專利名稱：：預(yù)防和治療由局部雌激素缺乏引起的病況的方法預(yù)防和治療由局部雌激素缺乏引起的病況的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療由局部雌激素缺乏引起的病況的方法。在一些實施方式中，所述方法包括在雌激素局部施用的同時，全身性施用雌激素(例如結(jié)合型雌激素)和孕激素(例如乙酸曱羥孕酮(MPA))。在一些實施方式中，所述方法包括口服施用結(jié)合型雌激素和乙酸甲羥孕酮以及外陰、陰道或外陰和陰道施用結(jié)合型雌激素(例^口在膏劑(cream)中)。
背景技術(shù)：
：婦女在絕經(jīng)期期間經(jīng)歷多種癥狀，事實上婦女中僅不到25%經(jīng)歷沒有癥狀的絕經(jīng)過渡期。絕經(jīng)期癥狀對處于該時期的婦女生活質(zhì)量(QoL)有相當(dāng)大的影響，其通常伴隨有外陰和陰道的解剖學(xué)和生理學(xué)變化、減少的陰道潤滑、增加的血管舒縮活性、i人知變化(cognitivechange)、睡眠紊亂和改變的生理機能。由于內(nèi)源雌激素水平的降低，萎縮性陰道炎在絕經(jīng)后的婦女中發(fā)生。導(dǎo)致的癥狀包括陰道干燥、瘙癢(itching)、刺激(irritation)和性交困難，其可能對這些婦女中多達40%造成影響。為減輕這—些癥狀而使用陰道雌激素制劑已證明是有效的，但是對于全身性吸收和導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜影響卻鮮有信息。目前的FDA和醫(yī)藥協(xié)會準(zhǔn)則推薦使用最低有效劑量的激素療法用于癥狀減輕，重要的是，要了解低劑量陰道制劑提供局部減輕的能力同時還要分析它們的安全性情況。研究已表明了陰道雌激素膏劑通過直接影響陰道成熟指數(shù)(VMI)對萎縮性陰道炎的有效性，證據(jù)在于用低至0.3mg結(jié)合型雌激素使得VMI改善。鑒AndersonGL,PrenticeRL,LaCroixAZ,KooperbergC，StefanickML，JacksonRD,BeresfordSA，HowardBV,JohnsonKC，KotchenJM,OckeneJ.Risksandbenefitsofestrogenplusprogestininhealthypostmenopausalwomen:PrincipalresultsfromtheWomen'sHealthInitiativerandomizedcontrolledtrial.JAMA2002;288:321-333.),陰道激素產(chǎn)品的使用已在增加，絕經(jīng)期婦女仍依賴它們以局部治療與絕經(jīng)相關(guān)的陰道癥狀。性機能的變化也是絕經(jīng)婦女及其伴侶頻繁關(guān)注的問題。但婦女通常并不會主動將這種關(guān)注告知她們的醫(yī)師、其它健康護理提供者或者甚至是她們的同僚或配偶。但是，大量文獻支持下述論題性生活和自身感受到的性能力(sexuality)的絕經(jīng)前模式在更年期和之后會變化。絕經(jīng)是性官能障礙(dysfunction)的顯著風(fēng)險因素，其可能與對性沖動、性生活頻率和陰道性交困難的有害影響相關(guān)。此外，有些時候絕經(jīng)過渡期與婦女與其伴侶的關(guān)系的負面變化和他們享受性關(guān)系的能力的負面變化相關(guān)。性官能障礙可能對一些婦女絕經(jīng)期QoL的降低有重要作用，健康的性能力可能對保持絕經(jīng)后婦女整體QoL起重要作用。性機能涉及身體和情緒因素的復(fù)雜相互影響，這些因素受婦女生命中該時期發(fā)生的生理學(xué)變化和激素變化的影響。雌激素的循環(huán)水平已被顯示為性功能(欲望、活動、感覺/經(jīng)歷和問題)的重要預(yù)測因子。在絕經(jīng)后婦女中使用激素替代療法用于預(yù)防骨損失是有先例的。這種常用方案提倡對雌激素的補充，這使用含有雌酮、雌三醇、炔雌醇(ethynylestradiol)或分離自天然來源的結(jié)合型雌激素(即，來自Wyeth的Premarin⑧結(jié)合型雌激素)的配方來實現(xiàn)。在一些患者中，可能由于無對手的雌激素(沒有與黃體激素(progestin)組合給予的雌激素)對子宮組織造成的增生作用而使得該療法成為禁忌療法。這種增生與子宮內(nèi)膜異位和/或子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險的增加相關(guān)。未被反對的雌激素對于乳腺組織的影響較不清楚，但對其仍有一些關(guān)注。顯然需要在能保持骨節(jié)省(bonesparing)作用的同時還使得對子宮和乳腺的增生作用最小化的雌激素。激素療法已顯示能對泌尿生殖癥狀和泌尿生殖健康的多種量度(包括陰道細胞學(xué)和子宮內(nèi)膜厚度)產(chǎn)生有益作用。但是，除了上面提到的研究之外，更新的、低劑量激素療法對于絕經(jīng)期性交困難、性功能和其它QoL相關(guān)參數(shù)的作用卻鮮有信息。人們需要用于絕經(jīng)后婦女的有效藥物治療，以減輕顯著影響婦女生活質(zhì)量(QoL)的絕經(jīng)期癥狀。本發(fā)明涉及這些以及其它一些重要的目的。
發(fā)明內(nèi)容在一些實施方式中，本發(fā)明提供了預(yù)防或治療由局部雌激素(estrogen)缺乏引起的病況(condition)的方法，所述方法包4舌向需要其的患者全身性施用(a)雌激素；和(b)孕激素(progestagen);以及同時向所述患者局部施用(c)雌激素。在一些實施方式中，全身性施用的雌激素(a)、全身性施用的孕激素(b)和局部施用的雌激素(c)每種都以連續(xù)、間歇(intermittent)或斷續(xù)(interrupted)的給藥劑量方案(dosingregime)獨立施用，其中全身性施用的雌激素的每日劑量等同于大約0.15mg至大約2.5mg的結(jié)合型雌激素(conjugatedestrogens)的劑量；全身性施用的孕激素的每日劑量等同于大約0.25mg至大約10mg的乙酸曱羥孕S同(medroxyprogesteroneacetate)的齊'J量,或大約5mg至大約500mg的孕嗣(progesterone)的劑量；和局部施用的雌激素的每日劑量等同于大約0.05mg至大約2.5mg的結(jié)合型雌激素的劑量。在另一些實施方式中，雌激素(a)和孕激素(b)是口服施用的。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了預(yù)防或治療由局部雌激素缺乏引起的病況的方法，所述方法包括向需要其的患者施用口服施用的組分和局部施用的組分，其中所述口服施用的組分包含(i)結(jié)合型雌激素；和(ii)乙酸曱羥孕酮；以及，所述局部施用的組分包含(iii)結(jié)合型雌激素；其中，所述口服施用的組分和所述局部施用的組分每種都以連續(xù)、間歇或斷續(xù)的給藥劑量方案獨立施用，其中口服施用的結(jié)合型雌激素以大約0.15mg至大約2.5mg的劑量施用；口服施用的乙酸曱羥孕酮以大約0.25mg至大約10mg的劑量施用；和局部施用的結(jié)合型雌激素以大約0.05mg至大約2.5mg的結(jié)合型雌激素的劑量施用。在一些實施方式中，所述全身性施用的雌激素包括結(jié)合型雌激素或由結(jié)合型雌激素構(gòu)成。在另一些實施方式中，所述全身性施用的孕激素包括黃體激素(progestin)或由黃體激素構(gòu)成。在另一些實施方式成。在另一些實施方式中，所述全身性施用的^i素包括孕酮或-4酮構(gòu)成。在另一些實施方式中，所述局部施用的雌激素包括結(jié)合型雌激素或由結(jié)合型雌激素構(gòu)成。