專利名稱：：抗乳癌和相關(guān)疾病的藥物的制作方法抗乳癌和相關(guān)疾病的藥物本發(fā)明涉及4，17P-二羥基雄-4-烯-3-酮(下文稱作4-羥基睪酮)及其鹽和酯的新用途，其制備方法，包含其的藥物組合物，和所述化合物在哺乳動(dòng)物中預(yù)防和治療某些疾病特別是癌中的應(yīng)用。在西方世界，乳癌是排在結(jié)腸直腸癌之后的最頻繁發(fā)生的癌病，盡管其幾乎唯一地影響婦女。在德國(guó)，在婦女中被診斷的所有癌類型中，乳癌合計(jì)約20%。在大多數(shù)病例中，治療包括腫塊切除術(shù)(保留乳房的局部病灶切除術(shù))或如果腫塊大小妨礙了乳房保守治療時(shí)完全切除患病乳房。在兩種情況下，手術(shù)后都采用藥物療法。乳癌特別的并發(fā)癥是向其它器官特別是肝、腦、骨和皮膚的高度可能的轉(zhuǎn)移播散。因此，在手術(shù)后實(shí)施藥物療法(輔助療法)。該療法也針對(duì)的是預(yù)防疾病的局部復(fù)發(fā)。如果被切除的腫塊表現(xiàn)雌激素受體，使用抗雌激素藥他莫昔芬或芳香化酶抑制劑。雌激素受體的缺乏導(dǎo)致術(shù)后藥物療法采用細(xì)胞抑制藥。他莫昔芬與雌激素受體(ER)結(jié)合并阻斷雌激素的生長(zhǎng)促進(jìn)作用。芳香化酶抑制劑阻斷從促成雄性性狀的前體(androgenicprecursors)(c-19-類固醇)生成雌激素的最后步驟。它們與酶的活性部位不可逆地結(jié)合(芳香化酶鈍化劑，即甾族芳香化酶抑制劑4-羥基雄烯二酮(福美坦二Lentaron⑧)，或依西美坦(Aromasin))或者競(jìng)爭(zhēng)性地抑制酶的細(xì)胞色素p450部分(非甾族芳香化酶抑制劑阿那曲唑(Arimidex⑧)和來(lái)曲唑(Femara⑧)。如果乳癌顯示Her2neu基因的超量表達(dá)，則靜脈內(nèi)給用對(duì)抗該細(xì)胞表面蛋白質(zhì)的抗體諸如曲妥珠單抗(Herceptin⑧)?；A(chǔ)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)表明，雄激素的芳香化代謝物即雌激素，是牽涉與一些激素依賴性癌例如乳癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的生長(zhǎng)有關(guān)的致病性細(xì)胞變化的激素。最近認(rèn)為芳香化酶是能夠在瘤中直接合成雌二醇的酶。內(nèi)源性雌激素最終從作為直接前體的雄烯二酮或睪酮形成。在乳癌中，特別是在腫瘤細(xì)胞自身中，雌激素的局部生成已被認(rèn)為對(duì)于疾病治療具有重要性。由于這個(gè)原因，已經(jīng)認(rèn)為由芳香化酶進(jìn)行的甾體環(huán)A的芳構(gòu)化及其抑制在抗乳癌手段中具有重要作用。因此，在本發(fā)明之前，常規(guī)的對(duì)抗婦女乳癌的治療手段，除了其它基于雌激素受體拮抗劑或治療抗體的概念之外，集中在芳香化酶抑制作用本身。因此，已經(jīng)描述了據(jù)報(bào)道具有芳香化酶抑制作用的甾族物質(zhì)，例如A、睪內(nèi)酯酮[美國(guó)專利2,744,120]，4-羥基-雄-4-烯-3,17-二酮及其酯[例如參見(jiàn)美國(guó)專利4,235,893]，10-(1，2-丙二烯基)-雌甾-4-烯-3，17-二酮(美國(guó)專利4，289，762]，10-(2-丙炔基)-雌甾-4-烯-3,17-二酮[J.Amer.Chem.Soc，103,3221(1981)和美國(guó)專利4,322,416]，19-硫雄烯衍生物(歐洲專利申請(qǐng)100566)，雄甾-4,6-二烯-3，17-二酮，雄甾-1,4,6-三烯-3，17-二酮[英國(guó)專利申請(qǐng)2,100，601A]和雄甾-l，4-二烯-3，17-二酮[CancerRes.(Suppl.)42，3327(1982)]。然而，使用雌激素受體(ER)拮抗劑和芳香化酶抑制劑進(jìn)行的臨床研究表明這些化合物對(duì)于腫瘤增殖和/或生長(zhǎng)不能發(fā)揮重要的和充分的抑制作用。例如，基于他莫昔芬⑧的治療遇到障礙如快速耐受性(治療失敗)，并且，基于他莫昔芬⑧的治療在一些細(xì)胞中的治療作用是雌激素樣作用(例如冒著血栓形成和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn))這一事實(shí)是他莫昔芬⑧不能長(zhǎng)期給藥達(dá)3-5年的原因。更新的藥物如芳香化酶抑制劑原則上只能用于絕經(jīng)后婦女中，并且僅對(duì)ER陽(yáng)性腫瘤有效。雌激素受體陰性腫瘤具有更差的預(yù)后，并且在手術(shù)后只能使用細(xì)胞抑制藥治療，并且有時(shí)通過(guò)靜脈內(nèi)給用對(duì)抗Her2neu抗原的抗體治療。使用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)例如他莫昔芬或雷洛西芬或芳香化酶抑制劑的"激素"治療已被證明是無(wú)效的。"激素"治療是終身的并且通常被良好地耐受。迄今為止沒(méi)有用于ER陰性乳癌的"激素"治療。能夠表明(J.Szelei等，"在用雄激素受體轉(zhuǎn)染的人乳癌MCF7細(xì)胞中雄激素誘導(dǎo)的增殖抑審!J(Androgen-InducedInhibitionofProliferationinHumanBreastCancerMCF7CellsTransfectedwithAndrogenReceptor)"，Endocrinol"138，no.4,1406-1412,1997)表達(dá)AR的穩(wěn)定的被轉(zhuǎn)染細(xì)胞能夠通過(guò)誘發(fā)細(xì)胞增殖的終點(diǎn)獲得對(duì)雄激素應(yīng)答的能力。更近的報(bào)道(J.Ortmann等，"睪酮和5a-二氫睪酮體外抑制人乳癌細(xì)胞系(Testosteroneand5a-dihydrotestosteroneinhibitinvitrogrowthofhumanbreastcancercelllines)"，Gynecol.Endocrinol.2002;16:113-120)表明睪酮和5a-二氫睪酮(DHT)在某些細(xì)胞系中可以抑制細(xì)胞增殖。睪酮自身具有相似的作用。然而，其臨床有用性受到阻礙是因?yàn)槠浔谎杆俅x成雌二醇或二氫睪酮(DHT)這一事實(shí)。在乳癌內(nèi)，通過(guò)局部芳香化酶活性從睪酮局部形成雌二醇促進(jìn)癌的生長(zhǎng)。另一方面，AR自身己被認(rèn)為是牽涉雄性第二性征的分化、動(dòng)態(tài)平衡和發(fā)展過(guò)程的調(diào)節(jié)劑。