專利名稱：：使s-腺苷-l-甲硫氨酸穩(wěn)定化的方法以及穩(wěn)定化后的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于一種使S-腺苷-L-甲硫氨酸(以下記為SAMe)穩(wěn)定化的方法以及通過該方法穩(wěn)定化后的含有SAMe的組合物。更具體地說，是關(guān)于一種儲(chǔ)存穩(wěn)定性優(yōu)秀的含有SAMe的組合物的制備方法、由該制備方法得到的含有SAMe的組合物以及使用了該組合物的成型體，該含有SAMe的組合物的制備方法的特征在于，該方法包括向含有SAMe的液體組合物中至少添加抗壞血酸類或其鹽后，將得到的液體組合物干燥或?qū)脑摰玫降囊后w組合物中得到的結(jié)晶沉淀物分離并干燥。
背景技術(shù)：
：作為生物體內(nèi)的由各種甲基轉(zhuǎn)移酶引起的甲基化反應(yīng)的甲基供應(yīng)體，SAMe是起重要作用的水溶性的生理活性物質(zhì)，從人體的幾乎全部的細(xì)胞來看，SAMe作為各種生物化學(xué)反應(yīng)中的共同因子起作用，是在例如軟骨的維持和腦內(nèi)的化合物的生成中不可缺少的物質(zhì)。由此，SAMe為重要的生理活性物質(zhì)，在歐美各國被廣泛用作抑郁癥、肝病以及關(guān)節(jié)炎等的治療藥、或者健康食品。因此，迫切需要用簡便且經(jīng)濟(jì)的方法來制備SAMe以供應(yīng)市場(chǎng)，但是由于SAMe具有熱不穩(wěn)定、容易分解的性質(zhì)，為此已經(jīng)作了許多為了提高其儲(chǔ)存穩(wěn)定性的嘗試。以往，SAMe的制備方法通常包括使用含有作為前驅(qū)體的L-甲硫氨酸的培養(yǎng)基進(jìn)行發(fā)酵生產(chǎn)的方法(例如，參照專利文獻(xiàn)7-9，非專利文獻(xiàn)l-5、8、9);使用通過酵母等微生物離析并精制后的SAMe合成酶(蛋氨酸腺苷基轉(zhuǎn)移酶(methionineadenosyltransferase)),將三磷酸腺苷(ATP)和L-甲硫氨酸作為基質(zhì)，在酶作用下合成SAMe的方法(例如，參考專利文獻(xiàn)l，非專利文獻(xiàn)6、7、9-12);以及將用合成法的方法(例如，參考專利文獻(xiàn)IO、非專利文獻(xiàn)11)得到的SAMe的組合物通過色譜法等進(jìn)行精制，并形成與硫酸或?qū)妆交撬岬柠}、或者與丁二磺酸(Butanedisulfonicacid)的鹽等，而使得SAMe穩(wěn)定化的方法(例如，參考專利文獻(xiàn)2-9)。但是，即使是用上述方法制備的SAMe鹽，在4(TC、濕度為75%的加速實(shí)驗(yàn)下，能夠比較穩(wěn)定地保存的期限大約為一個(gè)月，期限較短，因此，迫切希望提供能夠在更長時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定保存的含有SAMe的組合物的制備方法、用該制備方法得到的含有SAMe的組合物以及使用了該組合物的成型體。專利文獻(xiàn)l:特公昭61-227792號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2:特開昭59-51213號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3:特開昭52-48691號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4:特開平1-49274號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5:特公平1-49275號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)6:特公平3-501970號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)7:特公平4-21478號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)8:特公平6-30607號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)9:歐洲專利申請(qǐng)公開第1091001號(hào)說明書專利文獻(xiàn)10:美國專利申請(qǐng)公開第2002/0188116號(hào)說明書非專利文獻(xiàn)1:SchlenkF.,DePalmaR.E,，J.Biol.Chem"229,1037-1050(1957)非專利文獻(xiàn)2:ShiozakiS"etall,Agric,Biol.Chem.