專利名稱：Atp于可控制區(qū)性再灌注治療急性心肌梗塞的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明系關(guān)于治療和/或減少因心肌梗塞再灌流時(shí)所并發(fā)的梗塞的領(lǐng) 域。本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)為藉由使用具有ATP-MgCl2的藥學(xué)組合物減少心肌梗塞 時(shí)再灌注部位的梗塞的大小。
背景技術(shù)：
在工業(yè)化國(guó)家中ST節(jié)段上升心肌梗塞(ST elevation myocardial infarction, STEMI)—直是一個(gè)重要的健康問題，并在開發(fā)中國(guó)家亦逐漸成 為一個(gè)重要的問題。己知在急性心肌梗塞(acute myocardial infarction)搶救 時(shí)，早期冠狀動(dòng)脈再灌流將危害心肌且減少梗塞的大小?！N建立再 灌流血栓溶解治療(thrombolytic therapy)的方法于近期的臨床試驗(yàn)中，有增 進(jìn)存活的效果。4，5，6然而，血栓溶解治療受限于其己知的或特定的禁忌、 顱內(nèi)出血、和在許多病患中無法建立心肌梗死溶栓試驗(yàn)血流分級(jí) (thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)第3級(jí)血流(TIMI-3)，且局部貧 血(ischaemia)和再閉塞(re-occlusion)的再復(fù)發(fā)率很高。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù) (percutaneous coronary intervention, PCI)系用于克服血栓溶解治療上的限 制。確實(shí)在近幾年，偏好使用PCI的情形。7例如，在一篇Keeley和Grines 的文獻(xiàn)(其為23個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的統(tǒng)合分析(meta-analysis))中建議，對(duì)于ST 節(jié)段上升心肌梗塞(STEMI)導(dǎo)管再灌注(Catheter-based reperfUsion)的治療 較纖維蛋白溶解治療(Fibrinolytic therapy)為佳。8
明顯顯示在大部份的病例中，急性心肌梗塞的病因?yàn)樽枞匝?(occlusive thrombus)。仰賴阻塞遠(yuǎn)程血管供給的心肌將形成局部貧血。于 局部貧血時(shí)，逐漸出現(xiàn)心肌損害并失去一系列的功能。9于冠狀動(dòng)脈阻塞 的動(dòng)物試驗(yàn)中，產(chǎn)生立即的細(xì)胞K+離子釋出且該再舒張(relaxation)下降。 在一分離的制備物(isolated preparation)中，7至10分鐘的收縮啟動(dòng)后1至
2分鐘之內(nèi)，收縮功能完全喪失。如果阻塞區(qū)域并不大，此初始時(shí)期的主 要問題為電功能異常(electrical dysfimction)。在接下來的1至6小時(shí)為可變 動(dòng)可逆轉(zhuǎn)的損傷(variable reversible injury)時(shí)期。根據(jù)側(cè)枝循環(huán)(Collateral Circulation)的程度，此時(shí)期甚至可延長(zhǎng)至24個(gè)小時(shí)，其系為在ISIS-II研 究中癥狀發(fā)生后，血栓溶解治療的存活優(yōu)勢(shì)可達(dá)到24小時(shí)的原因。5
心肌局部貧血將導(dǎo)致三磷酸腺苷酸(adenosine-5-triphoaphate, ATP)的 急性缺乏，三磷酸腺苷酸為常見的高能化合物，為各種代謝過程中所需。 雖然當(dāng)ATP濃度仍高時(shí)(~50%)心肌的機(jī)械性功能會(huì)停止，心肌功能的初 始下降仍與ATP的缺乏呈現(xiàn)有相關(guān)。
