對(duì)炎癥后爪施加有害壓力。圖1的結(jié)果清楚表明，PD-123，319劑量依賴性地減輕了炎性痛FCA-大鼠模型同側(cè)(炎癥)后爪中的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏。材料和方法微微將異氟垸^0111^1^@)購(gòu)自澳大利亞悉尼的澳大利亞雅培有限公司(八1^011AustralasiaPtyLtd(Sydney,Australia))。生理鹽水安瓿得自澳大利亞浦絲的第四西方有限公司(DeltaWestPtyLtd(Perth,Australia》和澳大利亞悉尼的澳大利亞雅培有限公司。二甲亞砜(DMSO)購(gòu)自澳大利亞的西格瑪公司(SigmaAldrich(Australia))。醫(yī)用級(jí)02禾BC02購(gòu)自澳大利亞布里斯班的BOC氣體有限公司(BOCGasesAustraliaLtd(Brisbane,Australia))。PD-123,319如美國(guó)專利4,812,462所述，在澳大利亞布里斯班的昆士蘭大學(xué)化學(xué)系克雷格博士(DrCraigWilliams)的實(shí)驗(yàn)室合成。碰成年雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠購(gòu)自昆士蘭大學(xué)賀斯頓醫(yī)學(xué)研究中心(HerstonMedicalResearchCentre)。在控溫環(huán)境(21土2。C)中以12小時(shí)光照/12小時(shí)黑暗循環(huán)飼養(yǎng)大鼠。自由進(jìn)食和水。在開(kāi)始實(shí)驗(yàn)之前，至少使大鼠適應(yīng)3天。昆士蘭大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理委員會(huì)在倫理上批準(zhǔn)了這些研究。炎性嬸FC4-丈瘃漠麥用3%異氟垸:97%氧麻醉時(shí)，經(jīng)i.pl.途徑將50組織刺激物完全弗氏佐劑(FCA)注入成年雄性大鼠的左側(cè)后爪來(lái)誘導(dǎo)后爪炎癥。經(jīng)i.pl.途徑注射FCA之后，后爪體積在2-3天內(nèi)增加約1.5-2倍，在整個(gè)研究期間一直137如此。持久組織損傷的類型已有很好的記載，能夠在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生神經(jīng)改變，導(dǎo)致熱痛覺(jué)過(guò)敏(對(duì)有害熱刺激的反應(yīng)增強(qiáng))的產(chǎn)生。采用爪壓迫試驗(yàn)(PPT)來(lái)評(píng)價(jià)單次推注PD-123,319卜7-70mg/kg)或運(yùn)載體能否減輕同側(cè)(炎癥)后爪的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏。同一動(dòng)物的對(duì)側(cè)(非炎癥)后爪用作內(nèi)部對(duì)照。用毛巾輕輕拴住大鼠。采用UgoBasile痛覺(jué)測(cè)定儀對(duì)同側(cè)(炎癥)和對(duì)側(cè)(非炎癥)后爪施加有害壓力。當(dāng)大鼠感覺(jué)到疼痛時(shí)，它們能夠自由縮爪。痛覺(jué)測(cè)定儀的最大截止值為250g壓力以避免當(dāng)大鼠對(duì)受到測(cè)試儀器施加的有害機(jī)械刺激反應(yīng)時(shí)發(fā)生后爪組織損傷。經(jīng)i.pl.途徑給予FCA之前和給予FCA后第4天進(jìn)行爪壓迫試驗(yàn)(PPT)。此外，i.p.途徑單次推注PD-123,319或運(yùn)載體之后，在以下時(shí)間定量測(cè)定PPT:給藥前，給藥后0.08，0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3小時(shí)。實(shí)施例2炎性痛模型鍾微過(guò)敏腳導(dǎo)i.pl.途徑給予一個(gè)后爪FCA，在大鼠同側(cè)(炎癥)后爪誘導(dǎo)機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏，對(duì)側(cè)不誘導(dǎo)。具體說(shuō)，給予FCA后第5天同側(cè)后爪的平均(±SEM)爪壓迫閾值(PPT)從117.1(±0.8)g顯著降低至62.4(±1.2)g(p<0.05)。對(duì)側(cè)后爪的平均(±SEM)PPT值沒(méi)有顯著性差異(p>0.05)，同一動(dòng)物給予FCA之前為118.7(±0.8)g，給予后第5天測(cè)得120.6(士1.5)g。房積如預(yù)期的那樣，給予FCA也提高了右側(cè)后爪的體積。具體說(shuō)，給予FCA后第5天，同側(cè)后爪的平均(士SEM)爪體積從1.9(±0.04)mL顯著提高至3.2(±0.04)mL(p<0.05)(圖3)。EMA化合物在FCA大鼠中的抗-痛覺(jué)過(guò)敏作用通過(guò)i.p.途徑給予FCA大鼠單次推注劑量的EMA500(L-161,638的鈉鹽)(1-100mg/kg)，似乎在同側(cè)后爪中產(chǎn)生劑量依賴性抗-痛覺(jué)過(guò)敏(圖4)。對(duì)于測(cè)試的劑量，同側(cè)后爪中產(chǎn)生的抗痛覺(jué)過(guò)敏峰值發(fā)生在給藥后約0.5小時(shí)，最高測(cè)試劑量對(duì)應(yīng)的作用時(shí)間持續(xù)2小時(shí)以上(圖4A)。具體說(shuō)，最高測(cè)試劑量時(shí)(100mg/kg)，PPT平均(土SD)峰值從給藥前的61.7(土4.7)g增加至給藥后0.5小時(shí)的150(±0)g。只有最高測(cè)試劑量(100mg/kg)的EMA500完全逆轉(zhuǎn)了FCA大鼠的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏。給予FCA大鼠高達(dá)100mg/kg劑量的EMA500在對(duì)側(cè)后爪中只產(chǎn)生輕微的抗傷害感受(圖4B)。通過(guò)i.p.途徑給予FCA大鼠單次推注劑量的EMA600(L-163,579)(1-100mg/kg)似乎能夠在同側(cè)后爪中產(chǎn)生劑量依賴性抗-痛覺(jué)過(guò)敏作用(圖5)。