因此，針對(duì)AR的治療方案已經(jīng)集中在男性的雄激素相關(guān)疾病，包括性腺機(jī)能減退，男性不育癥，前列腺癌，青春發(fā)育期延遲，雄激素缺乏疾病，在老年男性中的雄激素替代，和男性型禿發(fā)。由于這個(gè)原因，US2，762，818A的公開(kāi)只是使用了4-羥基睪酮及其酯，基于其促成雄性性狀和促蛋白同化的性質(zhì)，用來(lái)治療雄激素缺乏疾病自身。然而，這些目的或發(fā)現(xiàn)都沒(méi)有暗示出可以推斷得出本發(fā)明的對(duì)乳癌細(xì)胞的活性或抗病效力的效果。另外，US2003/0229063A克服了男性中低的雄激素:雌激素的比(導(dǎo)致內(nèi)分泌疾病)并且僅僅針7對(duì)該目的企圖使用基于單獨(dú)的據(jù)稱具有芳香化酶抑制作用的4-羥基睪酮。在作為參考全文并入本文的WO2005/062760中，討論了在前列腺癌發(fā)生和乳癌中雄激素受體(AR)的可能作用，以及通過(guò)檢測(cè)AR的存在來(lái)診斷乳癌的方法。然而，就治療概念而言，WO2005/062760限于在乳腺發(fā)展的情況中通過(guò)抑制AR活性來(lái)控制AR自身而非雄激素介導(dǎo)的活性。對(duì)于某些適應(yīng)癥，本發(fā)明現(xiàn)在提供了包括雄激素受體(AR)特異性化合物的成功的其它治療手段，所述雄激素受體特異性化合物在AR陽(yáng)性的細(xì)胞和組織中發(fā)揮睪酮樣作用(特別是促蛋白同化作用)并且不被芳香化酶代謝。根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)如果在對(duì)雄激素受體(AR)具有特異性親合力的甾族化合物和耙細(xì)胞的某些受體狀態(tài)之間的關(guān)系被滿足的話，特別設(shè)計(jì)的治療手段可以實(shí)現(xiàn)令人驚訝效力。同樣地提供了可用于相應(yīng)疾病的預(yù)防手段。因此，在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，包括使用與雄激素受體(AR)特異性結(jié)合并優(yōu)選對(duì)AR具有高親合力但不被芳香化酶或5cc-還原酶代謝的甾族化合物在選自以下的病況中用于治療患者的治療目的或用于預(yù)防目的乳癌，子宮內(nèi)膜癌，宮頸癌，上皮卵巢癌，子宮(輸卵管)癌，乳房的良性增生變化或改變，纖維腺瘤，乳房過(guò)大(圍絕經(jīng)期-絕經(jīng)后期)，乳腺病，肌瘤，和由此而來(lái)的繼發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤，和乳房組織萎縮；其中患者具有AR陽(yáng)性靶細(xì)胞或靶組織。在上述的實(shí)施方案中，患者可具有雌激素受體(ER)陽(yáng)性或雌激素受體(ER)陰性的耙細(xì)胞或靶組織。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，所述的與雄激素受體(AR)特異性結(jié)合并優(yōu)選具有高親合力的化合物用于治療或預(yù)防所述疾病，然而，其中患者具有ER陰性的耙細(xì)胞或靶組織。可將本發(fā)明的概念組合從而提供更好的治療前景，目卩，如果患者具有AR陽(yáng)性和ER陰性的靶細(xì)胞或靶組織。如果從其它信息或資料不能已知的話，如果需要，與AR和/或ER有關(guān)的耙細(xì)胞或靶組織的受體狀態(tài)可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法定量測(cè)定，所述標(biāo)準(zhǔn)方法包括牽涉AR-和/或ER-特異性抗體的免疫測(cè)定法，DNA和/或RNA雜交試驗(yàn)，和包括AR-和/或ER特異性核酸探針的PCR擴(kuò)增試驗(yàn)。本發(fā)明的化合物應(yīng)當(dāng)以有效治療和/或預(yù)防所述疾病的量被應(yīng)用。本發(fā)明的"應(yīng)用"可包括指定化合物或包含指定化合物作為有效成分以及適當(dāng)?shù)妮d體和/或稀釋劑的藥物組合物用于所述適應(yīng)癥的治療用法和預(yù)防用法，并且包括在制備所述藥物組合物中的應(yīng)用。基于本發(fā)明公開(kāi)的概念，提供了優(yōu)選的治療或預(yù)防方案，其包括使用本發(fā)明的化合物本身，即，完全獨(dú)立于事先已知的受體狀態(tài)。這是因?yàn)槿榘┗蛳嚓P(guān)疾病的一些現(xiàn)有的治療方案通常預(yù)先假定存在ER陽(yáng)性靶細(xì)胞。盡管可對(duì)大多數(shù)乳癌細(xì)胞進(jìn)行這一假定，但是通常有存在ER陰性細(xì)胞(其對(duì)有效治療不敏感)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，一般存在從原發(fā)癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，特別是當(dāng)ER陰性癌細(xì)胞在治療期間不能被成功地治療的病例中。因?yàn)楸景l(fā)明的化合物已經(jīng)顯示具有對(duì)抗ER陰性癌細(xì)胞和組織的活性，因此開(kāi)發(fā)了新的治療形態(tài)，并且本發(fā)明的化合物可以更高的安全性被使用。因此，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物獨(dú)立于受體狀態(tài)被提供用于醫(yī)藥用途，特別是(i)以體表(topical)給藥形式被施用，特別是施用于受到待治療的或感興趣的待預(yù)防的疾病影響的身體部位。這種給藥形式允許受益于通過(guò)靶細(xì)胞和組織內(nèi)的AR的直接作用，與通過(guò)減少促性腺激素分泌的作用相反(促性腺激素甚至可以通過(guò)還增強(qiáng)腫瘤內(nèi)的局部雌激素生成而促進(jìn)癌生長(zhǎng))。(ii)治療或預(yù)防絕經(jīng)后婦女(她們特別傾向于患激素依賴性病癥，并因此用于預(yù)防目的，或治療乳癌的復(fù)發(fā)；或治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥)。本發(fā)明的化合物又可在局部發(fā)揮所需作用。(iii)用于單獨(dú)或組合的治療或預(yù)防適應(yīng)癥一導(dǎo)管癌，髓樣癌和小葉乳癌(特別是雙側(cè)乳癌，和/或與上述的體表給藥組合使用)；一乳癌治療的輔助治療，特別是新輔助治療(neoadjuvant);一乳癌組織萎縮；一預(yù)防乳癌復(fù)發(fā)或緩解乳癌；—來(lái)自乳癌的皮膚轉(zhuǎn)移(特別是與上述的體表給藥組合使用)。