專利名稱：一種硝酸布康唑陰道泡騰片的制備方法及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物新技術領域，涉及硝酸布康唑的一種新劑型，用于治療念珠菌性陰道炎 的藥物制劑及其制備方法，具體地說是一種硝酸布康睡陰道泡騰片的制備方法及其應用。 背最技術
據世界衛(wèi)生組織的不完全統(tǒng)計，婦女中各種婦科疾病發(fā)病率在65M以上。我國有關資料 調査顯示，婦女病呈年,趨勢，成為威脅我國女性身體健康的"殺手"。育齡婦女婦科疾 病發(fā)病率在70%以上，女性一生中幾乎100%患過不同程度的陰道炎，其中有5%以上因病 情嚴重影響了正常的工作和生活，同時婦科炎癥還具有反復發(fā)作的特點，我們泱浹13億人口 的大國，女性的比例姑且算為50%,其中1/4為未成熟的少年兒童，那也有4億多的女性要 涉及到婦科用藥，所以婦科用藥不容小覷。婦科用藥中，外用藥的比重不斷上升。其中較有 影響的是達克寧栓、康婦特栓、0Ui汀陰道片、米可定陰道泡騰片、潔爾陰洗液等，前三種 銷售額比較大，約占婦科外用西藥的一半，而其中達克寧栓最為突出，遠遠超過其它品種， 獨占三分之一強。2004年10月上海市場婦科外用藥中達克寧栓占市場份額的42.1%，位居 榜首，康婦特栓(復方莪術油栓)占12.27*居第二位，潔爾陰洗液、凱妮汀陰道片和膚陰潔 洗液分列3、 4、 5位。
硝酸布康唑為瞇唑類抗真菌藥物，主要用于治療念珠菌性陰道炎。本品由美國Syntex公 司開發(fā)，1986年在美國上市，目前主要由美國KV制藥公司生產銷售，商品名Gynazole-l , 隨后在瑞士、法國上市并在英國、意大利、日本、加拿大、墨西哥、巴西、西班牙、葡 萄牙等多個國家申請注冊，現(xiàn)已被美國藥典28版(USP28)收載。20肪年8月，KV制藥公 司許可Pan Malayan公司在新加坡銷售Gynazole-l ，同時Pan lfedayan公司將在其他亞洲 五國出售Gynazoie-l (R) 。
2005年9月，KV制藥公司許可Gedeon Richter公司在新在十五 個東歐國家出售Gyna加le-l(R)。 Gynazole-l*還將進入歐洲、拉美、中東和亞洲的50多個 市場。自1992年以來，美國已經將外用硝酸布康唑列為非處方抗真菌藥。由美國疾病控制 和預防中心(CDC)制定的推薦治療方案中，2*硝酸布康唑陰道乳裔是CDC推薦治療外陰陰 道念珠菌病方案的首選藥物。
本產品的開發(fā)屬國內首創(chuàng)，不僅給患者用藥提供了一個可供選擇的有效產品，也填補了 此種產品的國內空白-國內市場上目前用于外明陰道念珠菌病的藥品很少，且發(fā)病率較高。 本品作為治療外陰陰道念珠菌病的首選藥物，必將有較寬闔的市場，較大的經濟效益。美國 KV制藥公司現(xiàn)正在中國進行硝酸布康唑陰道軟裔的進口藥品注冊申報，尚未拿到臨床批件。 如果國外制劑產品在國內批準，將有一個較高的定價，相比之下國產藥品由于為全國首創(chuàng)，國家定價將低于進口產品，因此國產品與進口產品在市場份額中,也將有較大的競爭優(yōu)勢。本 品比達克寧栓更具競靴勢-本品療效更佳，用量更小劑型更優(yōu)安錄離本品為局部 用制荊，吸收率極低，不會引起全身不良反應，由于其安她高、耐受性好，療效確切，微6 年已被美國批準為OTC藥，本品原料價廉易得，制荊工藝穩(wěn)定，宜于工業(yè)化生產。不存在知 識產權問厘，
本品為陰道用藥，每天給藥一次，每個療m續(xù)使用三天，是治療真菌性陰道炎外用藥 物中療程很短的藥物。其與達克寧栓可構成強烈競^tt^~l.療效更佳本品在體內對白 色念珠菌的作用優(yōu)于達克寧栓等已上市的同類藥2.用量更小達克寧栓療程分別為3天或 7天，3天療程的單次給藥量為400ng,是7天療程的1倍，是本品用量的4倍；3.劑型更 優(yōu)陰,藥是以乳裔、凝膠劑為優(yōu)，它們在患部停留時W較長，有利于徹底殺滅病原體； 而達克寧陰道用制劑只有栓劑，本品則開發(fā)了明道栓、陰道泡騰片、陰道用凝膠劑系列產品, 更有利于市場推廣，
硝H布康唑的化學結構式為
# 式CwHhCbN2SHN03 分子量474.79 藥理作用及臨床應用
1 欲棚拔棚 i.釣埋每埋
瞇唑類抗真菌藥，其對白色念珠菌的抑菌作用等同或優(yōu)于其他味唑類衍生物如克霉啤、 瞇康唑及制毒菌素，其臨床用藥3天和8天的治愈率分別為80%與95%,明顯優(yōu)于克霉曄, 且其療程短'副作用小，耐受良好，