在測(cè)試的劑量中，同惻后爪中產(chǎn)生的抗-痛覺(jué)過(guò)敏峰值發(fā)生在給藥后約0.5-1小時(shí)，最高測(cè)試劑量對(duì)應(yīng)的作用時(shí)間持續(xù)約1.5小時(shí)(圖5A)。具體說(shuō)，最高測(cè)試劑量時(shí)(100mg/kg),PPT平均(士SD)峰值從給藥前的70.7(士3.3)g增加至給藥后0.75小時(shí)的94.0(士7.3)g。給予FCA大鼠高達(dá)100mg/kg劑量的EMA600在對(duì)側(cè)后爪中只產(chǎn)生輕微的抗傷害感受(圖5B)。如預(yù)期的那樣，通過(guò)s.c.途徑單次推注0.5mg/kg的嗎啡可產(chǎn)生抗痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)，給藥后0.5小時(shí)達(dá)到峰值，作用持續(xù)時(shí)間約為2-3小時(shí)。具體說(shuō)，平均(士SEM)PPT從給藥前的63.7(±2.5)g增加至峰值時(shí)的115.0(±10.6)g，表明給藥后0.5小時(shí)嗎啡完全逆轉(zhuǎn)了FCA-誘導(dǎo)的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏(圖3A和4A)。此外，0.5mg/kg的嗎啡在對(duì)側(cè)后爪中產(chǎn)生了小的抗傷害感受作用，但不能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平(pX).05)(圖4B和5B)。如預(yù)期的那樣，i.p.給予運(yùn)載體不能在同側(cè)或?qū)?cè)后爪中產(chǎn)生抗-痛覺(jué)過(guò)敏或抗傷害感覺(jué)作用(圖4和5)。EMA化合物對(duì)FCA-大鼠后爪體積的作用單次推注EMA500、EMA600、嗎啡或運(yùn)載體，給藥后3小時(shí)不改變同側(cè)后爪體積(圖6)。討論i.p.途徑單次推注10-100mg/kg的EMA500能夠劑量依賴性地減輕同側(cè)后爪的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏(逆轉(zhuǎn))，給藥后約0.5小時(shí)達(dá)峰，作用持續(xù)時(shí)間約2小時(shí)。i.p.途徑給予FCA大鼠單次推注劑量100mg/kg的EMA600在給藥后的達(dá)峰時(shí)間顯著減輕了痛覺(jué)過(guò)敏(約50%逆轉(zhuǎn))。給予FCA大鼠EMA500(1-100mg/kg)和EMA600(1-100mg/kg)在對(duì)側(cè)后爪中只產(chǎn)生輕微的抗傷害感覺(jué)作用。和預(yù)期的一樣，i.p.給予運(yùn)載體不能顯著減輕FCA大鼠同側(cè)后爪的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏，證實(shí)外科手術(shù)或溶解的測(cè)試運(yùn)載體都不能顯著減輕FCA大鼠同側(cè)后爪的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏。給予測(cè)試劑量的EMA500、EMA600或嗎啡后3小時(shí)，爪體積不受影響。i.p.途徑單次推注EMA500(1-100mg/kg)、EMA600(1-30mg/kg)、嗎啡(0.5mg/kg)和運(yùn)載體不會(huì)導(dǎo)致FCA大鼠發(fā)生不良行為反應(yīng)。然而，i.p.途徑單次推注劑量100mg/kg的EMA600在給藥后5-15分鐘導(dǎo)致異常步態(tài)和腹部凹陷，提示該劑量對(duì)腹膜腔有刺激作用。方法魏動(dòng)激昆士蘭大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理委員會(huì)在倫理上批準(zhǔn)了這些研究。該試驗(yàn)采用成年雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(注射FCA時(shí)270±3g)。在控溫環(huán)境(21土2'C)中以12小時(shí)光照/12小時(shí)黑暗循環(huán)飼養(yǎng)大鼠。自由進(jìn)食和水。微微將醫(yī)用級(jí)02和C02購(gòu)自澳大利亞布里斯班的BOC氣體有限公司(BOCGasesAustraliaLtd(Brisbane,Australia))。異氟烷(Forthane⑧)購(gòu)自澳大利亞悉尼的澳大利亞雅培有限公司(AbbottAustralasiaPtyLtd(Sydney，Australia))。二甲亞砜(DMSO;批次#055K01033)和完全弗氏佐劑(FCA)購(gòu)自購(gòu)自澳大利亞悉尼的西格瑪公司(Sigma-Aldrich(Sydney,Australia))迷你瓶(Eppendorf)購(gòu)自澳大利亞布里斯班的一次性產(chǎn)品公司(DisposableProducts(Brisbane,Australia))。鹽酸嗎啡購(gòu)自澳大利亞墨爾本的DB實(shí)驗(yàn)室(DavidBullLaboratories(Melbourne,Australia))。絲眾合激測(cè)試制劑EMA500(批次#CHM502)和EMA600(批次#ALC49-50-SPM151)由GlycoSyn(新西蘭工業(yè)研究有限公司的商業(yè)部)提供。EMA500是L-161，638的鈉鹽(L-161,638在Glinka#"，1994，Bioorg.Med.Chem.Lett.4:1479和美國(guó)專利5,204,354中描述)，根據(jù)WO2006/066361所述方法合成。EMA600(L陽(yáng)163,579)根據(jù)Glinka等(1994，Bioorg.Med.Chem.Lett.4:2337)和美國(guó)專利5,441,959所述合成。EMA500和EMA600以粉末形式提供，室溫下儲(chǔ)存。在每個(gè)給藥日的每天早晨新鮮制備EMA500和EMA600的儲(chǔ)備液。陽(yáng)性對(duì)照s.c.