這些具體適應(yīng)癥的治療或預(yù)防受益于本文公開(kāi)的化合物的特定的活性方式。下面將更詳細(xì)地描述本根據(jù)本發(fā)明使用的化合物的細(xì)節(jié)。要求甾族化合物不被芳香化酶或5ce-還原酶代謝。滿足這些要求的可能的化合物分別是與AR特異性結(jié)合的不可芳香化的甾族化合物和非甾族化合物。盡管不束縛于任何理論，但是如果化合物可被芳香化酶芳香化，則可認(rèn)為是由對(duì)本發(fā)明的概念有害的各種環(huán)境所造成的。首先，由于該底物的存在被誘發(fā)的細(xì)胞機(jī)制可導(dǎo)致上調(diào)芳香化酶的增強(qiáng)表達(dá)，并因此導(dǎo)致在關(guān)鍵的靶組織部位的芳香化酶的水平增加。其次，在癌中與類固醇受體結(jié)合的化合物的芳構(gòu)化可導(dǎo)致化合物顯示雌激素樣生長(zhǎng)促進(jìn)作用。第三，得到的化合物可以通過(guò)AR削弱所需活性。另外，要求化合物特異性結(jié)合于AR。根據(jù)本發(fā)明使用的化合物優(yōu)選與雄激素受體(AR)具有高的結(jié)合親合力，g卩，與AR的特異性親合力10在IC50《500nM，優(yōu)選IC5o《100nM，更優(yōu)選IC50《50nM的范圍內(nèi)，其中ICso被定義為是使參考化合物5a-二氫睪酮(DHT)的特異性結(jié)合降低50。/。所需的化合物的濃度。IQo值可通過(guò)使用放射性同位素標(biāo)記的DHT作為參考化合物的已知方法測(cè)定，例如由Raynaud等，J.SteroidBiochem.6，615-622(1975)描述的使用1nM參考濃度的放射性同位素標(biāo)記的[力]-DHT的標(biāo)準(zhǔn)右旋糖酐包覆炭表面吸附法，或通過(guò)文獻(xiàn)中所述的相似的ICs。測(cè)定方法測(cè)定。因?yàn)榘屑?xì)胞中AR濃度極低，通常在約納摩爾范圍內(nèi)，因此結(jié)合常數(shù)與本發(fā)明中所考慮的水平之間的差別是顯著的?？紤]到上面兩個(gè)要求，因此，本發(fā)明的化合物優(yōu)選共用共同的C-19甾族結(jié)構(gòu)，更優(yōu)選雄-4-烯-17-醇-3-酮結(jié)構(gòu)，其中該化合物的結(jié)構(gòu)可進(jìn)一步被1-烯雙鍵和/或與17-醇(羥基)結(jié)合的取代基限定。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，該化合物選自具有下式所示結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽其中a，b和c彼此分別獨(dú)立地表示單鍵或雙鍵；Ri是氫或Q-C6烷基；R2是氫或ORs，其中R5是氫或直鏈或支鏈CVC6垸基；Rg當(dāng)c是單鍵時(shí)是氫或Q-C6垸基，或當(dāng)c是雙鍵時(shí)是CHR5，其中R5的定義同上；R4是氫，Q-Q垸基，未被取代或被Ci-C6垸基取代的苯基，COR6?；?R6是氫；直鏈或支鏈CVC6垸基；分別未被取代或被Q-C6垸基取代的苯基或苯甲?；?，或任何當(dāng)被生物代謝或化學(xué)脫保護(hù)時(shí)得到羥基的基團(tuán)；對(duì)于優(yōu)選的一貫確保不被芳香化，然而確保與AR的強(qiáng)親合力，化合物優(yōu)選被選擇為其中b是雙鍵，R2是氫或羥基和/或R3是亞甲基，和R4是氫，CVC6烷基或d-Q?；?。特別優(yōu)選的化合物是4，17/3-二羥基雄-4-烯-3-酮(4-羥基睪酮)(其中a是單鍵，b是雙鍵，R2是OH且R4是氫)和17/3-羥基-6-亞甲基雄-1,4-二烯(其中a和b是雙鍵，R2和R4分別是氫)和相應(yīng)的酯(如R4表示上面所定義的COR6?；?和鹽。本發(fā)明的化合物還包括被代謝獲得上述化合物的那些化合物。例如，雄-3，17-二酮結(jié)構(gòu)(具有4-烯鍵或1，4-二烯鍵和任選的6-亞甲基)作為前體化合物被包括在本發(fā)明中，其在體內(nèi)代謝時(shí)得到相應(yīng)的雄-17-醇-3-酮結(jié)構(gòu)。另外，優(yōu)選使用對(duì)靶細(xì)胞具有占優(yōu)勢(shì)的促蛋白同化活性而不是僅僅具有促成雄性性狀作用的化合物。進(jìn)一步優(yōu)選該化合物還對(duì)靶細(xì)胞表現(xiàn)出凋亡作用。已經(jīng)設(shè)計(jì)使得這些性質(zhì)可對(duì)乳癌和相關(guān)病癥的預(yù)防和/或治療效力有進(jìn)一步的貢獻(xiàn)。盡管EP0307135A可能部分地公開(kāi)了落在上式范圍內(nèi)的一些化合物，但是其治療概念涉及單獨(dú)的芳香化酶抑制，或者如果與可能的促成雄性性狀活性有關(guān)，也是通過(guò)降低促性腺激素分泌來(lái)抑制雌激素生物合成(即，全身性作用，通過(guò)生殖腺，卵巢，LH相關(guān)作用等必然導(dǎo)致的作用)。然而，本發(fā)明的概念是不同的，并且因此，通過(guò)截然不同的選擇標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)以下方面來(lái)選擇化合物在感興趣的部位處通過(guò)單獨(dú)或組合地針對(duì)靶細(xì)胞或組織的受體狀態(tài)的考慮直接發(fā)揮作用；給藥方式；患者群；和某些適應(yīng)癥或預(yù)防狀況。本發(fā)明的化合物顯示雄激素受體(AR)結(jié)合親合力。在大部分細(xì)胞中，除了乳癌細(xì)胞之外，只要它們顯示AR，則本發(fā)明的化合物就能夠誘導(dǎo)促蛋白同化作用。在乳癌細(xì)胞中，它們誘導(dǎo)凋亡。這些化合物既不是芳香化酶的底物又不是得自芳香化酶的代謝產(chǎn)物，因此不共同具有被芳香化酶代謝的物質(zhì)的副作用。另外，本發(fā)明的化合物不是5a-還原酶的底物。因?yàn)檫@些物質(zhì)不能例如象睪酮那樣被容易地代謝，因此它們對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用被大大地促進(jìn)了，并且它們另外還對(duì)腫瘤細(xì)胞自身發(fā)揮凋亡作用。因此，據(jù)推測(cè)，這些物質(zhì)在乳癌細(xì)胞的治療中比在目前兩種乳癌的治療中所用的那些物質(zhì)更有效。這種預(yù)防或治療概念的另一個(gè)有益的效果是即使在雌激素受體陰性(ER陰性)腫瘤中，也非常可能存在AR陽(yáng)性細(xì)胞，因此，即使這些目前僅僅用細(xì)胞抑制藥治療的腫瘤可以通過(guò)4-羥基睪酮從藥理學(xué)上得以克服，從而顯著增加了用激素治療乳癌的范圍。