專利名稱：：一種含抗代謝類藥物的溫控緩釋注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含抗代謝類藥物的溫控緩釋注射劑，屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
。具體而言，該發(fā)明涉及一種能將抗代謝類藥物穩(wěn)定釋放于實(shí)體腫瘤局部的緩釋凝膠制劑，主要為緩釋凝膠注射劑，該緩釋凝膠制劑在室溫下為水溶液，在熱血動物體內(nèi)可變?yōu)榘牍虘B(tài)或固態(tài)凝膠，因而能將所包涵的抗代謝類藥物在腫瘤局部緩慢釋放，從數(shù)日至數(shù)周。(二)
背景技術(shù)：
：化療藥物局部應(yīng)用，特別是局部緩釋，已經(jīng)成為當(dāng)前實(shí)體腫瘤化療的研究方向和熱點(diǎn)。然而，目前可生物降解的緩控釋制劑多用固態(tài)聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作為緩釋載體。由于此類高分子載體的疏水性能，這些聚合物在緩釋藥物制備過程中需要有機(jī)溶劑，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲酰胺等。為去除有毒的有機(jī)溶劑，必須廣泛干燥。因此，在大多數(shù)情況下，最終緩釋制劑多為固體形狀(例如，微球，片狀或棒狀)，需要較復(fù)雜的植入過程，且易造成組織創(chuàng)傷甚至腫瘤細(xì)胞種植或播散。另外，有機(jī)溶劑或高熱過程常導(dǎo)致許多抗癌有效成份降解變性，固體植入劑也不能有效覆蓋腫瘤切除后的不規(guī)則瘤腔，因此對術(shù)后殘留腫瘤細(xì)胞不能有效清除，不能有效控制術(shù)后復(fù)發(fā)。因此，研究開發(fā)新的易于操作、環(huán)保、有效且適用廣泛的緩釋制劑便成為目前亟待解決的問題。(三)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含抗代謝類藥物的抗癌藥物緩釋劑，具體而言，是一種含抗代謝類藥物的緩釋凝膠注射劑。該緩釋凝膠制劑在室溫下為水溶液，在熱血動物體內(nèi)可變?yōu)榘牍虘B(tài)或固態(tài)凝膠；流動性好不僅能使緩釋劑有效覆蓋腫瘤切除后的不規(guī)則瘤腔從而對術(shù)后殘留腫瘤細(xì)胞有效清除，對術(shù)后止血及預(yù)防瘤細(xì)胞擴(kuò)散也有較好的預(yù)防效果。半固態(tài)或固態(tài)凝膠不僅能延長藥物釋放時間還可維持較高的藥物濃度，并能增加藥物的敏感性;該抗癌藥物緩釋劑不僅具有好的釋藥特性，而且環(huán)保、刺激性小，應(yīng)用方便，效果明顯。研究表明疏水性聚酯與親水性聚乙二醇所形成的兩親性共聚物具有獨(dú)特的溫度敏感性，在常溫下為水溶液，在體溫條件下可變?yōu)榘牍虘B(tài)或固態(tài)凝膠，因此可以將所含的藥用成分緩慢釋放。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)當(dāng)疏水性聚酯與親水性聚乙二醇所形成的兩親性共聚物水溶液與一定量的抗代謝類藥物混合后可形成具有緩釋功能的注射用水凝膠，該水凝膠在5°C-25°C條件下為透明液態(tài)，在3(TC-37。C左右可變?yōu)椴涣鲃拥陌牍虘B(tài)或固態(tài)水凝膠。但此凝膠化溫度受多種因素影響，其中主要是水凝膠中藥物種類、藥物含量、兩親性共聚物的分子量、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、聚乙二醇的分子量、聚酯中單體的重量比。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，含抗代謝類藥物的水凝膠可將其中的抗代謝類藥物緩慢釋放，其釋放的周期可為數(shù)日到數(shù)月，主要取決于所用兩親性共聚物的分子量、聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段構(gòu)型、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、抗代謝類藥物的種類及含量。經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明緩釋凝膠注射劑由以下成分組成A:抗代謝類藥物0.01-40%B:兩親性共聚物5%-40%C:溶媒60%-90%D:調(diào)節(jié)劑0—10%以上為重量百分比其中，緩釋凝膠注射劑的制備有多種方法，本發(fā)明溫控緩釋注射劑可用下列方法和步驟制備-(1)先用溶媒配制兩親性共聚物水溶液(B+C)，然后加入一定量的抗代謝類藥物(A)，溶解混勻后成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存?zhèn)溆?。?yīng)用前復(fù)溶、體內(nèi)注射；此種方法較適合易于水解變性的藥物。與抗代謝類藥物的混合可在生產(chǎn)車間完成，也可將其單獨(dú)分裝運(yùn)輸儲存，在臨床應(yīng)用前完成。在生產(chǎn)車間完成有利于醫(yī)護(hù)人員操作。所制成的抗癌緩釋凝膠注射劑在-l(TC或以下可儲存l-2年。若在臨床應(yīng)用前進(jìn)行抗代謝類藥物與可注射性水凝膠的混合，最好在注射前1到3天完成并儲存在低溫最好冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用。兩親性共聚物在注射性水凝膠中的含量可為5%到40%，但以10%到30%為優(yōu)選，15%到28%為最優(yōu)選。(2)分別配制兩親性共聚物水溶液和抗代謝類藥物，單獨(dú)分裝儲存，注射前將兩親性共聚物水溶液和抗代謝類藥物充分混勻后制成抗癌緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用；(3)先配制抗代謝類藥物制成藥物注射液，然后與一定量的兩親性共聚物混合成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存?zhèn)溆?。?yīng)用前復(fù)溶后體內(nèi)注射；此種方法較適用于水溶性差但穩(wěn)定性好的藥物。與兩親性共聚物的混合可在生產(chǎn)車間完成，也可將其單獨(dú)分裝運(yùn)輸儲存，在臨床應(yīng)用前完成。