專利名稱：含有水通道蛋白刺激劑的化妝用制劑及其用途的制作方法
含有水通道蛋白刺激劑的化妝用制劑及其用途
本發(fā)明涉及含有水通道蛋白刺激劑，特別是甘油基糖苷的化妝用和 皮膚病用制劑及其用于改善皮膚保濕的用途。
皮膚是人的最大的器官。其許多的功能(例如用于熱量調(diào)節(jié)和作為 感覺器官)中，防止皮膚(并因此最終對所有器官)干燥的阻隔功能可 能是最為重要的。同時，皮膚也起到抵抗外來物質(zhì)侵入和吸收的防護(hù)設(shè) 備的作用。這種阻隔功能通過表皮起作用，所述表皮作為最外層形成了 對抗環(huán)境的固有保護(hù)殼。具有皮膚總厚度約十分之一厚度的表皮同時也 是皮膚的最薄層。
表皮是一種分層組織，其中外層是對于阻隔功能很重要的部分的角
質(zhì)層(Wni似附cw7ie"w)。它在與環(huán)境的接觸中損耗并因此而處于不斷 的更新過程中，該過程中細(xì)小皮屑被連續(xù)地向外排出并且由內(nèi)部角質(zhì)化 的細(xì)胞材料和脂質(zhì)材料再生產(chǎn)出來。
現(xiàn)今在專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)得到承認(rèn)的Elias的皮膚模型(P M Elias， Structure and Function of the Stratum Corneum Permeability Barrier, Drug Dev. Res. 13， 1988， 97-105 )描述了角質(zhì)層是雙組分體系，類似于 磚墻(磚-砂漿-模型)。在該模型中，角質(zhì)細(xì)胞(Korneozyten)相應(yīng)于 磚，細(xì)胞間隙內(nèi)組成復(fù)雜的脂質(zhì)膜相應(yīng)于砂漿。該體系基本上是對親水 物質(zhì)的物理阻隔，但是由于其緊密的和多層的結(jié)構(gòu)同時也難以被脂質(zhì)物 質(zhì)所通過。角質(zhì)層的特殊結(jié)構(gòu)一方面保護(hù)了皮膚，另一方面也通過結(jié)合 特定量的水而穩(wěn)定了其固有柔韌性。
機(jī)械載荷，如壓力、沖擊力或剪切力，也令人驚奇地可以被角質(zhì)層 單獨或與更深的皮膚層結(jié)合地攔截。更大的壓力、扭力或剪切力會經(jīng)由 表皮與真皮的咬合(乳突結(jié)構(gòu))而進(jìn)一步傳遞到更深的皮膚層。
水含量和濕含量的調(diào)節(jié)是表皮脂質(zhì)膜的最重要的功能。但是，其不 僅具有對于外部化學(xué)和物理影響的阻隔作用，而且還有助于角質(zhì)層的粘 結(jié)(Zusammenhalt )。角質(zhì)層的脂質(zhì)基本上由神經(jīng)酰胺、游離脂肪酸、膽固醇以及膽固醇 硫酸酯組成，并且分布在整個角質(zhì)層上。這些脂質(zhì)的組成對于表皮阻隔 的完整功能和因此也對于皮膚的不透水性具有重要意義。
在利用簡單的水洗沐浴清洗皮膚時(不添加表面活性劑)就已經(jīng)首 先能使皮膚角質(zhì)層膨脹。這種膨脹的程度特別取決于沐浴持續(xù)時間和溫 度。同時，水溶性物質(zhì)被洗去或洗出，例如水溶性的污物成分，但是還 有負(fù)擔(dān)著角質(zhì)層結(jié)合水能力的皮膚特有物質(zhì)。另外，由于皮膚特有的表 面活性物質(zhì)，皮脂也會以一定程度被溶解和洗出。這就引起了初期膨脹 之后皮膚隨后的干燥，這種干燥會由于洗滌活性添加劑而進(jìn)一步地顯著 增強(qiáng)。
對于健康皮膚，這種過程通常是無關(guān)緊要的，因為皮膚的防護(hù)作用 可以容易地彌補(bǔ)上皮層的這種輕微紊亂。但是在非病理性偏離正常狀態(tài) 的情況，例如由環(huán)境引起的磨損損傷或刺激、光照損傷、皮膚老化等， 則皮膚表面的防護(hù)作用就會受到干擾。