途徑單次推注劑量0.5mg/kg的嗎啡，作為FCA大鼠研究的陽(yáng)性對(duì)昭。運(yùn)載體本研究中用于溶解測(cè)試制劑的運(yùn)載體是90%:10%的DMSO:水的混合物，無(wú)菌注射用水用作陽(yáng)性對(duì)照(嗎啡)的運(yùn)載體。魏方案炎性痛的FCA-大鼠模型用3%異氟烷:97%氧(02)麻醉大鼠時(shí)，將150(aL組織刺激物完全弗氏佐劑(FCA)注射(i.pl.)到成年雄性大鼠的左側(cè)后爪跖肌內(nèi)，同時(shí)。注射FCA之后，后爪體積在2-3天內(nèi)增加1.5-2倍，整個(gè)研究期間一直如此。這種持久組織損傷的類型已有很好的記載，能夠在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生神經(jīng)改變，導(dǎo)致產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏(對(duì)施加有害刺激如壓迫同側(cè)(炎癥)后爪的增強(qiáng)反應(yīng))。采用爪壓迫試驗(yàn)(具體如下)評(píng)價(jià)單次推注EMA500和EMA600能否減輕機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏(有害壓迫)。同一動(dòng)物的對(duì)側(cè)(非炎癥)后爪用作內(nèi)部對(duì)照。藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)贏纖斷尸"用毛巾輕輕拴住大鼠。采用UgoBasile痛覺(jué)測(cè)定儀對(duì)同側(cè)(炎癥)和對(duì)側(cè)(非炎癥)后爪施加有害壓力。當(dāng)大鼠感覺(jué)到疼痛時(shí)，它們能夠自由縮爪。痛覺(jué)測(cè)定儀的最大截止值為250g壓力以避免當(dāng)大鼠對(duì)受到測(cè)試儀器施加的有害機(jī)械刺激反應(yīng)時(shí)發(fā)生后爪組織損傷。當(dāng)同側(cè)后爪中的PPT^80g時(shí)，認(rèn)為是完全發(fā)生了痛覺(jué)過(guò)敏，而非損傷大鼠后爪的基線PPT約為120g。使同側(cè)后爪的PPT從280g恢復(fù)到FCA之前的水平(約120g)實(shí)現(xiàn)了完全逆轉(zhuǎn)機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏的治療目的。在i.pl.途徑給予FCA之前和給予FCA后第5天，以及以下時(shí)間進(jìn)行爪壓迫試驗(yàn)給藥前，給藥后0.25，0.5，0.75，1，1.25，1.5，2和3小時(shí)。房茨激定采用后爪水置換法測(cè)定爪體積。i.pl.途徑給予FCA之前和給予后第5天，測(cè)定給藥前和給藥后3小時(shí)同側(cè)和對(duì)側(cè)后爪的體積。舒謝層i.p.途徑單次推注EMA500、EMA600和運(yùn)載體，采用UgoBasile痛覺(jué)測(cè)定儀測(cè)定后爪縮爪閾值，以評(píng)價(jià)EMA500和EMA600對(duì)FCA大鼠受損(同側(cè))后爪)的抗痛覺(jué)過(guò)敏作用。類似地，s.c.途徑單次推注嗎啡給予未用藥的FCA大鼠。療為學(xué),份監(jiān)測(cè)整個(gè)試驗(yàn)期間動(dòng)物的視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)痛苦癥狀。視覺(jué)痛苦癥狀包括行為改變，例如完全不動(dòng)，異常的步態(tài)移動(dòng)，騷動(dòng)，攻擊性，濕狗樣抖動(dòng)，過(guò)度修飾，不斷運(yùn)動(dòng)坐立不安，反復(fù)突然運(yùn)動(dòng)或瞪眼。丈嚴(yán)安樂(lè)死與必^實(shí)驗(yàn)完成后，用100%C02處理然后脫頸使大鼠安樂(lè)死。冷凍大鼠尸體直到昆士蘭大學(xué)生物廢棄物處理站回收。教薪分橋?qū)γ糠N測(cè)試制劑、嗎啡和運(yùn)載體FCA大鼠試驗(yàn)的平均(±SEM)PPT與時(shí)間作圖。所有數(shù)據(jù)n=2取平均值(±SD)。統(tǒng)^學(xué)分析用GraphPadPrismTM統(tǒng)計(jì)學(xué)分析程序(3.0版本)進(jìn)行Mann-Whitney或KruskallWallis非參數(shù)檢驗(yàn)，比較(i)i.pl.注射FCA之前和之后的爪壓迫閾值，(ii)i.pl.注射FCA之后EMA化合物、嗎啡或運(yùn)載體對(duì)爪壓迫閾值的影響。實(shí)施例3EMA化合物對(duì)大鼠單關(guān)節(jié)炎-誘導(dǎo)的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏的作用采用80只大鼠。三只大鼠因發(fā)生多關(guān)節(jié)炎而從此項(xiàng)研究中剔除。不同實(shí)驗(yàn)組中的動(dòng)物數(shù)量如下所示運(yùn)載體n=10EMA300(0.1mg/kg):n=9EMA300(1mg/kg):n=10EMA300(10mg/kg):n=10EMA400(0.1mg/kg):n=10EMA400(1mg/kg):n=9EMA400(10mg/kg):n=9嗎啡n=10觀察至U10mg/kg的EMA400(PD-126,055)存在溶解度問(wèn)題，但1mg/kg和0.1mg/kg沒(méi)有該問(wèn)題。EMA300(PD-121，981)沒(méi)有溶解度問(wèn)題。嗎啡誘導(dǎo)抗傷害感覺(jué)作用特征在于，單關(guān)節(jié)炎大鼠的叫聲閾值顯著高于誘導(dǎo)前的值(圖7)。EMA300誘導(dǎo)劑量依賴性抗痛覺(jué)過(guò)敏作用(注射0.1，l和10mg/kg齊lj量的藥物后15和30分鐘分別增加十6%，+22%和+56%)(圖8)。注射1mg/kg劑量后15分鐘，￡皿400誘導(dǎo)顯著的抗痛覺(jué)過(guò)敏作用(+20%)。10mg/kg時(shí)，注射后15分鐘(+40%)和30分鐘觀察到顯著的抗痛覺(jué)過(guò)敏作用(圖9)。