在—,雙肓研究中，Jan B. Jacobson等比較了 1%、 2%硝酸布康唑明道乳脅和2% 稱酸瞇康唑陰道乳裔一天一次共6天治療念珠菌明道感染的效果，治療后8天，W硝酸布 康唑組、2%硝酸布康自和29WS酸瞇康唑組真菌學治愈率分別為91%、 98% 83%,臨床治 愈率分別為75%、 7,娜。治療后28天，1 硝酸布康唑組、2*硝酸布康哦組和糊酸 味康睡組真菌學治愈率分別為80K、 82% 6擲，臨床治愈率分別為67ft、 73%和66%。結果表
2.臨床細
5明，酸布康唑治療念珠菌陰道感染效果最好，復發(fā)率低，不良反應發(fā)生率低。
filli細Droegemueller等在一項274名患者參加的多中心臨床試驗中比較了 2%硝酸布 康唑乳裔和2(Mtag克籌唑陰道片用藥3天治療外陰陰道念珠菌病的效果和安全性。治療后8 天，硝酸布康唑和克每唑組陰道培養(yǎng)白色念珠菌陰性率分別為訴%和81%,治療后30天分別 為80%和64%。治療后8天，治療藥物未引起任何系統(tǒng)性副作用。結果表明2繊酸布康唑陰 道乳裔的治療效果高于200mg克霧唑陰道片，且不良反應發(fā)生率都比較低。
falter A. Van Dyck比較了 l娜2%硝酸布康唑陰道乳裔應用3或6天與2%硝酸咪康曄 陰道乳嗇應用6天治療外陰陰道念珠菌病的效果，安慰劑治療6天、l繊酸布康唑陰道乳膏 治療3天、l鑭酸布康唑陰道乳裔治療6天、,酸布康唑乳裔治療3天、2紫硝酸布康唑乳 裔治療6天和2%硝酸咪康唑乳音治療6天的微生物學治愈率分別為37%、 71%、 65%、 63%、 79% 和72%,臨床治愈率分別為3挑、6鵪、5挑、67%、 67%和63%。上述結果可以看見，淺、2%硝 酸布康唑乳裔3或6天的治療效果至少與魏硝酸瞇康唑乳裔治療6天相似，2% 酸布康唑乳
裔治療6夭的治療效果暈好a
A. J. Hajnan在一項隨機單盲平行試驗中比較了 2%硝酸布康唑乳裔應用3天和W克霉 唑乳裔應用6天治療外陰道念珠菌病的效果。硝酸布康哞組和克每唑組臨床治愈率分別為 53.3 6和38.7%,無治療相關的副作用發(fā)生。在陰道念珠菌病的治療中， 酸布康唑乳*用 藥3天在療效和安全性上遠優(yōu)于W克霧唑乳裔用藥6天。臨床研究結果表明2繊酸布康唑 乳青的治療效果要離于克每唑、咪康唑和益康唑等其他幾種藥物。
上述研究結果表明，硝酸布康唑可有效抑制念珠菌屬、毛癬菌屬、小孢子菌屬和表皮癬 菌屬。臨床上對白色念珠菌、熱帶念珠菌和該屬其他種引起的明道感染高度有效。硝酸布康 唑短期治療可顯著淸除上述真菌的感染，且不易復發(fā)，不良反應發(fā)生率低，是一個優(yōu)良的抗 塞菌藥物。
本品具有以下特點
1. 劑型先進，起效快、作用更充分，獨特新劑型泡騰片與栓劑比較在婦科局部用藥中 具有崩解速度快、起效快、吸收完全、不傷黏膜、干凈衛(wèi)生、儲存容易等特點，克服了傳統(tǒng) 栓劑的不足之處。
2. 療效更佳本品在體內對白色念珠菌的作用優(yōu)于達克寧栓等已上市的同類藥o
3. 用置更小達克寧栓療程分別為3天或7天，3天療程的單次給藥量為40(te ，是7 天療程的i倍，是本品用量的4倍，
4. 安全性高本品為局部用制劑，吸收率極低，不會引起全身不良反應。
5. 原料價廉易得，制劑工藝穩(wěn)定，宜于工業(yè)化生產

發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于提供一種穩(wěn)定性好、質量高、療效顯著、不良反應小以硝酸布康唑為主 藥制成的片劑及其制備方法，
本發(fā)明的一種含有硝酸布康唑的陰道泡騰片由下述組分組成-
硝酸布康唑 100份
碳酸雖鈉 100份
枸攛酸 30份
羧甲基淀粉鈉 20份
淀粉 200份 十二烷基磺酸鈉 l份
本發(fā)明的一種含有硝酸布康唑的陰道 SII片是通過以下技術方案實現(xiàn)的
(1) 將處方量的硝酸布康唑、碳酸貧鈉、羧甲基淀粉鈉和淀粉(各一半)過80目篩混合均勻。
(2) 再處方量枸櫞酸、淀粉和羧甲基淀糊(各一半)過80目篩，混合均勻，
(3) 配置5%聚維翻的5諷乙醇溶液傲粘合劑，分別加入上述混好的粉末，制成軟材，過 24目篩制粒，分別鋪盤后駄fli箱聽烘干，
(4) 將上述兩顆粒棍合,加入十二烷基磺酸鈉過30目篩，棍勻.
