專利名稱：：CB_x大麻素受體調(diào)節(jié)劑作為鉀通道調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及CBx調(diào)節(jié)劑作為KATP通道調(diào)節(jié)劑的新用途。本發(fā)明還涉及治療、預(yù)防疾病、延緩疾病的進(jìn)展、延緩疾病的發(fā)作和/或抑制疾病的方法，所述疾病是哺乳動(dòng)物和人的肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、X綜合征、胰島瘤、家族性高胰烏素低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼肌活動(dòng)亢進(jìn)、哮喘、神經(jīng)保護(hù)、癲癇癥、痛覺(jué)缺失、心臟保護(hù)、心絞痛、心麻疾、心律不齊、冠狀痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛-包括神經(jīng)病性疼痛和慢性疼痛-以及陽(yáng)痿，該方法包括給予有其需要的受治療者有效量的至少一種作為KATP通道調(diào)節(jié)劑的CBx調(diào)節(jié)劑。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明的肥胖癥意指包括任何導(dǎo)致體重增加的身體脂肪的增加，優(yōu)選包括但不限于肥胖癥的醫(yī)學(xué)定義。因而，根據(jù)本發(fā)明，肥胖癥還包括非醫(yī)學(xué)的，例如，美容性超重。因而本發(fā)明還涉及非醫(yī)學(xué)的體重減少，例如，美容性體重減少，且總的來(lái)說(shuō)包括改進(jìn)身體外型。更在更狹窄的意義上，通常將肥胖癥理解為體重超過(guò)理想體重20%以上。即使在該更狹窄的意義上，肥胖癥也是西方社會(huì)的主要健康擔(dān)憂。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)大約97，000，000成年人超重或肥胖。肥胖癥在很大程度上是正能量平衡的結(jié)果，其原因是卡路里攝入與能量支出的比率增大。調(diào)節(jié)食物攝入和體重的分子因素尚未被完全理解，但已鑒定幾種遺傳因素。流行病學(xué)研究表明，超重和肥胖癥的增加程度是估計(jì)壽命減少的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。肥胖癥，既獨(dú)立又與其它疾病結(jié)合，導(dǎo)致或加重多種健康問(wèn)題。與肥胖癥有關(guān)的醫(yī)學(xué)問(wèn)題(其可以是嚴(yán)重和威脅生命的)一般包括高血壓；II型糖尿?。簧叩难獫{胰島素濃度；胰島素抵抗；脂血異常(dyslipidemias);高脂血癥；子宮內(nèi)膜、乳房、前列腺和結(jié)腸癌；骨關(guān)節(jié)炎；呼吸并發(fā)癥，例如阻塞性睡眠呼吸暫停；膽石癥；膽結(jié)石；動(dòng)脈硬化；心臟病；心律異常；以及心律不齊。肥胖癥更與早產(chǎn)兒死亡以及中風(fēng)后、心肌梗死、充血性心力衰竭、冠心病和猝死的死亡率和發(fā)病率顯著提高有關(guān)。通常通過(guò)鼓勵(lì)患者通過(guò)減少他們的食物攝入或通過(guò)增加他們的鍛煉水平并因此增加他們的能量輸出而減輕體重，來(lái)治療肥胖癥。已顯示，持續(xù)體重減少5%至10%改善了與肥胖病有關(guān)的共生疾病，例如糖尿病和高血壓，并且能導(dǎo)致改善與肥胖癥相關(guān)的狀況，例如骨關(guān)節(jié)炎、睡眠呼吸暫停以及肺和心臟機(jī)能障礙。目前在治療肥胖癥的單一療法中使用的體重減輕藥物功效有限且副作用顯著。在超過(guò)6個(gè)月的慢性治療期中，大部分藥劑的功效下降，相比于對(duì)照產(chǎn)生不超過(guò)10%的體重減輕。肥胖的人體重可能很容易超過(guò)150千克，因此需要減去他們體重的50%以上以恢復(fù)至正常體重。術(shù)語(yǔ)"代謝綜合征"意指覆蓋臨床現(xiàn)象的復(fù)合體-除了中心型肥胖以外，其主要包括高血壓，特別是動(dòng)脈高壓；胰島素抵抗，特別是II型糖尿?。黄咸烟悄褪懿涣?；異常脂蛋白血癥，特別是高甘油三酯血癥，其伴隨著異常脂蛋白血癥，同時(shí)發(fā)生高密度脂蛋白-膽固醇降低，以及還有可導(dǎo)致痛風(fēng)的高尿酸血癥。沖艮據(jù)來(lái)自美國(guó)心臟聯(lián)合會(huì)(AmericanHeartAssociation)的信息，代謝綜合征與胰島素抵抗緊密相關(guān)。一些人在遺傳上易患胰島素抵抗。獲得性因素，如過(guò)多的身體脂肪和身體不活動(dòng)，在這些人中可引發(fā)胰島素抵抗和代謝綜合征。大多數(shù)具有胰島素抵抗的人患有中心肥胖。胰島素抵抗和代謝風(fēng)險(xiǎn)因素之間的分子水平上的生物學(xué)機(jī)理并未被完全了解且似乎是復(fù)雜的。一類具有發(fā)展代謝綜合征危險(xiǎn)的人是患有糖尿病的人，他們?cè)谝葝u素作用方面具有缺陷并且不能在他們的血液中維持適當(dāng)?shù)钠咸烟撬?。另一類主要是患有高血壓的那些人，他們沒(méi)有糖尿病和胰島素抵抗，但通過(guò)分泌大量的胰島素進(jìn)行補(bǔ)償。這種狀況被稱為高胰島素血癥。第三類是心臟病發(fā)作存活者，他們不同于高血壓的人，患有高胰島素血癥，沒(méi)有異常的葡萄糖水平。在高度發(fā)達(dá)的國(guó)家例如美國(guó)，代謝綜合征已變得越來(lái)越常見(jiàn)，在美國(guó)據(jù)估計(jì)約20-25%.的美國(guó)成年人患有代謝綜合征。對(duì)于診斷代謝綜合征，尚無(wú)被充分接受的標(biāo)準(zhǔn)。由負(fù)責(zé)檢測(cè)、評(píng)價(jià)和治療成年人高血膽固醇的國(guó)家膽固醇教育項(xiàng)目(NCEP)專家組(成年人治療組III)(NationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII))的第三份報(bào)告提出的標(biāo)準(zhǔn)是目前最新的且被廣泛使用。根據(jù)ATPIII標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)下述這些要素中的三種或更多種的存在來(lái)鑒定代謝綜合征a.中心型肥胖，根據(jù)腰圍測(cè)量(男性-超過(guò)40英寸；女性-超過(guò)35英寸)。b.禁食狀態(tài)下血液甘油三酯大于或等于150mg/dL。c.血液高密度脂蛋白膽固醇(男性-小于40mg/dL;女性-小于50d.血壓大于或等于130/85mmHg。e.禁食狀態(tài)下葡萄糖大于或等于110mg/dL。術(shù)語(yǔ)"X綜合征，，與術(shù)語(yǔ)"代謝綜合征"密切相關(guān)，并且通常被認(rèn)為指稱同樣的疾病或狀況。然而，根據(jù)來(lái)自美國(guó)心臟聯(lián)合會(huì)的信息，術(shù)語(yǔ)"X綜合征"另外指的是心臟狀況，其中存在胸痛和心電圖改變(其提示有缺血性心臟病)，但是沒(méi)有冠狀疾病的血管造影發(fā)現(xiàn)?；夹呐KX綜合征的患者有時(shí)也具有脂質(zhì)異常。因此，本發(fā)明的目的是提供一種更為有效的和/或更有選擇性的治療，其用于肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、X綜合征、胰島瘤、家族性高胰島素低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼肌活動(dòng)亢進(jìn)、哮喘、神經(jīng)保護(hù)、癲癇癥、痛覺(jué)缺失、心臟保護(hù)、心絞痛、心麻痹、心律不齊、冠狀痙攣、外周血管病、腦血管痙車、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛-包括神經(jīng)病性疼痛和慢性疼痛-以及陽(yáng)痿。ATP-敏感性鉀通道(KATP通道)調(diào)節(jié)與幾種潛在的臨床應(yīng)用相聯(lián)系，其包括糖尿病、胰島瘤、家族性高胰島素低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼肌活動(dòng)亢進(jìn)、哞喘、神經(jīng)保護(hù)、癲癇癥、痛覺(jué)缺失、心臟保護(hù)、心絞痛、心麻痹、心律不齊、冠狀痙車、高血壓、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛-包括神經(jīng)病性疼痛和慢性疼痛-以及陽(yáng)痿(參考Jahangir等人/.Afo/.CW/.CVm//o/c^};，2005，39，99-112和其中引用的參考文獻(xiàn))。KATP通道開(kāi)放劑及其潛在的在抑制胰島素分泌和/或治療代謝紊亂中的用途例如從文件US6,492,130;WO02/00223;WO02/00665或從R.D.Carr等人，Diabetes^1(2003)2513-2518或J.B.Hansen等人，CurrentMedicinalChemistry11(2004)1595-1615中是已知的。特定的KATP通道開(kāi)放劑二氮喚在治療i.a.代謝綜合征中的有益作用例如從文件US5，284，845或US6,197,765或從R.Alemzadeh等人，Endocrinology133(D(1993)705畫(huà)712或R.Alemzadeh等人，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism83(6)(1998)1911-1915中是已知的。KATP通道使葡萄糖代謝與胰島素分泌相聯(lián)系。已報(bào)道KATP通道活性的缺陷性調(diào)節(jié)作用促成了2型糖尿病的病因?qū)W(參考Ashcroft，/.C7/"./"vM"g.2005，115(8)，2047-2057和其中引用的參考文獻(xiàn))。KATP通道是4Kir6.x(x=1或2)和4個(gè)調(diào)控的SURy亞基(Y=1、2A或2B)的八聚體復(fù)合物。尤其在胰腺和腦中發(fā)現(xiàn)了SUR1調(diào)控亞基(參考Aguilar誦Bryan等人，5We"cel995，268,423-426)。KATPKir6.2/SUR1組合存在于胰腺中。最近已測(cè)定了其結(jié)構(gòu)(參考Mikhailov,￡3/50/owm"/,2005，24，(23)，4166-4175)。在發(fā)現(xiàn)ATP-敏感性鉀通道開(kāi)放劑中的最新進(jìn)展已有綜述(Pirotte等人，0/7fVi.77^r.2005，15(5)，497-504)。胰島素是參與血液葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的主要激素。胰島素參與調(diào)節(jié)糖血，并因此與I型和II型糖尿病相關(guān)。此外，胰島素參與脂肪生成和體重增加，當(dāng)在腦中起作用時(shí)因?yàn)樗ぐl(fā)飽滿感，所以激發(fā)食欲下降(參考Juan-Pico等人，CW/C"/d"附2006，39，155-163和其中引用的參考文獻(xiàn))。因此，調(diào)節(jié)胰島素分泌在治療疾病例如I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征和X綜合征中將是有用的。已報(bào)道內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(參考(a)DePetrocellis，L.等人，5r,/.尸/mr附"co/.2004141，765-774;(b)DiMarzo，V.等人，7VflZ"re及ev.Z),scov.2004，3，771-784;(c)Lambert，D.M.和Fowler，C.J.丄3/^/.C7^附.2005,48，5059-5087)在生理調(diào)節(jié)食物攝入、能量平衡和葡萄糖與脂類代謝中發(fā)揮作用。已證實(shí)在內(nèi)分泌胰中存在大麻素CBi和CB2受體。已報(bào)道內(nèi)源性CBm受體激動(dòng)劑2-花生四烯?；?2-AG)(圖2)通過(guò)CB2受體調(diào)節(jié)內(nèi)分泌胰中P-細(xì)胞內(nèi)的[Ca"h信號(hào)并因此(如同Juan-Pico等人得到的結(jié)論)其減少了胰島素分泌(參考Juan-Pico等人，CW/Oz/""w2006，39，155-163)。在CBz受體配體領(lǐng)域中的最近進(jìn)展已由Raitio等人進(jìn)行了綜述(C"/r.CTie附.2005，12，1217-1237)?，F(xiàn)在令人意外地發(fā)現(xiàn)，在CBx調(diào)節(jié)劑在本文所述適應(yīng)癥中使用中所觀察到的定量效果大于預(yù)期的并可通過(guò)單一CBX調(diào)節(jié)機(jī)制解釋的效果。經(jīng)過(guò)更徹底的研究，已證明并證實(shí)CBx調(diào)節(jié)劑作為KATP通道調(diào)節(jié)劑起作用。因此，CBx調(diào)節(jié)劑可用于和對(duì)抗所有需要開(kāi)放KATP通道的病和疾病。更具體地說(shuō)，CBx調(diào)節(jié)劑可用于治療、預(yù)防疾病、延緩疾病的進(jìn)程、延緩疾病的發(fā)作和/或抑制疾病，該疾病是哺乳動(dòng)物和人的肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、X綜合征、胰島瘤、家族性高胰島素低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼肌活動(dòng)亢進(jìn)、津喘、神經(jīng)保護(hù)、癲癇癥、痛覺(jué)缺失、心臟保護(hù)、心絞痛、心麻痹、心律不齊、冠狀痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛-包括神經(jīng)病性疼痛和慢性疼痛-以及陽(yáng)痿。