結(jié)論該研究清楚表明，EMA300和EMA400在單關(guān)節(jié)炎大鼠模型中誘導(dǎo)了抗痛覺(jué)過(guò)敏作用。EMA400作用比EMA300弱的可能解釋是因?yàn)橐恍?藥物)的溶解問(wèn)題。材料和方法動(dòng)激此項(xiàng)研究包括實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)的80只重180-200g的雄性SD大鼠(法國(guó)CR公司(CharlesRiver))。整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間在溫度(19.5。C-24.5")和相對(duì)濕度(45-65%)的受控環(huán)境中以12小時(shí)光照/12小時(shí)黑暗循環(huán)飼養(yǎng)大鼠，自由進(jìn)食自來(lái)水和標(biāo)準(zhǔn)塊狀實(shí)驗(yàn)飼料(SAFE，法國(guó))。每只籠子飼養(yǎng)4只大鼠，7天馴化后進(jìn)行測(cè)試。在各大鼠尾巴上標(biāo)記身份。根據(jù)I.A.S.P.研究與倫理問(wèn)題委員會(huì)(1983)的規(guī)定進(jìn)行研究。<table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table>根據(jù)美國(guó)專利4,812,462所述制備EMA300(PD-121,981)。根據(jù)國(guó)際專利公開(kāi)WO93/23378所述制備EMA400(PD126,055)。EMA300和EMA400由GlycoSyn(新西蘭工業(yè)研究有限公司的商業(yè)部)合成和提供。<table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table>NaCl0.9%(4151A101，B.BRAUN，法國(guó))，DMSO(0503831，PROLABO，法國(guó))。運(yùn)載體是NaCl0.9%/DMSO(50/50)。鵬微完全弗氏佐劑(0640，DIFCO實(shí)驗(yàn)室，美國(guó))。主要沒(méi)備UgoBasile痛覺(jué)測(cè)定儀(意大利UB公司(UgoBasile，Italy))用于爪壓迫試驗(yàn)。主微薪必艦統(tǒng)采用SigmaStat軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table>微雌采用隨機(jī)塊方法以盲法進(jìn)行試驗(yàn)。在揮發(fā)性麻醉劑(5%異氟烷)作用下，將FCA(0.05ml)關(guān)節(jié)內(nèi)注射到大鼠右側(cè)后爪的脛跗骨關(guān)節(jié)腔內(nèi)，誘導(dǎo)單側(cè)單關(guān)節(jié)炎。14天后，單次給予腹膜內(nèi)注射藥物。在誘導(dǎo)單關(guān)節(jié)炎之前、藥物注射前以及給藥后15分鐘、30分鐘、45分鐘、l小時(shí)、l小時(shí)30分鐘、2小時(shí)和3小時(shí)用爪壓迫試驗(yàn)測(cè)定疼痛及應(yīng)(叫聲或掙扎)閾值。逐漸增加對(duì)大鼠注射后爪的壓力(脛跗關(guān)節(jié)(tibiotarsialarticulation)),測(cè)定引發(fā)掙扎或叫聲所需的壓力作為疼痛反應(yīng)閾值。教薪必潘與淑學(xué)分析結(jié)果以誘發(fā)疼痛反應(yīng)時(shí)的壓力(g)表示(均值+/-SEM)。截止值對(duì)應(yīng)于該裝置所施加的最大壓力(750g)。用方差雙向分析(ANOVA)分析數(shù)據(jù)以比較時(shí)間-過(guò)程評(píng)分。如果F值顯著，則在這些分析后進(jìn)行Tukey檢驗(yàn)。顯著性水平為p<0.05。將本文引用的每項(xiàng)專利、專利申請(qǐng)和發(fā)表物的全文內(nèi)容納入本文作參考。本文中對(duì)所有參考文獻(xiàn)的引用并非承認(rèn)這些文獻(xiàn)構(gòu)是發(fā)明的"現(xiàn)有技術(shù)"。整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，描述本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式的目的不是將本發(fā)明限制于任何一個(gè)實(shí)施方式或特定的特征集合。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，根據(jù)本文公開(kāi)的內(nèi)容，可對(duì)所述的具體實(shí)施方式進(jìn)行各種修改和改變而不背離本發(fā)明的范圍。所有這些修改和改變均包括在所附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。14權(quán)利要求1.一種治療或預(yù)防對(duì)象炎性痛的方法，所述方法包括給予對(duì)象有效量的AT2受體拮抗劑。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自小分子、核酸、肽、多肽和肽模擬物。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(I)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽R'和W獨(dú)立地選自H、芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、(^6烷基、取代的CL6烷基、C3-6環(huán)烷基、取代的C3-6環(huán)烷基或雜芳基，前提是R1和R"不都是氫，W選自羧酸酯、羧酸、硫酸酯、磷酸酯、磺酰胺、膦酰胺或酰胺，X選自CH、氮、硫或氧，前提是如果R"是硫或氧，W或R"之一不存在，Y選自硫、氧或N-R、其中RW選自H、d-6垸基、取代的Cl6院基、芳基、取代芳基、芐基、取代的芐基、Cw垸基芳基、取代的Cm掠基芳基、OH或NH2，G是5或6元、同芳香性或不飽和、取代或未取代的雜環(huán)，選自以下環(huán)體系<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中符號(hào)"*"表示該鍵為稠合環(huán)"a"和"g"之間共用，RS選自H、Cl6綜基、苯基、取代的苯基、取代的Cl6院基、d-6烷氧基或取代的c^烷氧基，116和RS獨(dú)立地選自H、Cl6院基、取代的Cw烷基、CL6烷氧基、取代的CL6烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、芐基氨基、聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯氧基、取代的聯(lián)苯氧基、萘基、取代的萘基，前提是RS或RS之一不是氫，和w選自苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯基亞甲基、取代的聯(lián)苯基亞甲基、萘基、取代的萘基、萘基亞甲基或取代的萘基亞甲基。