在另一些實施方式中，所述全身性施用的雌激素包括結(jié)合型雌激素或由結(jié)合型雌激素構(gòu)成；所述全身性施用的孕激素包括乙酸曱羥孕酮或由乙酸曱羥孕酮構(gòu)成；以及,所述局部施用的雌激素包括結(jié)合型雌激素或由結(jié)合型雌激素構(gòu)成。在一些實施方式中，所述局部施用的雌激素在一種或多種膏劑、溶液、i!it體(slurry)、4全劑(suppository)、陰道栓(pessary)或才幾沖成載體中施用。在一些實施方式中，所述局部施用的雌激素在膏劑中施用。在一些實施方式中，所述全身性施用的雌激素和所述全身性施用的孕激素以單一劑量形式施用，例如在片劑或膠嚢中。在一些實施方式中，所述單一劑量形式包括大約0.45mg的結(jié)合型雌激素以及大約1.5mg的乙酸曱羥孕酮，或由大約0.45mg的結(jié)合型雌激素以及大約1.5mg的乙酸曱羥孕酮構(gòu)成。在一些優(yōu)選的實施方式中，所述口服施用的結(jié)合型雌激素以大約0.45mg的劑量施用；所述口服施用的乙酸甲羥孕酮以大約1.5mg的劑量施用。在一些此類實施方式中，所述局部施用的結(jié)合型雌激素以大約0.3mg的劑量或以大約0.45mg的劑量施用。在另一些優(yōu)選的實施方式中，所述口服施用的結(jié)合型雌激素以大約0.3mg的劑量施用；所述口服施用的乙酸甲羥孕酮以大約1.5mg的劑量施用。在一些此類實施方式中，所述局部施用的結(jié)合型雌激素以大約0.3mg的劑量或以大約0.45mg的劑量施用。在另一些優(yōu)選的實施方式中，所述口服施用的結(jié)合型雌激素以大約0.625mg的劑量施用；所述口服施用的乙酸曱羥孕酮以大約2.5mg的劑量施用。在一些此類實施方式中，所述局部施用的結(jié)合型雌激素以大約0.3mg的劑量或以大約0.45mg的劑量施用。在一些實施方式中，所述局部施用的雌激素或所述局部施用的孕應(yīng)用到外陰，或者既應(yīng)用到陰道又應(yīng)用到外陰。在一些實施方式中，所述局部施用的雌激素以膏劑形式應(yīng)用。在一些實施方式中，給藥劑量方案包括每日給予全身性施用的給藥劑量方案由每曰給予全^;施^的雌激素和全身性施用的孕i素以及每日給予局部施用的雌激素構(gòu)成。在一些實施方式中，給藥劑量方案包括每日給予全身性施用的雌激素和全身性施用的孕激素以及間歇或斷續(xù)給予局部施用的雌激素，或者給藥劑量方案由每日給予全身性施用的雌激素和全身性施用的孕激素以及間歇或斷續(xù)給予局部施用的雌激素構(gòu)成。在另一些實施方式中，給藥劑量方案包括間歇或斷續(xù)給予全身性施用的雌激素和全身性施用的孕激素以及每日給予局部施用的雌激素，或者給藥劑量方案由間歇或斷續(xù)給予全身性施用的雌激素和全身性施用的孕激素以及每日給予局部施用的雌激素構(gòu)成。在另一些實施方式中，給藥劑量方案包括間歇或斷續(xù)給予全身性施用的雌激素和全身性施用的孕激素以及間歇或斷續(xù)給予局部施用的雌激素，或者給藥劑量方案由間歇或斷續(xù)給予全身性施用的雌激素和全身性施用的孕激素以及間歇或斷續(xù)給予局部施用的雌激素構(gòu)成。在一些實施方式中，對全身性施用的雌激素、全身性施用的孕激素以及局部施用的雌激素的間歇給劑量各自獨立地在隔天、每三天(everythirdday)、每四天、每五天、每六天或每周獨立進4亍。在一些實施方式中，本發(fā)明的方法用于預(yù)防或治療由局部雌激素缺乏引起的病況，所述病況選自性交困難，外陰萎縮，陰道萎縮，陰道干燥，外陰瘙癢，陰道瘙癢，外陰灼痛(burning),陰道灼痛，外陰營養(yǎng)不良，萎縮性陰道炎，絕經(jīng)期性官能障礙，和陰道、外陰、膀胱、腸或其它骨盆部器官(pelvicorgans)的萎縮性變化。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了預(yù)防或治療由局部雌激素缺乏引起的病況(以及特別是顯著影響婦女生活質(zhì)量(QoL)的那些病況)的方法?？墒褂帽景l(fā)明的方法的示例性病況包括但不限于性交困難，外陰萎縮，陰道萎縮，陰道干燥，外陰瘙癢，陰道瘙癢，外陰灼痛，陰道灼痛，外陰營養(yǎng)不良，萎縮性陰道炎，絕經(jīng)期性官能障礙，和陰道、外陰、膀胱、腸或其它骨盆部器官的萎縮性變化。在一些實施方式中，所述方法包括向需要其的患者全身性施用(a)雌激素；和(b)孕激素；以及同時向所述患者局部施用(c)雌激素。在一些實施方式中，本發(fā)明的方法利用一種或多種雌激素。在本文中使用時，術(shù)語"雌激素"意欲包括在雌激素受體上有活性的調(diào)節(jié)甾族雌激素?？捎糜诒景l(fā)明的方法中用于全身性和局部施用的雌激素的非限制性例子包括雌酮、雌三醇、馬烯雌酮(equilin)、雌二烯(estradiene)、馬萘雌酮(equilenin)、雌二醇(包括但不限于炔雌醇(ethinylestradiol)、微粒子雌二醇和17P-雌二醇、17a-二氫馬萘雌酮、17卩-二氫馬萘雌酮(見美國專利No.2,834,712)、17a-二氫馬烯雌酮、17p-二氫馬烯雌酮、menstranol和結(jié)合型雌激素類激素(例如Wyeth的Premarin(結(jié)合型雌激素)產(chǎn)品中的那些)。植物雌激素，例如，雌馬酚或腸內(nèi)酯也可用于本發(fā)明的方法。在一些實施方式中，用于本發(fā)明的雌激素包括天然的(例如馬的)和合成的結(jié)合型雌激素類激素(結(jié)合型雌激素)，或者用于本發(fā)明的雌激素由天然的(例如馬的)和合成的結(jié)合型雌激素類激素(結(jié)合型雌激素)構(gòu)成。結(jié)合型雌激素的一種優(yōu)選例子是Wyeth的Premarin⑧產(chǎn)品。酯化的雌激素，例如SolvayPharmaceuticals,Inc，以Estratab商品名售賣的那些也可用于本發(fā)明的方法。雌激素的鹽，最優(yōu)選是鈉鹽，也可用于本發(fā)明的方法中。這些優(yōu)選的鹽的例子是雌酮硫酸鈉、馬烯雌酮硫酸鈉、17a-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17a-雌二醇硫酸鈉、delta8，9-二氫雌醇硫酸鈉、馬萘雌酮硫酸鈉、17(3-二氫馬烯雌酮碌u酸鈉、17a-二氫馬萘站,酮好u酸鈉、17p-雌二醇碌u酸鈉、17(3-二氫馬萘雌酮硫酸鈉、雌酮3-硫酸鈉、馬烯雌酮3-硫酸鈉、17a-二氫馬烯雌酮3-硫酸鈉、3p-羥基-雌-5(10),7-二烯-17-酮3-碌u酸鈉、5a畫孕烷-3-P-20R-二醇20-硫酸鈉、5-a-孕烷-3(3(5-a-Pregnan-3卩)，16-a-二醇-20-酮3-硫酸鈉、delta(8,9)-二氬雌酮3-硫酸鈉、雌-3卩，17a-二醇3-硫酸鈉、3P-羥基-雌-5(10)-烯-17-酮3-疏酸鈉或5a-孕烷-3卩，16a,20R-三醇3-硫酸鈉或雌酮硫酸哌,(estropipate)。還可使用8，9-二氫雌酮的堿金屬鹽和8,9-二氫雌酮硫酸酯的堿金屬鹽，如美國專利No.5,210,081所述，該專利通過引用并入本文。優(yōu)選的雌酮的鹽包括但不限于鈉鹽和哌溱鹽。在一些實施方式中，全身性和局部施用的雌激素包括一種或多種合適的雌激素(例如，上文所述的那些)以任何組合方式的組合，例如但不限于雌二醇、雌酮和難三醇中一種或多種的組合。"結(jié)合型雌激素"(CE)在本文中使用時包括天然和合成的結(jié)合型雌激素，例如，UnitedStatesPha腿copia(USP23)中描述的化合物以及本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮的其它雌激素。雖然，CE典型地是雌激素類組分(例如雌酮和馬烯雌酮)的混合物，但本發(fā)明的雌激素可使用此類混合物，或者可僅包括選用的或個體雌激素類組分。這些CE可以是合成或天然來源的。此外，"結(jié)合型雌激素"指此類化合物的酯(例如硫酸酯)、此類化合物的鹽(例如鈉鹽)以及此類化合物的鹽的酯(例如硫酸酯的鈉鹽)以及本領(lǐng)域已知的其它衍生物。一些特別的例子包括17-a和p-二氬馬烯雌酮、馬萘雌酮、17-a和P-二氫馬萘雌酮、雌酮、17-P-雌二醇以及它們的硫酸鈉酯。