，53,3269-3274(1989)非專利文獻(xiàn)3:SchlenkF.,DePalmaR,E.，J.Biol.Chem.，229,1051-1057(1957)非專禾ll文獻(xiàn)4:Kusakabe，H.,Kuninaka，A.,Yoshino，H.,Agric.Biol.Chem.38,1669-1672(1974)非專利文獻(xiàn)5:MuddSH.，CantoniGL.,etall,J.Biol.Chem.,231，481-492(1958)非專利文獻(xiàn)6:MarkhamG.D.，etall,J.Biol.Chem.，255,9082-9092(1980)非專利文獻(xiàn)7:MarkhamDJ.，DeParisisJ.,J.Biol.Chem.，259,14505-14507(1984)非專利文獻(xiàn)8:ShiozakiS.，etall,J.Biotechnology.,4,345-354(1986)非專利文獻(xiàn)9:ThomasD.，Surdin-KerjanY.,J.Biol.Chem.，262,16704-16709(1987)非專利文獻(xiàn)10:ThomasD.,CherestH.，etall,.Mol.Cell.Biol.,8,5132-5139(1988)非專利文獻(xiàn)11:JoseR.Mator，F(xiàn)rankM.Raushel，Chi-HueyWong，BiotechnologyandAppliedBiochemistry.，9,39-52(1987)非專利文獻(xiàn)12:JeonghoPark,JunzheTai，CharlesA.RoessnerandA.IanScott.，Bioorganic&MedicalChemistry,Vol,4,No.12，2179-2185(1996)
發(fā)明內(nèi)容用以往的方法制備的SAMe的組合物，其穩(wěn)定性還有改善的余地，還達(dá)不到十分滿意的程度。艮口，本發(fā)明要解決的問題是，提供一種可以簡便地得到比以往穩(wěn)定性更優(yōu)秀的含有SAMe的組合物的制備方法，同時(shí)提供用該制備方法得到的含有SAMe的組合物以及使用了該組合物的成型體。本發(fā)明人等針對(duì)上述問題進(jìn)行了深入的研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過采用向含有SAMe的液體組合物中至少添加抗壞血酸類或其鹽后，蒸去得到的液體組合物中所含的溶劑使該得到的液體組合物干燥的方法，或者通過直接或在進(jìn)行精制或濃縮操作后向該液體組合物中加入溶劑等使含有SAMe的組合物結(jié)晶、將得到的沉淀物分離并干燥的方法，可以大幅度提高含有SAMe的組合物的穩(wěn)定性，從而完成本發(fā)明。艮P，本發(fā)明涉及以下(1)-(11)所示的穩(wěn)定性優(yōu)秀的含有SAMe的組合物的制備方法、用該制備方法得到的含有SAMe的組合物以及使用了該組合物的成型體。(1)一種含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括向含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的液體組合物中至少添加抗壞血酸類或其鹽后，將得到的液體組合物干燥或?qū)脑摰玫降囊后w組合物中得到的結(jié)晶沉淀物分離并干燥。(2)根據(jù)上述(1)所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物的制備方法，其中，該方法包括向含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的液體組合物中添加硫酸或其鹽、以及抗壞血酸類或其鹽后，將得到的液體組合物干燥或?qū)脑摰玫降囊后w組合物中得到的結(jié)晶沉淀物分離并干燥。(3)根據(jù)上述(1)所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物的制備方法，其中，該方法包括向含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的液體組合物中添加對(duì)甲苯磺酸或其鹽、以及抗壞血酸類或其鹽后，將得到的液體組合物干燥或?qū)脑摰玫降囊后w組合物中得到的結(jié)晶沉淀物分離并干燥。