4.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述at2受體拮抗劑選自式(ii)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>Ri和W獨(dú)立地選自H、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、C!-6垸基、取代的Cl6院基、(:3.6環(huán)烷基、取代的C3-6環(huán)烷基、雜芳基和取代的雜芳基、取代的聯(lián)苯基亞甲基或飽和和不飽和的取代的聯(lián)苯基亞甲基，前提是R1或w之一不是氫，R"選自羧酸酯、羧酸、硫酸酯、磷酸酯、磺酰胺、膦酰胺或酰胺，X選自CH、氮、硫或氧，前提是如果R"是硫或氧，W或W之一不存在，和Y選自硫、氧或N-RW，其中RW選自H、d-6垸基、取代的Q-6烷基、芳基、取代芳基、芐基、取代的芐基、Cm院基芳基、取代的Cm院基芳基、OH或NH2。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(in)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽(III)式中，r1、W和W獨(dú)立地選自h、苯基、取代的苯基、芐基取代的芐基、Q-6烷基、取代的Cl6院基，前提是W或W中至少一個(gè)不是氫，X選自CH、氮、硫或氧，前提是如果R"是硫或氧，W或W之一不存在，或是芳基或雜芳基，前提是W和W都不存在，V選自CH或氮原子，y選自硫、氧或n-r^其中rw選自H、Cw垸基、取代的Cl6院基、芳基、取代芳基、芐基、取代的芐基、Q-4垸基芳基、取代的CM烷基芳基、OH或nh2，r"選自羧酸酯、羧酸、硫酸酯、磷酸酯、磺酰胺、膦酰胺或酰胺，g是5或6元同芳香性或不飽和、取代或未取代的雜環(huán)，其選自以下環(huán)體系R5-N-N*SRN-N=、/R8'T、/R『丫YReR6R6R。其中符號(hào)"*"表示該鍵為稠合環(huán)"a"和"g"之間共用，RS選自H、Cl6院基、苯基、取代的苯基、取代的Cl6院基或Cw垸氧116和R"獨(dú)立地選自H、Cl6院基、取代的C"6烷基、CL6烷氧基、取代的CV6烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、芐基氨基、聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯氧基、取代的聯(lián)苯氧基、萘基、取代的萘基，前提是rs或rs之一不是氫，和r"選自苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯基亞甲基、取代的聯(lián)苯基亞甲基、萘基、取代的萘基、萘基亞甲基或取代的萘基亞甲基。6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(IV)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IV)式中，R^選自H、鹵素、Cl6焼基、苯基、取代的苯基、取代的Cl6院基或QR9選自-NR"R14，其中R。和R"獨(dú)立地選自Cl6院基、取代的d，6烷基、芳基、取代芳基、芐基、取代的芐基、Cm院基芳基、取代的Cm蹤基芳基、OH或NH2;5或6元、飽和或不飽和、取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)，其選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>S、,HNUO、V選自CH或氮原子，Y選自硫、氧或N-rw，其中W選自H、d-6垸基、取代的Q—6垸基、芳基、取代芳基、芐基、取代的芐基、Qv烷基芳基、取代的cm垸基芳基、OH或NH2，g是5或6元、體系R5-NN同芳香性或雜環(huán)、不飽和、取代的雜環(huán)，其選自以下環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中符號(hào)"*"表示該鍵為稠合環(huán)"a"和"g"之間共用，RS逸自Cl6掠基、苯基、取代的苯基、取代的CL6烷基或CL6烷氧基，W和RS獨(dú)立地選自H、Cl6焼基、取代的Cl6院基、CL6烷氧基、取代的CL6烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、芐基氨基、聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯氧基、取代的聯(lián)苯氧基、萘基、取代的萘基，前提是116或118之一不是氫，和W選自苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯基亞甲基、取代的聯(lián)苯基亞甲基、萘基、取代的萘基、萘基亞甲基或取代的萘基亞甲基。