天然存在的CE通常從懷孕母馬的尿中獲得，然后它們可被加工，并且可^皮穩(wěn)、定。此類工藝的例子見美國專利Nos.2,565,115和2,720,483，每篇都通過引用并入本文。很多CE產(chǎn)品是商業(yè)可獲得的。優(yōu)選的包括已知作為Premarii^的天然存在的CE產(chǎn)品(Wyeth，Madison,NJ)。從合成雌激素制備的另一商業(yè)可獲得的CE產(chǎn)品是Cenestin(DuramedPharmaceuticals,Inc.,Cincinnati,Ohio)。在一些實施方式中，本發(fā)明的方法使用一種或多種孕激素，其可以是孕酮或黃體激素。黃體激素已知是產(chǎn)生與孕酮相似的效果的合成激素，或者其具有對孕酮、對雄激素受體或?qū)υ型托奂に厥荏w的調(diào)包括但不限于甾族和非甾族黃體激素和孕酮。有用的孕激素的特定非限制性例子包括乙酸曱羥孕酮(MPA)、炔諾酮乙酸酯(NETA)、炔諾酮、孕酮和微粒子孕酮、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、孕二烯酮、去氧孕婦和諾孕酉旨(norgestimate)。在一些實施方式中，局部施用的孕激素包括一種或多種合適的孕激素(例如上文所述的那些)以任何組合的組合。在一些實施方式中，優(yōu)選的全身性施用的雌激素包括結(jié)合型雌激素(馬的或合成的)、雌二醇(微粒子或17b-雌二醇)、雌酮硫酸哌嗪、雌二醇、雌酮、雌三醇、炔雌醇及其組合，優(yōu)選通過口服施用。在一些實施方式中，優(yōu)選的全身性施用的孕激素包括乙酸曱羥孕酮、炔諾酮乙酸酯(NETA)、炔諾酮、孕酮(微粒子的)、諾孕酯及其組合，優(yōu)選口服施用，更優(yōu)選與全身性施用的一種或多種雌激素同時施用。在一些實施方式中，優(yōu)選的局部施用的雌激素包括結(jié)合型雌激素(馬的或合成的)、雌二醇(微粒子或17b-雌二醇)、雌酮硫酸哌。秦、雌二醇、雌酮、雌三醇、炔雌醇及其組合，優(yōu)選在膏劑中施用。在一些更優(yōu)選的實施方式中，局部施用的一種或多種雌激素包括結(jié)合型雌激素(馬的或合成的)、雌酮碌u酸哌。秦或雌二醇，優(yōu)選在膏劑中，例如Wyeth，sPREMARIN(結(jié)合型雌激素)陰道膏(VaginalCream)中施用。局部和/或全身性雌激素/孕激素的一些優(yōu)選組合包括但不限于雌二醇/左旋炔諾孕酮；17-(3雌二醇/左旋炔諾孕酮；結(jié)合型馬雌激素/左旋炔諾孕酮；雌二醇/dl-炔諾孕酮；17-p雌二醇/dl-炔諾孕酮；雌二醇戊酸酯/左旋炔諾孕酮；雌二醇戊酸酯/dl-炔諾孕酮；結(jié)合型馬雌激素/dl-炔i若孕酮；雌二醇/炔i若酮(norethindrone,也作norethisteron);17-p雄二醇/炔諾酮(norethindrone,也作norethisteron);雌二醇戊酸酯/炔諾酉同(norethindrone，也作norethisteron);結(jié)合型馬雌激素/炔諾酮(norethindrone,也作norethisteron);站偉二醇/塊i若酉同(norethindrone,也作norethisteron)乙酸酯；雌二醇戊酸酯/炔i若酮(norethindrone,也作norethisteron)乙酸酯；結(jié)合型馬雌激素/炔i若酮(norethindrone,也作norethisteron)乙酸酯；雌二醇/乙酸甲羥孕酮；17-卩雌二醇/乙酸曱羥孕酮；雌二醇戊酸酯/乙酸曱羥孕酮；和結(jié)合型雌激素(馬的或合成的)/乙酸曱羥孕酮。根據(jù)本發(fā)明的方法，全身性施用的雌激素、全身性施用的孕激素和局部施用的雌激素每種都可以以連續(xù)、間歇或斷續(xù)的給藥劑量方案獨立施用。前述全身性或局部施用的組分中任何或全部的方案的持續(xù)時間每種都可獨立地是任何長度的，從單次施用到慢性治療方案均可。在一些實施方式中，給藥劑量方案包括每日給予全身性施用的雌激素和全身性施用的孕激素以及每日給予局部施用的雌激素，或者給藥劑量方案由每日給予全身性施用的雌激素和全身性施用的孕激素以及每日給予局部施用的雌激素構(gòu)成。在一些實施方式中，給藥劑量方案包括每日給予全身性施用的雌激素和全身性施用的孕激素以及間歇或斷續(xù)給予局部施用的雌激素，或者給藥劑量方案由每日給予全身性施用的雌激素和全身性施用的孕激素以及間歇或斷續(xù)給予局部施用的雌激素構(gòu)成。在另一些實施方式中，給藥劑量方案包括間歇或斷續(xù)給予全身性施用的雌激素和全身性施用的孕激素以及每日給予局部施用的雌激素，或者給藥劑量方案由間歇或斷續(xù)給予全身性施用的雌激素和全身性施用的孕激素以及每日給予局部施用的雌激素構(gòu)成。在另一些實施方式中，給藥劑量方案包括間歇或斷續(xù)給予全身性施用的雌激素和全身性施用的孕激素以及間歇或斷續(xù)給予局部施用的雌激素，或者給藥劑量方案由間歇或斷續(xù)給予全身性施用的雌激素和全身性施用的孕激素以及間歇或斷續(xù)給予局部施用的雌激素構(gòu)成。在本文中使用時，術(shù)語"連續(xù)"在與本發(fā)明的給藥劑量方案關(guān)聯(lián)使用時意欲表示這樣的方案，其中劑量以均勻間隔施用，其可長至每日施用，并且包括每日施用。在本文中使用時，術(shù)語"間歇"在與本發(fā)明的給藥劑量方案關(guān)聯(lián)使用時意欲表示這樣的方案，其中劑量以比每日更不頻繁的均勻間隔施用。間歇給藥劑量方案的例子包括隔天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周、雙周等。在本文中使用時，術(shù)語"斷續(xù)"在與本發(fā)明的給藥劑量方案關(guān)聯(lián)使用時意欲表示這樣的方案，其中劑量以非順序或非均勻間隔施用。斷續(xù)給藥劑量方案的非限制性例子包括一段時間的連續(xù)施用(例如每天)之后是一段時間的不連續(xù)或間歇施用，或者一段時間不施用，任選地，接著是另外一段時間的連續(xù)或間歇施用，或者這樣的時間段，其中方案的多種組分以連續(xù)或間歇方式交替施用。如上文所指出的，應(yīng)當(dāng)包括，全身性施用的雌激素、全身性施用的孕激素和局部施用的雌激素每種都可以以連續(xù)、間歇或斷續(xù)的方案獨立施用。因此，劑量方案，例如，Wyeth的Premphase⑧產(chǎn)品(即，二十一天的結(jié)合型雌激素和七天的黃體激素)是可用于本發(fā)明的方法的。通常，無論特定給藥劑量方案是什么，全身性(例如口服)施用的雌激素的每日(一天)劑量通常等同于大約0.15mg至大約2.5mg的結(jié)合型雌激素的劑量；全身性(例如口服)施用的孕激素的每日劑量等同于大約0.25mg至大約10mg的乙酸曱羥孕酮的劑量；或者大約5mg至大約500mg孕酮的劑量；以及，局部施用的雌激素的每日劑量等同于大約0.05mg至大約2.5mg的結(jié)合型雌激素的劑量。在一些優(yōu)選的實施方式中，全身性施用的雌激素的每日劑量包括大約0.45mg結(jié)合型雌激素，或由大約0.45mg結(jié)合型雌激素構(gòu)成，全身性施用的孕激素包括大約1.5mg的乙酸甲羥孕酮，或由大約1.5mg的乙酸曱羥孕酮構(gòu)成。在本文中使用時，"等同于大約0.15mg至大約2.5mg的結(jié)合型雌激素的劑量"或"等同于大約0.05mg至大約2.5mg的結(jié)合型雌激素的劑量"的雌激素劑量意欲表示這樣的雌激素劑量，所述劑量能向陰道或其它骨盆部組織或其它雌激素應(yīng)答性組織或器官施加與所指出的量的結(jié)合型雌激素相當(dāng)?shù)男Ч鲂Ч峭ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)生物檢驗、免疫檢驗或其它分析檢驗技術(shù)、體內(nèi)或體外活性檢驗或通過臨床變化(例如，應(yīng)答性組織中的組織學(xué)變化、應(yīng)答性組織的成像(例如，骨礦物質(zhì)密度、乳腺密度)或雌激素活性生物學(xué)標(biāo)記的變化)的任何量度等來測定的。