專利名稱：：多晶型的制作方法多晶型本發(fā)明涉及DPP-IV抑制劑的多晶型晶體變體、其制備方法及其在制備藥物中的用途。酶DPP-IV(已知亦稱為CD26)是絲氨酸蛋白酶，其促進在N-終端具有脯氨酸或丙氨酸基的蛋白中的二肽裂解。DPP-IV抑制劑因此影響生物活性肽(包括肽GLP-l)的血漿水平。此類化合物可用于預(yù)防或治療與DPP-IV活性提高相關(guān)或可通過降低DPP-IV活性來預(yù)防或緩解的疾病或病癥，尤其I型或II型糖尿病、前驅(qū)糖尿病或低葡萄糖耐受性。WO2004/018468描述具有有價值藥理性質(zhì)的DPP-IV抑制劑。其中所公開抑制劑的一個實例為1-[(4-曱基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-l-基)-黃嘌呤。在本發(fā)明的范疇內(nèi)，已發(fā)現(xiàn)1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)曱基]-3-曱基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-l-基)-黃。票呤可具有各種多晶型晶體變體，且型的混合物存在。該兩種多晶型彼此轉(zhuǎn)換的溫度為25±15。C(參看附圖1及附圖2)。可通過加熱該混合物至大于40。C的溫度獲得的純的高溫形態(tài)(多晶型A)在206士3。C熔化。在X射線粉末圖(參看附圖3)中，此形態(tài)顯示以下d值處的特征性衍射1L49A、7.60A、7,15A、3.86A、3.54A與3.47A(亦參看表1及表2)。可通過以下步驟制備無水多晶型A:(a)在無水乙醇中回流1-[(4-曱基-喹唑啉-2-基)曱基]-3-曱基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(11)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤，且任選地過濾該混合物，(b)將該熱溶液或該熱濾液冷卻，直至開始結(jié)晶，(c)使用溶劑例如叔丁基曱基醚將其稀釋，(d)對該溶劑混合物進行抽濾，及(e)在4S。C下真空干燥該多晶型A。低溫形態(tài)(多晶型B)是通過冷卻至小于l(TC的溫度而獲得。在X射線粉末圖(參看附圖4)中，該形態(tài)顯示以下d值處的特;f正性衍射U.25A、9.32A、7.46A、6.98A及3.77A(亦參看表3及表4)?？赏ㄟ^以下步驟制備無水多晶型B:(a)在無水乙醇中溶解1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)曱基]-3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-l-基)-黃噤呤且使其回流，且任選地過濾該混合物，(b)將該熱溶液或熱濾液冷卻至低于l(TC的溫度以進行結(jié)晶，(e)在低于l(TC的溫度下真空干燥該多晶型。在X射線粉末圖(參看附圖5)中，另一多晶型(多晶型C)顯示以下d值處的特征性衍射:12.90A、11.10A、6.44A、3.93A及3.74A(亦參看表5)。如下獲得多晶型C:(a)在曱醇中溶解1-[(4-曱基-喹唑啉-2-基)曱基]-3-曱基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-l-基)-黃嘌呤且使其回流，且任選地在活性炭的存在下過濾，(b)將該曱醇溶液冷卻至40-60。C的溫度，(c)添加溶劑例如7k丁基曱基醚或二異丙醚，(d)首先將所得懸浮液緩慢冷卻至15-25°C，且然后冷卻至0-5。C,(e)對所形成的晶體進行抽濾，且使用叔丁基甲基醚或二異丙醚再次洗滌之，及(f)在真空干燥器中在70°C的溫度下干燥如此獲得的晶體。另一多晶型(多晶型D)在150士3。C熔化。若將多晶型C加熱至30-100。C的溫度或在此溫度下干燥，則獲得多晶型D。最后，亦存在多晶型E,其在175士3。C熔化。若將多晶型D熔化，則形成無水多晶型E。進一步加熱后，多晶型E自熔融物中結(jié)晶出。如此獲得的多晶型可以與WO2004/018468中所述的兩種多晶型A及B的混合物相同的方式用于制備藥物組合物，其適于治療患有I型及II型糖尿病、前驅(qū)糖尿病或葡萄糖耐受性降低、患有類風濕性關(guān)節(jié)炎、肥胖或降鈣素引發(fā)的骨質(zhì)疏松癥的患者，以及實施了同種異體移植的患者。除一或多種惰性載體外，這些藥物含有至少0.1%至0.5%,優(yōu)選至少0.5%至1.5%且尤其優(yōu)選至少1°/。