7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(v)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(V)式中，M是H或鹵素(氟、溴、碘、氯)，RS逸自Cl6焼基、苯基、取代的苯基、取代的Q-6烷基或d-6垸氧基，R"選自CL6烷基氨基、d-6二烷基氨基、取代的CL6烷基氨基、取代的二垸基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、取代的芳基氨基、取代的二芳基氨基、烷基芳基氨基、二垸基芳基氨基、取代的垸基芳基氨基、取代的二烷基芳基氨基、雜芳基氨基、取代的雜芳基氨基、環(huán)垸基氨基、二環(huán)烷基氨基、二雜芳基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基芳基羰基氨基、環(huán)垸基羰基氨基，和R卩選自Cw烷基、取代的Cl6焼基、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯基亞甲基、取代的聯(lián)苯基亞甲基、萘基、取代的萘基、雜芳基或取代的雜芳基。8.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(vm)的肽化合物或其藥學(xué)相容性鹽RrRrRrR4-R5-R6-Pro-R'(VIII)式中，!^不存在或選自氫、琥珀酰、L-天冬氨酰、肌氨酰、L-絲氨酰、琥珀酰胺酰、L-丙基、甘氨酰、L-酪氨酰、Na-煙酰-酪氨酰或D-或L-天冬酰胺酰；R2選自精氨酰或N-苯甲酰羰基精氨酰；R3不存在或是纈氨酰；R4不存在或選自L-苯丙氨?；騆-酪氨酰；R5選自纈氨酰、L-異亮氨酰、L-丙氨?；騆-賴氨酰；R6選自L-組氨酰、L-異亮氨酰、L-酪氨酰或?qū)Π被奖滨?；和r7選自L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-或D-亮氨酸、甘氨酸、L-異亮氨酸或(3-丙氨酸殘基。9.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(Dg的化合物或其藥學(xué)相容性鹽式中，X選自CH或氮，W和112獨(dú)立地選自苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、Cw烷基、取代的C^烷基、(^3.6環(huán)垸基、取代的C3-6環(huán)烷基或雜芳基，rs選自氫、Cl6院基、苯基、取代的苯基、取代的Cw烷基、d—6垸氧基或取代的C"6垸氧基，和R"選自苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯基亞甲基、取代的聯(lián)苯基亞甲基、萘基、取代的萘基、萘基亞甲基或取代的萘基亞甲基。10.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(X)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽式中，X選自CH或氮，W和W獨(dú)立地選自苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、Cl6院基、取代的Cl6院基、C3、6環(huán)烷基、取代的(:3.6環(huán)烷基或雜芳基，和RS和RS獨(dú)立地選自H、Cl6院基、取代的Cw烷基、CL6烷氧基、取代的cl6烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、芐基氨基、聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯氧基、取代的聯(lián)苯氧基、萘基、取代的萘基，前提是RS或RS之一不是氫。11.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式n)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽，其中W和W獨(dú)立地選自苯基或取代的苯基、C,，6垸基、取代的聯(lián)苯基亞甲基，X選自CH或氮，W是羧酸。12.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(XI)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽R7(XI)式中，V選自CH或氮原子，Y和W獨(dú)立地選自硫、氧或N-R、其中W選自H、Ck6烷基、取代的C^烷基、芳基、取代芳基、芐基、取代的芐基、Cm院基芳基、取代的CM垸基芳基、OH或NH2，115選自&.6垸基、苯基、取代的苯基、取代的d-6垸基或cl6烷氧基，W選自苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯基亞甲基、取代的聯(lián)苯基亞甲基、萘基、取代的萘基、萘基亞甲基或取代的萘基亞甲基，R9選自-NR131114，其中R"和R"獨(dú)立地選自dv烷基、取代的d-6烷基、芳基、取代芳基、芐基、取代的芐基、Cm院基芳基、取代的CM烷基芳基、OH或NH2;5或6元、飽和或不飽和的、取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)，包括但不限于R^選自H、鹵素、Cl6院基、苯基、取代的苯基、取代的Cw垸基或d.6烷氧基。13.如權(quán)利要求3或9所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(IX)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽，其中R'和W是苯基，X是CH，W是氫或cm垸基，W選自取代的芐基。14.如權(quán)利要求3、9或13中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(IX)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽，其中W是氫，RJ選自4-(A^V-二甲基氨基)-3-甲基芐基、4-甲氧基-3-甲基芐基、4-氨基-3-甲基芐基。15.如權(quán)利要求IO所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(X)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽，其中W和W獨(dú)立地選自苯基或取代的苯基，X是CH，W是羧酸，116選自Cl6院基、取代的Cw垸基CL6烷氧基、取代的CL6垸氧基、苯基、苯氧基，R8選自H、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、芐基氨基、聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯氧基、取代的聯(lián)苯氧基、萘基或取代的萘基。