若在臨床應(yīng)用前進(jìn)行混合，最好在注射前1到3天完成并儲存在低溫最好冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用。兩親性共聚物在注射性水凝膠中的含量可為5%到40%，但以10%到30%為優(yōu)選，15%到28%為最優(yōu)選。(4)分別配制抗代謝類藥物水溶液和兩親性共聚物，單獨(dú)分裝儲存，在注射前將抗代謝類藥物水溶液和兩親性共聚物充分混勻后制成抗癌緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用；(5)將一定量的兩親性共聚物與一定量的抗代謝類藥物混合，然后加溶媒制成溫控緩釋注射劑。儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用；凝膠過程可在生產(chǎn)車間完成，也可將兩親性共聚物與抗代謝類藥物可單獨(dú)或混合后包裝、運(yùn)輸、儲存，在臨床應(yīng)用前加溶媒。若在臨床應(yīng)用前加溶媒，最好在注射前充分混合并儲存在低溫最好冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用?？勾x類藥物和緩釋凝膠的包裝及應(yīng)用取決于生產(chǎn)工藝和臨床應(yīng)用要求?？勾x類藥物和緩釋凝膠可單獨(dú)或組(混)合包裝。組合包裝指單獨(dú)生產(chǎn)并分裝后儲存在統(tǒng)一個包裝盒內(nèi)，而混合包裝指抗代謝類藥物均勻分散于緩釋凝膠中。單獨(dú)或組合包裝與混合包裝的不同之處是，當(dāng)單獨(dú)或組合包裝時抗代謝類藥物在體內(nèi)注射前與緩釋凝膠混合，而混合包裝則是在生產(chǎn)過程中已將抗代謝類藥物均勻分散于緩釋凝膠中，用前只需在室溫下升溫后直接注射。或(6)將一定量的兩親性共聚物與一定量的抗代謝類藥物混合，單獨(dú)或混合后包裝、運(yùn)輸、儲存，在臨床應(yīng)用前加溶媒充分混合并儲存在低溫至冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用。以上方法中可加入0-15%的調(diào)節(jié)劑。上述方法只是用于說明而非局限本發(fā)明。其中方法"(1)"為優(yōu)選。緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備。然而藥物的種類與含量以及兩親性共聚物的組成與單體的重量比是決定緩釋注射劑的凝膠化溫度和藥物釋放行為的關(guān)鍵因素，須經(jīng)大量試驗(yàn)和創(chuàng)造性勞動才可獲得。緩釋凝膠的黏度為10cp-3000cp(5。C-3(TC時)，優(yōu)選100cp-2000cp(5°C-3CTC時)，最優(yōu)選100cp-1000cp(5°C-3CTC時)。本發(fā)明中可用的抗代謝類藥物很多，抗代謝類藥物選自，但不限于，6-巰基嘌呤、培美曲塞、培美曲塞二鈉、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、葉酸、魯米曲塞、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、卡莫氟、替加氟、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱、諾拉曲塞和戊糖苷。上述抗代謝類藥物以培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、阿糖胞苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、克拉屈濱、諾拉曲塞為優(yōu)選，以培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、地西他濱、阿糖胞苷、卡培他濱、吉西他濱為最優(yōu)選。抗代謝類藥物在緩釋劑中的重量百分比從O.01%-40%，以O(shè).1%-30%為優(yōu)選，以1%-20%為最最優(yōu)選。適合于本發(fā)明的兩親性共聚物由聚酯及聚乙二醇組成，其中，聚酯及聚乙二醇嵌段構(gòu)型為聚酯-聚乙二醇-聚酯或聚乙二醇-聚酯-聚乙二醇，以聚酯-聚乙二醇-聚酯為首選；聚酯可為，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)中的任意一種或多種的共聚物。上述聚酯的平均分子量可為500-30000，其中以800-20000為優(yōu)選，IOOO-IOOOO為最優(yōu)選。聚酯及聚乙二醇嵌段共聚物可為，但不限于，聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯(PLGA-PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇(PEG-PLA-PEG)、聚乙二醇-乙交酯丙交酯-聚乙二醇(PEG-PLGA-PEG)，其中以PLGA-PEG-PLGA和PEG-PLGA-PEG為優(yōu)選，以PLGA-PEG-PLGA為最優(yōu)選。適合于本發(fā)明的上述聚酯中，以PLA和PLGA為優(yōu)選，以PLGA為最優(yōu)選；當(dāng)選用聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)時，乳酸與羥基乙酸的重量比對控制藥物釋放起到重要調(diào)節(jié)作用，二者的重量比可為15-1:1;其中以9-l:l為優(yōu)選，以5-l:l為最優(yōu)選。換言之，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為95/5到60/40(重量)，優(yōu)選為75/25到40/60(重量)，以75/25到50/50(重量)為最優(yōu)選。共混的方法是任意的。乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限于，300-30，000，但以500-20，OOO為優(yōu)選，以IOOO-IO，OOO為最優(yōu)選。