(4)根據(jù)上述(1)所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物的制備方法，其中，該方法包括向含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的液體組合物中添加硫酸或其鹽、對(duì)甲苯磺酸或其鹽、以及抗壞血酸類或其鹽后，將得到的液體組合物干燥或?qū)脑摰玫降囊后w組合物中得到的結(jié)晶沉淀物分離并干燥。(5)根據(jù)上述(2)或(4)所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物的制備方法，其中，相對(duì)于得到的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物中所含的S-腺苷-L-甲硫氨酸，所述硫酸或其鹽的量為0.1-3倍摩爾的范圍。(6)根據(jù)上述(3)或(4)所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物的制備方法，其中，相對(duì)于得到的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物中所含的S-腺苷-L-甲硫氨酸，所述對(duì)甲苯磺酸或其鹽的量為0.1-2倍摩爾的范圍。(7)根據(jù)上述(1)-(6)中任意一項(xiàng)所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物的制備方法，其中，相對(duì)于得到的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物中所含的S-腺苷-L-甲硫氨酸，所述抗壞血酸類或其鹽的量為0.1-2倍摩爾的范圍。(8)根據(jù)上述(1)所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物的制備方法，其中，所述抗壞血酸類為抗壞血酸或抗壞血酸衍生物。(9)根據(jù)上述(8)所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物的制備方法，其中，所述抗壞血酸衍生物為抗壞血酸-2-葡萄糖苷、抗壞血酸磷酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、或者抗壞血酸硬脂酸酯。(10)—種含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物，其中，該組合物是通過上述(1)-(9)中任意一項(xiàng)所述的制備方法得到的。(11)一種成型體，其中，該成型體是由上述(10)所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物得到的。具體實(shí)施例方式制備本發(fā)明的存儲(chǔ)穩(wěn)定性優(yōu)秀的含有SAMe的組合物時(shí)使用的SAMe，其制備方法沒有特別的限定，所述SAMe可以使用例如用微生物發(fā)酵生產(chǎn)的SAMe、通過使用微生物酶的半合成法制備的SAMe、或者通過化學(xué)合成法制備的SAMe中任意一者。另外，這些SAMe即使為含有SAMe以外的雜質(zhì)的SAMe也沒有特別的關(guān)系，但是，從可以直接將SAMe制成產(chǎn)品這一點(diǎn)來看，根據(jù)需要在進(jìn)行本發(fā)明的穩(wěn)定法之前將這些SAMe進(jìn)行精制操作的方法當(dāng)然更有利。精制方法可以為使用離子交換色譜法、螯合樹脂色譜法、或者活性炭色譜法等的色譜分離法，使用沉淀劑或有機(jī)溶劑的分步沉淀法，使用反滲透膜或UF膜的膜分離法，或者使用離心分離或過濾的分離法等各種方法，只要是精制效果好的方法，使用任何方法進(jìn)行精制均可。含有SAMe的液體組合物中的SAMe的濃度，隨著所含的溶劑的組成的不同而不同，但是在將該液體組合物干燥或?qū)⒌玫降慕Y(jié)晶沉淀物分離并干燥的方面來看，希望含有SAMe的液體組合物中的SAMe的濃度為5-25質(zhì)量%，優(yōu)選為10-20質(zhì)量％的范圍。使用水作為溶劑就可以很好地達(dá)到目的，也可以將水與丙酮、乙醇等有機(jī)溶劑的混合物作為溶劑。