來自多個(gè)實(shí)驗(yàn)室的研究顯示，ATP-MgCl2的注射證實(shí)對(duì)動(dòng)物在出血性 休克(Hemorrhagic shock) 、 1(U1，12'13嚴(yán)重?zé)齻?4敗血癥-腹膜炎 (sepsis-peritonitis)、 15局部貧血后肝衰竭(pos陽ischemic hepatic failure)、 10，16 和內(nèi)毒素休克(endotoxinshock""s之后的存活有幫助。再者，ATP-MgCl2 亦于大鼠19和迷你豬2()的急性腎衰竭中呈現(xiàn)加速腎功能的恢復(fù)。此外，其 亦顯示歷經(jīng)溫缺血(warm ischemia)發(fā)病的腎臟可藉由添加ATP-MgCl2于灌 注液中救活。21ATP-MgCl2亦對(duì)于加速腎臟自一毒性損害中復(fù)原具效果。 i^avenetal."己指出，注入的ATP-MgCl2會(huì)減少組織乳酸鹽的產(chǎn)生，且 建議此反應(yīng)系由于投與的ATP的直接細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)。且這些研究者23亦指 出，以ATP-MgCl2治療休克動(dòng)物可使已改變的膜通透性(permeability)回復(fù) 至正常。Machiedoetal.24指出，外源性投與的ATP-MgCl2可于出血性休 克時(shí)，反轉(zhuǎn)鳥氨酸(omithine)代謝的抑制和組織乳酸鹽量的改變。因?yàn)榇藘?者皆為細(xì)胞內(nèi)ATP-依賴反應(yīng)，導(dǎo)出結(jié)論出血性休克后，ATP-MgCl2的 投與將補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi)ATP的量，或回復(fù)已改變的細(xì)胞膜的通透性，或兩者皆 具。此夕卜，在日本ATP-MgCl2已被使用于急性腎衰竭的治療。25ATP-MgCl2 亦被投與于肝臟切除(hepatectomy)、敗血癥-腹膜炎(sepsis-peritonitis)和急 性肝衰竭的病患。
心臟停搏液(cardioplegic solution)注射提供手術(shù)誘發(fā)局部貧血 (surgically induced ischemia)時(shí)心肌的保護(hù)，其被設(shè)計(jì)成可減少所需能量而 細(xì)胞損傷降至最小。細(xì)胞損傷的程度是否為可逆或不可逆受到多重因子的影響，且最近的證據(jù)建議，再灌注的條件(reperfUsioncondition)為可逆轉(zhuǎn)性 的主要決定因子。許多研究者接著嘗試去改變?cè)俟嘧⒌臈l件以期提供一使 細(xì)胞的修復(fù)過程盡可能有效率地和快速地進(jìn)行同時(shí)避免額外的損傷的條 件。這些再灌注的環(huán)境條件包含，提供在仔細(xì)控制的條件下投與初始灌液， 其系為低鈣離子濃度、高滲透性并包含添加物，諸如鈣離子通道阻斷劑 (calcium channel blockers)、氧自由基清除齊Ll(oxygen free radicals scavengers) 和葡萄糖。在再灌注的特定條件下，可促進(jìn)功能回復(fù)。Fedelesova et al. 26 指出，注射于分離非灌注的低溫狗心臟的ATP能促進(jìn)核苷酸和磷肌胺酸 (phosphocreatine)的量。此外，藉由"C-和32P-標(biāo)記的ATP，分析核苷酸 在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的分布，顯示一部份該ATP進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。Ziegelhoffer et al.27指出， 一少量外源性投與的ATP，而非ADP或AMP，可增加缺氧 心肌(hypoxic myocardium)的ATP和全部腺嘌呤核苷酸(adenine nucleotide) 的量。在一完整狗心臟的球狀模形中，McDonaghetal指出，于常溫局部 貧血(normothermic ischemia)之后，注射低劑量的ATP-MgCl2可增進(jìn)心肌 的恢復(fù)。Kopf et al. 29，3G亦指出ATP-MgCl2的注射可在延長(zhǎng)局部貧血 (prolonged ischemia)后促進(jìn)心肌的表現(xiàn)。