與大約0.15mg至大約2.5mg的結(jié)合型雌激素的劑量等同的雌激素劑量的非限制性例子提供于下文以及美國專利No.Re.36,247中，該專利重新公布于1999年7月6日，其內(nèi)容通過引用整體并入本文雌激素結(jié)合型雌激素雌二醇17-p雌二醇雌二醇戊酸酯雌酮雌酮硫酸哌口秦炔雌醇炔雌醇曱醚炔雌醚等同劑量大約0.15mg至大約2.5mg大約0.25mg至大約2mg大約0.25mg至大約2mg大約0.25mg至大約2mg大約0.15mg至大約2.5mg大約0.125mg至大約2.5mg大約0.0025mg至大約0.020mg大約0.0025mg至大約0.030mg大約0.0025mg至大約0.020mg等同于大約0.15mg至大約2.5mg的結(jié)合型雌激素的劑量的雌激素劑量的其它非限制性例子可參照美國專利Re.36,247來測定，這在針對結(jié)合型雌激素的劑量下限改變進行調(diào)節(jié)后進行。例如，因為'247專利中結(jié)合型雌激素的劑量下限是0.3mg而非0.15mg,因此，每種等同.劑量的下限已被調(diào)節(jié)為值的50%。下文列出的雌激素中的一些是非甾族雌激素。雖然可用于本發(fā)明，但是優(yōu)選避免將非甾族雌激素用于還沒有確定到達絕經(jīng)期或者仍有可能懷孕的婦女。雌激素等同劑量p底。定雌酮碌b酸酯大約0.125mg至大約2.5mg雌三醇大約0.025mg至大約0.5mg雌三醇琥珀酸酯大約0.025mg至大約0.5mg聚雌三醇磷酸酯大約0.025mg至大約0.5mgSilboestrol大約0.01mg至大約2mg己烯雌酚二丙酸酯大約0.01mg至大約2mg二乙基己烯雌酚大約0.2mg至大約2.5mgChlorotrianiscos大約0.5mg至大約2.5mg苯雌酚大約0.25mg至大約2.5mg己二烯雌酚大約0.1mg至大約2.5mg已烷雌酚大約0.1mg至大約2.5mgMethallenostril大約0.25mg至大約2.5mg本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道，等同于大約0.05mg至大約2.5mg的結(jié)合型雌激素的劑量的前述雌激素劑量可通過將所指出的等同劑量的下限減少至上面指出的值的三分之一來確定。在本文中使用時，"等同于大約0.25mg至大約10mg的乙酸曱羥孕酮的劑量"或者"等同于大約5mg至大約500mg孕酮的劑量"的孕激素劑量意欲表示這樣的孕激素劑量，所述劑量能向陰道或其它骨盆部組織或其它孕激素或黃體激素應(yīng)答性組織或器官施加與所指出的量的乙酸曱羥孕酮或孕酮相當(dāng)?shù)男Ч?，所述效果是通過標(biāo)準(zhǔn)生物檢驗、免疫檢驗或其它分析檢驗技術(shù)、體內(nèi)或體外活性檢驗或通過臨床變化(例如，應(yīng)答性組織中的組織學(xué)變化、應(yīng)答性組織的成像(例如，骨礦物質(zhì)密度、乳腺密度)或孕激素或黃體激素活性生物學(xué)標(biāo)記的變化)的任何量度等來測定的。與大約0.25mg至大約10mg的乙酸甲羥孕酮(或大約5mg至大約500mg孕酮)的劑量等同的孕激素劑量的非限制性例子提供于下文中黃體激素等同劑量乙酸曱羥孕酮大約0.25mg至大約10mg左旋炔諾孕酮大約0.006mg至大約0.115mgdl-炔諾孕酮大約0.125mg至大約0.225mg炔諾酮(也作norethisteron)大約0.004mg至大約1.5mg炔i若酮(也4卡norethisteron)乙酸酯大約0.025mg至大約1.5雙醋炔諾醇大約0.025mg至大約1.5mg去氫孕酮大約1.25mg至大約45mg異炔諾酮大約0.05mg至大約7.5mg烯丙雌醇大約0.25mg至大約15mg炔雌烯醇大約0.075mg至大約3mg醋氬炔醚大約0.0125mg至大約1.5mg美屈孕酮大約0.25mg至大約15mg諾孕烯酮大約0.005mg至大約0.3mg二曱炔酮大約0.125mg至大約23mgEthisterons大約0.25mg至大約38mg環(huán)丙孕酮乙酸酯大約0.075mg至大約15mg"等同于大約0.25mg至大約10mg的乙酸曱羥孕酮的劑量"孕激素劑量的其它非限制性例子可參照美國專利Re.36,247來測定，例如，這在針對乙酸曱羥孕酮的劑量下限和上限改變進行調(diào)節(jié)后進行。黃體激素氯地孕酮乙酸酯曱地孕酮乙酸酯等同劑量大約0.025mg至大約0.66mg大約0.025mg至大約6.66mg傲,胛于敬百?！雇╥i個鄰戮卞多種標(biāo)準(zhǔn)途徑中的任何途徑來施用，包括，例如但不限于口服、經(jīng)皮、通過注射、通過外植體、陰道內(nèi)、直腸等。在一些實施方式中，全身性施用是通過攝入丸劑、片劑、膠嚢或其它口服劑量形式。在一些實施方式中，全身性施用的雌激素和全身性施用的孕激素以單一劑量形式，例如以片劑或膠嚢施用。在一些優(yōu)選的實施方式中，所述單一劑量形式包括大約0.45mg的結(jié)合型雌激素以及大約1.5mg的乙酸甲羥孕酮，或由大約0.45mg的結(jié)合型雌激素以及大約1.5mg的乙酸曱羥孕酮構(gòu)成。在一些實施方式中，本發(fā)明的方法包括向需要其的患者口服施用用雌激素，或者本發(fā)明的方法由向需要其的患者口服施用上文所述的雌激素以及上文所述的孕激素以及同時向所述患者局部施用雌激素構(gòu)成。在另一些實施方式中，全身性施用的雌激素包括結(jié)合型雌激素或由結(jié)合型雌激素構(gòu)成；全身性施用的孕激素包括乙酸甲羥孕酮或由乙激素構(gòu)成。在另一些實施方式中，本發(fā)明提供了預(yù)防或治療由局部雌激素缺乏引起的病況的方法，所述方法包括向需要其的患者施用口服施用的組分和局部施用的組分，其中所述口服施用的組分包括(i)結(jié)合型雌激素；和(ii)乙酸甲羥孕酮；或由(i)結(jié)合型雌激素；和(ii)乙酸曱羥孕酮構(gòu)成；以及，所述局部施用的組分包含(iii)結(jié)合型雌激素；或由(iii)結(jié)合型雌激素構(gòu)成；其中，所述口服施用的組分和所述局部施用的組分每種都以連續(xù)、間歇或斷續(xù)的給藥劑量方案獨立施用，其中口服施用的結(jié)合型雌激素以大約0.15mg至大約2.5mg的劑量施用，優(yōu)選大約0.45mg的結(jié)合型雌激素；口服施用的乙酸甲羥孕酮以大約0.25mg至大約10mg的劑量施用，優(yōu)選大約1.5mg的乙酸曱羥孕酮；和局部施用的結(jié)合型雌激素以大約0.05mg至大約2.5mg的結(jié)合型雌激素的劑量施用。在一些優(yōu)選的實施方式中，所述口服施用的結(jié)合型雌激素以大約0.45mg的劑量施用；所述口服施用的乙酸曱羥孕酮以大約1.5mg的劑量施用。在一些此類實施方式中，所述局部施用的結(jié)合型雌激素以大約0.3mg的劑量或以大約0.45mg的劑量施用。在另一些優(yōu)選的實施方式中，所述口服施用的結(jié)合型雌激素以大約0.3mg的劑量施用；所述口服施用的乙酸甲羥孕酮以大約1.5mg的劑量施用。在一些此類實施方式中，所述局部施用的結(jié)合型雌激素以大約0.3mg的劑量或以大約0.45mg的劑量施用。在另一些優(yōu)選的實施方式中，所述口服施用的結(jié)合型雌激素以大約0.625mg的劑量施用；所述口服施用的乙酸曱羥孕酮以大約2.5mg的劑量施用。在一些此類實施方式中，所述局部施用的結(jié)合型雌激素以大約0.3mg的劑量或以大約0.45mg的劑量施用。在一些實施方式中，所述局部施用的雌激素應(yīng)用到陰道或應(yīng)用到外陰，或者既應(yīng)用到陰道又應(yīng)用到外陰。所述局部施用的雌激素可根據(jù)本發(fā)明的方法通過本領(lǐng)域中多種標(biāo)準(zhǔn)途徑中的任何途徑來施用，所述途徑包括例如但不限于一種或多種膏劑、溶液、漿體、栓劑、陰道栓或機械載體。