此外，從SAMe的穩(wěn)定性的觀點(diǎn)來看，希望液體組合物的pH為1-5，優(yōu)選為l-4的范圍。液體組合物的pH不足1、或超過5時(shí)，液體組合物中的SAMe的穩(wěn)定性與得到的含有SAMe的組合物的儲(chǔ)存穩(wěn)定性會(huì)降低，因此是不優(yōu)選的。此外，為了使含有SAMe的液體組合物為所希望的組成，可以通過與質(zhì)子酸型的堿性離子交換樹脂接觸處理進(jìn)行堿交換、或使用電滲析機(jī)或反滲透膜等的滲析處理來調(diào)節(jié)其組成。相對(duì)于得到的含有SAMe的組合物中所含的SAMe，向含有SAMe的液體組合物中添加的抗壞血酸類或其鹽的量為0.1-2倍摩爾、優(yōu)選為0.5-1.5倍摩爾。相對(duì)于SAMe的量不足0.1倍摩爾，或超過2倍摩爾時(shí)，得到的含有SAMe的組合物的儲(chǔ)存穩(wěn)定性會(huì)降低。此外，溶解抗壞血酸類或其鹽時(shí)，可以通過攪拌縮短溶解所需的時(shí)間。另外，從SAMe的穩(wěn)定性考慮，溶解時(shí)的液體溫度優(yōu)選為盡可能地低，但是從SAMe的溶解性方面考慮，一般為5-35T:，優(yōu)選為10-3(TC的范圍。本發(fā)明中使用的抗壞血酸類或其鹽，可以舉出抗壞血酸或其鹽、抗壞血酸衍生物或其鹽?？箟难峄蚱潲}可以舉出L-抗壞血酸、或者L-抗壞血酸鈉或L-抗壞血酸鉀等堿金屬鹽、或者L-抗壞血酸鈣等堿土類金屬鹽等。其中，特別優(yōu)選的是L-抗壞血酸或L-抗壞血酸鈉。另外，抗壞血酸衍生物可以舉出抗壞血酸-2-葡萄糖苷、抗壞血酸磷酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、或者抗壞血酸硬脂酸酯或者它們的鹽等?？箟难犷惢蚱潲}為粉末狀、粒狀或結(jié)晶狀的形狀，可以廣泛且安全地用于醫(yī)藥品或食品中。除抗壞血酸類或其鹽以外，也可以并用硫酸或其鹽，此時(shí)也可以得到存儲(chǔ)穩(wěn)定性優(yōu)秀的含有SAMe的組合物。相對(duì)于得到的含有SAMe的組合物中所含的SAMe，添加的硫酸或其鹽的量為0.1-3倍摩爾、優(yōu)選為1.5-2倍摩爾。相對(duì)于SAMe的量不足0.1倍摩爾時(shí)，得到的含有SAMe的組合物的儲(chǔ)存穩(wěn)定性會(huì)降低，超過3倍摩爾時(shí)，不僅得不到相對(duì)于存儲(chǔ)穩(wěn)定性的更好的并用效果，而且得到的含有SAMe的組合物的純度會(huì)降低，因此不優(yōu)選。另一方面，除抗壞血酸或其鹽之外，還可以添加對(duì)甲苯磺酸或其鹽，可以得到存儲(chǔ)穩(wěn)定性優(yōu)秀的含有SAMe的組合物。相對(duì)于從該含有SAMe的液體組合物中得到的含有SAMe的組合物中所含的SAMe，添加的對(duì)甲苯磺酸或其鹽的量為0.1-2倍摩爾，優(yōu)選為0.5-1.5倍摩爾。相對(duì)于SAMe的量不足0.1倍摩爾時(shí)，得到的含有SAMe的組合物的儲(chǔ)存穩(wěn)定性會(huì)降低，超過2倍摩爾時(shí)，不僅得不到相對(duì)于存儲(chǔ)穩(wěn)定性的更好的并用效果，而且得到的含有SAMe的組合物的純度會(huì)降低，因此不優(yōu)選。另外，除抗壞血酸或其鹽以外，通過并用硫酸或其鹽、以及苯磺酸或其鹽，能得到存儲(chǔ)穩(wěn)定性更優(yōu)秀的含有SAMe的組合物。相對(duì)于干燥或結(jié)晶處理后得到的含有SAMe的組合物中所含的SAMe，添加的硫酸或其鹽的量為0.1-3倍摩爾，優(yōu)選為1.5-2.5倍摩爾；相對(duì)于得到的含有SAMe的組合物中所含的SAMe，添加的對(duì)甲苯磺酸或其鹽的量為0.1-2倍摩爾，優(yōu)選為0.5-1.5倍摩爾。其中，更優(yōu)選相對(duì)于干燥分離或結(jié)晶處理后得到的含有SAMe的組合物中所含的SAMe，硫酸或其鹽的量為2倍摩爾，對(duì)甲苯磺酸或其鹽的量為1倍摩爾，抗壞血酸類或其鹽的量為0.1-2倍摩爾、更優(yōu)選為0.5-1.5倍摩爾。由此，與不添加抗壞血酸類或其鹽的以往組成的SAMe相比，通過向含有SAMe的液體組合物中添加硫酸或其鹽、對(duì)甲苯磺酸或其鹽、以及抗壞血酸類或其鹽后，將得到的液體組合物干燥或?qū)脑摰玫降囊后w組合物中得到的結(jié)晶沉淀物分離并干燥，可以得到存儲(chǔ)穩(wěn)定性更優(yōu)秀的、對(duì)甲苯磺酸或其鹽的使用量少的含有SAMe的組合物。