因?yàn)楸景l(fā)明的化合物是AR特異性化合物，但是不被芳香化酶代謝，它們可完全發(fā)揮其與通過(guò)AR的特定的治療或預(yù)防應(yīng)用有關(guān)的作用和效果。這使得本發(fā)明所選化合物的概念與現(xiàn)有技術(shù)是截然不同的。在使用本發(fā)明化合物進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，可表明這些物質(zhì)具有優(yōu)異的經(jīng)皮滲透能力，從而使得通過(guò)對(duì)需要治療的患者的表面簡(jiǎn)單地體表給藥例如包含治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的化合物的膏劑、洗劑或霜?jiǎng)┑燃纯蓪?shí)現(xiàn)足夠的腫瘤抑制。在體表給藥后，化合物透過(guò)皮膚并濃集在脂肪組織內(nèi)。在乳癌的情況下，藥劑可被局部施用于皮膚，從而使得優(yōu)選地強(qiáng)親脂性活性化合物被經(jīng)皮吸收，并因此以局部方式被帶到希望的作用部位?；钚曰衔餄饧趯?dǎo)管周脂肪組織中。在長(zhǎng)期的治療中，被治療的乳房的脂肪物質(zhì)被顯著減少。這種減少降低了具有雌激素形成能力的雌激素形成細(xì)胞的數(shù)量?；钚曰衔锏挠H脂性和疏水性使得活性化合物僅僅被局部濃集在脂肪組織中，并因此不顯示任何顯著的全身作用。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方案，試圖將藥物以體表方式直接地施用到所希望的作用部位上或附近。根據(jù)本發(fā)明，所實(shí)現(xiàn)的結(jié)果是在有危險(xiǎn)的組織內(nèi)(在預(yù)防中)或在有病的組織內(nèi)(在治療中)具有足夠的局部活性化合物水平，而沒(méi)有顯著的活性化合物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)中。因此，該實(shí)施方案的益處不僅在于體表施用本身，而且在于活性化合物以直接地(而并非間接地經(jīng)由血液循環(huán))集中在有危險(xiǎn)的組織和/或有病的組織內(nèi)的方式進(jìn)行的局部的體表施用。由于如上所述的待治療的主要目標(biāo)疾病，特別是乳癌等，局部的體表治療或預(yù)防應(yīng)用主要在雌性患者中進(jìn)行，特別是施用于雌性患者的乳房皮膚上，盡管相同的治療原則也可適用于雄性乳癌。如果還要治療轉(zhuǎn)移癌和/或預(yù)防轉(zhuǎn)移癌，則本發(fā)明的藥物可以一定的量被體表施用于希望的作用部位，該一定的量使得另外發(fā)生顯著的吸收進(jìn)入血液循環(huán)并且因此血清水平升高，這也將活性化合物運(yùn)送到轉(zhuǎn)移癌處。而且，在該應(yīng)用中，也主要地在希望的作用部位(特別是轉(zhuǎn)移癌存在的部位)上或附近發(fā)生局部吸收。本發(fā)明的重要優(yōu)點(diǎn)是該藥物也可能用于預(yù)防乳癌。特別有利的可能應(yīng)用是所謂的輔助預(yù)防。在已經(jīng)被診斷患有乳癌并進(jìn)行治療的雌性或雄性患者中，在相同部位存在一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并且在對(duì)側(cè)乳房?jī)?nèi)也存在進(jìn)一步發(fā)生癌的高風(fēng)險(xiǎn)。在兩種情況中，ER陽(yáng)性的第二次癌的發(fā)生(endowment)是不可預(yù)測(cè)的。那么可使用本發(fā)明的藥物預(yù)防性地治療經(jīng)過(guò)手術(shù)的乳癌以及對(duì)側(cè)癌。其還預(yù)防ER陰性癌的出現(xiàn)(在經(jīng)歷乳癌的常見(jiàn)素質(zhì)的患者中特別常見(jiàn))。在所謂的高風(fēng)險(xiǎn)婦女中，可進(jìn)行初級(jí)預(yù)防。可用于這種高風(fēng)險(xiǎn)人群的選擇標(biāo)準(zhǔn)是例如以下事實(shí)在母系一方至少一名雌性或雄性的一級(jí)親屬在45歲以前在一側(cè)或兩側(cè)正在患有或已經(jīng)患有乳癌，或者在母系一方至少一名雌性或雄性的一級(jí)親屬和另外的雌性或雄性親屬正在患有或已經(jīng)患有乳癌。在大多數(shù)這些病例中，疾病的基礎(chǔ)原因是在兩個(gè)已知的"乳癌基因"BRCA1和BRCA2之一中的遺傳缺陷。因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明優(yōu)選方案的局部應(yīng)用由于該活性化合物的疏水性和高的安全性而實(shí)質(zhì)上完全避免了活性化合物的可能的全身副作用，因此初級(jí)預(yù)防的適應(yīng)癥在已經(jīng)存在有相對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)或平均風(fēng)險(xiǎn)的組織的條件下可以相對(duì)廣泛?？稍谌榘w征和癥狀發(fā)生之前的很長(zhǎng)時(shí)間開(kāi)始預(yù)防。在優(yōu)選的體表給藥中，本發(fā)明的化合物或組合物優(yōu)選在相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)段(如果需要長(zhǎng)達(dá)終生)內(nèi)被施用，并且例如每天進(jìn)行一次或兩次施用。因?yàn)楸景l(fā)明的企圖被體表(局部)施用的活性物質(zhì)優(yōu)選以脂溶性形式被提供，因此它們可容易地滲透進(jìn)入脂肪組織并局部發(fā)揮其預(yù)防和/或治療作用。因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明進(jìn)行體表給藥的活性化合物由于其脂溶性而在乳房的脂肪組織內(nèi)保持局部化并在那里顯示它們的預(yù)定作用，消除了任何可能的由系統(tǒng)施用所導(dǎo)致的副作用。這種副作用的降低或消除使得預(yù)防應(yīng)用的范圍顯著更廣泛。本發(fā)明的藥物可由患者他們自己施用，并且為了施用目的而時(shí)常拜訪醫(yī)生這一行為就變得不必要了。上述優(yōu)點(diǎn)進(jìn)一步促進(jìn)了本發(fā)明化合物用于以下一般性治療的特別的適用性乳癌，更有利地通過(guò)體表給藥治療乳癌；對(duì)側(cè)乳癌；乳癌治療的輔助治療，特別是新輔助治療；乳癌組織的萎縮；預(yù)防乳癌復(fù)發(fā)或乳癌緩解；來(lái)自乳癌的皮膚轉(zhuǎn)移；等等。