在一些實施方式中，所述局部施用的雌激素在膏劑中施用。此類膏劑的一個例子是Wyeth的PREMARIN(結(jié)合型雌激素)陰道膏。可用于本發(fā)明的方法的合適的全身性和局部劑量形式的其它例子可在例如Remington的PharmaceuticalSciences，17thed.，MackPublishingCompany,Easton，Pa.,1985中4戈到，i亥文獻通過引用整體并入本文。本文中示出的材料、方法和例子意欲用作為闡述性的，而非意欲限制本發(fā)明的范圍。實施例在實施例中使用了縮寫，對它們的定義如下所示。"AdjMeanChange"是經(jīng)調(diào)節(jié)的平均變化。"U-Lim"是上限。"L-Lim"是下限。"5"是標(biāo)準(zhǔn)偏差(standarddeviation),"StdErr."是標(biāo)準(zhǔn)誤差。"CE"是結(jié)合型雌激素。"MPA"是乙酸甲羥孕酮。"HRT"是激素替代療法。"HT"是激素療法。"MFSQ"是McCoy女性性能力調(diào)查問巻。"BISF-W"是性機能的簡單指數(shù)-女性。"組"是治療組。"FSH"是血清卵泡刺激激素。"VMI"是陰道成熟指數(shù)。"QOL"是生活質(zhì)量。"LOCQ"是末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)(lastobservationcarriedforward)。實施例1每日施用PREMPRO(0.3mg結(jié)合型雌激素/1.5mg乙酸甲羥孕酮)和PREMARIN陰道膏來治療性交困難基于連續(xù)模式，向被診斷為陰道干燥和/或性交困難的絕經(jīng)期左右和絕經(jīng)后婦女每日施用一次PREMPRO(0.3mg結(jié)合型雌激素/1.5mg乙酸曱羥孕酮)，直到這些或其它絕經(jīng)期癥狀不再需要治療。在治療期間，還基于每日或間歇^莫式(onadailyorintermittentbasis)向婦女施用PREMARIN(結(jié)合型雌激素)陰道膏。實施例2每日施用PREMPRO(0.45mg結(jié)合型雌激素/1.5mg乙酸曱羥孕酮)和PREMARIN陰道膏來治療性交困難基于連續(xù)模式，向被診斷為陰道干燥和/或性交困難的絕經(jīng)期左右和絕經(jīng)后婦女每日施用一次PREMPRO(0.45mg結(jié)合型雌激素/1.5mg乙酸曱羥孕酮)，直到這些或其它絕經(jīng)期癥狀不再需要治療。在治療期間，還基于每日或間歇模式向婦女施用PREMARIN(結(jié)合型雌激素)陰道膏。實施例3每日施用PREMPRO(0.625mg結(jié)合型雌激素/2.5mg乙酸甲羥孕酮)和PREMARIN陰道膏來治療性交困難基于連續(xù)模式，向被診斷為陰道干燥和/或性交困難的絕經(jīng)期左右和絕經(jīng)后婦女每日施用一次PREMPRO(0.625mg結(jié)合型雌激素/2.5mg乙酸曱羥孕酮)，直到這些或其它絕經(jīng)期癥狀不再需要治療。在治療期間，還基于每日或間歇模式向婦女施用PREMARIN(結(jié)合型雌激素)陰道膏。實施例4每日施用PREMPRO(依次0.625mg結(jié)合型雌激素21天/接著2.5mg乙酸甲羥孕酮7天)和PREMARIN⑧陰道膏來治療性交困難基于連續(xù)模式，向被診斷為陰道干燥和/或性交困難的絕經(jīng)期左右和絕經(jīng)后婦女每日施用一次PREMPRO(0.625mg結(jié)合型雌激素/2.5mg乙酸曱羥孕酮)，直到這些或其它絕經(jīng)期癥狀不再需要治療。在治療期間，還基于每日或間歇才莫式向婦女施用PREMARIN(結(jié)合型雌激素)陰道膏。實施例5對PREMARIN⑧陰道膏和低劑量PREMARIN⑧/MPA對性交困難、萎縮性陰道炎、性功能、生活質(zhì)量和生殖器血流的作用的期望、雙盲、隨機研究研咒描述進行門診、期望、雙盲、隨機、安慰劑對照、多中心研究，來評估Premarin⑧陰道膏(0.625mgCE/g)和低劑量Premarin/MPA(0.45mgCE/1.5mgMPA)對性交困難、萎縮性陰道炎、性功能、生活質(zhì)量和生殖器血流的作用。該研究在25個不同位置進行。該研究中計劃有280名受試者參與。篩選了480名受試者。對285名受試者進行隨機化，其中215名完成了研究，而70名沒有完成研究。在一個臨床位置的亞研究中有35名受試者的亞組參與。九名受試者沒有完成亞研究評估，因此有26名完成了亞研究的受試者。受試者通常是年齡為45至65歲(含)的健康絕經(jīng)后婦女。包括進研究的其它主要指標(biāo)是a)具有一名或多名性伴侶；b)每月至少2次陰道性交；c)陰道成熟指數(shù)(VMI)中發(fā)現(xiàn)0%至最多10%的表面細胞；d)完整的子宮；e)最后一次自然(沒有外來激素療法的情況下)月經(jīng)周期在篩選前至少12個連續(xù)月之前完成，血清雌二醇濃度^50pg/ml。受試者如果最后一次自然月經(jīng)周期在篩選前>6個月但是<12個月時發(fā)生，但是只要她們的血清雌二醇濃度^50pg/ml并且她們的FSH水平高于針對給定實驗室的絕經(jīng)后婦女的下限即可；f)子宮內(nèi)膜雙壁厚度不超過5mm(經(jīng)陰道的子宮超聲波研究揭示的)。如果子宮內(nèi)膜厚度〉5mm,那么進行子宮內(nèi)膜活檢。如果活檢結(jié)果是正常的(即，沒有顯示增生或癌)，那么患者參與研究；g)從研究者的角度來看，患者應(yīng)當(dāng)具有遵從和完成研究的高度可能性；以及h)收到簽署的、有曰期的和并且有見證人的書面知情同意書。如果受試者有下述情況的歷史或者正存在下述情況，那么他們將被排除a)已知有或懷疑有雌激素依賴性瘤形成；b)子宮內(nèi)膜增生；c)任何惡性腫瘤，皮膚基底細胞癌史除外；d)與雌激素使用相關(guān)的血栓性靜脈炎、血栓或血栓栓塞病癥；e)腦血管意外、中風(fēng)或短暫性局部缺血發(fā)作；f)神經(jīng)視覺病癥，例如，視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜血栓、視網(wǎng)膜血管炎；g)已知對雌激素、黃體激素或Premarin/MPA或Premarin陰道膏的其它成分超敏；h)心肌梗塞或缺血性心臟??；i)慢性腎病或肝??；j)膽嚢病(曾經(jīng)歷過膽嚢切除術(shù)的患者可參與研究)；k)對于針對口服或陰道療法的篩選而言，之前8周使用過任何含雌激素、含黃體激素或含雄激素的藥物；對于經(jīng)皮療法而言，篩選前4周使用過上述藥物；l)性功能障礙(即，以前診斷為原發(fā)性性高潮缺乏癥或之前被診斷為性喚起障礙)。此外，下述的存在也會阻止參與到研究中a)在篩選評估時升高的靜坐血壓(〉160mmHg的收縮壓或〉100mmHg的舒張壓)。服用^2片抗高血壓藥物的受試者可參與研究；b)空腹甘油三酯〉300mg/dL(3.39mmol/L);c)內(nèi)分泌疾病，除了受到控制的糖尿病(即，HgAlcS7o/?；蛘逪gAk^實驗室所用的良好糖尿病控制所定義的上限)和受到控制的曱狀腺疾病之外；d)血栓性靜脈炎、血栓或血栓栓塞病癥；e)已知或懷疑懷孕；f)未獲診斷的異常生殖器出血；g)研究前乳房X線照片上的惡性或前惡性變化的證據(jù)；h)篩選評估前3個月內(nèi)泌尿-婦科手術(shù)；i)可能妨礙對研究參數(shù)進行精確評估的泌尿-婦科異常；j)未治療的陰道感染；k)陰道炎，雌激素缺乏導(dǎo)致的除外；l)宮頸細胞涂片(例如Papanicolaou涂片[Pap])報告了鱗狀上皮內(nèi)病損(SIL)或更高，宮頸上皮內(nèi)瘤形成(CIN)1或更高，或者任何報告的發(fā)育異常；m)臨床上顯著的異常肝功測試結(jié)果(即，>實驗室所用的正常上限的1.5倍)；n)吸收不良病癥；o)在篩選前3個月內(nèi)使用過子宮內(nèi)裝置；p)在篩選前2個月內(nèi)使用過研究藥物；q)已知酗酒或濫用藥物；以及r)過度吸煙(每天>15支香煙)。