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明概述在笫一方面，本發(fā)明涉及至少一種CB,調(diào)節(jié)劑作為KATP通道調(diào)節(jié)劑用于預(yù)防、治療疾病、延緩疾病的進(jìn)程、延緩疾病的發(fā)作和/或抑制疾病的用途，其中所述CBx調(diào)節(jié)劑選自CBi激動(dòng)劑；CB2激動(dòng)劑；CB2部分激動(dòng)劑；CB2拮抗劑；CB2逆激動(dòng)劑；以及既是CBt激動(dòng)劑又是CB2激動(dòng)劑的具有雙重作用的化合物；及其混合物，所述疾病是哺乳動(dòng)物和人的肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、X綜合征、胰島瘤、家族性高胰島素低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼肌活動(dòng)亢進(jìn)、哮喘、神經(jīng)保護(hù)、癲癇癥、痛覺(jué)缺失、心臟保護(hù)、心絞痛、心麻痹、心律不齊、冠狀痙攣、外周血管病、腦血管痙莩、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛-包括神經(jīng)病性疼痛和慢性疼痛-以及陽(yáng)痿。在第二方面，本發(fā)明還涉及治療、預(yù)防疾病、延緩疾病的進(jìn)程、延緩疾病的發(fā)作和/或抑制疾病的方法，所述疾病是哺乳動(dòng)物和人的肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、X綜合征、胰島瘤、家族性高胰島素低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼肌活動(dòng)亢進(jìn)、哮喘、神經(jīng)保護(hù)、癲癇癥、痛覺(jué)缺失、心臟保護(hù)、心絞痛、心麻痹、心律不齊、冠狀痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛-包括神經(jīng)病性疼痛和慢性疼痛-以及陽(yáng)痿，該方法包括給予有其需要的受試者有效量的至少一種CBx調(diào)節(jié)劑，其中該CBx調(diào)節(jié)劑選自CBt激動(dòng)劑；CB2激動(dòng)劑；CB2部分激動(dòng)劑；CB2拮抗劑；CB2逆激動(dòng)劑；以及既是CBr激動(dòng)劑又是CB2激動(dòng)劑的具有雙重作用的化合物；及其混合物，并且其中該CBX調(diào)節(jié)劑有調(diào)節(jié)KATP通道的性質(zhì)。發(fā)明詳述在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中，CBx調(diào)節(jié)劑用作KATP通道調(diào)節(jié)劑，用于預(yù)防、治療疾病、延緩疾病的進(jìn)程、延緩疾病的發(fā)作和/或抑制疾病，該疾病是哺乳動(dòng)物和人的肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、X綜合征、胰島瘤、家族性高胰島素低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼肌活動(dòng)亢進(jìn)、哞喘、神經(jīng)保護(hù)、癲癇癥、痛覺(jué)缺失、心臟保護(hù)、心絞痛、心麻痹、心律不齊、冠狀痙攣、外周血管病、腦血管痙孿、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛-包括神經(jīng)病性疼痛和慢性疼痛-以及陽(yáng)痿。更特別地，如果CB,調(diào)節(jié)劑用于預(yù)防代謝綜合征和/或X綜合征、治療代謝綜合征和/或X綜合征、延緩代謝綜合征和/或X綜合征的進(jìn)程、延緩代謝綜合征和/或X綜合征的發(fā)作和/或抑制代謝綜合征和/或X綜合征，應(yīng)理解代謝綜合征和/或X綜合征包括選自下組的障礙或疾病高血壓，特別是是動(dòng)脈高壓；胰島素抵抗，特別是II型糖尿病；葡萄糖耐受不良；異常脂蛋白血癥，特別是高甘油三酯血癥，其伴有異常脂蛋白血癥，同時(shí)具有高密度脂蛋白-膽固醇降低以及高尿酸血癥。適宜的katp通道調(diào)節(jié)劑優(yōu)選是作為Kir6.2/SUR1Katp通道、和/或Kir6.2/SUR2katp通道的完全或部分開(kāi)放劑有效的化合物。有效的是那些在與大鼠和/或人SURl和/或SUR2同工型的磺酰脲(-SUR)和鉀通道開(kāi)放劑位點(diǎn)(-KCO)結(jié)合的親和力試驗(yàn)-例如在下文提供的試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭斜憩F(xiàn)出小于50的IC5。值[fimol的化合物。優(yōu)選具有作為Kir6.2/SUR1Katp通道的完全或部分幵放刑，特別是作為Kir6.2/SUR1katp通道的選擇性開(kāi)放劑的作用的化合物。如果根據(jù)在前述結(jié)合試驗(yàn)中的測(cè)定，化合物對(duì)Kir6.2/SUR1Katp通道的ICso值小于該相同化合物對(duì)Kir6.2/SUR2Katp通道的ICs。值的一半，更優(yōu)選僅為四分之一，則將作為Kir6.2/SUR1katp通道的完全或部分開(kāi)放劑有效的化合物認(rèn)為是選擇性的。令人意外地發(fā)現(xiàn)，不同結(jié)構(gòu)類型的CBx調(diào)節(jié)劑均可作為有效的和SUR1/SUR2選擇性的KATPKir6.2通道調(diào)節(jié)劑起作用。本發(fā)明中的CBy調(diào)節(jié)劑是CBr激動(dòng)劑；CB2激動(dòng)劑；CB2部分激動(dòng)劑；CB2拮抗劑；CB2逆激動(dòng)劑；以及既是CBi激動(dòng)劑又是CB2激動(dòng)劑的具有雙重作用的化合物；及其混合物。katp通道調(diào)節(jié)劑優(yōu)選是SUR1/katpKir6.2通道調(diào)節(jié)劑，特別是SUR1/KATPKir6.2通道調(diào)節(jié)劑或部分SUR1/KATPKir6.2通道調(diào)節(jié)劑。優(yōu)選的CBx調(diào)節(jié)劑是具有作為Kir6.2/SUR1KATP通道、Kir6.2/SUR2BKATP通道、Kir6.1/SUR2BKATP通道、和/或Kir6.2/SUR2Akatp通道的調(diào)節(jié)劑的作用的化合物。在本發(fā)明的優(yōu)選具體實(shí)施方式中，katp通道調(diào)節(jié)劑是Katp通道開(kāi)放劑。適用作本發(fā)明意義上的KATP通道調(diào)節(jié)劑的CBx調(diào)節(jié)劑選自，但不限于由下列物質(zhì)組成的組3-(1,1-二甲基-丁基)-6，6，9-三曱基-6a，7，10，10a-四氬-6H-苯并cI色烯；N-金剛烷基-4-戊基-5-苯基-漆唑-2-甲酰胺；N-卩，3，3-三曱基-橋-(lS)-雙環(huán)[2.2.1庚-2-基卜l-[l-(4-甲基)-千基-5-(4-氯-3-甲基-苯基)-lH-吡唑-3-甲酰胺；(2-碘-5-硝基-苯基)-[1-(1-甲基-哌啶-2-基甲基)-lH-吲哚-3-基-甲酮；{4-[4-(1，1-二甲基-庚基)-2，6-二曱氧基-苯基卜6，6-二甲基-雙環(huán)[3.1.1庚-2-烯-2-基}-甲醇；3-(l，l-二甲基-庚基)-9-羥基甲基-6，6-二甲基-6a，7，10，10a-四氫-6H-苯并(enzo)[cI色烯-l-醇；二十碳-5，8，ll，14-四烯酸2-羥基-1-羥基甲基-乙酯；l-氮丙啶-l-基-二十一碳-6，9，12，15-四烯-2-酮；Noladine醚；4，4，4-三氟-丁烷-l-亞磺酸3-(2-羥基甲基-茚滿-4-基氧基)-苯基酯，形成醛的化合物；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-l，2-二氫-喹啉-3-羧酸(苯并[l,31二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺；N-(l-H-[4-氯-2-(2-氟-苯磺?；?-苯磺酰基卜苯基卜乙基)-甲磺酰胺；[6-碘-2-甲基-l-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2,3-二氫畫(huà)lH-吲哚-3-基卜(4-曱氧基-苯基)-甲酮；l-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5畫(huà)乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌咬-l-基酰胺；(2-甲基-l-丙基-2，3-二氬-lH-巧l咮-3-基)-萘-1-基-甲酮；5-(l，l-二曱基-庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基-丙基)-環(huán)己基-苯酚；(2-甲基-3-嗎啉-4-基曱基-3，4-二氫-5-氧雜-2a-氮雜苊烯-l-基)-萘-l-基-甲酮；5-(4-氟-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺；5-(4-溴-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-[二-(4-氯-苯基)-甲基-3-(3，5-二氟-苯基)-甲磺?；?亞甲基I-氮雜環(huán)丁烷；4-氯-N-([3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吡唑-l-基]-甲氨基-亞甲基卜苯磺酰胺；^{氨基-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基l-亞甲基}-4-氯-苯磺酰胺；N-U3-(4-氯-苯基)-4-吡啶-3-基-4，5-二氫-吡唑-l-基卜甲氨基-亞甲基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-U3-(4-氯-苯基)-4-吡啶-3-基-4，5-二氫-吡唑-l-基-甲氨基-亞甲基卜苯磺酰胺；4-氯-N-U3-(4-氯-苯基)-4-(3-氟-苯基)-4，5-二氫-吡唑-l-基]-曱氧基氨基-亞甲基卜苯磺酰胺；嗎啉-4-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基l-甲氨基-亞甲基酰胺；N-U3-(4-氯-苯基)_4-(3-氟-苯基)-4，5-二氫-吡唑-1-基-甲氨基-亞甲基》-N，N-二甲基-磺酰胺；氮雜環(huán)庚烷-1-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基-甲氨基-亞曱基酰胺；4-氯-N-U3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基H(i-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-亞甲基卜苯磺酰胺；l-(4-氯-苯基)-5-苯基-4，5-二氫-lH-吡唑-3-甲脒；N-U3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基]-甲氨基-亞甲基}-4-三氟曱基-苯-磺酰胺；哌啶-l-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基-甲氨基-亞甲基酰胺；哌啶-1-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氬-吡唑-1-基-(2-二曱氨基-乙氨基)-亞甲基酰胺；N，N-二乙氨基-1-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基-甲基硫烷基-亞曱基酰胺；2-氨基-l-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基一4，5-二氫-吡唑-l-基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烷-l-酮；嗎啉-4-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基卜甲氨基-亞曱基酰胺；N，N-二甲氨基-l-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基H2-氟-乙氨基)-亞甲基酰胺；哌啶-1-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-(3-氟-苯基)-4，5-二氫-吡唑-1-基-曱氨基-亞甲基酰胺；5-(4-氟-苯基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4-氯-苯基)-5-苯基-4，5-二氫-111-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基酰胺；哌啶-1-磺酸[1-(4-氯-苯基)-5-苯基-4，5-二氫-111-吡唑-3-基]-甲氨基-亞甲基酰胺；嗎啉-4-磺酸[l-(2，4-二氯-苯基)-5-苯基-4，5國(guó)二氫-111-吡唑畫(huà)3-基]-甲氨基-亞甲基酰胺；4誦氯-N-[[3-(4畫(huà)氯國(guó)苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基-(2-氟-乙氨基)-亞甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基卜(2-氟-乙氡基)-亞甲基-苯磺酰胺；N-(氨基-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基-亞甲基}-4-氯-苯磺酰胺；4-氯-N-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吡唑-l-羰基卜苯磺酰胺；4-氯-!