特別是對(duì)于體表給藥，根據(jù)本發(fā)明配制的藥物還優(yōu)選含福美坦。福美坦衍生物，諸如例如乙?；Ｃ捞?例如4-0-乙?；?4-烯-3,17-二酮)也可同樣地優(yōu)選被施用。福美坦的乙?；黾悠溆H水性，因此具有顯著的皮膚滲透。因?yàn)樵诖┻^(guò)皮膚后在皮下區(qū)域的條件下乙酰基水解，因此再次原地形成實(shí)際的活性化合物福美坦。當(dāng)使用這種乙酰化福美坦時(shí)，更好地滲透穿過(guò)皮膚的實(shí)際的活性化合物的前體被施用，并且已經(jīng)承認(rèn)在皮下地從該前體原地形成實(shí)際的活性化合物。作為體表給藥的原則，本發(fā)明使用的活性化合物是脂溶性的并且高度適于體表施用。如上所述，在乳房脂肪組織內(nèi)的濃集避免了全身性副作用。為了改善皮膚滲透，可向本發(fā)明的藥物中加入現(xiàn)有技術(shù)已知的的促進(jìn)皮膚滲透的物質(zhì)，例如玻尿酸分解酶(Hyaluronidases)，二甲基山梨醇或DMSO(二甲亞砜)。特別地，體表給藥主要被指示用于初級(jí)預(yù)防(防病)，在乳癌保守治療后的伴隨任何形式的輔助藥物治療的二級(jí)預(yù)防(預(yù)防)，導(dǎo)管原位乳癌手術(shù)后(DCIS，其通常不伴有任何的輔助治療)和對(duì)側(cè)乳癌的預(yù)防。初級(jí)預(yù)防涉及具有發(fā)展成癌的一定風(fēng)險(xiǎn)的健康個(gè)體的預(yù)防性治療。因?yàn)楸景l(fā)明的化合物和藥物組合物不是芳香化酶的底物，并因此不能被代謝形成雌激素，并且不導(dǎo)致獲得男性第二性征，因此它們還可用在絕經(jīng)前婦女乳癌的初級(jí)預(yù)防中。在二級(jí)預(yù)防中，化合物和組合物可單獨(dú)使用或與例如他莫昔芬、芳香化酶抑制劑、赫塞汀和/或細(xì)胞抑制藥組合施用，其中任何的這種組合可擴(kuò)大可治療的細(xì)胞類型的范圍。因此，本發(fā)明還有利地提供了組合藥物，其包括用于同時(shí)或先后使用的共同或分開(kāi)給藥形式的本發(fā)明的化合物和選自雌激素受體拮抗劑、與本文公開(kāi)的本發(fā)明的化合物不同的芳香化酶抑制劑、細(xì)胞抑制藥和抗Her2neu抗體的物質(zhì)。本發(fā)明的"組合藥物"的概念包括在一方面的本發(fā)明的化合物和在另一方面的其它上述物質(zhì)被包含在一個(gè)常見(jiàn)的制劑或給藥形式中，或被包含在分開(kāi)的制劑或給藥形式中。相應(yīng)地，本發(fā)明的藥物或藥物制劑可以示例性地為單位組合物形式的一個(gè)制劑，或者為"藥包(kit-of-part)"產(chǎn)品，該產(chǎn)品為共同目的而分開(kāi)、同時(shí)或按序給用。本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)鑒于如上所述的共同結(jié)構(gòu)和功能特征，4,173-二羥基雄-4-烯-3-酮(下文稱作4-羥基睪酮)及其類似化合物，可以成功地用作可藥用的活性物質(zhì)。特別地，可以表明，包含適當(dāng)?shù)妮d體和/或稀釋劑以及4-羥基睪酮作為有效成分的藥物組合物可用于以下的預(yù)防和/或治療乳癌(特別是導(dǎo)管癌、髓樣癌和小葉乳癌)，子宮內(nèi)膜癌，宮頸癌，上皮卵巢癌，子宮(輸卵管)癌，乳房的良性增殖變化或改變，纖維腺瘤，乳房過(guò)大(圍絕經(jīng)期-絕經(jīng)后期)，乳腺病，肌瘤，和由此而來(lái)的繼發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤。因此，本發(fā)明同樣地提供了4,170-二羥基雄-4-烯-3-酮(4-羥基睪酮)和如上所述的類似化合物在制備用于(臨床)預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物中的上述激素依賴性癌或激素受體調(diào)節(jié)性癌的藥物組合物中的應(yīng)用。通常，本發(fā)明的化合物和藥物制劑可以如下方式給藥體表，經(jīng)口，經(jīng)直腸，非腸道(例如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射或輸注)，和/或?yàn)閮?chǔ)庫(kù)制劑形式。本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物4-羥基睪酮在例如美國(guó)2，762,81SA中公開(kāi)并且是市售的(例如得自BulkNutrition,Graham,NC,USA-，關(guān)于進(jìn)一步的信息請(qǐng)參見(jiàn)bulknutrition.com;WINKOSGmbHD-79189BadKrozingen,DE)。優(yōu)選的4,17e-二羥基雄-4-烯-3-酮的衍生物，特別是17鹽和酯包括適當(dāng)?shù)孽セ?，諸如直鏈、支鏈或環(huán)狀或芳族?；缂柞；阴；；□；祯；乎；；捅郊柞；?，單不限于這些?？膳c4位和/或17位羥基形成酯，優(yōu)選與17位羥基形成酯。其鹽和酯也可通過(guò)己知的方法制備(例如參見(jiàn)美國(guó)2,762,818A)。本發(fā)明的化合物和藥物制劑是促蛋白同化的甾族物質(zhì)，并當(dāng)與在AR陽(yáng)性細(xì)胞和組織中顯示的雄激素受體結(jié)合時(shí)發(fā)揮其睪酮樣作用。由于本發(fā)明化合物的高治療指數(shù)，它們?cè)卺t(yī)藥中可安全地被使用。例如，本發(fā)明化合物在小鼠中的近似急性毒性(LD5。)通過(guò)單次給藥遞增劑量并在治療后第7天測(cè)量時(shí)，被發(fā)現(xiàn)是微不足道的。本發(fā)明的化合物和藥物制劑可以多種劑型形式被給藥，例如以膏劑、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑、噴劑或透皮糊劑形式體表給藥，還包括儲(chǔ)庫(kù)型劑型(包括丸劑)，以片劑、膠囊、糖包衣片或薄膜包衣片、液體溶液劑或懸浮劑形式經(jīng)口給藥；以栓劑形式直腸給藥；例如通過(guò)肌內(nèi)或通過(guò)靜脈內(nèi)注射或輸注進(jìn)行非腸道給藥。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明的化合物被設(shè)計(jì)用于體表給藥。劑量根據(jù)患者的年齡、體重、狀況和給藥途徑的不同而異；例如，用于對(duì)成人口服的劑量可為每劑量為約IO毫克到約150-1000亳克，每天1-5次。本發(fā)明包括包含本發(fā)明的化合物與可藥用的賦形劑(其可以是載體或稀釋劑)的藥物制劑或藥物組合物。