兩親性共聚物的平均分子量可為500-28000，其中以600-16000為優(yōu)選，1000-8000為最優(yōu)選；兩親性共聚物中，聚酯與聚乙二醇的重量比可為9-6:1-4，以9-7:l-3為優(yōu)選，以9-7:l-2為最優(yōu)選，換言之，兩親性共聚物中聚乙二醇的重量百分比可為5%-40%，以7%到30%為優(yōu)選，以10%到25%為最優(yōu)選，聚酯的重量百分比可為60%-95%，以70%到93%為優(yōu)選，以75%到90%為最優(yōu)選；兩親性共聚物的凝膠化溫度，即變?yōu)椴涣鲃幽z的溫度，可為3(TC-37'C，以31°036.5'C為優(yōu)選，以32'C-36'C為最優(yōu)選。聚乙二醇的平均分子量可為200-20000，其中以300-10000為優(yōu)選，500-3000為最優(yōu)選。緩釋凝膠系統(tǒng)中的溶媒為滅菌后可體內(nèi)注射的液體，如，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、細(xì)胞培養(yǎng)液，體液、組織液或各種鹽配制的緩沖液，如，但不限于，磷酸鹽緩沖液。溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，但必須嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作。溶媒在緩釋注射劑中的重量百分比為60%-90%，以70%-90%為優(yōu)選，以75%-85%為最優(yōu)選。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)緩釋凝膠中加入甘露醇、山梨醇等物質(zhì)時，凝膠化溫度和藥物釋放速度可以發(fā)生一定程度的變化，此類可調(diào)節(jié)藥物釋放速度或凝膠化溫度的物質(zhì)稱為調(diào)節(jié)劑。緩釋凝膠中可加入的調(diào)節(jié)劑可為，但不限于，各種糖或鹽、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40、土溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠中的一種或其組合。調(diào)節(jié)劑可為其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。其在緩釋凝膠中的重量比可為0.01%-15.0%，因具體需要而定。緩釋注射劑的給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。上述臟器的腫瘤可為不同的病理類型，淋巴結(jié)的淋巴結(jié)的腫瘤分為何杰金淋巴結(jié)瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌等，腦腫瘤包括膠質(zhì)瘤等。然而常見的腫瘤包括腦腫瘤、腦膠質(zhì)瘤、腎癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、睪丸癌等實(shí)體腫瘤。除上述原發(fā)腫瘤外，其在大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓、脊柱、腎臟、腎上腺、肝、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸等處的轉(zhuǎn)移瘤也使本發(fā)明的適應(yīng)癥。緩釋注射劑可用于腫瘤切除術(shù)后，可有效控制殘存瘤細(xì)胞，因而可控制術(shù)后復(fù)發(fā)；可用于各種原因不能手術(shù)切除的病人；可用于控制轉(zhuǎn)移病灶，如淋巴結(jié)等；用于晚期病人；控制晚期并發(fā)癥；與其抗癌藥物或方法聯(lián)合，如局部注射的的抗癌藥物與其它途徑給藥的化療藥物的聯(lián)合、與放療或免疫治療的聯(lián)合?？勾x類藥物的臨床應(yīng)用劑量取決于病人的具體情況，包括年齡、體重、性別、腫瘤類型、腫瘤部位、腫瘤大小及數(shù)目、治療經(jīng)歷?？蓮?.001到1000mg/kg體重，以0.l-500mg/kg為優(yōu)選，0.5-300mg/kg為最優(yōu)選。對于以臨床可全身給藥的原料藥制成的緩釋凝膠注射劑，其用藥總量可為其靜脈用藥最大耐受量的數(shù)倍以上。本發(fā)明所制的緩釋注射劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l.將4、2、l和O.5g兩親性嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)分別放入甲、乙、丙、丁四個容器中，然后分別向甲、乙、丙及丁四個容器中加注射用水6、8、9和9.5毫升，制得40%、20%、10%和5%水凝膠。兩親性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量為800-1200，占兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6:1。實(shí)施例2.測定實(shí)施例l中四種水凝膠的凝膠化溫度，結(jié)果表明40%和20%的水凝膠的凝膠化溫度分別為28。C(40%)和35。C(20%)，而10。/。和5。/。的水凝膠的凝膠化溫度10。C-38。C下未測出。實(shí)施例3.將4、2、l和O.5g兩親性嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)分別放入甲、乙、丙、丁四個容器中，然后分別向甲、乙、丙及丁四個容器中加注射用水6、8、9和9.5毫升，制得40%、20%、10%和5%水凝膠。兩親性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量為1200-1600，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4:1。實(shí)施例4.測定實(shí)施例3中四種水凝膠的凝膠化溫度，結(jié)果表明40%和20%的水凝膠的的凝膠化溫度分別為29。C(40%)和36。C(20%)，而10。/。和5。/。的水凝膠的凝膠化溫度10。C-38。C下未測出。