該ATP-MgCl2分子是否能通過細(xì)胞膜并進(jìn)入該細(xì)胞仍然備受爭(zhēng)議。曾 假設(shè)由于其具3個(gè)負(fù)電荷的高度極性特征，ATP并不能穿過細(xì)胞膜。然而， 當(dāng)ATP與MgCl2形成復(fù)合物，其具有1個(gè)負(fù)負(fù)電荷而非3個(gè)負(fù)電荷。此 外，細(xì)胞膜已知在局部貧血后對(duì)于巨分子具通透性。Buchthaleta1.32指出， 額外添加的ATP將于分離的肌肉纖維誘發(fā)收縮，并建議ATP已經(jīng)穿過該 細(xì)胞膜。在Williams et al.33主導(dǎo)的另一個(gè)研究中，添加ATP于培養(yǎng)的心 肌細(xì)胞將引起ATP含量的增加，且此效果并非由于分解ATP的產(chǎn)物所引 起，因?yàn)榉窍佘账嵋喾茿MP弓I發(fā)這個(gè)效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于急性心肌梗塞的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管重建 (percutaneous coronary revascularization^ ，應(yīng)用ATP-MgCl2提供可控制區(qū) 域性再灌注(controlled regional reperfiision)以減小梗塞的尺寸、增進(jìn)左心室收縮功能且增進(jìn)存活。
本發(fā)明包含一種藉由可控制區(qū)域性再灌注以治療心肌梗塞的方法。較 佳者，區(qū)域性再灌注實(shí)施于，或靠近于，任何有關(guān)此治療的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈
介入術(shù)的位置，例如球囊血管成形術(shù)(balloon angioplasty)或支架介入的位
置。 一般而言，該區(qū)域性再灌注系藉由直接動(dòng)脈注射而打開動(dòng)脈進(jìn)行，較 佳者為在一短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行(一般在有關(guān)此治療的經(jīng)皮血管重建處理措施之 后立即進(jìn)行)。
總而言之，本發(fā)明為在急性心肌梗塞的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管重建后，使 用ATP-MgCl2于可控制區(qū)域性再灌注的方法，該方法系包含投與一有效量 的ATP-MgCl2于梗塞相關(guān)血管的步驟。本發(fā)明的方法包含投與一減低局部 貧血的有效量的ATP-MgCl2于此述身體的動(dòng)脈。較佳者為該ATP-MgCl2 的劑量為至少0.03/mg/kg/分鐘。
在急性心肌梗塞的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管重建后，使用ATP-MgCb于可控 制區(qū)域性再灌注的方法亦包含下列步驟
(a) 施行心導(dǎo)管術(shù)(cardiac catheterization)和冠狀動(dòng)脈造影(coronaiy angiogram);
(b) 鑒定梗塞相關(guān)的血管；
(c) 施行一左心室造影(left ventriculogram)并計(jì)算該左心室噴出分量 (ejection fraction);
(d) 施行一經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)，并在該梗塞相關(guān)血管的皮冠狀動(dòng)脈血 管重建后，藉由氣球?qū)Ч?balloon catheter)于速率至少0.03/mg/kg/分鐘行 ATP-MgCl2冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射。
本發(fā)明的方法亦可被用于減低局部貧血對(duì)其他器官的效應(yīng)，例如腦 部、肝臟和腎臟。
具體實(shí)施方式
較佳具體例的詳細(xì)說明
和先前的摘述相同，下列表示本發(fā)明的較佳具體實(shí)施例，其目前被認(rèn) 為為最佳的模式。
例示步驟
引導(dǎo)臨床上具急性心肌梗塞的病患至心導(dǎo)管室。施行標(biāo)準(zhǔn)心導(dǎo)管術(shù)和 冠狀動(dòng)脈造影。該梗塞相關(guān)的血管因此可臨床上地和造影地被被鑒定。接
著，施行一左心室造影，并藉由區(qū)域-長(zhǎng)度方法(area-length method)在經(jīng)皮 冠狀動(dòng)脈介入術(shù)前，自左心室造影的右前方傾斜噴出，計(jì)算左心室噴出分 量。在梗塞相關(guān)血管的成功經(jīng)皮的血管重建后(percutaneous revascularization),該引導(dǎo)線可自氣球?qū)Ч艹殡x，并由氣球?qū)Ч艿闹醒牍芮唬?于速率0.03/mg/kg/分鐘行ATP-MgCl2注射約30分鐘。接著，偵測(cè) ATP-MgCl2注射前后的心跳速率、血壓、肺部毛細(xì)血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)禾口心輸出量(cardiac output)。較佳者為 ATP-MgCl2具99%的純度。