對于老化的皮膚，例如再生更新會放慢，其中，特別是角質(zhì)層的結(jié) 合水能力會削弱。因此老化的皮膚變得不柔韌，干燥和皸裂("生理，， 干性皮膚)。結(jié)果就是阻隔作用損傷。皮膚對于不利的環(huán)境影響很脆弱， 例如對于微生物、毒素和過敏原的侵入。結(jié)果，甚至可能會發(fā)生毒性或 過敏性皮膚反應(yīng)。
對于病理性的干性和敏感性皮膚，可推測存在有阻隔作用損傷。表 皮的細(xì)胞間脂質(zhì)會有缺陷地或以不足夠的量或組成而形成。結(jié)果就是角 質(zhì)層滲透性的提高和皮膚對于吸濕物質(zhì)和水流失的防護(hù)作用不足。
皮膚的阻隔作用可以通過確定透皮水分損失(TEWL-透皮水分損 失)來量化。這里指的是水從軀體內(nèi)蒸發(fā)走，而不計入出汗時的7jC損失。 TEWL值的確定被證明是特別有信息價值的，并且可更多地引入來診斷 皸裂或開裂的皮膚，確定不同化學(xué)構(gòu)造的表面活性劑等的相容性等。
對于美觀、護(hù)理以及對于皮膚的天然功能來說，皮膚最上層中的水 含量是最為重要的。人們可以在一定程度上通過在化妝用制劑中引入濕 度調(diào)節(jié)劑(潤濕劑)，例如甘油而有利地影響水含量。
4通常是清潔制劑成分的陰離子表面活性劑可以長時間地持續(xù)提高
角質(zhì)層中的pH值，這會大大阻礙修復(fù)和更新皮膚阻隔功能的再生過程。 在該情況下，角質(zhì)層中通過定期萃取而在重要物質(zhì)的再生與損失之間實 現(xiàn)了新的、通常是非常不利的平衡狀態(tài)，這種狀態(tài)會顯著地影響皮膚的 外觀和角質(zhì)層的生理功能。
用于護(hù)理、處理和清潔干燥且經(jīng)磨損的皮膚的產(chǎn)品是已知的。但是 其對于生理完整的、經(jīng)水合且平滑的角質(zhì)層的再生的貢獻(xiàn)則在程度和時 間上有所局限。
軟骨和霜劑對于角質(zhì)層的阻隔功能和水合過程的作用基本是基于 遮蓋(閉塞)經(jīng)處理的皮膚區(qū)域。軟骨或霜劑是所謂的(第二)人工阻 隔物，它們應(yīng)抑制皮膚的水分損失。這些物理阻隔物可以極其簡單地(例 如用清潔劑)再次去除，由此又到達(dá)了初始的受損狀態(tài)。此外，皮膚護(hù) 理作用經(jīng)過定期處理會減弱。另外，多數(shù)情況下化妝制劑中會添加入潤 濕劑。潤濕劑是皮膚相容的、吸濕的物質(zhì)(例如甘油、尿素或氨基酸)， 它們應(yīng)阻擋水從皮膚蒸發(fā)。在停止使用產(chǎn)品之后，皮膚又很快恢復(fù)到處 理開始之前的狀態(tài)。對于某些產(chǎn)品，皮膚狀態(tài)甚至還可能會暫時惡化。 持續(xù)的產(chǎn)品作用通常也不會或者只會在很有限的程度上實現(xiàn)。
水經(jīng)由細(xì)胞膜運送出去是生命的基本過程，這在最近一個世紀(jì)引起 很多關(guān)注。在由PeterAgre揭示了紅血球內(nèi)特殊的水通道之后，大大提 高了對其生理學(xué)和臨床學(xué)意義的i人知。Peter Agre在2003年凈皮授予諾 貝爾化學(xué)獎。
水對于皮膚功能而言具有中心意義。除了保持表皮的生命層(例如 基底層(5Vm似附6fls"/e )、棘層(s.s/;/m0sw附)、顆粒層(s.gm聽/rwi/附))
內(nèi)所有的傳輸任務(wù)和生理功能之外，水在角質(zhì)層(s.CWTieM附)中也是 有重大意義的。在那里有效的酶只能在角質(zhì)層的足夠7jc合作用度情況下 充分執(zhí)行它們的功能。正確的pH值特別是酶活性的前提。
