專利名稱：鹽酸氟桂利嗪滴丸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸氟桂利嗪滴丸，其特征在于它是以鹽酸氟桂利嗪為活性成 分、以聚乙二醇為基質(zhì)、采用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法生產(chǎn)的滴丸。
背景技術(shù)：
鹽酸氟桂利嗪是 一 種選擇性鈣通道阻滯劑，是保護(hù)腦細(xì)胞的選擇性鈣內(nèi)流 阻滯劑。它通過拮抗前庭耳蝸核的細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而阻滯或減輕其它缺血性 損傷，達(dá)到腦保護(hù)及抗眩暈作用。它可以縮小腦梗死體積，降低腦損害程度， 抑制血管平滑肌收縮，擴張血管，增加小動脈血流量，改善微循環(huán)。鹽酸氟桂利嗪作為一種選擇性鈣離子阻滯劑，其治療腦血管疾病方面的作用機制與療效都比較明確，如治療缺血性腦血管疾病、偏頭痛和眩暈等；對于 耳鳴、不安腿綜合征、眩暈癥等常見的臨床癥狀有很好的療效；利用鹽酸氟桂 利嗪的擴張血管作用，可用于治療某些血管疾病，如寒冷性脈管性皮膚病，包 括各型凍瘡、雷諾氏現(xiàn)象等。還可用于治療普通型肌肉痛性痙攣、慢性腎功能 衰竭。此外，用鹽酸氟桂利嗪治療因應(yīng)用鏈霉素和卡那霉素等造成的毒性反應(yīng) 以及不安腿綜合征、眩暈癥、糖尿病周圍神經(jīng)病變、小兒流行性乙型腦炎，均 取得了很好的臨床效果。其對難治性癲癇的輔助治療作用具有臨床意義；由于 鹽酸氟桂利嗪的不良反應(yīng)比較小、安全可靠，比較適應(yīng)于長期使用，具有較大 的臨床意義。隨著生活節(jié)奏的加快，社會竟?fàn)幦遮吋ち?，偏頭痛的發(fā)生率有逐漸增加的 趨勢。據(jù)統(tǒng)計，偏頭痛和由前庭功能紊亂引起的眩暈的發(fā)病率逐年增高，是一 種發(fā)病率較高的疾病。然而目前我國用于治療這種疾病的藥物品種較少，僅有 鹽酸氟桂利嗪、佐來格、英明格等少數(shù)幾種藥物可供使用，且后兩個品種由于 涉及專利保護(hù)，目前只能依賴進(jìn)口，價格昂貴；而阿司匹林等非甾體類鎮(zhèn)痛藥 對偏頭痛的有效率不高，且副作用較大，不宜長期使用。全世界抗偏頭痛藥物巿場的增長是快速的，1991年全球抗偏頭痛藥物銷售 額為3億美元，到1997年已接近15億美元，1993年~ 2000年的年均增長率達(dá) 40%。據(jù)DR的最新報告稱，在世界七大醫(yī)藥巿場1999年偏頭痛治療處方藥物的
銷售額為19億美元，預(yù)計到2009年將增長到31億美元。此外，DR認(rèn)為，1999 年偏頭痛的發(fā)作頻率超過ll億，這是一個潛力巨大的巿場。由于神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的癲癇并發(fā)癥也有日益增多的趨勢，但用于輔助治 療癲癇安全有效的藥物卻屈指可數(shù)。鹽酸氟桂利嗪是臨床用于預(yù)防偏頭痛和癲 癇，治療由前庭功能紊亂引起的眩暈安全有效的藥物，65歲以下患者每晚服用 10mg， 65歲以上患者每晚服用5mg。但是目前在我國上巿銷售的鹽酸氟桂利嗪 制劑只有膠囊劑，不僅劑型單一，而且由于鹽酸氟桂利嗪在水中極微溶解，崩 解時間長，溶出速率和溶出度低，老年患者、吞咽困難和臥床患者尤其是腦卒 中患者和癲癇患者服用不方便，依從性差，影響了鹽酸氟桂利嗪臨床治療效果 的充分發(fā)揮。本發(fā)明就是通過應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)，研制并生產(chǎn)鹽酸 氟桂利嗪鹽滴丸劑，使鹽酸氟桂利嗪的臨床作用得以充分發(fā)揮。與膠囊劑比較，滴丸劑具有崩解溶散快、生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)條件簡單、既可 吞服也可含服、特別適合老年患者及吞咽困難和臥床患者尤其是腦卒中患者和 癲癇患者服用、分劑量服用方便、依從性好的特點，因此，研制鹽酸氟桂利嗪 滴丸，對于克服膠囊劑的缺陷、充分發(fā)揮其臨床治療作用、提高依從性具有良 好的應(yīng)用價值和前景。