以上試驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)凝膠水溶液濃度低于5%-10%時，凝膠化反應(yīng)不穩(wěn)定，黏度太低；當(dāng)凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應(yīng)受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射。實(shí)施例5.將2.5g兩親性嵌段共聚物(兩親性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量為1500，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為5:1)放入容器中，然后加生理鹽水7.5毫升，制得25%共聚物水凝膠。然后平均分裝到5個分別盛有400、200、100、20和2mg卡莫氟的容器中，制得含20%、10%、5%、1%和0.1%卡莫氟的抗癌緩釋凝膠注射劑。測得其凝膠化溫度分別為36。C、34°C、33.5°C、32。C和3(TC。實(shí)施例6.將2.5g兩親性嵌段共聚物(兩親性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量為1500，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為5:1)放入容器中，然后加生理鹽水7.5毫升，制得25%共聚物水凝膠。然后平均分裝到5個分別盛有400、200、100、20和2mg吉西他濱的容器中，制得含20%、10%、5%、1%和0.1%吉西他濱的抗癌緩釋凝膠注射劑。測得其凝膠化溫度分別為37。C、36°C、35°C、32。C和3(TC。實(shí)施例7.測定實(shí)施例5和6的不同濃度卡莫氟和吉西他濱的小鼠體內(nèi)(皮下)釋藥周期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)20%、10%、5%、1%和0.1%卡莫氟體內(nèi)釋放的平均時間(以血液中可測到時間估計(jì))分別為74、57、50、45和40天；20%、10%、5%、1%和0.1%吉西他濱的體內(nèi)釋放的平均時間分別為68、56、44、40和36天。實(shí)施例8.按照方法"(1)"制得的抗癌緩釋凝膠注射劑應(yīng)用較方便，結(jié)合實(shí)施例l-6制得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經(jīng)測定凝膠化溫度和體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的緩釋凝膠注射劑中嵌段共聚物水溶液的濃度及藥物在凝膠注射劑重量百分比范圍如下(1)10%-30%的嵌段共聚物水溶液，含0.005%-30%卡莫氟或吉西他濱；(2)10%-30%的嵌段共聚物水溶液，含0.05%-30%卡培他濱或替加氟；12%-28%的嵌段共聚物水溶液，含O.05%-30%異卡培他濱或扎西他濱；(4)12%-26%的嵌段共聚物水溶液，含O.01%-25%卡莫氟或吉西他濱；(5)11%-30%的嵌段共聚物水溶液，含O.01%-25%5-氟尿嘧啶或6-巰基嘌呤;(6)12%-30%的嵌段共聚物水溶液，含O.01%-25%培美曲塞或甲氨蝶呤；(7)10%-32%的嵌段共聚物水溶液，含O.01%-25%阿糖胞苷或雷替曲塞；(8)13%-28%的嵌段共聚物水溶液，含O.1%-25%雷替曲占或諾拉曲塞；(9)14%-29%的嵌段共聚物水溶液，含O.1%-20%克拉屈濱或氟達(dá)拉濱；(10)12%-28%的嵌段共聚物水溶液，含O.2%-22%吉西他濱或脫氧氟脲苷；(11)15%-30%的嵌段共聚物水溶液，含O.25%-25%葉酸或魯米曲塞；(12)10%-32%的嵌段共聚物水溶液，含O.5%-25%恩曲他濱或加洛他濱；(13)11%-28%的嵌段共聚物水溶液，含O.75%-25%卡莫氟；(14)9%-32%的嵌段共聚物水溶液，含1%-28%卡莫氟；(15)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-15%卡莫氟或吉西他濱；(16)10%-25%的嵌段共聚物水溶液，含1%-18%卡莫氟或吉西他濱；(17)10%-20%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%5-氟尿嘧啶或培美曲塞；(18)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-10%諾拉曲塞或克拉屈濱；(19)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-15%卡莫氟或吉西他濱；(20)15%-25%的嵌段共聚物水溶液，含1%-10%吉西他濱或脫氧氟脲苷；(2])13%-28%的嵌段共聚物水溶液，含O.1%-15%氟脲苷或巰嘌呤；(22)14%-26%的嵌段共聚物水溶液，含0.2%-18%伊巴他濱或安西他濱；或(23)10%-30%的嵌段共聚物水溶液，含0.05%-10%咪唑他濱或米托醌。上述抗癌緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度為32。C-37.5。C，動物體內(nèi)釋放時間為2-8周。當(dāng)凝膠水溶液濃度低于5%-12%時，凝膠化反應(yīng)不穩(wěn)定，黏度太低；當(dāng)凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應(yīng)受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1000-1500，占兩親性嵌段共聚物重量的15-25%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6-9:1。實(shí)施例9.