接著，施行由心臟超音波檢查進(jìn)行的左心室功能研究于一周內(nèi)或出院 前并持續(xù)六個(gè)月。此后于適當(dāng)?shù)男呐K科診所進(jìn)行MACE(再復(fù)發(fā)絞痛、MI 和死亡)的長(zhǎng)期追蹤。
和本發(fā)明一致的ATP-MgCl2投與， 一般而言且較佳地，將和經(jīng)皮介入 術(shù)于適當(dāng)?shù)奈恢霉餐┬?，例如，?yīng)用于影響區(qū)域中支架的置入或球囊血 管成形術(shù)。該ATP-MgCl2可直接注入一動(dòng)脈，例如梗塞相關(guān)的冠狀動(dòng)脈， 此方法最能防止它分解并使它在影響區(qū)域中最具效力。ATP-MgCl2較佳亦 可在經(jīng)皮介入術(shù)后10至30分鐘，藉由相同的氣球?qū)Ч苤苯幼⑷肴芤褐卸?施行。
較佳地，ATP-MgCl2將以緩沖液的形式于生理pH值時(shí)存在，例如， 藉由鹽類中磷酸鹽緩沖液的使用。
投與ATP-MgCl，的安全性
在日本及歐洲，ATP-MgCl2曾于各種情況下使用于靜脈注射于人類受 測(cè)者。ATP亦曾被使用于靜脈注射(intravenous bolus)達(dá)一最高值60mg， 以做為心室上心搏過速(supraventricular tachycardia)的治療。34在美國(guó)， ATP-MgCl2在人類中的安全性和血流動(dòng)力的反應(yīng)己由Chaudry et al.35所 述。并且，ATP-MgCl2曾注射于具冠狀動(dòng)脈疾病病患的左冠狀動(dòng)脈中，在
心肌氧氣需求的測(cè)量決定因子未改變下，使心肌氧氣消耗減少。此發(fā)現(xiàn)顯
示一可能的ATP氧氣節(jié)約效應(yīng)(oxygen sparing effect)。 36'37
因此，使用ATP-MgCl2于直接區(qū)域性再灌注系為一治療急性心肌梗 塞，和治療其它局部貧血可能發(fā)生的情形的安全方法。
討論
Kloner和Rezkalla38有關(guān)技藝水平的文獻(xiàn)中摘述了急性介入術(shù)或手術(shù) 時(shí)，過去與目前保護(hù)心臟的措施。葡萄糖-胰島素-鉀注射的概念，其提供 再灌注時(shí)增進(jìn)促糖分解的ATP合成的物質(zhì)，系為一合理的想法。39但是， 根據(jù)本發(fā)明更直接的方法是在急性介入術(shù)時(shí)直接藉由ATP-MgCl2注射，以 提供一般能量來源。在實(shí)驗(yàn)上的急性心肌局部貧血之后，ATP-MgCl2治療 系保護(hù)心臟以避免局部貧血的負(fù)面效應(yīng)。^ATP-裝載的微脂體(liposome) 在具有實(shí)驗(yàn)上心肌梗塞的兔子，能有效地保護(hù)局部貧血的心肌，其系由在 全部危險(xiǎn)區(qū)域中，明顯地減少不可逆損傷的心臟部份而證實(shí)。41
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其它具體實(shí)施例和構(gòu)造可于不偏離本發(fā)明的精神和所附權(quán)利要求的 范圍下而衍生。
權(quán)利要求
1.一種ATP-MgCl2用于制備在急性心肌梗塞的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管重建后，于身體可控制區(qū)域性再灌注以減少梗塞大小的醫(yī)藥組合物的用途，其中該醫(yī)藥組合物包含以一足以減少梗塞大小有效量的ATP-MgCl2，投與此身體動(dòng)脈。
2. 如權(quán)利要求1的用途，其中此ATP-MgCl2的劑量至少為0.03/mg/kg/分鐘。
3. —種ATP-MgCl2用于制備在急性心肌梗塞的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管重 建后，于身體可控制區(qū)域性再灌注以減少梗塞大小的醫(yī)藥組合物的用途， 其中該醫(yī)藥組合物包含以一足以減少梗塞大小有效量的ATP-MgCl2，投與 此身體動(dòng)脈前，提供球囊血管成形術(shù)或一支架于于此心肌梗塞部位。