至3%的該多晶型A、B或C之一。實施方式以下實例意欲更詳細說明本發(fā)明。實施例1:多晶型A的結(jié)晶使用5倍的無水乙醇回流粗制的1-[(4-曱基-喹唑啉-2-基)曱基]-3-曱基-7-(2-丁炔-l-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-l-基)-黃噤呤，且經(jīng)由活性炭將熱溶液過濾干凈。在濾液冷卻至20。C且開始結(jié)晶之后，以叔丁基曱基醚將該溶液稀釋為兩倍體積。然后該懸浮液經(jīng)冷卻至2。C、攪拌2小時、抽濾且將其在真空干燥器中在45T:下干燥。多晶型A于206士3。C熔化。在DSC圖中，在約25°C處可看到另一輕微吸熱信號。此為在兩個互變性晶體變體A與B之間完全可逆的固-固相變。該形態(tài)A為在此轉(zhuǎn)換溫度以上的熱力學穩(wěn)定變體，而形態(tài)B為在此轉(zhuǎn)換溫度以下的熱力學穩(wěn)定變體。附圖2顯示循環(huán)DSC圖，其中進行總共三次自-40。C至120。C的相轉(zhuǎn)變及相反的轉(zhuǎn)變。加熱期間，相轉(zhuǎn)變是作為吸熱信號而一皮觀測到，且相應(yīng)地，冷卻期間其是作為放熱信號而被觀測到。在第一加熱周期期間，該相轉(zhuǎn)變可以雙吸熱信號或作為極寬的信號而被觀測到，而在所有其他周期中，該信號作為極尖的吸熱或放熱信號而發(fā)生，取決于加熱或冷卻。表1:至30°2的具有強度(標準化)的標記X射線衍射(無水多晶型A)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實施例2:多晶型B的結(jié)晶多晶型B是通過將來自實施例1的形態(tài)A冷卻至小于1CTC的溫度而獲<曰付。表3:至30°20的具有強度(標準化)的標記X射線衍射(無水多晶型B)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表4:無水形態(tài)B的晶格參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實施例3:多晶型C的結(jié)晶使用157升曱醇(與1.3kg活性炭混合)回流粗制的l-[(4-曱基-會唑啉-2-基)曱基]-3-曱基-7-(2-丁炔-l-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-l-基)-黃嘌呤(26kg)，且在攪拌30分鐘之后，過濾該混合物且使用26升曱醇洗滌。自濾液蒸餾出122升曱醇，然后將殘余物冷卻至45-55°C。經(jīng)30分鐘添加52升叔丁基甲基醚至該殘余物中。然后在45-55。C下攪拌該混合物另外60分鐘。結(jié)晶發(fā)生于此時間內(nèi)。經(jīng)30分鐘添加另外78升叔丁基曱基醚至該懸浮液中，且然后在45-55。C下將其再次攪拌另外60分鐘。將其稀釋為四倍體積。緩慢冷卻該懸浮液至15-25°C,且在此溫度下將其攪拌過夜。在該懸浮液冷卻至0-5。C之后，對該晶體進行抽濾，使用2批叔丁基曱基醚洗滌，且在真空干燥器中于7(TC下干燥。表5:至30°2G)的具有強度(標準化)的標記X射線衍射(無水多晶型C)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例4:多晶型D的結(jié)晶若將來自實施例3的多晶型C加熱至30-10(TC的溫度或在此溫度下干燥，則獲得多晶型D。實施例5:多晶型E的結(jié)晶若將多晶型D熔化，則獲得無水多晶型E。進一步加熱后，多晶型E自熔融物中結(jié)晶出。在形態(tài)C的DSC圖中，可觀測到完整范圍的信號。最強信號為在約206。C處無水形態(tài)A的熔點，該形態(tài)是于DSC實驗中產(chǎn)生。在該熔點之前，可觀測到多個其他吸熱及放熱信號。因此，例如，在30。C與100。C之間可看到極寬且弱的吸熱信號，其與熱重量法(TR)中的主要失重相關(guān)。TG/IR聯(lián)合實驗提供在此溫度范圍內(nèi)僅水分自樣品中逸出的信息。對于維持在IO(TC的溫度下的樣本所測得的X射線粉末圖顯示不同于起始物質(zhì)的X射線衍射，說明形態(tài)C為水合物相，具有半水合物或單水合物的區(qū)域中某處的化學計量。溫度受控的樣本為另一無水變體D，其僅在無水條件下穩(wěn)定。D形態(tài)于約150。C熔化。另一無水晶體變體E自該熔融物結(jié)晶而得，且當加熱時于約175。C進一步熔化。最后，形態(tài)A自形態(tài)E的熔融物結(jié)晶而得。