此外，除上述添加物質(zhì)以外，還可以添加選自氫溴酸或氫碘酸等鹵酸、鹽酸或磷酸等無機(jī)酸、甲基磺酸或1，4-丁二磺酸等磺酸類、或它們的鹽中的一種或兩種以上的可以口服的物質(zhì)。為了得到本發(fā)明的含有SAMe的組合物，可以使用從含有SAMe的液體組合物中蒸去溶劑并使之干燥成固體的方法，或者向含有SAMe的液體組合物或其濃縮物中加入有機(jī)溶劑、使含有SAMe的組合物結(jié)晶分離并干燥的處理方法等。干燥方法可以舉出例如用噴霧干燥器的噴霧干燥法、或者冷凍干燥法、或減壓真空干燥法等。此外，使用結(jié)晶分離的處理方法時(shí)，通過加入相對(duì)于由SAMe、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、抗壞血酸組成的組合物的弱溶劑，例如乙醇、二乙醚等，進(jìn)行結(jié)晶、過濾、離心分離等的分離方法，可以得到含有SAMe的組合物的晶體。此外，本發(fā)明的含有SAMe的組合物為晶體或晶體狀的粉體，從儲(chǔ)存穩(wěn)定性方面來看，與不添加抗壞血酸類或其鹽的以往的產(chǎn)品同樣地優(yōu)選水分含量為1.5質(zhì)量％以下。這樣得到的含有SAMe的組合物，例如在40。C、111175%的加速條件下，與以往的含有SAMe的組合物相比，顯示顯著優(yōu)秀的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。另外，本發(fā)明的含有SAMe的組合物，根據(jù)需要，在加入其它的生理活性成分和賦形劑等添加劑后，可以進(jìn)行壓縮打片成為片狀的組合物，并進(jìn)一步將其表面進(jìn)行包覆，也可以將粉體造粒成顆粒狀或?qū)⒃炝：蟮念w粒進(jìn)行填充而膠囊化。實(shí)施例以下通過實(shí)施例和比較例對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的說明，但是本發(fā)明并不限定于這些例子。此外，根據(jù)所述專利文獻(xiàn)4、5的條件，用液相色譜法對(duì)本發(fā)明中的SAMe進(jìn)行定量分析。色譜條件為色譜柱GLScienceInc.GL-PACKPARTISIL-10SCX4.6x250mm，洗滌液0.5M甲酸銨緩沖液(pH4)，流速1.0ml/min，檢測(cè)器UV(254nm)，SAMe保留時(shí)間約400秒。實(shí)施例1(1-1至1-6)(a)酵母菌體的培養(yǎng)根據(jù)所述非專利文獻(xiàn)1、2和8的培養(yǎng)法，在20kg的含有L-甲硫氨酸的培養(yǎng)基中接種酵母菌屬(saccharomyces)的釀酒酵母(saccharomvcescerevisiae)IF02346，在培養(yǎng)溫度27-29'C下進(jìn)行有氧通氣攪拌，培養(yǎng)6天。其結(jié)果，得到18kg的菌體濃度為3.5質(zhì)量％、SAMe含量為205mg/(g干燥酵母)的酵母菌體培養(yǎng)液。(b)酵母菌體的集菌用連續(xù)旋轉(zhuǎn)(rotary)型離心機(jī)(日立HIMACCENTRIFUGECR10B2)處理18kg的上述酵母菌體培養(yǎng)液，得到3.49kg用干物換算的濃度為18質(zhì)量%的酵母菌體濃縮液。(c)SAMe的萃取將0.35kg乙酸乙酯、0.35kg蒸餾水加入到3.49kg上述酵母菌體濃縮液中，在攪拌下，室溫萃取2.5小時(shí)。用上述離心機(jī)用密閉型離心管處理菌體萃取液，在分離后的酵母殘?jiān)屑尤胝麴s水進(jìn)行再次分散后，進(jìn)行同樣的離心分離操作，得到總重為6.36kg的SAMe萃取液。(d)SAMe萃取液的精制將上述(c)中得到的萃取液通過填充了3.5L的安伯來特(amberlite)IRC-76(弱酸性離子交換樹脂)的交換柱，使SAMe暫時(shí)吸附在樹脂上。接著，使5.3L的0.00005mol/l(0.0001N)硫酸水溶液通過該交換柱、以洗滌該交換柱，然后用12L的0.2mo1/1(0.4N)硫酸水溶液洗脫SAMe，得到12.5L的SAMe洗脫液。再將該洗脫液通過填充了3.5L的安伯來特(amberlite)XAD-4(合成吸附劑)的交換柱，使雜質(zhì)吸附在樹脂上，得到12.5kg的精制后的含有SAMe的水溶液。(e)含有SAMe的水溶液的脫鹽將上述(d)中得到的含有SAMe的水溶液通過填充了2.8L的安伯來特IRA-67(弱堿性離子交換樹脂)的交換柱，得到16kg的除去了過量硫酸根離子的含有SAMe的液體組合物。