將受試者隨機分配進下述兩組盲治療組之一(組A或B):治療方案治療組陰道膏片劑A1gPremarin陰道膏1片低劑量Premarin/MPA(0,625mgCE/g),陰道片(0,45mgCE/1.5mg內(nèi)，就寢時間，x最初6MPA),口月l,每日，x六周*個28-天周期*B1克安慰劑膏，陰道內(nèi)，1片安慰劑藥片，口服，就寢時間，x最初6周*每曰，x六個28-天周期**局部和全身性療法在治療的前六周同時進行。受試者參與大約7個月，其中包括篩選檢查，接著是4周的研究前曰記期，緊接著是用陰道膏進行的六周治療以及6個28天的口服治療周期。該研究對Premarin陰道膏力口低劑量Premarin/MPA(0.45mgCE/1.5mgMPA)在治療泌尿生殖道萎縮中的效力及其對感受到的性經(jīng)歷的影響。在該亞研究中，評估了治療對于生殖器血流的影響。研究流程圖中顯示了每次就診進行的研究流程。研究效力評估如下所列通過a.性機能的簡單指數(shù)-女性b.McCoy女性性能力調(diào)查問巻c.自我報告的每日日記卡，其記錄性交困難和性相關(guān)陰道/生殖器癥狀的發(fā)生來測定性交困難和性功能。通過a.陰道細胞學(xué)(針對陰道成熟指數(shù))b.陰道pHc.全科醫(yī)師評估d.自我報告的每日日記卡，其記錄萎縮性陰道炎的癥狀e.對于亞研究中的患者而言，陰道4竟成1象來測定陰道萎縮。通過婦女健康調(diào)查問巻來測定QOL。通過彩色多普勒血流顯像，在亞研究患者中測定生殖器血流。研究流程圖<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>篩選檢查在基線評估前4周立即進行，除了受試者已在基線評估前#皮禁用藥物淘汰(例如，對于經(jīng)皮HRT而言4周，對于口月良HRT而言8周)。包括對于異常身體發(fā)現(xiàn)、靜坐血壓、身高和體重的描述。包括對新的臨床顯著發(fā)現(xiàn)、靜坐血壓和體重的描述。如果在過去12個月內(nèi)沒有進行過乳房X線照相的話(或者如果受試者的臨床記錄中沒有報告的話)，進行乳房X線照相。包括每次就診時的全科醫(yī)師評估，以及在篩選和最后就診時的乳房檢查。陰道涂片是用木質(zhì)刮刀從陰道上三分之一的側(cè)壁獲得的。如果最后一次自然月經(jīng)期在篩選前>6但是<12個月的話，那么需要FSH高于絕經(jīng)后婦女的下限。在針對這些測試耳又血前至少12小時患者應(yīng)禁食。眾亞砑《，逸括尿勿應(yīng)夢、游,弄^睪^浚素，在謬^#、y^,3和<5遽/亍。農(nóng)^f亞^^:^,悉,。如果子宮內(nèi)膜雙壁厚度〉5mm,進行子宮內(nèi)膜活檢。如果活檢正常，患者參與研究。在研究前日記卡上必須記錄至少3個完整周(即21天)，以進入研究；4周完全的日記數(shù)據(jù)是優(yōu)選的。通過不良事件報告(在獲得知情同意書后的所有就診時)和藥物歷史、完全身體檢查(包括體重和靜坐血壓)來監(jiān)測安全性。此外，在篩選和最后都進行下述實驗室安全研究a.血液學(xué)血紅蛋白、血細胞比容、紅血球計數(shù)、白血球計數(shù)和血小板。b.血液化學(xué)葡萄糖、尿素、肌氨酸酐、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、>喊性磷酸酶、膽固醇和甘油三酯。在篩選就診時，還對所有患者收集血液用于測定雌二醇水平。如果最后一次自然月經(jīng)周期在篩選檢查前〉6月但是<12月的話，還測定FSH。在第2、3和4次就診時進行簡單身體檢查(包括新的臨床顯著發(fā)現(xiàn)、重量和靜坐血壓)。還按照受試者流程圖所示，進行乳房X線照相(如果在篩選前12個月內(nèi)沒有進行過或者如果受試者臨床記錄中沒有報告的話)、宮頸Pap涂片(篩選)和陰道超聲波(在篩選和最后就診時)。如果陰道超聲波顯示子宮內(nèi)膜雙壁厚度〉5mm，那么進行子宮內(nèi)膜活檢。按照需要進行其它實驗室檢查，以確保符合研究包括和排除標(biāo)準(zhǔn)(StudyInclusionandExclusionCriteria)。通過沖企查交回的藥物和每名患者每日日記卡上的藥物施用記錄，來監(jiān)測治療依從性。在經(jīng)皮雌激素的以前的研究中，觀察到了大約3.4均值標(biāo)準(zhǔn)誤差的對疼痛的性交頻率的治療效果。為以90%的可能性(power);險測相似的差異，需要大約105名可評估的受試者/組(a=0.05,雙側(cè))。所有有可獲得的數(shù)據(jù)的患者都被包括在針對效力和效力相關(guān)數(shù)據(jù)的分析中。用基線分?jǐn)?shù)作為協(xié)方差(covariate)，中心和處理組作為因子，用分析協(xié)方差來分析來自第一終點的到基線的變化、疼痛性交頻率的變化以及第二終點。在末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)(LOCF)值上進行初級分析。與基線的最小均方變化與相應(yīng)的95%置信區(qū)間一起被報告。對協(xié)方差的分析用于在治療組效果內(nèi)部和之間進行測試。具有5名或更少參與患者的中心被組合為單個合并的中心。在雙側(cè)a=0.05的水平上進行統(tǒng)計測試。卩吏用與計劃相同的統(tǒng)計才莫型，在效力數(shù)據(jù)上進行Posthoc亞組分析。結(jié)果效力終點McCoy女性性能力調(diào)查問巻(MFSQ)MFSQ是對女性性興趣和機能的量度，其在基線、第4次就診和第5次就診時施用。在MFSQ的LOCF分析中，激素療法(HT)組較之安慰劑在性交期間的疼痛頻率上有統(tǒng)計顯著的減少。在最后一次就診時，HT組相對安慰劑而言，在性興趣、高潮頻率和高潮愉悅感(分別是表1-3)水平上都有統(tǒng)計上顯著的增加。較之安慰劑，HT的使用對于性生活頻率、性念頭的頻率、性生活期間的興奮/喚起、對性生活的享受以及不足的陰道潤滑沒有效果(針對MFSQ的進一步統(tǒng)計學(xué)分析，見表21)。表195%置信度<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>曰記卡受試者持有日記卡，其記錄了性交困難和性相關(guān)陰道/生殖器癥狀的發(fā)生。日記卡用于整個研究。在對日記卡的LOCF分析中，較之安慰劑而言，HT組在每次性交平均疼痛嚴(yán)重程度上有統(tǒng)計學(xué)上顯著的改善(表4)。較之安慰劑而言，HT受試者在每次性交的平均陰道干燥嚴(yán)重程度方面也有統(tǒng)計學(xué)上顯著的改善(表5)。較之安慰劑而言，HT的使用對于每個周期性交頻率沒有影響。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>表5<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>性機能的簡單指數(shù)-女性(BISF-W)該22項的調(diào)查問巻是對性興趣、活動、滿意度和喜好的詳細記載，其在基線、第4次就診和第5次就診時施用。對BISF-W而言，在LOCF分析中，HT組較之安慰劑在接受性/起始(Receptivity/Initiation)(表6)和關(guān)系滿意度(表7)方面具有顯著的改善。而在BISF-W的其它方面念頭/欲望、喚起、性生活頻率、愉悅感/高潮和影響性功能的問題上與安慰劑沒有差異(關(guān)于針對BISF-W的方差分析，見表22)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>陰道細胞學(xué)(用于陰道成熟指數(shù))作為陰道萎縮的標(biāo)記，在篩選就診和第3、4和5次就診時，從陰道的上三分之一的側(cè)壁獲得陰道細胞涂片。