但是，采用目前工業(yè)化生產(chǎn)廣泛應(yīng)用的圓柱狀平面管口 滴頭滴丸機生產(chǎn)滴丸時，由于滴管口徑、滴管管壁厚度、藥液界面張力等因素 的影響，使丸重差異和丸粒的圓整度不易控制，合格品率低，而且只能生產(chǎn)丸 重在30mg以下的滴丸。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)行滴丸機滴頭存在的問題，釆用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭， 使藥液液滴與滴頭管口的接觸面積增大，增大界面張力，克服目前滴丸機使用 的圓柱狀平面管口滴頭管口與藥液液滴接觸面積小、界面張力小導(dǎo)致丸重差異 和丸粒圓整度不易控制的問題，提高合格品率，還可以增加丸重減少服用量， 同時，本發(fā)明產(chǎn)品的溶出速率及溶出度與鹽酸氟桂利嗪膠囊比較顯著提髙。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方法生產(chǎn)鹽酸氟桂利嗪滴丸取1重量份活性成分鹽酸氟桂利噪加入至熔融的5~30重量份聚乙二醇基 質(zhì)中，攪勻，制成均勻的熔融藥液，在7(TC 95。C保溫條件下用限徑圓柱狀凹
面型管口滴頭滴制法滴制，用50°C ~-l(TC的二甲基硅油遞度冷卻，油丸分離，在溫度為25°C~30°C、相對濕度為45%~55%的條件下干燥30min 180min,篩 丸選丸，檢驗，分裝，即得。本發(fā)明所述的活性成分鹽酸氟桂利嗪英文名為Flunarizine Hydrochloride Pills，化學(xué)名稱為(E)-1-[雙(4-氟苯基)甲基]-4-(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二F2HC1 ，分子式為C26H26F2N2 . 2HC1,分子量為477. 42。本發(fā)明所述的基質(zhì)聚乙二醇為聚乙二醇6000、聚乙二醇4000或聚乙二醇 6000與聚乙二醇4000的混合基質(zhì)。本發(fā)明所述的滴制法生產(chǎn)滴丸用的限徑圓柱狀凹面型管口滴頭，如附圖所 示，包括螺紋絲柱l,與螺紋絲柱l連接的棱柱2，與棱柱2連接的滴頭柱3， 嵌于螺紋絲柱1內(nèi)呈正立杯狀的藥液料斗4,嵌于螺紋絲柱l、棱柱2及滴頭柱 3內(nèi)、上連藥液料斗4下接滴頭凹面型管口 6的貫穿圓柱狀滴頭管5,嵌于滴頭 柱3內(nèi)呈倒立杯狀且杯口與滴頭管5連接的滴頭凹面型管口 6,滴頭凹面型管口 6的凹面垂直切線與水平面的夾角a為0~180° 。


圖1是限徑圓柱狀凹面型管口滴頭的俯視圖。 圖2是限徑圓柱狀凹面型管口滴頭的仰視圖。圖3是限徑圓柱狀凹面型管口的正視剖面圖，圖中標(biāo)示l是限徑圓柱狀凹 面型管口滴頭螺紋絲柱，圖中標(biāo)示2是限徑圓柱狀凹面型管口棱柱，圖中標(biāo)示3 是限徑圓柱狀凹面型管口滴頭柱，圖中標(biāo)示4是限徑圓柱狀凹面型管口藥液料 斗，圖中標(biāo)示5是限徑圓柱狀凹面型管口滴頭管，圖中標(biāo)示6是限徑圓柱狀滴 頭凹面型管口，圖中標(biāo)示a是滴頭凹面垂直切線與水平面的0~180°夾角。
具體實施方式
實施例1取l重量份鹽酸氟桂利嗪加入至熔融的15. 6重量份聚乙二醇6000基質(zhì)中， 攪勻，制成均勻的熔融藥液，在85。C 95r:保溫條件下用限徑圓柱狀凹面型管 口滴頭滴制法滴制，用4(TC -5。C的二甲基硅油遞度冷卻，油丸分離，在溫度 為3(TC、相對濕度為50y。的條件下干燥60min，篩丸選丸，檢驗，分裝，即得。與圓柱狀平面管口滴頭比較，本發(fā)明生產(chǎn)的產(chǎn)品丸重差異和丸粒圓整度合 格品率提高39%。分別取本發(fā)明產(chǎn)品和鹽酸氟桂利嗪膠囊，照溶出度測定法(中國藥典2005年 版二部附錄XC第二法)，以鹽酸溶液(稀鹽酸24ml加水至1000ml) 600ml為溶劑， 轉(zhuǎn)速每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液lOml,濾過，作為供試品溶 液。