相對(duì)于該含有SAMe的液體組合物中的SAMe，硫酸以1:2的摩爾比存在。(f)向含有SAMe的液體組合物中添加對(duì)甲苯磺酸向上述(e)中得到的含有SAMe的液體組合物中加入相對(duì)于SAMe為1倍摩爾的對(duì)甲苯磺酸，室溫下攪拌30分鐘使之溶解。用蒸發(fā)器將得到的溶液進(jìn)行減壓濃縮，得到950g含有SAMe的液體組合物。(g)向含有SAMe的液體組合物中添加抗壞血酸將950g上述(f)中得到的含有SAMe的液體組合物轉(zhuǎn)移到3L的燒瓶中，加入相對(duì)于SAMe為0.2、0.6、1.0、1.4、1.8、2倍摩爾的L-抗壞血酸鈉，室溫下攪拌30分鐘使之溶解。(h)干燥將1kg的如上所述得到的L-抗壞血酸鈉的添加量不同的含有SAMe的液體組合物注入到各個(gè)冷凍干燥器(日本真空技術(shù)株式會(huì)社制)的冷凍干燥用玻璃制托盤(glasstray)中，在一5(TC下冷凍后，再在最終擱板溫度為25°C的條件下冷凍干燥36小時(shí)[達(dá)到真空度13.33Pa(O.lTorr)]，使干燥后的含水率為1.5質(zhì)量％以下。得到的含有SAMe的組合物的質(zhì)量，組分的摩爾比，得到的含有SAMe的組合物在密閉玻璃容器中、40°C、RH75。/。的加速條件下的儲(chǔ)存穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)(SAMe殘留率)的結(jié)果，感官檢查(organoleptictest)(加速實(shí)驗(yàn)75天后有無異臭)的結(jié)果，如表1所示。此外，SAMe殘留率可用采用上述液相色譜法的定量法、關(guān)于儲(chǔ)存穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)后有無異臭由5名參與者的感官檢査得出。實(shí)施例2(2-1至2-6)除在實(shí)施例1的(f)操作中不添加對(duì)甲苯磺酸以外，與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行處理，得到冷凍干燥后的含有SAMe的組合物。得到的含有SAMe的組合物的質(zhì)量，組分的摩爾比，得到的含有SAMe的組合物在密閉玻璃容器中、4(TC、RH75M的加速條件下的儲(chǔ)存穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)(SAMe殘留率)的結(jié)果，感官檢查(加速實(shí)驗(yàn)75天后有無異臭)的結(jié)果，如表2所示。比較例1除在實(shí)施例1的(g)操作中不添加L-抗壞血酸鈉以外，與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行處理，得到冷凍干燥后的含有SAMe的組合物。得到的含有SAMe的組合物中的組分摩爾比為SAMe:硫酸對(duì)甲苯磺酸=1:2:1。得到的含有SAMe的組合物的質(zhì)量，組分的摩爾比，得到的含有SAMe的組合物在密閉玻璃容器中、4(TC、RH75。/。的加速條件下的儲(chǔ)存穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)(SAMe殘留率)的結(jié)果，感官檢査(加速實(shí)驗(yàn)75天后有無異臭)的結(jié)果，如表1所示。比較例2除不添加L-抗壞血酸鈉以外，與實(shí)施例2同樣地進(jìn)行處理，得到142g冷凍干燥后的含有SAMe的組合物。得到的含有SAMe的組合物中的組分摩爾比為SAMe:硫酸=1:2。得到的含有SAMe的組合物的質(zhì)量，組分的摩爾比，得到的含有SAMe的組合物在密閉玻璃容器中、40°C、RH75Q/。的加速條件下的儲(chǔ)存穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)(SAMe殘留率)的結(jié)果，感官檢査(加速實(shí)驗(yàn)75天后有無異臭)的結(jié)果，如表2所示。比較例3(3-1至3-2)與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行從(a)到(f)的操作，得到950g含有SAMe的液體組合物。