在LOCF分析中，較之安慰劑，HT組的表面和中間細胞(分別見表10和8)百分比有統(tǒng)計學(xué)上顯著的增加，并且副底層(parabasal)細胞的百分比有統(tǒng)計學(xué)上顯著的減少(表9)。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表9<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>陰道pH在篩選就診和第3、4和5次就診時收集陰道pH。在LOCF分析中，較之安慰劑而言，HT組的陰道pH具有統(tǒng)計學(xué)上顯著的降低(表11)。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>全科醫(yī)師評估每次就診時完成全科醫(yī)師評估(身體檢查)。如檢查醫(yī)師所評估的，較之安慰劑而言，HT組(分別見表12和13)在粘膜顏色和褶皺性方面具有統(tǒng)計學(xué)上顯著的改善(在LOCF分析中)。此外，在最后一次就診時，較之安慰劑組(42.1%)，HT組中更大量的婦女(56.6%)被評估為具有正常的、非脆弱的陰道粘膜(表14)。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>表14<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>婦女健康調(diào)查問巻婦女健康調(diào)查問巻是對絕經(jīng)后生活質(zhì)量的量度。該問巻在基線施用，并在第4和5次就診時再次施用。在對婦女健康調(diào)查問巻回復(fù)的LOCF分析中，較之安慰劑而言，HT組在抑郁情緒、身體癥狀、記憶力/注意力、血管舒縮癥狀和性行為(分別見表15-19)方面都具有統(tǒng)計上顯著的改善。而在焦慮/恐懼、睡眠問題、月經(jīng)癥狀或吸引力，使用HT沒有顯著的作用(關(guān)于對婦女健康調(diào)查問巻方差的分析，見表23)。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>表17<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>表19<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>亞研究效力終點彩色多普勒血流顯像作為亞研究的一部分，通過彩色多普勒血流顯像來測定生殖器血流的多種指數(shù)。該評估于基線就診、第4和5次就診時在亞研究受試者上進行。HT組在周期6時在舒張陰蒂動脈血流方面較之安慰劑有統(tǒng)計學(xué)顯著不同(表20)。在研究的任何時間點，對動脈血流的所有其它量度(收縮陰蒂血流，收縮和舒張的尿道、子宮動脈和陰道動脈血流)在組間并無不同。骨盆部動脈脈動(pulsatility)在亞研究的受試者中，從基線就診、第4和5次就診時的多普勒顯像來計算骨盆部動脈脈動。在任何時間點，對于評估的任何血管而言，動脈脈動在HT和安慰劑組之間沒有顯著不同。表20<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>表21<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>表22<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表23<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>安全性結(jié)果安全性概括基于被隨機分進兩個治療組(HT或安慰劑)的285名受試者。在獲得知情同意書之后，整個研究期間以及在最后一天研究藥物之后15天的所有就診時，都收集不良事件(AEs)。最頻繁報告的事件是腹部疼痛33[安慰劑組10，HT組23],背疼31[安慰劑組9，HT組22],胸疼29[安慰劑組6，HT組23]，念珠菌性陰道炎17[安慰劑組2，HT組15],頭昏眼花14[安慰劑組9，HT組5]，白帶12[安慰劑組9，HT組3]，其它陰道炎12[安慰劑組9，HT組3]，瘙癢癥11[安慰劑組2，HT組9]以及骨痛8[安慰劑組7,HT組l]。報道了6起嚴(yán)重的不良事件(SAEs)。這些意外中的兩起被評估為不相關(guān)，而四起被評估為可能相關(guān)。所有事件最終得到了解決。結(jié)論本研究評估了Premarin⑧陰道膏(1g,0.625CE/g)加低劑量Premarin/MPA(0.45mgCE/1.5mgMPA)在治療泌尿生殖器萎縮中的效力及其對于有性生活的絕經(jīng)后婦女的感受到的性經(jīng)歷的作用。較之安慰劑，HT提供了性交困難方面的統(tǒng)計學(xué)顯著改善。在陰道細胞學(xué)、陰道pH以及對陰道粘膜的主觀性醫(yī)師評估方面也都有統(tǒng)計學(xué)上顯著的改善。如在研究中所測量的，HT還改善了性經(jīng)歷的若干方面和生活質(zhì)量。在該研究中，較之安慰劑療法，HT改善了自我報告的性感受、陰道潤滑和生活質(zhì)量參數(shù)。雖然婦女自身報告接受性、性欲望和性愉悅感改善了，但是這沒有轉(zhuǎn)化為性交頻率的增加。在亞研究中，HT對于生殖器血流或盆骨部動脈脈動沒有臨床顯著影響，這是通過多普勒彩色血流顯像來測量的。沒有發(fā)現(xiàn)意料之外的安全性問題。本專利文件中提到的每篇專利、申請和印刷公開文件，包括書，都通過引用整體并入本文。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道，可在不偏離本發(fā)明宗旨的情況下，對本發(fā)明的優(yōu)選實施方式進行多種變化和修飾。所有這些變化都落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本申請要求2007年4月5日提交的美國臨時申請No.60/789,517的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，該申請通過引用整體并入本文。權(quán)利要求1.預(yù)防或治療由局部雌激素缺乏引起的病況的方法，所述方法包括向需要其的患者全身性施用(a)雌激素；和(b)孕激素(progestagen)；以及同時向所述患者局部施用(c)雌激素。2.權(quán)利要求l的方法，其中，所述全身性施用的雌激素(a)、所述全身性施用的孕激素(b)和所述局部施用的雌激素(c)每種都以連續(xù)、間歇或斷續(xù)的給藥劑量方案獨立施用，其中所述全身性施用的雌激素的每日劑量等同于大約0.15mg至大約2.5mg的結(jié)合型雌激素的劑量；所述全身性施用的孕激素的每日劑量等同于大約0.25mg至大約10mg的乙酸曱羥孕酮的劑量，或大約5mg至大約500mg的孕酮的劑量S和所述局部施用的雌激素的每日劑量等同于大約0.05mg至大約2.5mg的結(jié)合型雌激素的劑量。3.權(quán)利要求1或2的方法，其中，所述雌激素(a)和孕激素(b)是口服施用的。4.權(quán)利要求1至3中任意一項的方法，其中，所述全身性施用的雌激素包含結(jié)合型雌激素。5.權(quán)利要求1至4中任意一項的方法，其中孕激素包含黃體激素。6.權(quán)利要求1至4中任意一項的方法，其中孕激素包含乙酸甲羥孕酮。7.權(quán)利要求1至4中任意一項的方法，其中孕激素包含孕酮。8.權(quán)利要求1至7中任意一項的方法激素包含結(jié)合型雌激素。9.權(quán)利要求1至3中任意一項的方法所述全身性施用的雌激素包含結(jié)合型雌激素；所述全身性施用的孕激素包含乙酸曱羥孕酮；以及所述全身性施用的所述全身性施用的所述全身性施用的其中，所述局部施用的雌其中所述局部施用的雌激素包含結(jié)合型雌激素。10，權(quán)利要求1至9中任意一項的方法，其中，所述全身性施用的雌激素和所述全身性施用的孕激素以單一劑量形式施用。