\-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基]-(2-乙氨基-乙氨基)-亞甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-U3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基H(l-曱基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基-亞甲基}-苯磺酰胺；4-氯-N-3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氬-吡唑-l-基]-(4-吡咯烷-l-基-丁氨基)-亞甲基卜苯磺酰胺；4-氯-N-U3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基-[(吡啶-3-基甲基)-氨基-亞甲基}-苯磺酰胺；21l-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基]-3-(lH-吲哚-2-基)-2-甲氨基-丙烷畫(huà)l-酮；2-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基國(guó)4，5-二氫-吡唑-l-基-5國(guó)乙基-4，5畫(huà)二氫-喁唑；4-氯-N-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基-(3-羥基-2，2-二甲基-丙氨基)-亞甲基卜苯磺酰胺；N，N-二乙氨基-l-磺酸3-(4-氯-苯基)-4-羥基-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基卜甲氨基-亞曱基酰胺；5-(4-溴醒苯基)-l-(2，4誦二氯-苯基)畫(huà)IH-吡唑-3-腈；8-氯-1畫(huà)(2，4-二氯-苯基)-l，3a，4，5，6，10b-六氫-l，2-二氮雜-苯并[e甘菊環(huán)-3-羧酸哌啶-l-基酰胺；5-(4-溴-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-甲磺?；?乙烯基-4-甲基-lH-吡唑；哌啶-l-羧酸[5-(4-氯-苯基)-l-(2，4-二氯曙苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-基-酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基硫烷基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；2-(2，4-二氯-苯基)-l-(4-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基硫烷基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4-溴-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4-溴-苯基)-5-氯-2-(2，4-二氯-苯基)-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸環(huán)己基酰胺；1-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸戊基酰胺；4-(4-氟-苯基)-5-(2，4-二氯-苯基)-l-甲基-lH-咪唑-2-羧酸環(huán)己基醜胺；4-(4-氯-苯基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3-曱基-lH-咪唑-2-羧酸環(huán)己基酰胺；1-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-羧酸(4-羥基-環(huán)己基)-酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-羧酸氫雜環(huán)庚烷-l-基酰胺；2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-l-苯基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l畫(huà)基酰胺；2-(l，5-二甲基-lH-吡咯-2-基)-5誦乙基-l國(guó)苯基-lH-咪唑-4國(guó)羧酸環(huán)己基酰胺；l-(4-氯-苯基)-5-乙基-2-(3-曱基-吡咬-2-基)-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺；1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH國(guó)咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4-溴-苯基)-5-氟-2-(2，4-二氯-苯基)-111-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸環(huán)己基酰胺；1-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-111-咪唑-4-羧酸戊基酰胺；4-(4-氯-苯基)-5-(2，4-二氯-苯基)-l-甲基-lH-咪唑-2-羧酸環(huán)己基酰胺；4-(4-氯-苯基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3-曱基-lH-咪唑-2-羧酸環(huán)己基酰胺；1-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-曱基-lH-咪唑-4-羧酸(4-羥基-環(huán)己基)-酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-羧酸氮雜環(huán)庚烷-l-基酰胺；2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-l-苯基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；2-(l，5-二甲基-111-吡咯-2-基)-5-乙基-l-苯基-lH-咪唑-4-羧酸環(huán)己基酰胺；l-(4-氯-苯基)-5-乙基-2-(3-甲基-吡啶-2-基)-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-5-乙基-2-(3-甲基-吡啶-2-基)-lH-咪唑-4-羧酸環(huán)己基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-羧酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺；2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-l-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺；1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-氟甲基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-羥基甲基-lH-咪唑-4-羧酸哌淀-l-基酰胺；1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)》5-甲基硫烷基-lH-咪唑-4-羧酸環(huán)己基酰胺；1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲磺?；?lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲烷亞磺?；?lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；5-(4-氯-苯基)-4-(2，5-二氯-苯基)-l-甲基-lH-咪唑-2-羧酸哌啶-l-基酰胺；2-(2-氯-苯基)-1-(5-氯-吡咬-2-基)-5-乙基-111-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺；l-(4-氟-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺；1\-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-111-咪唑-4-基I-苯甲酰胺；1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-吡咯烷-1-基甲基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；2-[l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-基]-己烷-2-醇；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-曱基-4-戊基-lH-咪唑；2，5-二甲基-l-苯基-lH-咪唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-甲基硫烷基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；2-(2-氯-苯基)-l-(4-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；5-(4-氯-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-漆唑-2-羧酸哌啶-l-基酰胺；5-(4畫(huà)氯-苯基)-l誦(2，4-二氯-苯基)-lH-[l，2，4三唑誦3-羧酸吡咯烷畫(huà)l誦基酰胺；l-0畫(huà)氯畫(huà)苯基)-5畫(huà)(2，4-二氯國(guó)苯基)曙lH畫(huà)[l,2，4三唑-3-羧酸哌啶畫(huà)l誦基-酰胺；5-戊基-4-苯基-噻唑-2-羧酸(六氬-2，5-橋亞曱基-并環(huán)戊二烯-3a-基)-酰胺；4-戊基-5-苯基-噻唑-2-羧酸(六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-基)-酰胺；1-{(4-氯-苯-磺酰亞氨基)-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基]-甲基}-哌啶-4-羧酸酰胺；4-氯-N-U3-(4-氯-苯基)-4-苯基_4,5-二氫-吡唑-1-基卜[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氨基-亞甲基}-苯磺酰胺；4-氯-]\-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基卜(2-氛-乙氨基)-亞曱基I-苯-磺酰胺；4-氯-N-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基H甲氧基-甲基-氨基)-亞甲基l-苯磺酰胺；4-氯-N-U3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基-[(哌啶-4-基甲基)-氨基-亞甲基}-苯磺酰胺；4-氯-N-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氬-吡唑-l-基H哌啶-4-基氨基)-亞甲基-苯磺酰胺；以及嗎啉-4-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基-(環(huán)丙基甲基-氨基)-亞曱基酰胺。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明意義上適用作KATP通道的CBx調(diào)節(jié)劑選自由下列物質(zhì)組成的組3-(l，l-二甲基-丁基)-6，6，9-三曱基-6a，7，10，10a-四氫-6H-苯并[c色烯；N-金剛烷基-4誦戊基-5-苯基-噻唑-2-甲酰胺；N-U，3，3-三甲基-橋-(lS)-雙環(huán)[211〗JU"基pi-[l-(4-甲基)-節(jié)基-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-lH-吡唑-3-甲酰胺；(2硪--5-硝基-苯基)-[1-(1-曱基-哌啶-2-基甲基)-lH-吲哚-3-基-甲酮；{4-[4-(1，1-二甲基-庚基)-2,6-二甲氧基-苯基-6，6-二甲基-雙壞[3丄l」i-2-烯-2-基}-甲醇；3-(1，1-二甲基-庚基)-9-羥基甲基-6，6-二甲基國(guó)6a，7，10，10a-四氫-6H-苯并c色烯-l-醇；二十碳-5，8，ll，14-四烯酸2"羥基-l-羥基甲基-乙酯；1-氮丙啶-l畫(huà)基-二十一碳畫(huà)6，9，12，15-四-2畫(huà)酮；Noladine醚；4，4,4-三氟-丁烷-1-亞磺酸3-(2-羥基甲基-茚滿-4-基氧基)-苯基酯，形成醛的化合物；7-曱氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫-喹啉-3-羧酸(苯并[l，3]二氧雜環(huán)戊烯-5畫(huà)基甲基)-酰胺；N-(l-(4-[4-氯-2-(2-氟畫(huà)苯磺?；?-苯磺?；?苯基}-乙基)-甲磺酰胺；6-碘-2-甲基-l-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-(4-甲氣基-苯基)-甲酮；l-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；(2-甲基-l-丙基-2，3-二氫-111-吲哚-3-基)-萘-1-基-甲酮；5-(l，l-二甲基-庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基-丙基)-環(huán)己基卜苯酚；(2-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-3，4-二氫-5-氧雜畫(huà)23國(guó)氮雜苊烯-1-基)-萘畫(huà)1-基-甲酮；5畫(huà)(4-氯-苯基)-l畫(huà)(2，4-二氯誦苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基酰胺；5-(4-溴-苯基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-二-(4-氯-苯基)-甲基-3-[(3，5-二氟-苯基)-曱磺?