將該溶液直接注入到冷凍干燥器(日本真空技術(shù)株式會(huì)社制)的冷凍干燥用玻璃制托盤中，在一50'C下冷凍后，再在最終擱板溫度為25t:的條件下冷凍干燥36小時(shí)[達(dá)到真空度13.33Pa(O.lTorr)]。冷凍干燥后，向該含有SAMe的組合物中加入相對(duì)于SAMe為0.6、1.0倍摩爾的L-抗壞血酸鈉，在氮?dú)鈿夥障拢谌槔徶惺覝財(cái)嚢杌旌?。得到的含有SAMe的組合物的質(zhì)量，組分的摩爾比，得到的含有SAMe的組合物在密閉玻璃容器中、40°C、RH75。/。的加速條件下的儲(chǔ)存穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)(SAMe殘留率)的結(jié)果，感官檢查(加速實(shí)驗(yàn)75天后有無異臭)的結(jié)果，如表3所示。比較例4(4-1至4-2)除在(f)操作中不添加對(duì)甲苯磺酸以外，與比較例3同樣地進(jìn)行處理，得到含有SAMe的組合物。得到的含有SAMe的組合物的質(zhì)量，組分的摩爾比，得到的含有SAMe的組合物在密閉玻璃容器中、40°C、RH75Q/。的加速條件下的儲(chǔ)存穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)(SAMe殘留率)的結(jié)果，感官檢査(加速實(shí)驗(yàn)75天后有無異臭)的結(jié)果，如表3所示。表1為含有SAMe的組合物在密閉玻璃容器中，在40°C、RH75。/。的加速條件下的儲(chǔ)存穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果(含對(duì)甲苯磺酸的含有SAMe的組合物)。表2為含有SAMe的組合物在密閉玻璃容器中，在40°C、RH75。/。的加速條件下的儲(chǔ)存穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果(不含對(duì)甲苯磺酸的含有SAMe的組合物)。表3為含有SAMe的組合物在密閉玻璃容器中，在4(TC、RH75Q/。的加速條件下的儲(chǔ)存穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果(在冷凍干燥前與冷凍干燥后添加L-抗壞血酸鈉的比較)。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>*h含有SAMe的組合物中所含的各成分的摩爾比(SAMe:硫酸對(duì)甲苯磺酸L-抗壞血酸鈉)*2:A表示無異臭，B表示僅有少量異臭，C表示有異臭表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>n含有SAMe的組合物中所含的各成分的摩爾比(SAMe:硫酸對(duì)甲苯磺酸L-抗壞血酸鈉)*2:A表示無異臭，B表示僅有少量異臭，C表示有異臭表3<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>;工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種通過向含有SAMe的液體組合物中至少添加抗壞血酸類或其鹽，根據(jù)需要攪拌溶解后，將該液體組合物干燥或?qū)脑撘后w組合物中得到的結(jié)晶沉淀物分離并干燥，來制備儲(chǔ)存穩(wěn)定性極其優(yōu)秀的含有SAMe的組合物的方法。此外，本發(fā)明中，通過添加抗壞血酸類或其鹽，可以減少對(duì)甲苯磺酸的添加量。而且，可以通過提高儲(chǔ)存穩(wěn)定性來抑制伴隨著分解產(chǎn)生的硫磺臭味，從而使得容易攝取性得以大幅度改善。權(quán)利要求1.一種含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括向含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的液體組合物中至少添加抗壞血酸類或其鹽后，將得到的液體組合物干燥或?qū)脑摰玫降囊后w組合物中得到的結(jié)晶沉淀物分離并干燥。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物的制備方法，其中，該方法包括向含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的液體組合物中添加硫酸或其鹽、以及抗壞血酸類或其鹽后，將得到的液體組合物干燥或?qū)脑摰玫降囊后w組合物中得到的結(jié)晶沉淀物分離并干燥。