11.權(quán)利要求10的方法，其中，所述單一劑量形式包含大約0.45mg的結(jié)合型雌激素以及大約1.5mg的乙酸甲羥孕酮。12.權(quán)利要求1至11中任意一項的方法，其中所述局部施用的雌激素在一種或多種膏劑、溶液、漿體、栓劑、陰道栓或沖幾械載體中施用。13.權(quán)利要求1至11中任意一項的方法，其中，所述局部施用的雌激素在膏劑中施用。14.權(quán)利要求1至13中任意一項的方法，其中，所述局部施用的雌激素應(yīng)用到陰道或應(yīng)用到外陰，或者既應(yīng)用到陰道又應(yīng)用到外陰。15.權(quán)利要求1至14中任意一項的方法，其中，所述施用按照下述給藥劑量方案進行，所述給藥劑量方案包括每日給予所述全身性施用的雌激素和所述全身性施用的孕激素，以及每曰給予所述局部施用的雌激素。16.權(quán)利要求1至14中任意一項的方法，其中，所述施用按照下述給藥劑量方案進行，所述給藥劑量方案包括每日給予所述全身性施用的雌激素和所述全身性施用的孕激素，以及間歇或斷續(xù)給予所述局部施用的雌激素。17.權(quán)利要求16的方法，其中，所述間歇給予所述局部施用的雌激素隔天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周進行。18.權(quán)利要求1至14中任意一項的方法，其中，所述施用按照下述給藥劑量方案進行，所述給藥劑量方案包括間歇或斷續(xù)給予所述全身性施用的雌激素和所述全身性施用的孕激素，以及每曰給予所述局部施用的雌激素。19.權(quán)利要求18的方法，其中，所述間歇給予所述全身性施用的雌激素和所述全身性施用的孕激素隔天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周進行。20.權(quán)利要求1至14中任意一項的方法，其中，所述施用按照下述給藥劑量方案進行，所述給藥劑量方案包括激素，以及間歇或斷續(xù)給予所述局部施用的雌激素。21.權(quán)利要求20的方法，其中，所述間歇給予所述全身性施用的雌激素和所述全身性施用的孕激素以及所述間歇給予所述局部施用的雌激素每種獨立地隔天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周進行。22.權(quán)利要求1至21中任意一項的方法，其中，所述由局部雌激素缺乏引起的病況選自性交困難，外陰萎縮，陰道萎縮，陰道干燥，外陰瘙癢，陰道瘙癢，外陰灼痛，陰道灼痛，外陰營養(yǎng)不良，萎縮性陰道炎，絕經(jīng)期性官能障礙，和陰道、外陰、膀胱、腸或其它骨盆部器官的萎縮性變化。23.預(yù)防或治療由局部雌激素缺乏引起的病況的方法，所述方法包括向需要其的患者施用口服施用的組分和局部施用的組分，其中所述口服施用的組分包含(i)結(jié)合型雌激素；和(ii)乙酸曱羥孕酮；以及，所述局部施用的組分包含(iii)結(jié)合型雌激素；其中，所述口服施用的組分和所述局部施用的組分各自獨立地以連續(xù)、間歇或斷續(xù)的給藥劑量方案施用，其中所述口服施用的結(jié)合型雌激素以大約0.15mg至大約2.5mg的劑量施用；所述口服施用的乙酸甲羥孕酮以大約0.25mg至大約10mg的劑量施用；和所述局部施用的結(jié)合型雌激素以大約0.05mg至大約2.5mg的結(jié)合型雌激素的劑量施用。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述口服施用的結(jié)合型雌激素以大約0.45mg的劑量施用；以及所述口服施用的乙酸甲羥孕酮以大約1.5mg的劑量施用。25.權(quán)利要求23的方法，其中所述口服施用的結(jié)合型雌激素以大約0.3mg的劑量施用；以及所述口服施用的乙酸曱羥孕酮以大約1.5mg的劑量施用。26.權(quán)利要求23的方法，其中所述口服施用的結(jié)合型雌激素以大約0.625mg的劑量施用；以及所述口服施用的乙酸甲羥孕酮以大約2,5mg的劑量施用。27.權(quán)利要求23至26中任意一項的方法，其中，所述局部施用的結(jié)合型雌激素以大約0.3mg的劑量施用。28.權(quán)利要求23至26中任意一項的方法，其中，所述局部施用的結(jié)合型雌激素以大約0.45mg的劑量施用。29.權(quán)利要求23至28中任意一項的方法，其中，所述由局部雌激素缺乏引起的病況選自性交困難，外陰萎縮，陰道萎縮，陰道干燥，外陰瘙癢，陰道瘙癢，外陰灼痛，陰道灼痛，外陰營養(yǎng)不良，萎縮性陰道炎，絕經(jīng)期性官能障礙，和陰道、外陰、膀胱、腸或其它骨盆部器官的萎縮性變化。30.權(quán)利要求23至29中任意一項的方法，其中，所述局部施用的組分應(yīng)用到陰道或應(yīng)用到外陰，或者既應(yīng)用到陰道又應(yīng)用到外陰。31.權(quán)利要求23至30中任意一項的方法，其中，所述局部施用的組分在膏劑中、溶液中、漿體中、栓劑中、通過陰道栓、經(jīng)由子宮內(nèi)裝置或在機械載體中施用。32.權(quán)利要求23至30中任意一項的方法，其中，所述局部施用的組分在膏劑中施用。33.權(quán)利要求23至32中任意一項的方法，其中，所述口服施用的結(jié)合型雌激素和所述口服施用的乙酸甲羥孕酮以單一劑量形式施用。34.權(quán)利要求23的方法，其中所述局部施用的結(jié)合型雌激素在膏劑中施用，其應(yīng)用到陰道或應(yīng)用到外陰，或者既應(yīng)用到陰道又應(yīng)用到外陰；以及所述口服施用的結(jié)合型雌激素和所述口服施用的乙酸曱羥孕酮以單一劑量形式施用。35.權(quán)利要求23至34中任意一項的方法，其中，所述口服施用的組分和所述局部施用的組分每種都以每日給藥劑量方案施用。36.權(quán)利要求23至34中任意一項的方法，其中，所述口服施用的組分以每日給藥劑量方案施用，所述局部施用的組分以間歇或斷續(xù)給藥劑量方案施用。37.權(quán)利要求36的方法，其中，所述間歇給藥劑量方案包括隔天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周。38.權(quán)利要求23至34中任意一項的方法，其中，所述口服施用的組分以斷續(xù)或間歇給藥劑量方案施用，所述局部施用的組分以每曰給藥劑量方案施用。39.權(quán)利要求38的方法，其中，所述間歇給藥劑量方案包括隔天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周。40.權(quán)利要求23至34中任意一項的方法，其中，所述口服施用的組分和所述局部施用的組分每種都以間歇或斷續(xù)給藥劑量方案施用。41.權(quán)利要求40的方法，其中，所述間歇給藥劑量方案各自獨立地包括隔天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周。全文摘要本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療由局部雌激素缺乏引起的病況的方法，所述病況例如，性交困難，外陰萎縮，陰道萎縮，陰道干燥，外陰瘙癢，陰道瘙癢，外陰灼痛，陰道灼痛，外陰營養(yǎng)不良，萎縮性陰道炎或絕經(jīng)期性官能障礙。在一些實施方式中，本發(fā)明的方法包括全身性(例如口服)施用雌激素(例如結(jié)合型雌激素)和孕激素(例如MPA)同時局部施用雌激素(例如結(jié)合型雌激素)。在一些實施方式中，本發(fā)明的方法包括口服施用結(jié)合型雌激素和MPA以及外陰、陰道或外陰和陰道施用結(jié)合型雌激素，例如在膏劑中。文檔編號A61K31/57GK101415427SQ200780012412公開日2009年4月22日申請日期2007年4月5日優(yōu)先權(quán)日2006年4月5日發(fā)明者E·赫爾茨納,M·J·加斯特申請人:惠氏公司