外生性(exogen)施用，即外部應(yīng)用時，甘油是廉價的潤濕劑。潤 濕劑(濕度調(diào)節(jié)劑)從本身意義上看并非是保濕劑(保濕劑)，而是在 柔和地涂抹到皮膚上之后賦予化妝用制劑提高角質(zhì)層(Stratum corneum)濕含量性質(zhì)的物質(zhì)或物質(zhì)混合物。作為潤濕劑推薦精氨酸焦谷氨酸鹽(Argininpyroglutamat )、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、肌醇、 乳酸(乳酸鈉)、丙烯酸鈉-乙烯醇共聚物、異十八烷基-2-乳酸鈉、寡肽、 聚硅氧烷、焦谷氨酸、2-吡咯烷酮和糖醛酸。與同樣能提高濕度的凡士 林不同，潤濕劑不具有閉塞作用。潤濕劑的效率可以通過計算透皮水分 損失(TEWL)來確定。
作為潤濕劑，甘油由于其結(jié)合水的性能而同樣也對改善的角質(zhì)層水 合作用負(fù)責(zé)。
內(nèi)生情況下(Endogen)，甘油不僅是潤濕劑，而且還是對甘油三酸 酯的合成很重要的代謝物。甘油也是細(xì)胞物質(zhì)代謝的能量源。
水通道蛋白是存在于植物和動物細(xì)胞膜內(nèi)的一組結(jié)構(gòu)近似的蛋白 質(zhì)，它們構(gòu)成低摩爾質(zhì)量的極性物質(zhì)，特別是水的通道(孔)。
水通道蛋白允許通過質(zhì)膜和胞內(nèi)膜，例如在紅血球、上皮細(xì)胞或生 長的植物細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行較大量的水和甘油的快速交換。與通過脂質(zhì)層的未 經(jīng)催化的純物理擴(kuò)散不同，在紅血球內(nèi)水通道蛋白促進(jìn)的通過質(zhì)膜的水 傳輸?shù)奶攸c是對于低溫的較小敏感性和由抑制劑(例如HgCh)帶來的 可抑制性。從功能角度看，屬于水通道蛋白組的是來自植物細(xì)胞的TIP-蛋白質(zhì)(TIP-液泡膜內(nèi)在蛋白)和PIP-蛋白質(zhì)(PIP-質(zhì)膜內(nèi)在蛋白) 以及來自動物細(xì)胞質(zhì)膜的CHIP-蛋白質(zhì)(CHH^通道形成整合蛋白)。 通過在爪蟾卵母細(xì)胞(」Vre腳/)MS-Oocj^ )(兩棲卵母細(xì)胞
(Amphibienoocyte )、爪蟾卵母細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng))中TIP-、 PIP-或CHIP-基因的cDNA的表達(dá)，非常顯著地提高了通過這些細(xì)胞的質(zhì)膜的水交換
(對于這些蛋白質(zhì)的水傳輸功能的強(qiáng)力支持)。從基因角度看，TIP-、 PIP-和CHIP-蛋白質(zhì)也屬于通道形成膜蛋白質(zhì)，即MIP-蛋白質(zhì)(MIP= 主要內(nèi)在蛋白)的進(jìn)化的古老家族，并具有6個膜張緊功能域
(Membran畫durchspannende DomMmen )。 它們以四聚體的形式存在于 膜中。
在許多器官中，水通道蛋白在調(diào)節(jié)水平衡(Wasserhaushalt)時具 有突出的作用。它們抑制了例如在環(huán)境中鹽濃度改變時細(xì)胞的破裂(滲 透調(diào)節(jié))。因此，在腎臟中借助于水通道蛋白實現(xiàn)了初級尿分泌 (PrimSrharnsekretion )和次級尿形成(SekundSrharnbildung )。 即使在一些外分泌腺(唾液腺，淚腺)的分泌物形成過程中，水通道蛋白也 以重要程度參與其中。