4. 一種ATP-MgCl2用于制備在急性心肌梗塞的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管重 建后，于可控制區(qū)域性再灌注以減少梗塞大小的醫(yī)藥組合物的用途，其中 該醫(yī)藥組合物包含以一足以減少梗塞大小有效量的ATP-MgCl2，以含下列 步驟的方法投與(a) 施行心導(dǎo)管術(shù)和冠狀動(dòng)脈造影；(b) 鑒定梗塞相關(guān)的血管；(c) 施行一左心室造影并計(jì)算該左心室噴出分量；(d) 施行一經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)，并在該梗塞相關(guān)血管的皮冠狀動(dòng) 脈血管重建后，藉由氣球?qū)Ч?ballooncatheter)于速率至少0.03/mg/kg/分鐘 注射ATP-MgCl2。
5. —種ATP-MgCl2用于制備治療或防止在病患中心肌梗塞并發(fā)的局 部貧血以減少此病患因心肌梗塞而引起的梗塞的大小的醫(yī)藥組合物的用 途，其中該醫(yī)藥組合物包含以一足以減少此病患中因心肌梗塞而引起的梗 塞的大小有效量的ATP-MgCl2。
6. —種在急性心肌梗塞的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管重建后，于身體可控制區(qū) 域性再灌注以減少梗塞大小的醫(yī)藥組合，其中該醫(yī)藥組合物包含以一足以減少梗塞大小有效量的ATP-MgCl2，系投與此身體動(dòng)脈。
7. 如權(quán)利要求6的醫(yī)藥組合物，其中此ATP-MgCl2的劑量至少為 0.03/mg/kg/分鐘。
8. —種在急性心肌梗塞的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管重建后，于身體可控制區(qū) 域性再灌注以減少梗塞大小的醫(yī)藥組合物，其中該醫(yī)藥組合物包含以一足 以減少梗塞大小有效量的ATP-MgCl2，投與此身體動(dòng)脈前，提供球囊血管 成形術(shù)或一支架于于此心肌梗塞部位。
9. 一種在急性心肌梗塞的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管重建后，于可控制區(qū)域性 再灌注以減少梗塞大小的醫(yī)藥組合物，其中該醫(yī)藥組合物包含以一足以減 少梗塞大小有效量的ATP-MgCl2，以含下列步驟的方法投與(a) 施行心導(dǎo)管術(shù)和冠狀動(dòng)脈造影；(b) 鑒定梗塞相關(guān)的血管；(c) 施行一左心室造影并計(jì)算該左心室噴出分量；(d) 施行一經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)，并在該梗塞相關(guān)血管的皮冠狀動(dòng) 脈血管重建后，藉由氣球?qū)Ч?ballooncatheter)于速率至少0.03/mg/kg/分鐘 注射ATP-MgCl2。
10. —種治療或防止在病患中心肌梗塞并發(fā)的局部貧血以減少此病 患因心肌梗塞而引起的梗塞的大小的醫(yī)藥組合物，其中該醫(yī)藥組合物包含 以一足以減少此病患中因心肌梗塞而引起的梗塞的大小有效量的 ATP-MgCl2。
全文摘要
本發(fā)明為在急性心肌梗塞時(shí)以經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管重建后，使用ATP-MgCl₂于可控制區(qū)域性再灌注的方法，本方法包含投與一有效量的ATP-MgCl₂于梗塞相關(guān)血管的步驟，例如，以至少在0.03/mg/kg/分鐘的劑量。本方法亦包含一種在急性心肌梗塞的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管重建后，使用ATP-MgCl₂于可控制區(qū)域性再灌注的方法，該方法包含下列步驟(a)施行心導(dǎo)管術(shù)和冠狀動(dòng)脈造影；(b)鑒定梗塞相關(guān)的血管；(c)施行一左心室造影并計(jì)算該左心室噴出分量；(d)施行一經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)，并在該梗塞相關(guān)血管的皮冠狀動(dòng)脈血管重建后，藉由氣球?qū)Ч芤运俾手辽?.03/mg/kg/分鐘注射ATP-MgCl₂于冠狀動(dòng)脈內(nèi)。
文檔編號(hào)A61K33/14GK101194912SQ20071019910
公開日2008年6月11日 申請(qǐng)日期2007年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月8日
發(fā)明者楊筧春 申請(qǐng)人:楊筧春