16.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(XI)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽，其中V是CH，Y和W是氧，RS選自d.6垸基、苯基、取代的苯基、取代的CL6烷基或Qv烷氧基，RJ選自聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯基亞甲基、取代的聯(lián)苯基亞甲基、萘基、取代的萘基、萘基亞甲基或取代的萘基亞甲基，rw選自H、Cl6焼基、取代的dv烷基、芳基、取代芳基、Cm院基芳基、取代的Cm院基芳基、OH或NH2，&9選自-NR13R14，其中R"和R"獨(dú)立地選自Cl6院基、取代的Cw烷基、芳基、取代芳基、芐基、取代的芐基、Cm院基芳基、取代的Cl4院基芳基、OH或NH2;5或6元、飽和或不飽和的、取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)，包括但不限于和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>R'o選自H、鹵素、Cl6院基、苯基、取代的苯基、取代的Cw烷基或d.6烷氧基017.如權(quán)利要求12或16所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(XI)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽，其中V是CH，Y和W是氧，RS選自Cl6院基、取代的Cw垸基或CL6烷氧基，W選自聯(lián)苯基亞甲基、取代的聯(lián)苯基亞甲基、萘基亞甲基或取代的萘基亞甲基，RW選自H、Cl6院基、取代的Cl6院基、芳基、取代芳基、Cm焼基芳基、取代的Cm院基芳基，W選g-NR13R14，其中R"和R"獨(dú)立地選自d-6垸基、取代的d-6垸基、芳基、取代芳基、芐基、取代的芐基、Cm院基芳基、取代的Cm院基芳基；5或6元、飽和或不飽和的、取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)，包括但不限于R!u是H。18.如權(quán)利要求12、16或17中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述Al2受體拮抗劑選自式(XI)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽，其中W選自式(XH)所示的取代的聯(lián)苯基亞甲基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(XII)式中，RH選自氫、-OH、-SH、-HN2、月青、CF3、鹵素(F、Cl、Br、1)、-N02、C廣C4院基氛基、C廣C4二院基氛基，禾口RA選自CVdo烷基、C3-Cu)烯基、C3-do炔基、芳基、-(CVC4垸基)芳基、雜環(huán)基、雜芳基、(VC7-環(huán)烷基、d-C4-全氟烷基、-OH、-SH、-HN2、腈、CVd(r垸氧基、鹵代Cm院基、羥基Cm院基、d-CK)-烷硫基、-CF3、鹵素(F、Cl、Br、1)、-N02、-C02R23、-NH2、d-C4垸基氨基、CrC4二垸基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基CM烷基氨基、芳基d-4二烷基氨基、芳氧基、芳基CM烷氧基、甲?；?、Cw。烷基羰基和Cw。烷氧基羰基、-P03H2、-C02H、-CONHS02R21、-CONHS02NHR2Q、-NHCONHS02R21、-NHS02R21、—NHS02NHCOR21、-S02NHR20、-S02NHCOR21、-SO2NHCONHR20、-S02NHC02R21、四唑基、-CHO、-CONH2、陽(yáng)麗CHO、-co-(CrC6全氟烷基)、-s(o)r(crc6全氟烷基)，其中r2。是h、d-cv垸基、芳基、-((^《4-烷基)-芳基、雜芳基；R"是芳基、C3-CV環(huán)垸基、C廣C4-全氟烷基、d-C4烷基，任選地被選自下組的基團(tuán)所取代芳基、雜芳基、-OH、-SH、C廣CV垸基、C廣C4垸氧基、C廣C4烷硫基、-CF3、鹵素、-N02、-C02R23、-NH2、CrCV院基氨基、C!-CV二烷基氨基、-P03H2或雜芳基；和R"選自Q-CV垸基、Q-C6-環(huán)垸基、芳基、-(d-CV垸基)-芳基或雜芳基。19.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑是與Al2受體多肽有免疫反應(yīng)活性的抗原結(jié)合分子。20.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑是能抑制或降低AT2基因的表達(dá)產(chǎn)物的水平或功能活性的核酸分子。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑是反義分子。22.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑是核酶。23.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑是RNAi分子。24.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，以包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的組合物形式給予所述AT2受體拮抗劑。25.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，通過(guò)選自注射、局部應(yīng)用或口服的途徑在一定時(shí)間內(nèi)給予一定量的所述組合物，給藥時(shí)間和給藥量應(yīng)能有效治療或預(yù)防炎性痛。