在DE 199 44 625中記載了含有水通道蛋白調(diào)節(jié)劑的抗蒸發(fā)作用制 劑。但是并沒有闡述水通道蛋白調(diào)節(jié)劑的任務(wù)和作用。然而因為涉及抗 蒸發(fā)制劑，即應(yīng)減少或抑制液體從皮膚孔逸出(出汗)的制劑，因此可 以認(rèn)為所謂調(diào)節(jié)涉及的是控制細(xì)胞相互間的水傳輸而并非涉及的是刺 激水通道蛋白的表達(dá)，也即使水通道蛋白的數(shù)量增加。
將來自植物、細(xì)菌、兩棲動物等的水通道蛋白一起考慮，存在超過 150種異構(gòu)重整體。水通道蛋白的功能劃分迄今已來設(shè)為兩類
a) 純粹的水孔(Wasserpore)(水通道蛋白AQP-0， 1， -2， -4， -5, -6和國8 )和
b) 除了水之外也可以允許不帶電的小分子，如甘油和尿素通過的孔 (水甘油-孔蛋白(Aquaglycero畫Porine): AQP誦3， -7, -9和-10 )。
在無AQP-3的小鼠上可以驗證到皮膚的甘油含量減少(Hara， Ma 和Verkmann在J Biol. Chem. 277， 46616-46621中)并導(dǎo)致角質(zhì)層的不 充分的水合作用。另外，在這些小鼠中皮膚彈性也下降并且在角質(zhì)層損 傷之后的阻隔修復(fù)作用放慢。在無AQP-3的小鼠的角質(zhì)層內(nèi)，水含量 下降三個因子，這與甘油含量地減少(同樣是三個因子)有關(guān)。這是一 個很明顯的暗示，即對于角質(zhì)層潤濕來說，甘油的水結(jié)合能力是非常關(guān) 鍵的。
通過增多的神經(jīng)酰胺合成，皮膚能夠緩慢適應(yīng)干燥的環(huán)境條件(例 如冬季氣候，空調(diào)設(shè)備)并因此對抗干燥。然而，現(xiàn)代化的生活狀況(例 如人工室內(nèi)氣候，頻繁的身體清潔)能夠戲劇性地限制這種天然的機(jī)理。
已知，通過使用海洋礦物("死海"中沐浴)會帶來皮膚狀態(tài)的改 善，或者使用含海洋礦物的化妝用制劑會帶來皮膚脂質(zhì)阻隔作用的強(qiáng) 化。在體外細(xì)胞培養(yǎng)模型中可以驗證到，由培養(yǎng)基的鹽含量升高和因此 升高的滲透壓引起的滲透脅迫會引起AQP-3表達(dá)的增加。水甘油-孔蛋 白的增加能夠在皮膚的保護(hù)/再平衡反應(yīng)上作為"對應(yīng)措施"推斷出這 種"體外"刺激的干燥度，并最后導(dǎo)致內(nèi)部皮膚的更好的透潤以及對于化妝用和皮膚病用制劑中所提供的甘油和水的更好吸收能力。
特別干燥的皮膚遭受到上表皮層內(nèi)，也即角質(zhì)層內(nèi)水含量和甘油含
量過少之苦。干燥的皮膚通常由于外部因素引起，例如脅迫(Stress) 條件(UV輻射、冬季氣候、由例如空調(diào)設(shè)備造成的干燥的室內(nèi)氣候) 或由于內(nèi)在因素如皮膚老化和特異反應(yīng)性所引起。
諸如調(diào)節(jié)角質(zhì)皮膚脫落所需的重要的酶，在所需要的程度內(nèi)只能在 充分的水合度和特殊的環(huán)境介質(zhì)pH值條件下工作。在該情況下，不充 分的酶活性的結(jié)果可能是鱗片狀的、易于產(chǎn)生搔癢的、也是視覺不佳的 皮膚外觀。
從更深皮膚層向上面皮膚層的水的傳輸有限。水和甘油的傳輸必須 通過細(xì)胞膜進(jìn)行，而水通道蛋白即負(fù)責(zé)此過程。位于皮膚細(xì)胞膜內(nèi)的水 通道蛋白的數(shù)量有限并且根據(jù)皮膚類型和皮膚區(qū)域的不同而不同。