；?亞甲基]-氮雜環(huán)丁烷。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方式中，適用作本發(fā)明意義上的KATP通道調(diào)節(jié)劑的CBx調(diào)節(jié)劑選自由下列物質(zhì)組成的組:4-氯-N-U3-(4-氯-笨基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基1-甲氨基-亞甲基}-苯磺酰胺；N-(氨基-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基卜亞曱基}-4-氯-苯磺酰胺；4-氯-N-U3-(4-氯-苯基)-4-吡啶-3-基-4，5-二氫-吡唑-l-基-甲氨基-亞甲基卜苯磺酰胺；4-氯-N-U3-(4-氯-苯基)-4-(3-氟-苯基)-4，5-二氫-吡唑-1-基l-甲氧基氨基-亞甲基卜苯磺酰胺；N-U3-(4-氯-苯基)-4-(3-氟-苯基)-4，5-二氫-吡唑-l-基卜甲氨基-亞甲基)-N，N-二甲基-磺酰胺；5-(4-氯-苯基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基酰胺；嗎啉-4-磺酸[l-(2，4-二氯-苯基)-5-苯基-4，5-二氫-lH-吡唑-3-基-甲氨基-亞甲基酰胺；N-(氨基-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基-亞甲基}-4-氯-苯磺酰胺；4-氯-N-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑國(guó)l-基-(2-乙氨基-乙氨基)-亞曱基I-苯磺酰胺；4-氯-1\-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基H(l-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基卜亞甲基}-苯磺酰胺；4-氟-N-([3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基-[(吡啶-3-基曱基)-氨基1-亞甲基}-苯磺酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基硫烷基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；2-(2，4-二氯-苯基)-l-(4-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-氯國(guó)苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基硫烷基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-溴-苯基)-5-氯-2-(2，4-二氯-苯基)-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸戊基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-羧酸氮雜環(huán)庚烷-l-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-氟甲基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基硫烷基-lH-咪唑-4-羧酸環(huán)己基酰胺；N-[l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-基-苯甲酰胺；2-[l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-基-己烷-2-醇；1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-4-戊基-lH-咪唑；1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-甲基硫烷基-111-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；2-(2-氯-苯基)-l-(4-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；5-(4-氟-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-5-(2，4-二氯-苯基)-lH-[l，2,4三唑-3-羧酸哌啶-l畫(huà)基-酰胺；1-{(4-氯-苯-磺酰亞氨基)-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基-甲基}-哌啶-4-羧酸酰胺；4-氯-1\-{[3-(4-氟-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基]-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氨基]-亞甲基卜苯磺酰胺；4-氯-N-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基-(2-氛基-乙氨基)國(guó)亞甲基-苯-磺酰胺；4-氯-N-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基]-(甲氧基-甲基-氨基)-亞甲基-苯磺酰胺；嗎啉-4-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基卜(環(huán)丙基甲基-氨基)-亞甲基酰胺。適用作本發(fā)明意義上的KATP通道調(diào)節(jié)劑的CBi激動(dòng)劑或CBr激動(dòng)劑選自，但不限于由下列物質(zhì)組成的組L759633;L759656;{4-[4-(1，1-二曱基-庚基)-2，6-二甲氧基-苯基-6，6-二甲基-雙環(huán)-[3.1.11庚-2國(guó)烯-2-基}-甲醇(=111;308);JWH015;(2-碘-5-硝基-苯基)-[l-(l-甲基-哌啶-2-基甲基)-111-吲咮-3-基-曱酮(=AM-1241);3-(l，l-二曱基-丁基)-6，6，9-三甲基-6a，7，10，10a-四氫-6H-苯并[cI-色烯(JWH133);N-金剛烷基-4-戊基-5-苯基-噻唑-2-甲酰胺；6，6，9-三甲基-3-戊基-6a，7，8，10a-四氫-6H-苯并[c]色烯-l-醇；(雙環(huán)[2.2.1庚-2-基氨基)-(5-戊基-4-苯基-噻唑-2-基)-甲烷；5-(l，l-二甲基-庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基-丙基)-環(huán)己基l-苯酚(-CP-55，940);(2-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-3，4-二氫-5-氧雜-2a國(guó)氮雜-苊烯-1畫(huà)基)-萘-1攀基畫(huà)甲酮(=WIN-55，212-2);ACEA;ACPA;N畫(huà)金剛烷基-4-戊基-5-苯基-噻唑-2-甲酰胺；甲基花生四烯酸乙醇酰胺(methanandamide);花生四烯酸乙醇酰胺；2-花生四烯酰丙三醇；2-二十碳國(guó)5，8,11，14-四烯氧基畫(huà)丙烷-1，3-二醇(=noladin醚)；BAY38-7271;SAB-378;BAY59-3074;O-1057;GW-1000;PRS-211375;PRS-211359;PRS-211355;PRS-211096;PXS-2076;AM-577;GW-842166X;及其混合物。本發(fā)明的優(yōu)選具體實(shí)施方式中，CB2激動(dòng)劑是選擇性CB2激動(dòng)劑，并選自3-(l，l-二甲基-丁基)-6，6，9-三甲基-6a，7，10，10a-四氫-6H-苯并[(:色烯(=JWH133);L759633;L759656;{4-[4-(1,1畫(huà)二甲基-庚基)-2，6-二甲氧基-苯基-6，6-二甲基-雙環(huán)3.1.1庚-2-烯-2-基}-甲醇(=HU308);JWH015;(2-碘-5-硝基-苯基)-[l-(l-曱基-哌啶-2-基甲基)-lH-吲哚-3-基-甲酮(=AM-1241);及其混合物。適于用作本發(fā)明意義上的KATP通道調(diào)節(jié)劑的CB2拮抗劑或CB2逆激動(dòng)劑選自(l)文獻(xiàn)WO01/0588869、PCT/EP2006/060009、WO2004/014825;EP1142877;US2002/0072529;WO02/062750;US6,509,352中描述的化合物；以及(2)選自l-[l-節(jié)基-5-(4-氯-3-曱基-苯基)-lH-吡唑-3-基"乙酮基(ethanonyl)-1，3，3-三甲基-雙-環(huán)[2.2.1庚畫(huà)2-基胺(=SR-144528)、JTE-907、AM630的化合物及其混合物；以及(3)選自(1)和(2)的化合物的混合物。適用作本發(fā)明意義上的KATP通道調(diào)節(jié)劑的既是CBi激動(dòng)劑又是CB2激動(dòng)劑的具有雙重作用的化合物選自2-二十碳-5，8，ll，M莉辦基氧基-丙烷-1，3-二醇(=noladin醚)；及其混合物。在本發(fā)明的優(yōu)選具體實(shí)施方式中，CBx調(diào)節(jié)劑選自6,6,9-三甲基畫(huà)3畫(huà)戊基-6a，7，8，10a-四氫誦6H-苯并[c色烯-l-醇；(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基)-(5-戊基-4-苯基-噻唑-2-基)-甲烷；3-(l，l-二曱基-丁基)-6，6，9-三甲基-6a，7，10，10a-四氫-6H-苯并[cl色烯；N-金剛烷基-4-戊基-5-苯基-噻唑曙2-甲酰胺；SR144528;(2-碘-5-硝基-苯基)-[l-(l-甲基-哌啶-2-基甲基)-lH-吲哚-3-基卜甲酮；{4-[4-(1，1-二曱基-庚基)-2，6-二甲氧基-苯基-6，6-二甲基-雙環(huán)[3.1.1庚-2-烯-2-基}-甲醇；及其混合物。表l中分別描述了一組有代表性的CBx調(diào)節(jié)劑及其對(duì)KATPSUR1和SUR2調(diào)節(jié)亞基(倉(cāng)鼠)的親和力。(2-氯-4-甲基-7，7-二氧代-4，7-二氫-1，7人*6*-二硫雜-4,6-二氮雜-茚-5-基)-(1-甲基-環(huán)丙基)-胺和7-氟-3-甲基-2H-苯并[l，2,4噻二溱l，l-二氧化物用作KATP/SUR1活性參照化合物，它們對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的。為了比較的原因，表l還列出不同化合物的CB1和/或CB2活性以證明它們作為CBi激動(dòng)劑、CB2激動(dòng)劑、CB2部分激動(dòng)劑、CB2拮抗劑、CB2逆激動(dòng)劑和既是CBj激動(dòng)劑又是CB2激動(dòng)劑的具有雙重作用的化合物的活性。藥理學(xué)測(cè)試方法的說(shuō)明1.試驗(yàn)化合物與嚙齒類動(dòng)物K^p通道的體外親和力進(jìn)行竟?fàn)幮越Y(jié)合試驗(yàn)以表征試驗(yàn)化合物對(duì)倉(cāng)鼠SUR1上磺酰脲和KATP通道開(kāi)放劑(=KCOs)結(jié)合位點(diǎn)的親和力。為了評(píng)估對(duì)磺酰脲位點(diǎn)的親和力，在pH格列本脲存在下，與提高濃度的試驗(yàn)化合物一起孵育來(lái)自瞬時(shí)表達(dá)倉(cāng)鼠SUR1的COS細(xì)胞的膜。通過(guò)在另外存在100nMMgATP下的孵育來(lái)評(píng)估KCO位點(diǎn)的結(jié)合親和力(參見(jiàn)Schw線nstecherM.，等人Naunyn-Schmiedeberg，sArch.Pharmacol.343(1991)83-89和SchwanstecherM.等人，EMBOJ.U(1998)5529-5535(=Schwanstecher等人，1998))。對(duì)于每個(gè)試驗(yàn)化合物，測(cè)量了4條置換曲線(來(lái)自人類和倉(cāng)鼠同工型+/-MgATP)。每條曲線測(cè)試了涵蓋相關(guān)范圍的9-15個(gè)不同的濃度。在單獨(dú)實(shí)驗(yàn)中所有的測(cè)量均重復(fù)至少5次。與SUR1(如上所述)類似，進(jìn)行竟?fàn)幮越Y(jié)合實(shí)驗(yàn)以表征試驗(yàn)化合物對(duì)大鼠SUR2A上磺酰脲和KCOs結(jié)合位點(diǎn)的親和力。通過(guò)置換卩H]P1075評(píng)估了SUR2A上KCO位點(diǎn)的親和力(參見(jiàn)Schwanstecher等人，1998;D6rschnerH.等人Mol.Pharmacol.^(1999)1060-1066(=D6rschner等人，1999))。然而，卩H]格列本脲對(duì)人類SUR2同工型的親和力太弱，以至于不能使用過(guò)濾試驗(yàn)直接檢測(cè)結(jié)合。因此，可以使用兩種策略來(lái)檢測(cè)對(duì)SUR2A上磺酰脲位點(diǎn)的結(jié)合。首先，可以通過(guò)卩H]P1075別構(gòu)置換間接檢測(cè)結(jié)合(D6rschner等人，1999)。其次，可以使用具有允許直接置換該示蹤劑的[3司格列本脲的增加親和力的突變SUR2A(SUR2Aw2。5s，如上)。選擇該第二種方法使得能夠辨別KCO位點(diǎn)的變構(gòu)和竟?fàn)幮韵嗷プ饔茫⒋_保不漏掉不誘導(dǎo)變構(gòu)置換的配體結(jié)合。如上所述，在放射性配體存在下，將來(lái)自瞬時(shí)表達(dá)大鼠SUR2A的COS細(xì)胞的膜與提高濃度的試驗(yàn)化合物一起進(jìn)行孵育。通過(guò)在另外存在100pMMgATP下的孵育，評(píng)估對(duì)KCO位點(diǎn)結(jié)合的親和力(Schwanstecher等人，1991和1998)。對(duì)于每個(gè)試驗(yàn)化合物，測(cè)量了4條置換曲線(從野生型受體的大鼠同工型置換卩HP1075和從SUR2AYu。