形態(tài)E亦為亞穩(wěn)晶體變體，其僅存在于高溫下。權(quán)利要求1.化合物1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的無水多晶型A，其特征在于，其在206±3℃熔化。2.如權(quán)利要求1所述的多晶型A,其特征在于，在X射線粉末圖中，其尤其在以下d值處具有特征性衍射1L49A、7.60A、7.15A、3.86A、3.54A及3,47A。3.化合物1-[(4-曱基-喹唑啉-2-基)曱基]-3-曱基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-l-基)-黃噪呤的無水多晶型B,其特征在于，在10-40。C的溫度，其可逆地轉(zhuǎn)換為如權(quán)利要求1所述的多晶型A。4.如權(quán)利要求3所述的多晶型B,其特征在于，在X射線粉末圖中，其尤其在以下d值處具有特征性衍射11.25A、9.32A、7.46A、6.98A及3.77人。5.化合物1-[(4-曱基-奮唑啉-2-基)曱基]-3-曱基-7-(2-丁炔-l-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-l-基)-黃。票呤的多晶型C,其特征在于，其在30-100。C的溫度失水，且在DSC圖中，其在約15(TC及175。C處顯示進一步的熱效應(yīng)。6.如權(quán)利要求5所述的多晶型C,其特征在于，在X射線粉末圖中，其尤其在以下d值處具有特征性衍射12.卯A、11.10A、6.44A、3.93A及3.74人。7.化合物1-[(4-曱基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-l-基)-黃噤呤的無水多晶型D，其特征在于，其在150士3。C熔化。8.化合物1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)曱基]-3-曱基-7-(2-丁炔-l-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-l-基)-黃嘌呤的無水多晶型E,其特征在于，其在175士3。C熔化。9.一種制備如權(quán)利要求5所述的多晶型C的方法，其特征在于(a)將1-[(4-曱基-喹唑啉-2-基)曱基]-3-曱基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃噤呤在甲醇中回流，(b)將該曱醇溶液冷卻至40-60。C的溫度，(C)添加溶劑例如叔丁基曱基醚，(d)首先將所得懸浮液冷卻至15-25°C,且然后冷卻至0-5。C,(e)對該晶體進行抽濾，及(f)在70。C的溫度下真空干燥。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，在步驟(a)之后過濾該熱溶液。11.化合物1-[(4-曱基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-曱基-7-(2-丁炔-l-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-l-基)-黃嘌呤的多晶型A、B或C之一在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物用于治療患有I型及II型糖尿病、前驅(qū)糖尿病或葡萄糖耐受性降低、類風濕性關(guān)節(jié)炎、肥胖或降鈣素引發(fā)的骨質(zhì)疏松癥的患者，以及實施了同種異體移植的患者。12.藥物，含有化合物l-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)曱基]-3-曱基-7-(2-丁炔-1—基)l(3-(R)—氨基—哌啶—1_基)-黃噤呤以及一或多種惰性載體及/或稀釋劑，其特征在于，其含有至少0.1%至0.5%的多晶型A、B或C之一。全文摘要本發(fā)明涉及1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的多晶型晶體變體、其制備方法及其在制備藥物中的用途。文檔編號A61P3/10GK101437823SQ200780016135公開日2009年5月20日申請日期2007年4月30日優(yōu)先權(quán)日2006年5月4日發(fā)明者彼得·科爾鮑爾,彼得·西格,德克·凱默,托馬斯·尼古拉,馬丁·倫茲申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司