區(qū)域，特別是角質(zhì)層。傳統(tǒng)的化妝品在此只是通過閉塞和輸送脂質(zhì)來改 善角質(zhì)皮膚的阻隔作用以及通過添加潤濕劑，如甘油或尿素來抵抗有原 因的水損失。因此，由此獲得的作用多數(shù)情況下只是短時間的，因為通 常不會獲得深層作用，即不會潤濕更深的皮膚層。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，水通道蛋白表達(dá)的提高只有通過利用類固醇才可 能。已知的類固醇是，例如，來自筋骨草(4/"g"r"H^W"/i/cfl)的蛻皮 甾類，其能在細(xì)胞膜中通過細(xì)胞代謝的激素刺激引起水通道蛋白的形 成。
但是類固醇由于其許多的副作用而不適于化妝產(chǎn)品。因此，根據(jù)本 發(fā)明，采用不屬于類固醇的水通道蛋白刺激劑，其不是類固醇，也不具 有環(huán)戊烷多氫菲-骨架(甾烷-骨架)。
因此，現(xiàn)有技術(shù)缺少能促進(jìn)或積極影響角質(zhì)層自體改善水合作用， 同時又不具有有害的副作用的制劑。
從已知的現(xiàn)有技術(shù)出發(fā)，本發(fā)明任務(wù)在于積極影響皮膚的濕度平衡 (Feuchtigkeitshaushalt )。技術(shù)人員無法預(yù)見到，通過含甘油基糖普的化妝用和皮膚病用制劑 可以促進(jìn)并刺激水通道蛋白表達(dá)，并因此提高用水和潤濕劑例如甘油對 皮膚進(jìn)行自體的或者內(nèi)生和外生的供應(yīng)。
該大量的被吸收和可更好生物利用的"濕度"隨著時間會再從細(xì)胞 中釋放出來，并帶來上表皮層的更好的7jC合作用或生理性功能。這種改
善的特點特別在于
-改善的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)(酶活性、營養(yǎng)輸入-廢物排出)， -改善的彈性(減少皺紋)， - 改善的感染防護(hù)作用，
-改善的皮膚感覺(減小的緊張狀態(tài)，皸裂，搔癢)和
-改善的能量供應(yīng)。
本發(fā)明的任務(wù)也在于提供皮膚護(hù)理制劑，其獲得或恢復(fù)皮膚的阻隔 性質(zhì)，特別是當(dāng)干燥皮膚的天然7jc合作用不充分時。
此外，它們還應(yīng)適于預(yù)防皮膚干燥的損害后果，例如開裂，或者發(fā) 炎或過敏過程或者還有神經(jīng)性皮炎。本發(fā)明的任務(wù)也在于提供一種穩(wěn)定 的護(hù)理皮膚的化妝用和/或皮膚病用制劑，其能防護(hù)皮膚不受環(huán)境影響， 如日曬和風(fēng)吹。特別的，制劑的作用應(yīng)是迅速而持久的。
AQP-刺激劑可以以不同方式起作用。本發(fā)明優(yōu)選的水通道蛋白刺激 劑加強(qiáng)了水通道蛋白AQP3、 AQP5、 AQP7和AQP9的表達(dá)，特別是 對于AQP3，采用本發(fā)明的制劑可以有很大的提高。
通過量化AQP-3的mRNA以及Western印跡可以驗證到，通過4吏 用本發(fā)明的含有水通道刺激劑的制劑能顯著提升表皮中水通道蛋白的 數(shù)目。
在Western印跡過程中，在凝膠中以電泳法根據(jù)分子量將蛋白質(zhì)從 皮膚的溶解產(chǎn)物中分離出并隨后轉(zhuǎn)移到硝基纖維素膜上并由此將其固 定。當(dāng)在AQP特異性的抗體溶液中于膜上培養(yǎng)蛋白質(zhì)時，選擇性地標(biāo) 記AQP并可以利用隨后的檢測和染色步驟而定量和定性地檢測該
9AQP。
當(dāng)定量化蛋白質(zhì)的mRNA水平時，確定細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的遺傳片段 (DNA)的復(fù)制數(shù)。mRNA復(fù)制起到作為細(xì)胞水平合成蛋白質(zhì)的模板 的作用，并且在最后獲得蛋白質(zhì)之前直接作為可量化的參數(shù)。
根據(jù)本發(fā)明，選擇選自以下的水通道蛋白刺激劑