包含本發(fā)明化合物的藥物組合物通常根據(jù)常規(guī)方法制備并以適當(dāng)?shù)乃幬镄问奖唤o藥。對(duì)于體表給藥，藥物優(yōu)選被配制成膏劑，霜?jiǎng)?，凝膠劑，乳劑或洗劑。還可能被配制成粉末劑或油劑。制劑基質(zhì)是化妝品和制藥工業(yè)領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的，并且沒(méi)有必要在這里進(jìn)行更詳細(xì)地說(shuō)明。例如，可以使用植物油和脂肪諸如杏仁油、花生油、橄欖油、桃油、蓖麻油、植物提取物、醚油(etherealoil);另外還可使用植物蠟和合成的動(dòng)物油、脂肪或蠟；卵磷脂，羊毛脂醇，葉紅素，香料，一元醇或多元醇，脲，防腐劑和顏料等。優(yōu)選為水包油或油包水乳劑。適當(dāng)?shù)乃幬锏幕钚曰衔锖靠梢詾?.0001wt。/。到20wt%，優(yōu)選0.6wt。/。至lJ10wt%，進(jìn)一步優(yōu)選lwt。/。到5wt。/。的本發(fā)明的化合物。常用范圍是0.6wt。/o至U5wt%。如果混合促進(jìn)皮膚滲透的物質(zhì)，則其含量為，當(dāng)使用玻尿酸分解酶時(shí)為例如0.01wt。/。到lwt%，優(yōu)選0.05wt。/。到0.2wt%，當(dāng)使用二甲基山梨醇或DMSO時(shí)，為lwt。/。到25wt%，優(yōu)選5wt。/。至lj10wt%。例如，固體口服形式可以包含與活性化合物在一起的稀釋劑例如乳糖，葡萄糖，蔗糖，纖維素，玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；潤(rùn)滑劑例如二氧化硅，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇；粘合劑例如淀粉，阿拉伯樹(shù)膠，明膠，甲基纖維素，羧甲纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮；解聚劑例如淀粉海藻酸，藻酸鹽或淀粉羥基乙酸鈉；泡騰混合物；染料，甜味料；潤(rùn)濕劑諸如卵磷脂，土溫80，月桂基硫酸酯鹽；和通常用在藥物制劑中的無(wú)毒的藥理學(xué)非活性物質(zhì)。所述藥物制劑可以已知的方式制造，例如，通過(guò)混合、造粒、壓片、包糖衣或薄膜包衣過(guò)程。用于口服的液體分散劑可以是例如糖漿劑、乳劑和懸浮劑。糖漿劑可以包含例如作為載體的蔗糖或蔗糖以及甘油和/或甘露醇和/或山梨醇。懸浮劑和乳劑可以包含例如作為載體的天然膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲纖維素或聚乙烯醇。用于肌內(nèi)注射的懸浮劑或溶液劑可包含與活性化合物在一起的可藥用的載體，例如無(wú)菌水，橄欖油，油酸乙酯，二醇類例如丙二醇，并且如果所需，還包含適當(dāng)量的鹽酸利多卡因。用于靜脈內(nèi)注射或輸注的溶液劑可包含例如作為載體的無(wú)菌水，或者優(yōu)選它們可以是無(wú)菌的、含水的、等滲壓鹽溶液的形式。栓劑可以包含與活性化合物在一起的可藥用的載體例如可可酯、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。如果靶腫瘤呈雌激素受體(ER)陽(yáng)性，則本發(fā)明的化合物還可與已知的雌激素受體拮抗劑(諸如他莫昔芬⑧)和/或已知的芳香化酶抑制劑和/或已知的細(xì)胞抑制藥一起給藥。因此，本發(fā)明的藥物組合物還可包括有效量的發(fā)揮雌激素受體拮抗活性和/或芳香化酶抑制活性(與本文公開(kāi)的本發(fā)明的化合物不同)和/或細(xì)胞活性的已知化合物。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，提供了4-羥基睪酮和適當(dāng)?shù)募?xì)胞抑制藥或細(xì)胞抑制藥的組合，特別是可以體表施用的制劑形式(例如霜?jiǎng)?。適當(dāng)?shù)姆枷慊敢种苿┑睦釉诶缑绹?guó)2004/0018991Al中公開(kāi)，并且包括甾族芳香化酶抑制劑諸如福美坦和蘭他隆，依西美坦，MDL18962，7a-取代的雄烯二酮二酮衍生物，ATD，10-環(huán)氧乙垸和10-硫雜環(huán)丙烷-取代的雄激素，阿他美坦等，以及非甾族芳香化酶抑制劑諸如烏拉唑(vorazol)，阿那曲唑，來(lái)曲唑，法多唑(fadrozol)和羅谷亞胺。關(guān)于這些物質(zhì)的命名及其利用率，參見(jiàn)例如"RedList",EditioCantor,Aulendorf(DE，1999)。適當(dāng)?shù)募?xì)胞抑制藥和細(xì)胞抑制藥組合的例子包括例如AC土T-多柔比星(化學(xué)名稱多柔比星)與環(huán)磷酰胺(商標(biāo)名稱Cytoxan),有或者沒(méi)有紫杉酚(化學(xué)名稱紫杉醇)或泰素帝(化學(xué)名稱多西他賽)；CMF-環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤，和氟尿嘧啶("5-FU"或5-氟尿嘧啶)；CAF-環(huán)磷酰胺，多柔比星和氟尿嘧啶("5-FU"或5-氟尿嘧啶)；CEF-環(huán)磷酰胺，表柔比星(與多柔比星類似)和氟尿嘧啶(("5-FU"或5-氟尿嘧啶)；FAC-氟尿嘧啶("5-FU"或5-氟尿嘧啶)，多柔比星，和環(huán)磷酰胺。通常，并且特別地，如果靶組織呈雌激素受體陰性，則本發(fā)明的化合物也可與抗Her2neu的抗體如曲妥珠單抗(Herceptin⑧)一起給藥。因此，本發(fā)明的藥物組合物也可包含有效量的發(fā)揮抗Her2neu活性的已知化合物。以下實(shí)施例說(shuō)明但不限制本發(fā)明。實(shí)施例1本發(fā)明的化合物可如下合成在第一步中，將2.5g的睪酮溶解在100ml的冷MeOH職工，在加入9ml的NaOH(2%)和17mlH202(30%)后，混合物在4'C攪拌24小時(shí)，得到的環(huán)氧化物用冰-水沉淀。在第二步中，將2g的干燥的環(huán)氧化物溶解在含2%H2S04的200ml乙酸中，溶液在室溫下攪拌4小時(shí)，將反應(yīng)產(chǎn)物用冰-水沉淀。之后，將反應(yīng)產(chǎn)物用1。/。的NaOH溶液洗滌以使乙酰酯水解。純的4-羥基睪酮的總收率為40-50%。本發(fā)明的用于體表給藥的霜?jiǎng)┛梢猿Ｒ?guī)方式使用以下量的各成分進(jìn)行配制。給出的量為每100克霜?jiǎng)┲械牧繉?shí)施例24-羥基-17/3-乙?；?