按照方法"(1)"制得的抗癌緩釋凝膠注射劑應(yīng)用較方便，結(jié)合實(shí)施例l-6制得多種緩釋凝膠注射劑，經(jīng)測定凝膠化溫度和體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的緩釋凝膠注射劑中嵌段共聚物水溶液的濃度及藥物在凝膠注射劑重量百分比范圍還包括列之一:(1)20%-25%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--20%卡莫氟或吉西他濱；(2)20%-26%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--10%卡培他濱或替加氟；(3)20%-28%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--20%異卡培他濱或扎西他濱；(4)20%-26%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%--20%卡莫氟或吉西他濱；(5)18%-30%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%--20%5-氟尿嘧啶或6-巰基嘌呤;(6)18%-30%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%--20%培美曲塞或甲氨蝶呤；(7)18%-28%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%--20%阿糖胞苷或雷替曲塞；(8)18%-26%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--20%雷替曲占或諾拉曲塞；(9)18%-28%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--20%克拉屈濱或氟達(dá)拉濱；(10)18%--26%的嵌段共聚物水溶液，含O.6%-20%吉西他濱或脫氧氟脲苷(11)16%--26%的嵌段共聚物水溶液，含2%-20%葉酸或魯米曲塞；(12)16%--30%的嵌段共聚物水溶液，含5%-25%恩曲他濱或加洛他濱；(13)16%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-20%卡莫氟或戊糖苷；(14)16%--25%的嵌段共聚物水溶液，含10%-20%吉西他濱；(15)18%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%卡莫氟或吉西他濱；(16)18%--25%的嵌段共聚物水溶液，含2%-18%卡莫氟或吉西他濱；(17)18%--26%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%5-氟尿嘧啶或培美曲塞；(18)18%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-10%諾拉曲塞或克拉屈濱；(19)18%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%卡莫氟或吉西他濱；(20)18%--25%的嵌段共聚物水溶液，含5%-10%吉西他濱或脫氧氟脲苷；(21)13%-28%的嵌段共聚物水溶液，含O.1%-15%右雷佐生；(22)14%-26%的嵌段共聚物水溶液，含0.2%-18%硫鳥嘌呤或米托坦；或(23)10%-30%的嵌段共聚物水溶液，含0.05%-10%羥基脲或右雷佐生。上述抗癌緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度為32。C-37.5。C，動物體內(nèi)釋放時間為2-8周。當(dāng)凝膠水溶液濃度低于5%-12%時，凝膠化反應(yīng)不穩(wěn)定，黏度太低；當(dāng)凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應(yīng)受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1000-1500，占兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4-8:1。實(shí)施例IO按照方法"(1)"制得的抗癌緩釋凝膠注射劑應(yīng)用較方便，結(jié)合實(shí)施例l-6制得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經(jīng)測定凝膠化溫度和體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的抗癌緩釋凝膠注射劑還包括如下含藥濃度、成分組成和重量百分比(1)1%卡莫氟或吉西他濱，由10mg卡莫氟或吉西他濱、300mg兩親性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成；(2)5%卡培他濱或替加氟，由50mg卡培他濱或替加氟、280mg兩親性嵌段共聚物和720ul蒸餾水配制而成；(3)5%異卡培他濱或扎西他濱，由50mg異卡培他濱或扎西他濱、250mg兩親性嵌段共聚物和750ul生理鹽水配制而成；(4)8%卡莫氟或吉西他濱，由80mg卡莫氟或吉西他濱、230mg兩親性嵌段共聚物和770ul注射用水配制而成；(5)10%5-氟尿嘧啶或6-巰基嘌呤，由100mg5-氟尿嘧啶或6-巰基嘌呤、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(6)2%培美曲塞或甲氨蝶呤，由20mg培美曲塞或甲氨蝶呤、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul生理鹽水配制而成；(7)5%阿糖胞苷或雷替曲塞，由50mg阿糖胞苷或雷替曲塞、280mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和700ul注射用水配制而成；(8)2%雷替曲占或諾拉曲塞，由20mg雷替曲占或諾拉曲塞、260mg兩親性嵌段共聚物、30mg甘露醇、710ul蒸餾水配制而成；(9)3%克拉屈濱或氟達(dá)拉濱，由30mg克拉屈濱或氟達(dá)拉濱、230mg兩親性嵌段共聚物、0.04g甘露醇和730ul生理鹽水配制而成；(10)2.5%吉西他濱或脫氧氟脲苷，由25mg吉西他濱或脫氧氟脲苷、200mg兩親性嵌段共聚物、0.05g甘露醇和750ul注射用水配制而成；(11)2%葉酸或魯米曲塞，由20mg葉酸或魯米曲塞、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(12)5%恩曲他濱或加洛他濱，由50mg恩曲他濱或加洛他濱、200mg兩親性嵌段共聚物、0.02g山梨醇和780ul生理鹽水配制而