甘油基糖苷，特別是己糖基甘油酯(Hexosylglyceride )和/或(己糖 基)己糖基甘油酯
'cAMP類似物，
PKA-(腺苷酸環(huán)化酶(Adenylycyclase ))激活劑和
磷酸二酯酶抑制劑，特別是咖啡因、茶堿。
根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，化妝用和皮膚病用制劑的特征在于，化妝用或 藥物學(xué)上安全的水通道蛋白調(diào)節(jié)劑以分別相對于組合物總重量計的 0.0001 ~ 20.00重量％、優(yōu)選0.0005 ~ 10.00重量％、特別優(yōu)選0.001 ~ 5.00 重量％的濃度存在。
特別優(yōu)選選擇用于形成水通道蛋白AQP3和AQP5的調(diào)節(jié)劑。
根據(jù)本發(fā)明，特別有利的是能誘導(dǎo)新形成水通道蛋白-3-蛋白質(zhì)的 D-和/或L-己糖基甘油酯。它們激活包含于細(xì)胞中的能誘導(dǎo)水通道蛋白 表達(dá)的蛋白激酶，特別是蛋白激酶A。細(xì)胞培養(yǎng)試驗已經(jīng)表明，添加本 發(fā)明的水通道蛋白刺激劑于培養(yǎng)基中能導(dǎo)致AQP-3的數(shù)量翻三倍(參 見實施例l)。
激活促分裂原的激酶(Galcheve-Gorgova等，Science 1994)被糖 基甘油酯所催化，隨后其能夠磷酸化細(xì)胞內(nèi)許多其它的蛋白質(zhì)上某些絲 氨酸和蘇氨酸位點并由此將其激活。屬于此類的還有一些對于完成遺傳 片段的mRNA復(fù)制而言必需的轉(zhuǎn)錄因子。隨后這些被激活的轉(zhuǎn)錄因子 可以進(jìn)入到細(xì)胞核中，并促進(jìn)基因片段(這里是AQP-3 )的mRNA復(fù) 制，由此隨后在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)形式的水通道蛋白-3。
為刺激水通道蛋白表達(dá)優(yōu)選的是甘油基糖苷(糖基甘油酯)。根據(jù)本發(fā)明所用的己糖基甘油酯所基于的己糖優(yōu)選選自己醛糖類，
一般是其的吡喃型化合物的形式，也即阿洛(吡喃)糖(Allo(pyrano)se)、 阿卓(吡喃)糖(Altro(pyrano)se )、葡萄(吡喃)糖(Gluco(pyrano)se )、甘 露(吡喃)糖(Manno(pyrano)se )、古洛(吡喃)糖(Gulo(pyrano)se )、艾 杜(吡響)糖(Ido(pyrano)se )、半乳(吡喃)糖(Galakto(pyrano)se )和塔 羅(吡喃)糖(Talo(pyrano)se )。
根據(jù)本發(fā)明的(己糖基)己糖基甘油酯所基于的(己糖基)己糖可以 選自具有1,4-糖香鍵和1,6-糖苷鍵的吡喃糖基吡喃糖 (Pyranosylpyranosen )和吹喃糖基他喃糖(Furanosylpyranosen )。 它 們優(yōu)選選自麥芽糖、明串珠菌二糖、乳糖。
相應(yīng)的，根據(jù)本發(fā)明的己糖基甘油酯的特征是以下結(jié)構(gòu)通式<formula>formula see original document page 12</formula>
釆用D-己糖基糖苷是有利的，同樣在本發(fā)明范疇內(nèi)也可以采用具有
高效力的L-己糖基糖苷。
在本發(fā)明范疇內(nèi)也可以任選地有利地采用基于D-或L-己酮糖的己 糖基甘油酯，所述D-或L-己酮糖也即阿洛酮糖、果糖、山梨糖或塔格 糖， 一般是以它們的呋喃型化合物的形式存在。
本發(fā)明優(yōu)選的葡糖基甘油酯具有通式
<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>