5s的大鼠同工型置換fH格列本脲)。每條曲線測(cè)試了涵蓋相關(guān)范圍的9-15個(gè)不同的濃度。在每個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)中，所有測(cè)試均重復(fù)至少5次。從AmershamBuchler(德國(guó)不倫瑞克(Braunschweig))購(gòu)買(mǎi)了卩H]P1075(比活性116Cimmor1)。從NEN(德國(guó)Dreieich)獲得了[3H格列本脲(比活性51Cimmor1)。如果合適，在二甲亞砜中制備儲(chǔ)備溶液，媒介中的最終溶劑濃度小于1%。SUR-或Kir6.x同工型用于亞克隆到pcDNA(倉(cāng)鼠SUR1，小鼠Kir6.2)或pCMV載體(大鼠SUR2A，SUR2B)中。如所述，嚙齒類動(dòng)物SUR-同工型和KATP通道在COS-l細(xì)胞中瞬時(shí)表達(dá)(參見(jiàn)Schwanstecher等人，1998);D(Jrschner等人，1999);UhdeI.等人，JBiolChemHi(1999)28079-28082;GrossI.等人Mol.Pharmacol.^(1999)1370-1373;MarkworthE.,Diabetes^(2000)1413-1418)。使用在1205位上的苯丙氨酸殘基被絲氨酸置換的SUR2同工型的變異形式(SUR2Yu。5s)，以允許通過(guò)置換卩H格列本脲檢測(cè)對(duì)這些同工型的磺酰脲位點(diǎn)的結(jié)合(UhdeI.，論文2001)。簡(jiǎn)而言之，將在補(bǔ)充了10。/。胎牛血清(FCS)的DMEMHG(10mM葡萄糖)中孵育的COS-l細(xì)胞以每孵育皿(94mm)5x105細(xì)胞的密度接種，并讓其附著過(guò)夜。為了轉(zhuǎn)染，將細(xì)胞在加了DEAE-葡聚糖(lmg/ml)的含有DNA(5-10ng/ml)的Tris-緩沖鹽溶液中孵育4小時(shí)，在加了二甲亞砜(IO%)的HEPES-緩沖鹽溶液中孵育2分鐘，并在加了氟喹(100HM)的DMEM-HG中孵育4小時(shí)。然后將細(xì)胞返回到加了10%FCS的DMEM-HG中。如所述，在轉(zhuǎn)染60-72小時(shí)后制備膜(SchwanstecherM.等人，Br.J.Pharmacol.106(1992)295-301—Schwanstecher等人，1992))。為了結(jié)合實(shí)驗(yàn)，在含有卩H格列本脲(最終濃度為0.3nM或3nM，并分別由對(duì)SUR1或SUR2Y12。5S同工型的100nM或1jiM的格列本脲定義非特異結(jié)合)或["HP1075(最終濃度為3nM，由100jiM吡那地爾定義非特異結(jié)合)和增長(zhǎng)濃度的試驗(yàn)化合物的"Tris-緩沖液"(50mM，pH7.4)中孵育再懸浮的膜(最終蛋白質(zhì)濃度為5-50ng/ml)。將游離的Mg"濃度保持接近0.7mM。在孵育基中加入ATP(O.lmM)以使得KCO(例如二氮喚，卩H1P1075)能夠結(jié)合(參見(jiàn)Schwanstecher等人，1998)。在室溫下進(jìn)行孵育1小時(shí)，并通過(guò)WhatmanGF/B過(guò)濾器快速過(guò)濾來(lái)終止孵育。試驗(yàn)物質(zhì)的抑制常數(shù)(Ki值)從各自的IC50值進(jìn)行計(jì)算，并表述為其負(fù)對(duì)數(shù)值(pKi)。2,試驗(yàn)化合物對(duì)CB，受體的體外親和力使用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞的膜制備物，可以測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)大麻素CBi受體的親和力，其中人類大麻素CBi受體與作為放射配體的^HCP-55，940—起被穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染。在加入或不加入本發(fā)明化合物的條件下，與[311]-配體一起孵育新鮮制備的細(xì)胞膜制備物后，通過(guò)用玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾來(lái)進(jìn)行結(jié)合和游離配體的分離。利用液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)量過(guò)濾器上的放射性。3.試驗(yàn)化合物對(duì)CB2受體的體外結(jié)合親和力使用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞的膜制備物，可以測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)大麻素CB2受體的親和力，其中人類大麻素CB2受體與作為放射配體的^HCP-55，940—起被穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染。在加入或不加入本發(fā)明化合物的條件下，與[3印-配體一起孵育新鮮制備的細(xì)胞膜制備物后，通過(guò)用玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾來(lái)進(jìn)行結(jié)合和游離配體的分離。利用液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)量過(guò)濾器上的放射性。表1-CBx調(diào)節(jié)劑及其對(duì)CB1和/或CB2受體親和力的親和力，(才艮據(jù)上述方法在CHO細(xì)胞中表達(dá)的克隆的人類大麻素(分別為CB1和CB2)受體)，用pKi值表示該親和力。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>化合物/名稱化學(xué)名稱斧CB1CB2力親和乂SUR17SUR2l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺8,76,35,35,5Brl-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺7，5n/a5,45,3》Pci"""N^丄Br1-(4-溴-苯基)-5-氯-2-(2，4-二氯-苯基)-lH-咪唑-4-羧酸旅咬-l-基酰胺8,6n/a5,45,5Brl-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸環(huán)己7,06,74,05,1IfBrl-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-S-乙基-lH-咪唑-4-羧酸戊基醜^17,5n/a6,1S，60N~^^4-(4-氯-苯基)-5-(2，4-二氯-苯基)-l-甲基-lH-咪唑-2-羧酸環(huán)己基酰胺7,2n/a4,04，7<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表l的數(shù)據(jù)證明了所測(cè)試的CBx調(diào)節(jié)劑選擇性作用于SUR1亞基和/或SUR2亞基。4.通過(guò)大鼠灌流的胰島中胰島素分泌測(cè)定KATP開(kāi)放效應(yīng)動(dòng)物將體重范圍為175-200g的雄性Wistar大鼠在21土2。C的溫度和55±10%的濕度下分組團(tuán)養(yǎng)在標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物籠中。以12小時(shí)明-暗周期(明06.00-18.00點(diǎn))飼養(yǎng)動(dòng)物，其任意獲得嚙齒動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)食物(B&KUniversalLtd標(biāo)準(zhǔn)大鼠和小鼠食物(BKOOIP)，BeekayFeeds,B&KUniversalLtd,Hull,EastRidingofYorkshire)和自來(lái)水。實(shí)驗(yàn)前4吏大鼠習(xí)慣于這些條件至少一周時(shí)間。實(shí)驗(yàn)步驟處死大鼠后，夾緊通向肝的膽管分支和胰腺管的十二指腸末端，并通過(guò)向膽管中注射水冷0.9mg/ml膠原酶溶液來(lái)擴(kuò)張胰腺。然后取出胰腺，將其在37。C下靜態(tài)孵育10-12分鐘。孵育后，加入10ml冷的緩沖液，并用手劇烈搖勻懸浮液l分鐘。讓胰島置于冰上5分鐘，并用冰冷的緩沖液沖洗三次。精選(在低倍顯微鏡下)并合并三只大鼠的充分形成、尺寸合適的胰島，將最終選擇的胰島放入灌流設(shè)備中。除非另有說(shuō)明，整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間使用含有l(wèi)mg/ml的牛血清蛋白和4mM葡萄糖的氧合(95%02/5%C02)Gey&Gey緩沖液(關(guān)于進(jìn)一步的細(xì)節(jié)，參見(jiàn)Dickinson等人Eur.J.Pharmacol.1997;339:69-76)。以建議的濃度檢測(cè)化合物并在所述實(shí)驗(yàn)條件和用于實(shí)驗(yàn)的最大可溶藥物濃度(DMSO或酒精以在測(cè)定緩沖液中最大0.1%用作溶劑)確定溶解度。以相同、獨(dú)立設(shè)置的灌流設(shè)備平行進(jìn)行兩個(gè)實(shí)驗(yàn)，所述灌流設(shè)備各自由足夠數(shù)量的腔室組成。每個(gè)腔室中裝有20個(gè)精選的胰島。在含有4mM葡萄糖的孵育基中將胰島進(jìn)行灌流最初30分鐘。然后以兩分鐘間隔收集灌流液用于剩余的實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)的最初10分鐘后(為收集基線胰島素值)，將每個(gè)腔室內(nèi)的孵育基轉(zhuǎn)換為含有l(wèi)lmM葡萄糖和相關(guān)藥物濃度/媒介/二氮溱濃度的孵育基，并另外收集灌流液62分鐘，從而使每個(gè)腔室產(chǎn)生總共36個(gè)級(jí)分。然后將灌流液樣品匯在一起，以使每個(gè)腔室產(chǎn)生如下三個(gè)樣品基線(4mM):樣品l-5(首先10分鐘)；0-30分鐘(llmM葡萄糖)樣品6-21;30-60分鐘(llmM葡萄糖)樣品22-36。在-75。C下儲(chǔ)存灌流液級(jí)分直到胰島素測(cè)定需要。使用96孔ELISA測(cè)定法(Mercodia)來(lái)測(cè)定級(jí)分的胰島素含量。對(duì)來(lái)自每個(gè)腔室的三個(gè)混合的級(jí)分一式三份進(jìn)行最初胰島素測(cè)定。藥品所有的化學(xué)品從Sigma(或其他適宜的供應(yīng)商)獲得。結(jié)果三種胰烏素制備物顯示一致程度的葡萄糖依賴性胰島分泌。在0-30和30-60分鐘中，llmM葡萄糖的平均胰島素分泌分別為98.3±12.6pg/胰島/分鐘和130.4±22.0pg/胰島/分鐘。在4mM葡萄糖存在下，該數(shù)值顯著降低，并在0-30和30-60分鐘分別為3.8土0.6pg/胰島/分鐘和3.4士0.1pg/胰烏/分鐘。因此，在0-30和30-60分鐘，llmM葡萄糖分別提高了胰島素分泌26倍和38倍。最初將數(shù)據(jù)表示為胰島素分泌(pg/胰島/分鐘)的三個(gè)實(shí)驗(yàn)的簡(jiǎn)單平均值，并使用多重t-檢驗(yàn)(對(duì)相應(yīng)的媒介時(shí)間周期)來(lái)測(cè)定治療的潛在顯著效果?？商娲兀矊?shù)據(jù)計(jì)算為每個(gè)實(shí)驗(yàn)日的媒介效果的百分比。這后一種方法被認(rèn)為是更有力的分析，因?yàn)樗Ｕ藦囊葝u中分泌胰島素的日與日之間的變異。二氮溱以平均55.3%(0-30分鐘)和58.9%(30-60分鐘)的均值顯著地抑制了胰島素分泌。表2-根據(jù)上文所述的方法的所述KATP通道開(kāi)放劑，以％抑制表示?；衔?名稱化學(xué)名稱%抑制0-30/30-60>0(2-碘-5-硝基-苯基)-[1-(1-甲基-哌啶-2-基曱基)-lH-吲哚-3-基卜—嗣(=AM-1241)97/74C11-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺(Bayer)59/45<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>有指示或明顯與上下文相抵觸，本文中所述的所有方法可按照任意適當(dāng)?shù)捻樞蜻M(jìn)行。本文中提供的任意和所有實(shí)施例，或舉例性語(yǔ)言(例如，比如，優(yōu)選的，優(yōu)選地)的使用，僅打算用于進(jìn)一步舉例說(shuō)明公開(kāi)的內(nèi)容，而不對(duì)權(quán)利要求的范圍施加限制。說(shuō)明書(shū)中的任何語(yǔ)言都不應(yīng)被解釋為表示任何沒(méi)有要求保護(hù)的要素對(duì)本發(fā)明的實(shí)施來(lái)說(shuō)是必需的。本文中描述了所要求保護(hù)的發(fā)明的可替代的具體實(shí)施方式，包括發(fā)明人已知實(shí)施所要求保護(hù)的發(fā)明的最佳方式。其中，在閱讀前述公開(kāi)內(nèi)容后，對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)所公開(kāi)的具體實(shí)施方式的各種變化形式是顯而易見(jiàn)的。發(fā)明人預(yù)期技術(shù)人員需要時(shí)利用這類變化形式，且發(fā)明人計(jì)劃本發(fā)明可按照本文中所具體描述的以外的其它方式來(lái)實(shí)施。因此，本發(fā)明包括適用法律允許的本文所附權(quán)利要求中列舉出的主題的所有修飾和等同方案。此外，除非本文另有指出或明顯與上下文相抵觸，上述要素以其所有可能的變化的任意組合也都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。以近似值描述個(gè)體數(shù)值的使用，就像這些數(shù)值前冠有"大約"或"近似"字樣。