雄-4-烯-3-酮鯨蠟硬脂醇石蠟卡波姆鈉3.0g2.5g21肉豆蔻酸異丙酯單硬脂酸山梨糖醇酐酯土溫20硬脂醇DMSO純水&0g1.0g3.0g2.0g5.0g適量達(dá)100.0g得到的霜?jiǎng)┛审w表施用于雌性或雄性患者的患病乳房組織上方的皮膚上。實(shí)施例3本發(fā)明的凝膠劑可以常規(guī)方式使用以下量的各成分進(jìn)行配制。給出的量為每IOO克凝膠劑中的量4-羥基睪酮乙醇95%卡巴浦爾980肉豆蔻酸異丙酯三乙醇胺純水2.5g則g0.5g2.5g0.5g適量達(dá)100.0g實(shí)施例4本發(fā)明的噴霧用溶液劑以常規(guī)方式使用以下備。給出的量為每IOO克溶液中的量4-羥基睪酮2.5g乙醇95%70.0g肉豆蔻酸異丙酯2.5g純水適量達(dá)100.0g的各成分進(jìn)行制實(shí)施例5每個(gè)重0.150克并含25:克活性物質(zhì)的片劑可如下制備:組合物(用于10000片)4,17/3-二羥基雄-4-烯-3-酮乳糖玉米淀粉滑石粉硬脂酸鎂將4，17-/3-二羥基雄-4-烯-3-酮，乳糖和一半量的玉米淀粉混合；然后將混合物過(guò)0.5毫米篩目大小的篩子，將玉米淀粉(10克)懸浮在溫水(90毫升)中，得到的漿料用于對(duì)粉末造粒。將顆粒干燥，在1.4毫米篩目大小的篩子上粉碎，然后加入剩余量的淀粉、滑石和硬脂酸鎂，小心地混合并將其加工成片劑。實(shí)施例6可制備各自劑量為0.200克并含20毫克活性物質(zhì)的膠囊。組合物(用于500粒膠囊)4,17-/3-二羥基雄-4-烯-3-酮10g乳糖80g玉米淀粉5g硬脂酸鎂5g將該配制物裝入到兩片式硬明膠膠囊中并且每個(gè)膠囊的劑量為0.200克。實(shí)施例7本發(fā)明的用于體表給藥的膏劑可以常規(guī)方式使用以下量的各成分進(jìn)行配制。給出的量為每IOO克膏劑中的量170-羥基-6-亞甲基雄-1,4-二烯2.5g丙二醇25.0g肉豆蔻酸異丙酯6.0g250g800g415g30g5g單硬脂酸山梨糖醇酐酯土溫80硬脂醇透明質(zhì)酸純水0.1g適量達(dá)100.0g得到的膏劑可體表施用于雌性患者的患病乳房組織上方的皮膚上。實(shí)施例8本發(fā)明的用于同時(shí)組合進(jìn)行體表給藥的凝膠劑可以常規(guī)方式使用以下量的各成分進(jìn)行配制。給出的量為每IOO克凝膠中的量4-羥基睪酮2.75g福美坦1.25g乙醇80%10.0g卡巴浦爾934P8.0gPEG4002.5g實(shí)施例9本發(fā)明的用于同時(shí)組合進(jìn)行給藥的片劑可根據(jù)實(shí)施例5進(jìn)行配制，不同之處在于一半量的4,173-二羥基雄-4-烯-3-酮用福美坦代替。實(shí)施例10MCF-7細(xì)胞在37。C的RPMI1640培養(yǎng)基中生長(zhǎng)到約1乂105個(gè)細(xì)胞/毫升的細(xì)胞數(shù)目。然后，在由四份組成的相同的MCF-7細(xì)胞樣品中，加入二氫睪酮(DHT)或4-羥基睪酮(4-0HT)，以獲得它們的不同的濃度，即10—7M，10—SM或1(T9M，并且通過(guò)計(jì)算活細(xì)胞測(cè)定細(xì)胞的進(jìn)一油酸乙酯純水C.5g適量達(dá)100g步生長(zhǎng)。在37"培養(yǎng)期間，在3、6和9天進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)。對(duì)于對(duì)照，在不加入活性劑的條件下測(cè)定MCF-7細(xì)胞的生長(zhǎng)。MCF-7細(xì)胞增殖的抑制結(jié)果如圖1A，1B和1C所示，它們是DHT或者4-OHT的化合物濃度分別是10—7M，10—8M或1(^M，并與對(duì)照相比。結(jié)果表明在使用本發(fā)明的化合物4-羥基睪酮的情況中，對(duì)MCF-7細(xì)胞增殖的抑制效果顯著增強(qiáng)，比二氫睪酮的抑制效果顯著更強(qiáng)，特別是比對(duì)照更強(qiáng)。與DHT相比，4-OHT的令人驚訝的增強(qiáng)效力可以由以下結(jié)果進(jìn)行解釋4-OHT可以強(qiáng)烈地特異性結(jié)合于雄激素受體(AR)并且誘發(fā)促蛋白同化/凋亡作用，優(yōu)于促成雄性性狀作用。另一方面，DHT優(yōu)先誘發(fā)促成雄性性狀作用。實(shí)施例11使用IO名雌性患者的一組人群進(jìn)行雙盲臨床試驗(yàn)。在該臨床試驗(yàn)中，特別關(guān)注了患者的目標(biāo)乳癌組織的孕酮受體(PR)，特別是雌激素受體(ER)的激素受體狀態(tài)；假定患者的癌呈雄激素受體(AR)陽(yáng)性占優(yōu)勢(shì)。在該組中，六名患者經(jīng)過(guò)組織學(xué)鑒定為惡性乳癌(C.mammae)。該被研究的亞組中5名患者的腫瘤被發(fā)現(xiàn)呈激孕酮受體(PR)陰性，并且特別是雌激素受體(ER)陰性(狀態(tài)水平0(零))。關(guān)于Her2neu，三名患者確實(shí)顯示陰性狀態(tài)，一名為中等程度(水平l)的受體狀態(tài)，另一名具有強(qiáng)(水平2)的受體狀態(tài)。在六名患者中，確定了存在惡性乳癌，但是癌組織的量太少，從而很難確定受體狀態(tài)。其余四名患者未顯示惡性疾病，但是表現(xiàn)出具有正常的或乳腺囊性增生的乳房組織。所有IO名雌性患者使用4-羥基睪酮作為活性劑進(jìn)行體表和局部治療，通過(guò)對(duì)乳房的目標(biāo)部分局部施用實(shí)施例2所述的霜?jiǎng)?。在每天一次體表施用，持續(xù)給藥3個(gè)月后，進(jìn)行治療效果的臨床調(diào)查。6名患有惡性乳癌的患者的結(jié)果如表1所示，表1還示出了第1-5號(hào)患者的經(jīng)過(guò)測(cè)定的受體狀態(tài)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>在迄今為止經(jīng)歷治療后調(diào)查的那些婦女中，三名患者確實(shí)顯示通過(guò)乳房造影術(shù)確定的乳癌組織的顯著的癥狀緩解。盡管該癌亞組中六名患者的腫瘤的受體狀態(tài)是未知的，但是在這種情況下也具有確定的明顯臨床癥狀緩解。關(guān)于其余的患有非惡性疾病狀態(tài)的4名患者，注意到在體表給藥期間，明顯正常的或出現(xiàn)乳腺囊性增生的組織具有明顯的組織減少趨勢(shì)。這一臨床研究結(jié)果表明本發(fā)明的包含4-羥基睪酮(4-OHT)的藥物組合物具有兩大重要作用。第一，4-0HT在癌組織萎縮中顯示優(yōu)異的效力，其次，并且更令人驚訝地是，即使ER陰性癌細(xì)胞也可被有效地治療?？傊?