特別優(yōu)選的己糖基甘油酯是D-葡糖基甘油。 特別有利的是采用天然來源的己糖基甘油酯。
技術(shù)人員并不能預(yù)見到，根據(jù)本發(fā)明的糖基甘油酯或者含有其的化妝用或皮膚病用制劑，相比于現(xiàn)有技術(shù)的有效物質(zhì)、有效物質(zhì)組合和制 劑
-更好地起到濕度提供劑的作用和
- 更好地起到抵抗皮膚老化的作用
根據(jù)本發(fā)明，所述制劑含有0.001至15重量％的糖基甘油酯，特別 是0.01至9.5重量％，最為優(yōu)選是0.1至5重量％。
根據(jù)本發(fā)明，化妝用制劑除了水通道蛋白刺激劑之外還可以含有在 經(jīng)處理的皮膚區(qū)域上會帶來滲透脅迫(osmotischen Stress )并因此獲得 進(jìn)一步提高的透濕效果的物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明，有利的產(chǎn)生滲透脅迫的物質(zhì)是
-無機(jī)鹽(特別是具有氯根、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、磷酸氳根、 直鏈和/或環(huán)狀的低聚磷酸根、碳酸根或碳酸氳根陰離子的堿土金屬鹽 和堿金屬鹽，極其優(yōu)選的是NaCl、 NaBr、 Nal、 Na2B407、 Na2Si03、 Na2C03、 NaHC03、 Na3P04、 Na2HP04、 NaH2P04、 KC1、 KI、 LiCl、 NH4C1、 ZnCl2、 A12S03、 MgCl和MgS04)
-皮膚中天然存在的酸的鹽(例如能量代謝，如脂酮酸鈉 (Natriumliponat )、檸檬酸鈉、乳酸銨、乳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉) 或弱羧酸的鹽(例如丙酸鈉)
- 鹽的天然混合物，特別是海洋礦物質(zhì)
-具有不超過600g/mol摩爾質(zhì)量的糖，特別是山梨醇、甘露醇、蔗糖、 葡萄糖
-氨基酸，特別是甘氨酸、丙氨酸和/或天冬酰胺。
有利的是，配置化妝用制劑使得其除了水和/或油相之外還含有其他 化妝有利的成分。特別地，抗氧化劑、潤濕劑、防護(hù)濾光劑、抗炎劑和 顏料另外會具有協(xié)同效果。
實施例l:甘油基糖苷對AQP-3-表達(dá)的作用

圖1所示為相對于組成型(不可調(diào)節(jié)的)表達(dá)的基因18S rRNA, 人角蛋白形成細(xì)胞中的水通道蛋白-3的mRNA表達(dá)水平。相比于傳統(tǒng) 的單獨使用甘油或葡萄糖，或者使用甘油和甘油基葡糖普的1:1混合物， 甘油基葡糖苷起到更好的刺激作用。
為此，在細(xì)胞培養(yǎng)物中(37X:，培養(yǎng)基CambrexCC-3158號包含補(bǔ) 充試劑盒CC-4152號；+0.1mM CaCl2)如下所述地重復(fù)三次地處理人 角蛋白形成細(xì)胞24小時
- 未經(jīng)處理的對照(相應(yīng)于330mOsm，等滲(isosmolar )的培養(yǎng)基)
- 添加l%w/v的甘油于培養(yǎng)基中(相應(yīng)于450mOsm,滲透脅迫)
畫添加1.5%w/v的甘油糖苷和0.5%w/v的甘油于培養(yǎng)基中(相應(yīng)于 450mOsm滲透脅迫，相關(guān)于顆粒數(shù)量的混合比例1:1)
- 添加3%w/v的甘油糖苷于培養(yǎng)基中(相應(yīng)于450mOsm，滲透脅迫)
- 添加2.25%w/v葡萄糖于培養(yǎng)基中(相應(yīng)于350mOsm，滲透脅迫)