26.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述炎性痛是感染引起的。27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述感染選自病毒、細(xì)菌或真菌感染。28.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述炎性痛是組織灼傷引起的。29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述組織灼傷選自表皮組織灼傷或曬傷。30.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述炎性痛是自身免疫病引起的。31.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述自身免疫病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、強(qiáng)直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎或過(guò)敏性腸病。32.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述炎性痛是選自皮膚、肌肉或關(guān)節(jié)的組織或器官的炎癥狀態(tài)引起的。33.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述炎性痛是癌癥引起的。34.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述炎性痛是外傷或手術(shù)引起的。35.—種預(yù)防或減輕對(duì)象的炎性痛的方法，所述方法包括給予所述對(duì)象有效量的AT2受體拮抗劑，所述AT2受體拮抗劑是任選為包含藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑的組合物形式。36.—種在患有炎性痛或處于發(fā)生炎性痛風(fēng)險(xiǎn)中的對(duì)象中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的方法，所述方法包括給予所述對(duì)象有效量的AT2受體拮抗劑，所述AT2受體拮抗劑是任選為包含藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑的組合物形式。37.—種AT2受體拮抗劑用于制造在患有炎性痛或處于發(fā)生炎性痛風(fēng)險(xiǎn)中的對(duì)象中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的藥物中的應(yīng)用。38.—種鑒定用于治療炎性痛的拮抗AT2受體的藥物的方法，所述方法包括將制備物與待測(cè)藥物接觸，其中所述制備物包含(i)包含至少對(duì)應(yīng)于AT2受體多肽的生物活性片段，或其變體或衍生物的氨基酸序列的多肽；或者(ii)包含調(diào)節(jié)編碼AT2受體多肽基因的表達(dá)的遺傳序列中至少一部分的多核苷酸，其中所述多核苷酸操作性連接于報(bào)道基因；和檢測(cè)AT2受體多肽的水平或功能活性或者報(bào)道基因的表達(dá)產(chǎn)物相對(duì)于在不存在待測(cè)藥物時(shí)的正?；騾⒈人交蚬δ芑钚越档停@種降低表明該藥物是AT2受體拮抗劑且適用于治療炎性痛。39.如權(quán)利要求38所述的方法，所述方法包括將表達(dá)AT2受體的第一細(xì)胞樣品與AT2受體配體相接觸并測(cè)定標(biāo)記物；將表達(dá)AT2受體的第二細(xì)胞樣品與藥物和配體相接觸并測(cè)定標(biāo)記物；然后比較所述第一細(xì)胞樣品的標(biāo)記物與所述第二細(xì)胞樣品的標(biāo)記物。40.如權(quán)利要求38所述的方法，包括測(cè)定一種或多種標(biāo)記物的水平，或與AT2受體活化或細(xì)胞增殖或分化相關(guān)的標(biāo)記物的組合。41.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述標(biāo)記物選自Zfhep表達(dá)、氧化氮水平或氧化氮合酶水平。42.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述標(biāo)記物選自Zfhep表達(dá)、氧化氮水平或氧化氮合酶水平，如果所述藥物能抑制或降低Zfhep表達(dá)或氧化氮水平或氧化氮合酶的水平或功能活性或細(xì)胞分化中的任何一種或多種，則所述藥物為測(cè)試陽(yáng)性。43.—種生產(chǎn)在患有炎性痛或處于發(fā)生炎性痛的風(fēng)險(xiǎn)中的對(duì)象中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的藥物的方法，所述方法包括如權(quán)利要求38所述測(cè)試懷疑能拮抗AT2受體的藥物；并在測(cè)試為拮抗陽(yáng)性的基礎(chǔ)上合成所述藥物。44.如權(quán)利要求43所述的方法，所述方法還包括衍生所述藥物，和任選地將所述衍生藥物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑配制在一起，以提高所述藥物治療或預(yù)防炎性痛的功效。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了使用血管緊張素II受體2(AT₂受體)拮抗劑治療、預(yù)防、逆轉(zhuǎn)炎性痛和/或緩解其癥狀的用途，所述炎性痛包括脊椎動(dòng)物，尤其是人類對(duì)象的痛覺(jué)過(guò)敏、熱或機(jī)械異常性疼痛。AT₂受體拮抗劑可單獨(dú)或與其它化合物，如用于控制炎性痛的化合物聯(lián)合提供。文檔編號(hào)A61K38/00GK101443001SQ200780017352公開(kāi)日2009年5月27日申請(qǐng)日期2007年3月20日優(yōu)先權(quán)日2006年3月20日發(fā)明者M(jìn)·T·史密斯申請(qǐng)人:昆士蘭大學(xué)