，本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)支持了4-0HT可以通過(guò)AR有效地發(fā)揮作用，26并且可最終實(shí)現(xiàn)凋亡的概念。從而，本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)使得有價(jià)值的治療和/或預(yù)防性治療變得可行。與可用的應(yīng)用(包括輔助治療)一起，新輔助治療通過(guò)使腫瘤體積大幅度削減以輔助或啟動(dòng)隨后的外科治療方案具有特別的重要性。實(shí)施例12一名42歲的患者患有雙側(cè)乳癌并在術(shù)后有皮膚轉(zhuǎn)移，每天使用實(shí)施例2的霜?jiǎng)?duì)其進(jìn)行治療。治療4周后，皮膚轉(zhuǎn)移消失。實(shí)施例13一名50歲患者患有較大乳癌(直徑12厘米)，通過(guò)部分腫塊切除術(shù)治療大量的腫瘤播散和轉(zhuǎn)移性肝病，隨后每天施用實(shí)施例2的霜?jiǎng)?。該患者在治療中顯示不再有腫瘤生長(zhǎng)，甚至是不能切除的腫瘤實(shí)體也減少。實(shí)施例14一名74的患者，其患有晚期乳癌和向淋巴管的腫瘤播散，每天進(jìn)行治療，持續(xù)10周。發(fā)生腫塊體積的實(shí)質(zhì)性減少，并且在受影響的淋巴結(jié)內(nèi)不再存在腫瘤細(xì)胞。2權(quán)利要求1.與雄激素受體(AR)特異性結(jié)合但不被芳香化酶代謝的甾族化合物，其在選自以下的病況中用于治療患者的治療應(yīng)用或用于這種治療的預(yù)防應(yīng)用乳癌，子宮內(nèi)膜癌，宮頸癌，上皮卵巢癌，子宮癌，乳房的良性增生變化或改變，纖維腺瘤，乳房過(guò)大，乳腺病，肌瘤，由此而來(lái)的繼發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤，和乳房組織萎縮；其中患者具有AR陽(yáng)性的靶細(xì)胞或靶組織。2.與雄激素受體(AR)特異性結(jié)合但不被芳香化酶代謝的甾族化合物，其在選自以下的病況中用于治療患者的治療應(yīng)用或用于這種治療的預(yù)防應(yīng)用乳癌，子宮內(nèi)膜癌，宮頸癌，上皮卵巢癌，子宮癌，乳房的良性增生變化或改變，纖維腺瘤，乳房過(guò)大，乳腺病，肌瘤，由此而來(lái)的繼發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤，和乳房組織萎縮；其中患者具有ER陰性的靶細(xì)胞或革E組織。3.預(yù)防或治療乳癌，子宮內(nèi)膜癌，宮頸癌，上皮卵巢癌，子宮癌，乳房的良性增生變化或改變，纖維腺瘤，乳房過(guò)大，乳腺病，肌瘤，由此而來(lái)的繼發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤和乳房組織萎縮的方法，所述方法包括對(duì)需要治療并具有AR陽(yáng)性的靶細(xì)胞或靶組織、和/或ER陰性的靶細(xì)胞或耙組織的患者給用有效量的與雄激素受體(AR)特異性結(jié)合但不被芳香化酶代謝的甾族化合物。4.權(quán)利要求3的方法，其中所述甾族化合物與有效量的至少一種選自以下的物質(zhì)一起給用雌激素受體拮抗劑，除了所述甾族化合物之外的芳香化酶抑制劑，細(xì)胞抑制藥和抗Her2neu的抗體。5.權(quán)利要求3或4的方法，其中給藥是體表給藥。6.具有下式所示結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中a，b和C彼此分別獨(dú)立地表示單鍵或雙鍵；R,是氫或CVC6烷基；R2是氫或ORs，其中R5是氫或直鏈或支鏈d-C6烷基；R3當(dāng)c是單鍵時(shí)是氫或Q-Q烷基，或當(dāng)c是雙鍵時(shí)是CHR"其中Rs的定義同上；R4是氫，Q-C6垸基，未被取代或被Q-C6垸基取代的苯基，COR6?；?R6是氫；直鏈或支鏈Q(jìng)-C6垸基；分別未被取代或被d-C6垸基取代的苯基或苯甲?；?，或任何當(dāng)被生物代謝或化學(xué)脫保護(hù)時(shí)得到羥基的基團(tuán)；或包含所述化合物作為有效成分、適當(dāng)?shù)妮d體和/或稀釋劑的藥物組合物；在選自以下的條件下作為預(yù)防或治療用藥物(i)為體表給藥形式的制劑；(ii)治療或預(yù)防絕經(jīng)后婦女；(iii)單獨(dú)或組合治療或預(yù)防對(duì)側(cè)乳癌；乳癌治療的輔助治療或新輔助治療；乳癌組織的萎縮；預(yù)防乳癌復(fù)發(fā)；來(lái)自乳癌的皮膚轉(zhuǎn)移。7.權(quán)利要求6的化合物或包含該化合物的藥物組合物，其中該化合物是4,17/3-二羥基雄-4-烯-3-酮。8.用于同時(shí)或先后使用的、共同或分開(kāi)給藥形式的組合藥物，該組合藥物包括(I)具有下式所示結(jié)構(gòu)的化合物或其可要用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中a，b和C彼此分別獨(dú)立地表示單鍵或雙鍵；Ri是氫或CVC6垸基；R2是氫或ORs，其中R5是氫或直鏈或支鏈Q(jìng)-C6烷基；R3當(dāng)c是單鍵時(shí)是氫或C,-C6垸基，或當(dāng)c是雙鍵時(shí)是CHRs，其中R5的定義同上；R4是氫，CrC6烷基，未被取代或被CVC6垸基取代的苯基，COR6?；?R6是氫；直鏈或支鏈Q(jìng)-C6烷基；分別未被取代或被d-C6烷基取代的苯基或苯甲?；?，或任何當(dāng)被生物代謝或化學(xué)脫保護(hù)時(shí)得到羥基的基團(tuán)；禾口(II)選自以下的物質(zhì)雌激素受體拮抗劑，不同于第(I)項(xiàng)中所述化合物的芳香化酶抑制劑，細(xì)胞抑制藥和抗Her2neu的抗體。9.權(quán)利要求8的組合藥物，其被配制用于體表給藥。全文摘要本發(fā)明涉及與雄激素受體(AR)特異性結(jié)合但不被芳香化酶代謝的甾族化合物的新用途，涉及該甾族化合物的制備方法，涉及包含該甾族化合物的藥物組合物，和所述化合物用于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物中的激素依賴癌或激素受體調(diào)節(jié)性癌的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K45/06GK101443017SQ200780017237公開(kāi)日2009年5月27日申請(qǐng)日期2007年5月11日優(yōu)先權(quán)日2006年5月12日發(fā)明者亞歷山大·托拜厄斯·塔希曼申請(qǐng)人:亞歷山大·托拜厄斯·塔希曼