類似地，本申請(qǐng)中所指定的不同范圍中的數(shù)值，除非另有明確地指示，也以近似值描述，就像所述范圍的最大值和最小值之前均冠有"大約，，或"近似，，字樣。以這種方式，可以使用在所述范圍之上和之下的變化形式，以獲得與該范圍內(nèi)數(shù)值基本相同的結(jié)果。如本文中所使用的，當(dāng)術(shù)語(yǔ)"大約"和"近似地"指的是數(shù)值時(shí)，對(duì)于所披露的主題最密切相關(guān)的或所討論的范圍或要素相關(guān)的領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)它們應(yīng)該有常見(jiàn)和普通的含義。從嚴(yán)格數(shù)值邊界擴(kuò)寬的量取決于很多因素。例如，可被考慮的一些因素包括元素的關(guān)鍵性和/或給定量的變化對(duì)所要求保護(hù)的主題的實(shí)施的影響，以及本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的其他考慮因素。如在本文中所使用的，對(duì)于不同的數(shù)值使用不同量的有意義的數(shù)字并不意味著限制如何使用單詞"大約"或"近似"會(huì)擴(kuò)寬特別的數(shù)值。因此，總體上，"大約"或"近似"擴(kuò)寬了數(shù)值。另外，范圍的公開(kāi)旨在作為包括最小值和最大值之間每個(gè)數(shù)值的連續(xù)范圍以及通過(guò)使用術(shù)語(yǔ)"大約，，或"近似"提供的該范圍的擴(kuò)大。因此，除非另有說(shuō)明，本文引用的數(shù)值范圍僅旨在作為一種個(gè)別涉及落入該范圍內(nèi)每個(gè)單獨(dú)值的速記方法，并且每個(gè)單獨(dú)值如同本文中單獨(dú)引用它一樣而并入本說(shuō)明書(shū)中。應(yīng)該理解，任何可以由本發(fā)明公開(kāi)的任何數(shù)據(jù)形成的或從其中派生的范圍、比率和比率的范圍均代表本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容的進(jìn)一步實(shí)施方案，并如同它們已被明確闡述一樣，作為該公開(kāi)內(nèi)容的一部分被包括在內(nèi)。這包括可以形成的范圍，其包括或不包括限定的上邊界和/或下邊界。因此，最密切涉及特定的范圍、比率或比率的范圍的領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解，這類數(shù)值可從本發(fā)明所提供的數(shù)據(jù)中毫無(wú)岐義地推導(dǎo)出來(lái)。權(quán)利要求1.至少一種CBx調(diào)節(jié)劑作為KATP通道調(diào)節(jié)劑用于預(yù)防、治療疾病、延緩疾病的進(jìn)展、延緩疾病的發(fā)作和/或抑制疾病的用途，該疾病為哺乳動(dòng)物和人的肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、X綜合征、胰島瘤、家族性高胰島素低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼肌活動(dòng)亢進(jìn)、哮喘、神經(jīng)保護(hù)、癲癇癥、痛覺(jué)缺失、心臟保護(hù)、心絞痛、心麻痹、心律不齊、冠狀痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛-包括神經(jīng)病性疼痛和慢性疼痛-以及陽(yáng)痿，其中所述CBx調(diào)節(jié)劑選自CB1激動(dòng)劑；CB2激動(dòng)劑；CB2部分激動(dòng)劑；CB2拮抗劑；CB2逆激動(dòng)劑；以及既是CB1激動(dòng)劑又是CB2激動(dòng)劑的具有雙重作用的化合物；及其混合物。2.至少一種CB,調(diào)節(jié)劑作為KATP通道調(diào)節(jié)劑用于制備藥物的用途，其中所述CBx調(diào)節(jié)劑選自CBi激動(dòng)劑；CB2激動(dòng)劑；CB2部分激動(dòng)劑；CB2拮抗劑；CB2逆激動(dòng)劑；以及既是CBi激動(dòng)劑又是CB2激動(dòng)劑的具有雙重作用的化合物；及其混合物，所述藥物用于預(yù)防、治療疾病、延緩疾病的進(jìn)展、延緩疾病的發(fā)作和/或抑制疾病，該疾病為哺乳動(dòng)物和人的肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、X綜合征、胰島瘤、家族性高胰島素低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼肌活動(dòng)亢進(jìn)、哮喘、神經(jīng)保護(hù)、癲癇癥、痛覺(jué)缺失、心臟保護(hù)、心絞痛、心麻痹、心律不齊、冠狀痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛-包括神經(jīng)病性疼痛和慢性疼痛-以及陽(yáng)痿。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)的用途，其中代謝綜合征和/或X綜合征包括選自以下的障礙或疾病高血壓，特別是動(dòng)脈高壓；胰島素抵抗，特別是II型糖尿?。黄咸烟悄褪懿涣?；異常脂蛋白血癥，特別是高甘油三酯血癥，其伴有異常脂蛋白血癥并同時(shí)存在高密度脂蛋白-膽固醇降低和高尿酸血癥。4.一種治療、預(yù)防疾病、延緩疾病的進(jìn)展、延緩疾病的發(fā)作和/或抑制疾病的方法，其中該疾病為哺乳動(dòng)物和人的肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、X綜合征、胰島瘤、家族性高胰島素低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼肌活動(dòng)亢進(jìn)、哮喘、神經(jīng)保護(hù)、癲癇癥、痛覺(jué)缺失、心臟保護(hù)、心絞痛、心麻痹、心律不齊、冠狀痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛-包括神經(jīng)病性疼痛和慢性疼痛-以及陽(yáng)痿，該方法包括給予有其需要的受試者有效量的至少一種CBx調(diào)節(jié)劑，其中該CBx調(diào)節(jié)劑選自CBi激動(dòng)劑；CB2激動(dòng)劑；CB2部分激動(dòng)劑；CB2拮抗劑；CB2逆激動(dòng)劑；以及既是CBt激動(dòng)劑又是CBr激動(dòng)劑的具有雙重作用的化合物，其中所述CBX調(diào)節(jié)劑具有調(diào)節(jié)KATP通道的性質(zhì)。5.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的用途，或根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中katp通道調(diào)節(jié)劑是選自Kir6.2/SUR1Katp通道、Kir6.2/SUR2BKatp通道、Kir6.1/SUR2BKATP通道和Kir6.2/SUR2AKatp通道的至少一種通道的調(diào)節(jié)劑。6.根據(jù)權(quán)利要求1至3和5任一項(xiàng)的用途，或根據(jù)權(quán)利要求4和5的方法，其中KATP通道調(diào)節(jié)劑是KATP通道開(kāi)放劑。7.根據(jù)權(quán)利要求l至3、5和6任一項(xiàng)的用途，或根據(jù)權(quán)利要求4至6的方法，其中至少一種CBx調(diào)節(jié)劑選自3-(l，l-二曱基-丁基)-6，6，9-三甲基-63，7，10,103-四氫-6H-苯并[c色烯；N-金剛烷基-4-戊基-5-苯基-噻唑-2-曱酰胺；N-U，3，3-三甲基-橋-(lS)-雙環(huán)[2.2.1庚-2-基卜L[l-(4-甲基)-千基-5-(4-氯-3-甲基-苯基)-lH-吡唑-3-甲酰胺；(2-碘-5-硝基-苯基)-[1_(1-甲基-哌啶-2-基甲基)-lH-吲哚-3-基-甲酮；{4-[4-(1，1-二甲基-庚基)-2，6-二甲氧基-苯基]-6，6-二甲基-雙環(huán)[3.1.1庚-2-烯-2-基}-甲醇；3-(l，l-二甲基-庚基)-9-羥甲基-6，6-二甲基-63，7,10，103-四氫-611-苯并[(:色烯-l-醇；二十碳-5，8，ll，14-四烯酸2-羥基-l-羥曱基-乙酯；l-氮丙啶-l-基-二十一碳-6，9，12，15-四烯-2-酮;Noladine醚；4，4，4-三氟-丁烷-l-亞磺酸3-(2-羥甲基-茚滿-4-基氧基)-苯酯，形成醛的化合物；7-甲氧基-2-氣代-8-戊氧基-1，2-二氫-喹啉-3-羧酸(苯并[l，3二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺；N-(l-(4-[4-氯-2-(2-氟-苯磺?；?-苯磺?；繁交鶀-乙基)-甲磺酰胺；[6-碘-2-甲基-l-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基卜(4-甲氧基-苯基)-曱酮；l-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；(2-甲基-l-丙基-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基)-萘-1-基-甲酮；5-(l，l-二甲基-庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基-丙基)-環(huán)己基卜苯酚；(2-曱基-3-嗎啉-4-基甲基-3，4-二氫-5-氧雜-2a-氮雜苊烯-l-基)-萘-l-基-甲酮；5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基酰胺；5-(4-溴-苯基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-[二-(4-氯-苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟-苯基)-甲磺?；?亞曱基-氮雜環(huán)丁烷；4-氯-^{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基-甲氨基-亞甲基卜苯磺酰胺；N-(氨基-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基-亞甲基}-4-氯-苯磺酰胺；N-([3-(4-氯-苯基)-4-吡啶-3-基-4，5-二氫-吡唑-l-基-甲氨基-亞甲基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-U3-(4-氯-苯基)-4-吡啶-3-基-4，5-二氫-吡唑-l-基卜甲氨基-亞曱基卜苯磺跣胺；4-氟-N-U3-(4-氟-苯基)-4-(3-氟-苯基)-4，5-二氫-吡唑-1-基-甲氧基氨基-亞甲基}-苯磺酰胺；嗎啉-4-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基]-甲氨基-亞曱基酰胺；]\-{[3-(4-氯-苯基)-4-(3-氟-苯基)-4，5-二氫-吡唑-l-基卜甲氨基-亞甲基)-N，N-二曱基-磺酰胺；氮雜環(huán)庚烷-1-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基l-甲氨基-亞甲基酰胺；4-氯-N-U3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基-[(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基卜亞曱基}-苯磺酰胺；l-(4-氯-苯基)-5-苯基-4，5-二氫-lH-吡唑-3-甲脒；1\-{[3-(4,氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基]-曱氨基-亞甲基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺；哌啶-l-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基-甲氨基-亞曱基酰胺；哌啶-1-碌酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基-(2-二甲氨基-乙氨基)-亞甲基酰胺；N，N-二乙氨基-1-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基-曱基硫烷基-亞甲基酰胺；2-氨基-1-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基-3-(354-二氯-苯基)-丙烷-1-酮；嗎啉-4-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基-甲氨基-亞曱基酰胺；N，N-二甲氨基-l-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氬-吡唑-l-基]-(2-氟-乙氨基)-亞甲基酰胺；哌啶-l-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-(3-氟-苯基)-4，5-二氫-吡唑-l-基-甲氨基-亞甲基酰胺；5-(4-氯-苯基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氬-lH-吡唑-3-羧酸哌咬-l-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-5-苯基-4，5-二氫-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基酰胺；哌啶-l-磺酸[l-(4-氯-苯基)-5-苯基-4，5-二氬-lH-吡唑-3-基-甲氨基-亞甲基酰胺；嗎啉-4-磺酸[l-(2，4-二氯-苯基)-5-苯基-4，5-二氫-lH-吡唑-3-基l-甲氨基-亞甲基酰胺；4-氯-!