另取經(jīng)105匸干燥至恒重的鹽酸氟桂利嗪對照品適量，用上述鹽酸溶液溶解 并定量稀釋制成每lml約含10jag的溶液，作為對照品溶液。取上述供試品和對 照品溶液，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A),在254nm的波 長處分別測定吸收度，計算樣品的溶出量。結(jié)果，本發(fā)明產(chǎn)品的溶出度為98.7%， 鹽酸氟桂利嗪膠囊溶出度為52.5%。實施例2取1重量份鹽酸氟桂利嗪加入至熔融的10重量份聚乙二醇6000基質(zhì)中， 攪勻，制成均勻的熔融藥液，在85X: 95X:保溫條件下用限徑圓柱狀凹面型管 口滴頭滴制法滴制，用4(TC -5。C的二甲基硅油遞度冷卻，油丸分離，在溫度 為30'C、相對濕度為50y。的條件下干燥60min,篩丸選丸，檢驗，分裝，即得。與圓柱狀平面管口滴頭比較，本發(fā)明生產(chǎn)的產(chǎn)品丸重差異和丸粒圓整度合 格品率提高33%。分別取本發(fā)明產(chǎn)品和鹽酸氟桂利嗪膠嚢，照溶出度測定法(中國藥典2005年 版二部附錄XC第二法)，以鹽酸溶液(稀鹽酸24ml加水至1000ml) 600ml為溶劑， 轉(zhuǎn)速每分鐘50轉(zhuǎn)，依法搡作，經(jīng)30分鐘時，取溶液10ml，濾過，作為供試品溶 液。另取經(jīng)105'C干燥至恒重的鹽酸氟桂利嗪對照品適量，用上述鹽酸溶液溶解 并定量稀釋制成每lml約含10jig的溶液，作為對照品溶液。取上述供試品和對 照品溶液，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A),在254nm的波
長處分別測定吸收度，計算樣品的溶出量。結(jié)果，本發(fā)明產(chǎn)品的溶出度為95.4%，鹽酸氟桂利嗪膠囊溶出度為52. 5%。 實施例3取l重量份鹽酸氟桂利嗪加入至熔融的5重量份聚乙二醇6000基質(zhì)中，撹 勾，制成均勻的熔融藥液，在85'C 95'C保溫條件下用限徑圓柱狀凹面型管口 滴頭滴制法滴制，用4(TC ~-5。C的二甲基硅油遞度冷卻，油丸分離，在溫度為 3(TC、相對濕度為50y。的條件下干燥60oiin,篩丸選丸，檢驗，分裝，即得。與圓柱狀平面管口滴頭比較，本發(fā)明生產(chǎn)的產(chǎn)品丸重差異和丸粒圓整度合 格品率提高41%。分別取本發(fā)明產(chǎn)品和鹽酸氟桂利嗪膠囊，照溶出度測定法(中國藥典2 0 0 5年 版二部附錄X C第二法)，以鹽酸溶液(稀鹽酸24ml加水至1000ml) 600ml為溶劑， 轉(zhuǎn)速每分鐘50轉(zhuǎn)，依法搡作，經(jīng)30分鐘時，取溶液10ml，濾過，作為供試品溶 液。另取經(jīng)105匸干燥至恒重的鹽酸氟桂利嗪對照品適量，用上述鹽酸溶液溶解 并定量稀釋制成每lml約含10ng的溶液，作為對照品溶液。取上述供試品和對 照品溶液，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A),在254nm的波 長處分別測定吸收度，計算樣品的溶出量。結(jié)果，本發(fā)明產(chǎn)品的溶出度為92. 6%, 鹽酸氟桂利嗪膠囊溶出度為52. 5%。實施例4取1重量份鹽酸氟桂利嗪加入至熔融的20重量份聚乙二醇6000基質(zhì)中， 攪勻，制成均勻的熔融藥液，在85'C 95'C保溫條件下用限徑圓柱狀凹面型管 口滴頭滴制法滴制，用4(TC -5r的二甲基硅油遞度冷卻，油丸分離，在溫度 為3(TC、相對濕度為50n/。的條件下干燥60min,條丸選丸，檢驗，分裝，即得。與圓柱狀平面管口滴頭比較，本發(fā)明生產(chǎn)的產(chǎn)品丸重差異和丸粒圓整度合 格品率提高28%。分別取本發(fā)明產(chǎn)品和鹽酸氟桂利嗪膠囊，照溶出度測定法(中國藥典2005年 版二部附錄XC第二法)，以鹽酸溶液(稀鹽酸24ml加水至1000ml) 600ml為溶劑， 轉(zhuǎn)速每分鐘50轉(zhuǎn)，依法搡作，經(jīng)30分鐘時，取溶液10iri1,濾過，作為供試品溶 液。另取經(jīng)105'C干燥至恒重的鹽酸氟桂利P秦對照品適量，用上述鹽酸溶液溶解 并定量稀釋制成每lml約含10jug的溶液，作為對照品溶液。取上述供試品和對