成；(13)5%伊諾他濱或卡莫氟，由50mg伊諾他濱或卡莫氟、230mg兩親性嵌段共聚物、0.07g甘露醇和700ul生理鹽水配制而成；(14)5%卡莫氟或戊糖苷，50mg卡莫氟或戊糖苷、由200mg兩親性嵌段共聚物、0.Olg甘露醇和790ul注射用水配制而成；(15)8%卡莫氟或吉西他濱，由80mg卡莫氟或吉西他濱、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(16)10%卡莫氟或吉西他濱，由100mg卡莫氟或吉西他濱、200mg兩親性嵌段共聚物、10mg山梨醇和790ul生理鹽水配制而成；(17)2%5-氟尿嘧啶或培美曲塞，由20mg5-氟尿嘧啶或培美曲塞、230mg兩親性嵌段共聚物、90mg甘露醇和680ul生理鹽水配制而成；(18)5%諾拉曲塞或克拉屈濱，由50mg諾拉曲塞或克拉屈濱、230mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和750ul注射用水配制而成；(19)15%卡莫氟或吉西他濱，由150mg卡莫氟或吉西他濱、220mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760uml磷酸鹽緩沖液配制而成；或(20)20%吉西他濱或脫氧氟脲苷，由200mg吉西他濱或脫氧氟脲苷、250mg兩親性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理鹽水配制而成。研究表明，上述抗癌緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度為32'C-37.5'C，動物體內(nèi)釋放時間為2-8周。當(dāng)凝膠水溶液濃度低于5%-12%時，凝膠化反應(yīng)不穩(wěn)定，黏度太低；當(dāng)凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應(yīng)受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1200-1600，占兩親性嵌段共聚物重量的18%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為3-6:1?？拱┚忈屇z注射劑的治療效果可通過如下試驗(yàn)和治療實(shí)施例進(jìn)一步說明實(shí)施例ll按照方法"(1)"制得的抗癌緩釋凝膠注射劑應(yīng)用較方便，結(jié)合實(shí)施例l-6制得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經(jīng)測定凝膠化溫度和體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的抗癌緩釋凝膠注射劑還包括下列之一(1)0.1%卡莫氟或吉西他濱，由lmg卡莫氟或吉西他濱、300mg兩親性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成；(2)1%卡培他濱或替加氟，由10mg卡培他濱或替加氟、280mg兩親性嵌段共聚物和720ul蒸餾水配制而成；(3)2%卡培他濱或扎西他濱，由20mg卡培他濱或扎西他濱、250mg兩親性嵌段共聚物和750ul生理鹽水配制而成；(4)4%卡莫氟或吉西他濱，由40mg卡莫氟或吉西他濱、230mg兩親性嵌段共聚物和770ul注射用水配制而成；(5)5%5-氟尿嘧啶或6-巰基嘌呤，由50mg5-氟尿嘧啶或6-巰基嘌呤、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(6)7%培美曲塞或甲氨蝶呤，由70mg培美曲塞或甲氨蝶呤、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul生理鹽水配制而成；(7)0.5%阿糖胞苷或雷替曲塞，由5mg阿糖胞苷或雷替曲塞、280mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和700ul注射用水配制而成；(8)0.1%雷替曲占或諾拉曲塞，由lmg雷替曲占或諾拉曲塞、260mg兩親性嵌段共聚物、30mg甘露醇、710ul蒸餾水配制而成；(9)0.3%克拉屈濱或氟達(dá)拉濱，由3mg克拉屈濱或氟達(dá)拉濱、230mg兩親性嵌段共聚物、0.04g甘露醇和730ul生理鹽水配制而成；(10)0.5%吉西他濱或脫氧氟脲苷，由5mg吉西他濱或脫氧氟脲苷、200mg兩親性嵌段共聚物、0.05g甘露醇和750ul注射用水配制而成；(11)0.8%葉酸或魯米曲塞，由8mg葉酸或魯米曲塞、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(12)1%恩曲他濱或加洛他濱，由10mg恩曲他濱或加洛他濱、200mg兩親性嵌段共聚物、0.02g山梨醇和780ul生理鹽水配制而成；(13)1.25%卡莫氟或米托醌，由12.5mg卡莫氟或米托醌、230mg兩親性嵌段共聚物、0.07g甘露醇和700ul生理鹽水配制而成；(14)1.5%吉西他濱或硫鳥嘌呤、由15mg吉西他濱或硫鳥嘌呤、200mg兩親性嵌段共聚物、0.01g甘露醇和790ul注射用水配制而成；(15)2%卡莫氟或吉西他濱，由20mg卡莫氟或吉西他濱、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(16)5%卡莫氟或吉西他濱，由50mg卡莫氟或吉西他濱、200mg兩親性嵌段共聚物、10mg山梨醇和790ul生理鹽水配制而成。(17)10%5-氟尿嘧啶或地西他濱，由100mg5-氟尿嘧啶或地西他濱、230mg兩親性嵌段共聚物、90mg甘露醇和680ul生理鹽水配制而成；(18)15%氟西他濱或克拉屈濱，由150mg氟西他濱或克拉屈濱、230mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和750ul注射用水配制而成；(19)20%卡莫氟或伊諾他濱，由200mg卡莫氟或伊諾他濱、220mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760uml磷酸鹽緩沖液配制而成；或(20)25%吉西他濱或脫氧氟脲苷，由250mg吉西他濱或脫氧氟脲苷、250mg兩親性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理鹽水配制而成。