\-[[3-(4-氟-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吡唑-1-基卜(2-氟-乙氨基)-亞曱基-苯磺酰胺；4-氯-N-[[3-(4國(guó)氯-苯基)畫(huà)4-苯基-4，5誦二氫-吡唑國(guó)l畫(huà)基-(2-氟-乙氨基)-亞甲基-苯磺酰胺；N-(氨基-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基-亞甲基}-4-氯-苯碌酰胺；4-氯-N-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-羰基-苯磺酰胺；4-氯-N-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吡唑-1-基-(2-乙氨基-乙氨基)-亞甲基]-苯磺酰胺；4-氯-N-U3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基-[(l-甲基-吡咯烷-2-基曱基)-氨基-亞甲基}-苯磺酰胺；4-氯-N-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氬-吡唑-l-基-(4-吡咯烷-l-基-丁氨基)-亞甲基-苯磺酰胺；4-氯-^{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基-[(吡啶-3-基甲基)-氨基-亞曱基}-苯磺酰胺；1-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基-3-(lH-吲咮-2-基)-2-曱氨基-丙烷-l-酮；2-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氬-他喳-1-基-5-乙基-4，5-二氫-嚙唑；4-氯-]\-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基]-(3-羥基-2，2-二曱基-丙氳基)-亞曱基卜苯磺酰胺；N，N-二乙氨基-l-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-輕基-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基卜甲氨基-亞甲基酰胺；5-(4-溴-苯基)-l-(2，4-二氯-苯基)-lH-吡唑-3-腈；8-氯-l-(2，4-二氯-苯基)-l，3a，4，5，6，10b-六氫-l，2-二氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-3-羧酸哌啶-1-基酰胺；5-(4-溴-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-甲磺?；?乙烯基-4-曱基-lH-吡唑；哌啶-l-羧酸[5-(4-氯-苯基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-lH-吡唑-3-基-酰胺；1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基硫烷基-111-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺；2-(2，4-二氯-苯基)-l-(4-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-曱基硫烷基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4國(guó)溴-苯基)-2畫(huà)(2，4畫(huà)二氯-苯基)-5-乙基誦lH國(guó)咪唑-4國(guó)羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-溴-苯基)-5-氯-2-(2，4-二氯-苯基)-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸環(huán)己基酰胺；1-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸戊基酰胺；4-(4-氟-苯基)-5-(2，4-二氯-苯基)-l-甲基-lH-咪唑畫(huà)2-羧酸環(huán)己基酰胺；4-(4-氯-苯基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3-曱基-lH-咪唑-2-羧酸環(huán)己基酰胺；1-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2，4-二氟-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-111-咪唑-4-羧酸(4-羥基-環(huán)己基)-酰胺；1-(4-氟-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-曱基-lH-咪唑-4-羧酸氮雜環(huán)庚烷-l-基酰胺；2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-l-苯基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；2-(1，5-二甲基-111-吡咯-2-基)-5-乙基-l-苯基-lH-咪唑-4-羧酸環(huán)己基酰胺；1-(4-氯-苯基)-5-乙基-2-(3-甲基-吡啶-2-基)-111-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺；l-(4-氟-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4-渙-苯基)-5-氯-2-(2，4-二氯-苯基)-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸環(huán)己基酰胺；1-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸戊基酰胺；4-(4-氯-苯基)-5-(2，4-二氯-苯基)-l-甲基-lH-咪唑-2-羧酸環(huán)己基酰胺；4-(4-氯-苯基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3-曱基-lH-咪唑-2-羧酸環(huán)己基酰胺；1-(5-氟-吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-羧酸(4-羥基-環(huán)己基)-酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-羧酸氮雜環(huán)庚烷-l-基酰胺；2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-l-苯基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；2畫(huà)(l,5畫(huà)二曱基-lH畫(huà)吡咯-2-基)-5-乙基-l-苯基-lH畫(huà)咪唑-4畫(huà)羧酸環(huán)己基酰胺；l-(4-氯-苯基)-5-乙基-2-(3-甲基-吡啶-2-基)-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺；1-(4-氯-苯基)-5-乙基-2-(3-甲基-吡啶-2-基)-111-咪唑-4-羧酸環(huán)己基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-羧酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺；2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-l-吡啶畫(huà)2畫(huà)基-lH-咪唑-4誦羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯國(guó)苯基)-5-氟甲基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4漏二氯-苯基)-5-羥基甲基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基硫烷基-lH-咪唑-4-羧酸環(huán)己基酰胺；1-(4-氯國(guó)苯基)-2畫(huà)(2，4畫(huà)二氯-苯基)-5畫(huà)甲磺酰基-lH國(guó)咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-曱烷亞磺?；?lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；5-(4-氯-苯基)-4-(2，5-二氯-苯基)-l-甲基-lH-咪唑-2-羧酸哌啶-l-基酰胺；2-(2-氯-苯基)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-5-乙基-lH-咪嗤-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-(2，2,2-三氟-乙基)-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；N-[l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-曱基-lH-咪唑-4-基-苯曱酰胺；1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-.苯基)-5-吡咯烷-l-基甲基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；2-l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-基-己烷-2-醇；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-4-戊基-lH-咪唑；2，5-二甲基-l-苯基-lH-咪唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-曱基硫烷基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；2-(2-氯-苯基)-l-(4-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；5-(4-氯-苯基)-4-(2，4-二氯》苯基)-瘞唑-2-羧酸哌啶-l-基酰胺；5-(4-氯-苯基)-l-(2，4-二氯-苯基)-lH-[1，2，4三唑-3-羧酸吡咯烷-1-基酰胺；1-(4-氯-苯基)-5-(2，4-二氯~苯基)-lH-[l，2，4]三唑-3-羧酸哌啶-l-基-酰胺；5-戊基-4-苯基-噻唑-2-羧酸(六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-基)-酰胺；4-戊基-5-苯基-噻唑-2-羧酸(六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-基)-酰胺；1-{(4-氯-苯-磺酰亞氨基)-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基卜甲基}-哌啶-4-羧酸酰胺；4-氯-N-U3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基-[2-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-乙氨基]-亞甲基}-苯磺酰胺；4-氯-N-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基-(2-氛基-乙氨基)-亞甲基-苯磺酰胺；4-氯-]\-[[3-(4-氟-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基-(甲氧基-甲基-氨基)-亞甲基]-苯磺酰胺；4-氯-N-U3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基-[(哌啶-4-基甲基)-氨基-亞曱基}-苯磺酰胺；4-氯-N-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基-(哌啶-4-基氨基)-亞甲基-苯磺酰胺；以及嗎啉_4-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基-(環(huán)丙基甲基-氨基)-亞曱基酰胺。8.根據(jù)權(quán)利要求l至3、5至7任一項(xiàng)的用途，或根據(jù)權(quán)利要求4至7的方法，其中至少一種CBx調(diào)節(jié)劑選自3-(l，l-二甲基-丁基)-6，6，9-三甲基-6a，7，10，10a-四氫-6H-苯并[c色烯；N-金剛烷基-4-戊基-5-苯基-噻唑-2-甲酰胺；N-卩，3，3-三甲基-橋-(lS)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基卜l-[l-(4-甲基)-千基-5-(4-氯-3-甲基-苯基)-lH-吡唑-3-曱酰胺；(2-碘-5-硝基-苯基)-[1-(1-曱基-哌啶-2-基甲基)-lH-吲哚-3-基-甲酮；{4-[4-(1，1-二甲基-庚基)-2，6-二甲氧基-苯基卜6，6-二甲基-雙環(huán)[3.1.1庚-2-烯-2-基}-甲醇；3-(1，1-二甲基-庚基)-9-羥基曱基-6,6-二甲基-63，7,10，103-四氫-611-苯并[(;色烯-l-醇；二十碳-5，8,ll，14-四烯酸2-羥基-l-羥基曱基-乙酯；1-氮丙啶畫(huà)l畫(huà)基-二十一碳-6，9，12,15腸四烯畫(huà)2誦酮；Noladine醚；4，4，4-三氟-丁烷-1-亞磺酸3-(2-羥基甲基-茚滿-4-基氣基)-苯基酯，形成醛的化合物；7-甲氧基-2-氧代-8-戊基氧基-l，2-二氫-喹啉-3-羧酸(苯并[1，3二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺；1\-(1-{4-[4-氯-2-(2-氟-苯磺酰基)-苯磺?；繁交芬一?-甲磺酰胺；[6-碘-2-甲基-l-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基-(4-甲氧基-苯基)-甲酮；1。修氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；(2-甲基-1-丙基-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基)-萘-l-基-甲酮；5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基-丙基)-環(huán)己基-苯酚；(2-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-3，4-二氫-5-氧雜-2a-氮雜苊烯-l-基)-萘-l-基-曱酮；5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基酰胺；5-(4-溴-苯基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-[二-(4-氯-苯基)-甲基-3-[(3，5-二氟-苯基)-曱磺?；?亞甲基-氮雜環(huán)丁烷。9.權(quán)利要求l至3和5至8任一項(xiàng)的用途，或根據(jù)權(quán)利要求至8的方法，其中至少一種CBx調(diào)節(jié)劑選自4-氯-N-U3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基-甲氨基-亞甲基}-苯磺酰胺；N-(氨基-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基l-亞甲基}-4-氯-苯磺酰胺；4-氯_]\-{[3_(4_氯_苯基)_4-吡啶-3-基-4，5-二氫-吡唑-1-基卜甲氨基-亞甲基}-苯磺酰胺；4-氯-]\-{[3-(4-氯-苯基)-4-(3-氟-苯基)-4，5-二氫-吡唑-1-基卜甲氧基氨基-亞甲基卜苯磺酰胺；1\-{[3-(4-氯-苯基)-4-(3-氟-苯基)-4，5-二氫-吡唑-l-基卜甲氨基-亞甲基HV，N-二甲基-磺酰胺；5-(4-氯-苯基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基酰胺；嗎啉-4-磺酸[l-(2，4-二氯-苯基)-5-苯基-4，5-二氫-lH-吡唑-3-基-甲氨基-亞甲基酰胺；N-(氨基-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基-亞甲基}-4-氯-苯磺酰胺；4-氯-N-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基卜(2-乙氨基-乙氨基)-亞甲基]-苯磺酰胺；4-氯-1\-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-i-基H(i-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基卜亞曱基卜苯磺酰胺；4-氯-N-U3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基-[(吡啶-3-基甲基)-氨基-亞甲基}-苯磺酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基硫烷基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；2-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-三氟曱基-苯基)-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基硫烷基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1~(4-溴-苯基)-5-氯-2-(2，4-二氯-苯基)-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；1-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-羧酸戊基酰胺；1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-羧酸氮雜環(huán)庚烷-l-基酰胺；l畫(huà)(4漏氯-苯基)-2-(2，4畫(huà)二氯畫(huà)苯基)誦5-氟甲基-lH畫(huà)咪唑畫(huà)4國(guó)羧酸哌啶誦l陽(yáng)基酰胺；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基硫烷基-lH-咪唑-4-羧酸環(huán)己基酰胺；N-[l國(guó)(4國(guó)氯國(guó)苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-lH-咪唑畫(huà)4國(guó)基j-苯甲酰胺；2-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-111-咪唑-4-基卜己烷-2-醇；l-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-4-戊基-lH-咪唑；l-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-甲基疏烷基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；2-(2-氯-苯基)-l-(4-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；5-(4-氯-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-噻唑-2-羧酸哌啶-l-基酰胺；l-(4-氯-苯基)-5-(2，4-二氯-苯基)-lH-[l，2，4j三唑-3-羧酸哌啶-l-基-酰胺；1-{(4-氯-苯-磺酰亞氨基)-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基卜甲基}-哌啶-4-羧酸酰胺；4-氯-]\-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基卜2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氨基卜亞曱基}-苯磺酰胺；4-氯-1\-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-1-基-(2-氛基-乙氨基)-亞曱基卜苯-磺酰胺；4-氟-N-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-吡唑-l-基卜(甲氧基-甲基-氨基)-亞曱基卜苯磺酰胺；嗎啉-4-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吡唑-1-基]-(環(huán)丙基曱基-氨基)-亞甲基酰胺。10.根據(jù)權(quán)利要求l至3、5和6任一項(xiàng)的用途，或根據(jù)權(quán)利要求4至6的方法，其中CB:激動(dòng)劑或CB2激動(dòng)劑選自L759633;L759656;(4-[4-(l，l-二曱基-庚基)-2，6-二甲氧基-苯基-6，6-二甲基-雙環(huán)-[3.1.1庚國(guó)2-烯-2-基}-甲醇(=HU308);JWH015;(2國(guó)碘-5-硝基-苯基)國(guó)[l國(guó)(l-曱基-哌啶-2-基甲基)-lH-吲哚誦3-基卜甲酮(=AM-1241);3-(l，l-二曱基-丁基)-6，6，9-三甲基-63，7，10,103-四氫-6H-苯并[c卜色烯(JWH133);N-金剛烷基-4-戊基-5-苯基-噻唑-2-曱酰胺；6，6，9-三甲基-3-戊基-6a，7，8，10a-四氫-6H-苯并[c色烯-l-醇；(雙環(huán)[2.2.1庚-2-基氨基)-(5-戊基-4-苯基-噻唑-2-基)-甲烷；5-(l，l-二甲基-庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基-丙基)-環(huán)己基-苯酚(-CP-55，940);(2-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-3，4-二氫-5-氧雜-23-氮雜-苊烯-1-基)-萘-1-基-甲酮(=WIN-55,212-2);ACEA;ACPA;N-金剛烷基-4-戊基-5-苯基-噻唑-2-甲酰胺；曱基花生四烯酸乙醇酰胺；花生四烯酸乙醇酰胺；2-花生四烯酰甘油；2-二十碳-5,8，ll，14-四烯基氧基-丙烷-l，3-二醇(-noladin醚)；BAY38-7271;SAB-378;BAY59-3074;O-1057;GW畫(huà)1000;PRS-211375;PRS-211359;PRS畫(huà)211355;PRS-211096;PXS-2076;AM誦577;GW-842166X;及其混合物。11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途或方法，其中CB2激動(dòng)劑是選擇性CB2激動(dòng)劑且選自3-(l，l-二甲基-丁基)-6，6，9-三甲基-6a，7，10,10a-四氫-611畫(huà)苯并[(:色烯(=JWH133);L759633;L759656;{4-[4-(1，1-二甲基-庚基)-2，6-二甲氧基-苯基-6，6-二甲基-雙環(huán)[3.1.1庚-2-烯-2-基}-甲醇(=HU308);JWH015;(2-碘-5-硝基-苯基Hl-(l-甲基-哌啶-2-基甲基)-lH-吲哚-3-基-曱酮(=AM-1241);及其混合物。12.根據(jù)權(quán)利要求l至3、5、6、10至ll任一項(xiàng)的用途，或根據(jù)權(quán)利要求4、5、6、10至11的方法，其中CB2拮抗劑或CB2逆激動(dòng)劑選自(1)文件WO01/0588869、PCT/EP2006/060009、WO2004/014825;EP1142877;US2002/0072529;WO02/062750;US6，509，352中描述的化合物；以及(2)選自N-(l，3，3-三甲基-橋-(lS)-雙環(huán)[2.2.1庚-2-基}-1-[1-(4-甲基)-節(jié)基-5-(4-氯-3-甲基-苯基)-lH-吡唑-3-甲酰胺(=SR-144528)、JTE-907、AM630的化合物及其混合物；以及(3)選自(1)和(2)的化合物的混合物。13.根據(jù)權(quán)利要求1至3、5、6、10至12任一項(xiàng)的用途，或根據(jù)權(quán)利要求4、5、6、10至12的方法，其中既是CBi激動(dòng)劑又是CB2激動(dòng)劑的具有雙重作用的化合物選自2-二十碳-5，8，ll，14-四烯基氧基-丙烷-1,3-二醇(=11013(11醚)；及其混合物。14.根據(jù)權(quán)利要求1至3、5、6、10至13任一項(xiàng)的用途，或根據(jù)權(quán)利要求4、5、6、10至13的方法，其中CBx調(diào)節(jié)劑選自6，6，9-三甲基-3-戊基-6a，7，8，10a-四氫-6H-苯并[c色烯-l-醇；N-(內(nèi)-雙環(huán)[2.2.1庚-2-基)-5-戊基-4-苯基-噻唑-2-甲酰胺；3-(l，l-二甲基-丁基)-6，6，9-三甲基-63，7，10，103-四氫-611-苯并[(:1色烯；！^-金剛烷基-4-戊基-5-苯基-漆唑-2-甲酰胺；l-[l-節(jié)基-5-(4-氯-3-甲基-苯基)-lH-吡唑-3-基]-乙烷酮基-1，3，3-三甲基-二-環(huán)[2.2.1庚-2-基胺；(2-碘-5-硝基-苯基)-[1-(1-曱基-哌啶-2-基甲基)-lH-吲味-3-基]-甲酮；{4-[4-(1，1-二曱基-庚基)-2，6-二甲氧基-苯基-6,6-二甲基-雙環(huán)[3.1.1庚-2-烯-2-基}-甲醇；及其混合物。全文摘要本發(fā)明涉及至少一種CB_x調(diào)節(jié)劑作為K_ATP通道調(diào)節(jié)劑用于預(yù)防、治療多種疾病狀況、延緩多種疾病狀況的進(jìn)程、延緩多種疾病狀況的發(fā)作和/或抑制多種疾病狀況的用途，其中所述CB_x調(diào)節(jié)劑選自CB₁激動(dòng)劑；CB₂激動(dòng)劑；CB₂部分激動(dòng)劑；CB₂拮抗劑；CB₂逆激動(dòng)劑；以及既是CB₁激動(dòng)劑又是CB₂激動(dòng)劑的具有雙重作用的化合物；及其混合物，所述疾病狀況是包括哺乳動(dòng)物和人的肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、X綜合征、胰島瘤、家族性高胰島素低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼肌活動(dòng)亢進(jìn)、哮喘、神經(jīng)保護(hù)、癲癇癥、痛覺(jué)缺失、心臟保護(hù)、心絞痛、心麻痹、心律不齊、冠狀痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛-包括神經(jīng)病性疼痛和慢性疼痛-以及陽(yáng)痿。本發(fā)明還涉及治療、預(yù)防多種疾病狀況、延緩多種疾病狀況的進(jìn)程、延緩多種疾病狀況的發(fā)作和/或抑制多種疾病狀況的方法，所述疾病狀況包括哺乳動(dòng)物和人的肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、X綜合征、胰島瘤、家族性高胰島素低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼肌活動(dòng)亢進(jìn)、哮喘、神經(jīng)保護(hù)、癲癇癥、痛覺(jué)缺失、心臟保護(hù)、心絞痛、心麻痹、心律不齊、冠狀痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛-包括神經(jīng)病性疼痛和慢性疼痛-以及陽(yáng)痿，所述方法包括給予有其需要的受治療者有效量的至少一種具有調(diào)節(jié)K_ATP通道性質(zhì)的CB_x調(diào)節(jié)劑。文檔編號(hào)A61K31/425GK101431994SQ200780015186公開(kāi)日2009年5月13日申請(qǐng)日期2007年4月20日優(yōu)先權(quán)日2006年4月27日發(fā)明者D·賴歇,J·H·M·蘭格,J·安特爾,M·菲恩格斯,P-C·格雷戈里申請(qǐng)人:索爾瓦藥物有限公司