照品溶液，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A),在254nm的波 長處分別測定吸收度，計算樣品的溶出量。結(jié)果，本發(fā)明產(chǎn)品的溶出度為".3%, 鹽酸氟桂利嗪膠囊溶出度為52. 5%。 實施例5取1重量份鹽酸氟桂利嗪加入至熔融的5重量份聚乙二醇6000和5重量份 聚乙二醇4000混合基質(zhì)中，攪勻，制成均勻的熔融藥液，在85°C 90'C保溫條 件下用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法滴制，用35°C -3'C的二甲基硅油遞 度冷卻，油丸分離，在溫度為3(TC、相對濕度為50%的條件下干燥180min,篩 丸選丸，檢驗，分裝，即得。與圓柱狀平面管口滴頭比較，本發(fā)明生產(chǎn)的產(chǎn)品丸重差異和丸粒圓整度合 格品率提高26%。分別取本發(fā)明產(chǎn)品和鹽酸氟桂利嗪膠囊，照溶出度測定法(中國藥典2005年 版二部附錄XC第二法),以鹽酸溶液(稀鹽酸24ml加水至1000ml) 600ml為溶劑， 轉(zhuǎn)速每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液10ml，濾過，作為供試品溶 液。另取經(jīng)105'C干燥至恒重的鹽酸氟桂利嗪對照品適量，用上述鹽酸溶液溶解 并定量稀釋制成每lml約含10iag的溶液，作為對照品溶液。取上述供試品和對 照品溶液，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A),在254nm的波 長處分別測定吸收度，計算樣品的溶出量。結(jié)果，本發(fā)明產(chǎn)品的溶出度為95.3%, 鹽酸氟桂利嗪膠囊溶出度為52. 5%。實施例6取1重量份鹽酸氟桂利嗪加入至熔融的10重量份聚乙二醇6000和10重量 份聚乙二醇4000混合基質(zhì)中，攪勻，制成均勻的熔融藥液，在85'C 95"C保溫 條件下用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法滴制，用40°C~-5'C的二甲基硅油 遞度冷卻，油丸分離，在溫度為25°C、相對濕度為45y。的條件下干燥30min,篩 丸選丸，檢驗，分裝，即得。與圓柱狀平面管口滴頭比較，本發(fā)明生產(chǎn)的產(chǎn)品丸重差異和丸粒圓整度合 格品率提高23%。分別取本發(fā)明產(chǎn)品和鹽酸氟桂利嗪膠囊，照溶出度測定法(中國藥典2005年 版二部附錄XC第二法)，以鹽酸溶液(稀鹽酸24ml加水至1000ml) 600ml為溶劑， 轉(zhuǎn)速每分鐘50轉(zhuǎn)，依法搡作，經(jīng)30分鐘時，取溶液10ml，濾過，作為供試品溶 液。另取經(jīng)105。C干燥至恒重的鹽酸氟桂利嗪對照品適量，用上述鹽酸溶液溶解 并定量稀釋制成每lml約含10Mg的溶液，作為對照品溶液。取上述供試品和對 照品溶液，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A),在254nm的波 長處分別測定吸收度，計算樣品的溶出量。結(jié)果，本發(fā)明產(chǎn)品的溶出度為96.6%, 鹽酸氟桂利嗪膠囊溶出度為52.5%。 實施例7取1重量份鹽酸氟桂利嗪加入至熔融的10重量份聚乙二醇6000和5重量 份聚乙二醇4000混合基質(zhì)中，攪勻，制成均勻的熔融藥液，在8(TC 9(TC保溫 條件下用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法滴制，用35°C -6i:的二甲基硅油 遞度冷卻，油丸分離，在溫度為25°C、相對濕度為45%的條件下干燥120min, 篩丸選丸，檢驗，分裝，即得。