以上兩親性嵌段共聚物為聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇，其中聚乙二醇的分子量為1000-1400，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6-9:1。研究表明，上述抗癌緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度為3rC-37'C，動物體內(nèi)釋放時間為2-8周。實(shí)施例12以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X105個前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至1厘米直徑后將其分成4組，分別瘤內(nèi)注射O.lml實(shí)施例5中的含20。/。、10%、0.1%和0%卡莫氟的抗癌緩釋凝膠注射劑。每天測定腫瘤體積，結(jié)果表明，卡莫氟抗癌緩釋凝膠注射劑可顯著抑制腫瘤生長，其抑瘤作用呈明顯劑量依賴性。30%濃度仍然安全。瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。實(shí)施例13以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X105個前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至O.5厘米直徑后將其分成4組，分別瘤內(nèi)注射O.5ml實(shí)施例5中的含20。/。、10%、0.1%和0%吉西他濱的抗癌緩釋凝膠注射劑。每天測定腫瘤體積，結(jié)果表明，吉西他濱抗癌緩釋凝膠注射劑可顯著抑制腫瘤生長，其抑瘤作用呈明顯劑量依賴性。20%濃度仍然安全。瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果好、操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。實(shí)施例14、含抗代謝類藥物緩釋注射劑的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X105個卵巢癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長20天后將其分為以下11組(見表l)。第一組為對照，第2到11組為治療組，藥物選自實(shí)施例10，經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為O.lml，相當(dāng)于5-25mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表l)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>以上結(jié)果表明，抗代謝類藥物緩釋注射劑在該濃度下對卵巢癌腫瘤腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用。實(shí)施例15、抗代謝類藥物緩釋注射劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X105個肝腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下ll組(見表2)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋注射劑選自實(shí)施例10，經(jīng)瘤內(nèi)放置?？勾x類藥物劑量均為0.2ml/只，相當(dāng)于0.2mg-10mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用抗代謝類藥物緩釋注射劑在該濃度時對肝癌腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，且呈劑量依賴性。實(shí)施例16、抗代謝類藥物緩釋注射劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X105肺癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下ll組(見表3)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋注射劑選自實(shí)施例10，經(jīng)瘤內(nèi)放置?？勾x類藥物劑量均為O.5ml/只，相當(dāng)于0.5mg-35mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果，按照下式計(jì)算腫瘤抑制率腫瘤抑制率(％)=((對照組腫瘤體積-治療組腫瘤體積)/對照組腫瘤體積)X100(%表3試驗(yàn)組(n)所受治療腫瘤抑制率(％)P值1(5)對照—2(5)7%培美曲塞78〈0.053(5)7%甲氨蝶呤80〈0.014(5)0.5%阿糖胞苷58〈0.015(5)0.5%阿糖胞苷52〈0.016(5)0.1%雷替曲占42〈0.017(5)0.1%諾拉曲塞40〈0.018(5)0.3%克拉屈濱50〈0.0019(5)0.3%氟達(dá)拉濱52〈0.0110(5)0.5%吉西他濱62〈0.0111(5)0.5%脫氧氟脲苷54〈0.01實(shí)施例17抗代謝類藥物緩釋注射劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X105食道癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下ll組(見表4)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋注射劑選自實(shí)施例ll，經(jīng)瘤內(nèi)放置?？