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物的制備方法，其中，該方法包括向含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的液體組合物中添加對(duì)甲苯磺酸或其鹽、以及抗壞血酸類或其鹽后，將得到的液體組合物干燥或?qū)脑摰玫降囊后w組合物中得到的結(jié)晶沉淀物分離并干燥。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物的制備方法，其中，該方法包括向含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的液體組合物中添加硫酸或其鹽、對(duì)甲苯磺酸或其鹽、以及抗壞血酸類或其鹽后，將得到的液體組合物干燥或?qū)脑摰玫降囊后w組合物中得到的結(jié)晶沉淀物分離并干燥。5、根據(jù)權(quán)利要求2或4所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物的制備方法，其中，相對(duì)于得到的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物中所含的S-腺苷-L-甲硫氨酸，所述硫酸或其鹽的量為0.1-3倍摩爾的范圍。6、根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物的制備方法，其中，相對(duì)于得到的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物中所含的S-腺苷-L-甲硫氨酸，所述對(duì)甲苯磺酸或其鹽的量為0.1-2倍摩爾的范圍。7、根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物的制備方法，其中，相對(duì)于得到的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物中所含的S-腺苷-L-甲硫氨酸，所述抗壞血酸類或其鹽的量為0.1-2倍摩爾的范圍。8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物的制備方法，其中，所述抗壞血酸類為抗壞血酸或抗壞血酸衍生物。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物的制備方法，其中，所述抗壞血酸衍生物為抗壞血酸-2-葡萄糖苷、抗壞血酸磷酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、或者抗壞血酸硬脂酸酯。10、一種含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物，其中，該組合物是通過權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的制備方法得到的。11、一種成型體，其中，該成型體是由權(quán)利要求IO所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物得到的。全文摘要本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定性極其優(yōu)秀的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物的制備方法、用該制備方法得到的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物、由該組合物得到的成型體。該含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的組合物的制備方法包括向含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的液體組合物中至少添加抗壞血酸類或其鹽后，將得到的液體組合物干燥或?qū)脑摰玫降囊后w組合物中得到的結(jié)晶沉淀物分離并干燥。文檔編號(hào)A61P25/00GK101374529SQ20078000312公開日2009年2月25日申請(qǐng)日期2007年1月16日優(yōu)先權(quán)日2006年1月17日發(fā)明者莪山真興,高野健太郎申請(qǐng)人:三菱瓦斯化學(xué)株式會(huì)社