根據(jù)物質(zhì)的不同分子量采用不同用量。因為對于培養(yǎng)基中的滲透壓 的提高(Osmolaritaetserhoehung )做出的貢獻(xiàn)只是取決于所添加的顆 粒數(shù)量，并且這在所有實驗中都是一樣的。
在收集和細(xì)胞裂解之后，從細(xì)胞中分離出所有的RNA并利用定量 的RT-PCR確定水通道蛋白-3 mRNA的相對含量。
濃度描述w/v表示質(zhì)量每體積，其中1.0。/ow/v相應(yīng)于100ml溶液中一 克量的物質(zhì)。
權(quán)利要求
1. 甘油基糖苷和/或其衍生物用于刺激水通道蛋白表達(dá)的用途。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的用途，用于刺激AQP-3表達(dá)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的用途，用于刺激AQP-5和/或AQP-7表達(dá)。
4. 含有一種或更多種甘油基糖苷和/或其衍生物的化妝用制劑的用 途，用于改善皮膚中水傳輸和/或潤濕劑傳輸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求5的用途，用于改善皮膚中甘油的傳輸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4~5中至少一項的用途，其特征在于，所述化妝 用制劑包含至少 一種能引起滲透脅迫的物質(zhì)，其中所述物質(zhì)選自以下-無機(jī)鹽(特別是具有氯根、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、磷酸氫 根、直鏈和/或環(huán)狀的低聚磷酸根、碳酸根或碳酸氫根陰離子的堿土金 屬鹽和堿金屬鹽，極其優(yōu)選的是NaCl、 NaBr、 Nal、 Na2B407、 Na2Si03、 Na2C03、 NaHC03、 Na3P04、 Na2HP04、 NaH2P04、 KC1、 KI、 LiCl、 NH4C1、 ZnCl2、 A12S03、 MgCl和MgS04),-皮膚中天然存在的酸的鹽，特別是能量代謝的鹽，如脂酮酸鈉、 擰檬酸鈉、乳酸銨、乳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉，弱羧酸的鹽，丙酸 鈉，-鹽的天然混合物，特別是海洋礦物質(zhì)，-具有不超過600g/mol摩爾質(zhì)量的糖，特別是甘油基葡萄糖、山梨 醇、甘露醇、蔗糖、葡萄糖和/或-氨基酸，特別是甘氨酸、丙氨酸和/或天冬酰胺。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4~6中至少一項的用途，用于增強(qiáng)皮膚的阻隔功能。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4~7中至少一項的用途，用于改善水和/或保濕劑 從皮膚更深層(基底層、棘層或顆粒層)到皮膚表面和/或角質(zhì)層內(nèi)的 運輸。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有水通道蛋白刺激劑，特別是甘油基糖苷的化妝用和皮膚病用制劑，以及它們用于改善皮膚保濕的用途。
文檔編號A61K8/60GK101453979SQ200780014951
公開日2009年6月10日 申請日期2007年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月27日
發(fā)明者烏特·布賴滕巴赫, 古尼亞·施普林曼, 塔尼婭·德勒卡特, 弗朗茨·施塔貝, 拉拉·特斯特根, 維爾弗里德·西夫肯, 黑爾佳·比爾吉塞爾 申請人:拜埃爾斯多爾夫股份公司