與圓柱狀平面管口滴頭比較，本發(fā)明生產(chǎn)的產(chǎn)品丸重差異和丸粒圓整度合 格品率提高33%。分別取本發(fā)明產(chǎn)品和鹽酸氟桂利嗪膠囊，照溶出度測定法(中國藥典2 0 0 5年 版二部附錄XC第二法)，以鹽酸溶液(稀鹽酸24ml加水至1000ml) 600ml為溶劑， 轉(zhuǎn)速每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液10ml，濾過，作為供試品溶 液。另取經(jīng)105'C干燥至恒重的鹽酸氟桂利嗪對照品適量，用上述鹽酸溶液溶解 并定量稀釋制成每lml約含lO(ig的溶液，作為對照品溶液。取上述供試品和對 照品溶液，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A),在254nm的波 長處分別測定吸收度，計算樣品的溶出量。結(jié)果，本發(fā)明產(chǎn)品的溶出度為97.6%, 鹽酸氟桂利嗪膠囊溶出度為52.5%。本發(fā)明生產(chǎn)的鹽酸氟桂利嗪滴丸具有以下有益效果1. 與現(xiàn)行滴丸機使用的圓柱狀平面管口滴頭比較，本發(fā)明可以有效控制丸 重差異和丸粒圓整度，提高合格品率。2. 與鹽酸氟桂利嗪膠囊比較溶出度顯著提高。3. 可以生產(chǎn)5mg ~ 100tng丸重的鹽酸氟桂利嗪滴丸。
權(quán)利要求
1.鹽酸氟桂利嗪滴丸，其特征在于它是取1重量份活性成分鹽酸氟桂利嗪加入至熔融的5～30重量份聚乙二醇基質(zhì)中，攪勻，制成均勻的熔融藥液，在70℃～95℃保溫條件下用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法滴制，用50℃～-10℃的二甲基硅油遞度冷卻，油丸分離，在溫度為25℃～30℃、相對濕度為45％～55％的條件下干燥30min～180min，再經(jīng)篩丸選丸制成的滴丸。
2.權(quán)利要求1所述的鹽酸氟桂利嗪滴丸，其特征在于它的活性成分鹽酸氟桂 利嗪英文名為FLunarizine Hydrochloride Piils，化學(xué)名稱為(E)-1-[雙(4-氟苯基)甲基]-4-(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式為為477. 42。
3. 權(quán)利要求l所述的鹽酸氟桂利嗪滴丸，其特征在于它是用聚乙二醇6000、 聚乙二醇4000或聚乙二醇6000與聚乙二醇4000的混合物為基質(zhì)生產(chǎn)的滴丸。
4. 權(quán)利要求1所述的鹽酸氟桂利嗪滴丸，其特征在于它是用限徑圓柱狀凹 面型管口滴頭滴制法生產(chǎn)的滴丸，該限徑圓柱狀凹面型管口滴頭包括螺紋絲柱(1),與螺紋絲柱連接的棱柱(2),與棱柱連接的滴頭柱(3),嵌于螺紋絲柱 內(nèi)呈正立杯狀的藥液料斗(4)，嵌于螺紋絲柱、棱柱及滴頭柱、上連藥液料斗 下接滴頭凹面型管口的貫穿圓柱狀滴頭管(5),嵌于滴頭柱內(nèi)呈倒立杯狀且杯 口與滴頭管連接的滴頭凹面型管口 (6),滴頭凹面管口凹面垂直切線與水平面 的夾角oc為0~180° 。
全文摘要
本發(fā)明涉及以鹽酸氟桂利嗪為活性成分、以聚乙二醇為基質(zhì)、采用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法生產(chǎn)的鹽酸氟桂利嗪滴丸。本發(fā)明生產(chǎn)的鹽酸氟桂利嗪滴丸與現(xiàn)行生產(chǎn)用圓柱狀平面型管口滴頭生產(chǎn)的鹽酸氟桂利嗪滴丸比較，丸重差異和丸粒圓整度合格品率顯著提高、與市售鹽酸氟桂利嗪膠囊比較溶出速率和溶出度明顯提高，采用本發(fā)明方法可以生產(chǎn)5mg～100mg丸重的鹽酸氟桂利嗪滴丸。
文檔編號A61K9/20GK101134025SQ20071018079
公開日2008年3月5日 申請日期2007年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月10日
發(fā)明者劉孝樂, 穆正義, 進(jìn) 錢, 琳 陶 申請人:南昌弘益科技有限公司