勾x類藥物劑量均為0.2ml/只，相當(dāng)于2mg-20mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較腫瘤抑制率(見表4)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實(shí)施例18、抗代謝類藥物緩釋劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X1()5個宮頸癌細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下ll組(見表5)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋注射劑選自實(shí)施例11，經(jīng)瘤內(nèi)放置?？勾x類藥物劑量均為0.2ml/只，相當(dāng)于2mg-20mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較腫瘤抑制率(見表5)。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用抗代謝類藥物緩釋注射劑在該濃度時對宮頸癌腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，且呈劑量依賴性。實(shí)施例19、抗代謝類藥物緩釋劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X1()5個胃癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下ll組(見表6)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋注射劑選自實(shí)施例ll，經(jīng)瘤內(nèi)放置?？勾x類藥物劑量均為0.25ml/只，相當(dāng)于12.5mg-20mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較腫瘤抑制率(見表6)。表6<table>complextableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實(shí)施例20、抗代謝類藥物緩釋劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X1()5個直腸癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下ll組(見表7)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋注射劑選自實(shí)施例ll，經(jīng)瘤內(nèi)放置?？勾x類藥物劑量均為0.25ml/只，相當(dāng)于12.5mg-20mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較腫瘤抑制率(見表7)。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>上述實(shí)施例及以下實(shí)施例僅對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對其內(nèi)容和使用作任何限制本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見權(quán)利要求。權(quán)利要求1.一種含抗代謝類藥物的溫控緩釋注射劑，其特征在于溫控緩釋注射劑由以下成分組成A抗代謝類藥物0.01-40％B兩親性共聚物5％-40％C溶媒60％-90％D調(diào)節(jié)劑0-15％以上為重量百分比，其中，兩親性嵌段共聚物和溶媒的混合物具有溫度敏感的凝膠化特性，在低于體溫的環(huán)境中為可流動性液體，在熱血動物體內(nèi)可自動轉(zhuǎn)變成不流動的且可生物降解吸收的水不溶性凝膠，后者能將所含抗代謝類藥物在腫瘤局部緩慢釋放并維持有效藥物濃度數(shù)周到數(shù)月；溫控緩釋注射劑的黏度為10cp-3000cp(5℃-30℃時)；兩親性共聚物選自聚酯及聚乙二醇的嵌段構(gòu)型，聚酯選自聚乳酸或乙交酯丙交酯共聚物；抗代謝類藥物選自6-巰基嘌呤、培美曲塞、培美曲塞二鈉、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、葉酸、魯米曲塞、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、卡莫氟、替加氟、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱、諾拉曲塞、戊糖苷之一或其組合；溶媒為滅菌后可體內(nèi)注射的水溶液，選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、細(xì)胞培養(yǎng)液，體液、組織液、緩沖液、磷酸鹽緩沖液。其中，溶媒在兩親性嵌段共聚物與溶媒組成的水凝膠中的百分比為60％-99％；調(diào)節(jié)劑選自糖、鹽、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40、土溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠中的一種或其組合。全文摘要一種含抗代謝類藥物的溫控緩釋注射劑，由抗癌有效量的抗代謝類藥物、兩親性嵌段共聚物和一定量的藥物釋放調(diào)節(jié)劑組成；其中，兩親性嵌段共聚物由聚乙二醇和聚酯組成，其和不含有機(jī)溶劑的溶媒的混合物具有溫度敏感的凝膠化特性，在低于體溫的環(huán)境中為可流動性液體，在熱血動物體內(nèi)可自動轉(zhuǎn)變成不流動的且可生物降解吸收的水不溶性凝膠，后者能將所含抗代謝類藥物在腫瘤局部緩慢釋放并維持有效藥物濃度數(shù)周到數(shù)月；溫控緩釋注射劑的黏度為10cp-3000cp(5℃-30℃時)，凝膠化溫度為35℃-37℃?？拱┚忈屇z注射劑，瘤內(nèi)或瘤周注射或術(shù)后瘤腔內(nèi)放置，能夠明顯降低藥物的全身反應(yīng)，并選擇性地增強(qiáng)化療及放療等非手術(shù)療法的治療效果，用于治療不同階段的腫瘤。文檔編號A61K9/00GK101176706SQ200710202628公開日2008年5月14日申請日期2007年11月22日優(yōu)先權(quán)日2007年11月22日發(fā)明者孔慶忠,健楊申請人:山東藍(lán)金生物工程有限公司;孔慶忠