(5) 半成品檢測，壓片。
(6) 成品檢驗，包裝，
本發(fā)明得到的一種含有硝酸布康唑的陰道泡騰片具有方法簡單、穩(wěn)定性好、質量商的特
點，
以下實例說明本發(fā)明但不以任何方式限制本發(fā)明， 實施例l:規(guī)格l,片 處方
硝酸布康唑湖g
碳酸雖鈉100g
枸櫞酸30g
羧甲基淀,20g
淀粉200g
十二烷基磺酸鈉lg制法
(1) 將處方量的硝酸布康唑、碳酸煞鈉、羧甲基淀粉鈉和淀粉(各一半)過80目篩混合均
勻，
(2) 再處方量枸櫞酸、淀粉和羧甲基淀粉鈉(各一半)過80目篩，混合均勻。
(3) 配置5%聚維酮的5(E乙醇溶液傲粘合劑，分別加入上述混好的粉末，制成軟材，過 24目篩制粒。分別鋪盤后放入干燥箱60"C烘干。
(4) 將上述兩顆?；旌?加入十二烷基磺酸鈉過30目篩，混勻.
(5) 半成品檢測，壓片。
(6) 成品檢驗，包裝。
實施例2:規(guī)格10000片 處方
硝酸布康唑 1000g
碳酸氨鈉 誦g
構櫞酸 300g
羧甲基淀粉鈉 200g
淀粉 2000g
十二烷基磺酸鈉 10g
制法
(1) 將處方量的硝酸布康唑、碳酸禁鈉、羧甲基淀粉鈉和淀粉(各一半)過80目篩混合均勻。
(2) 再處方量枸櫞酸、淀粉和羧甲基淀粉鈉(各一半)過80目篩，混合均勾。
(3) 配置漲聚維爾的50%乙醇溶液做粘合劑，分別加入上述混好的粉末，制成軟材，過 24目篩制粒，分別鋪盤后放入干燥箱60t:烘干。
(4) 將上述兩顆?；旌?加入十二烷,酸鈉過30目篩，混勻.
(5) 半成品檢測，壓片，
(6) 成品檢驗，包裝，
8
權利要求
1. 一種硝酸布康唑陰道泡騰片的制備方法及其應用，其特征在于該泡騰片的有效成份是以硝酸布康唑為主藥制成的片劑。
2. 根據權利要求1的所述的一種硝酸布康唑陰道泡騰片的制備方法及其應用，其特征在于該 泡騰片是用于治療念珠菌性陰道炎的藥物制劑，
3. 根據權利要求l的所述的一種硝酸布康唑陰道泡騰片的制備方法及其應用，其特征是片 劑的制備不限于采用直接壓片、或制粒后壓制成泡騰片，該泡騰片由下述組分組成硝酸布康唑 100份碳酸氣鈉 ioo份枸櫞酸 30份羧甲基淀粉鈉 20份淀粉 200份十二烷基磺, 1份
4. 根據權利要求3的所述的一種硝酸布康唑陰道泡騰片的制備雄及其應用，其特征在于所 述發(fā)泡劑為碳酸氨鈉，但不限于這種發(fā)泡荊，
5. 根據權利要求3的所述的一種硝酸布康唑陰道泡騰片的制備方法及其應用，其特征在于所 述酸度調節(jié)劑為枸槺酸，但不限于這種酸度調節(jié)劑。
6. 根據權利要求3的所述的一種硝酸布康唑陰道泡騰片的制備方法及其應用，其特征在于所 述崩解劑為羧甲基淀粉鈉，但不限于這種崩解劑，
7. 根據權利要求3的所述的一種硝酸布康唑陰道泡騰片的制備方法及其應用，其特征在于所 述填充劑為淀粉，但不限于這種填充劑，
8. 根據權利要求4的所述的一種硝酸布康唑陰道泡騰片的制備方法及其應用，其特征在于所 述乳化劑為十二烷基磺酸鈉，但不限于這種乳化劑。
9. 根據權利要求4、 5、 6、 7、 8所述的一種硝酸布康唑陰道泡騰片的制備方法及其應用，其 特征在于該泡騰片的組方之一為硝酸布康唑 100g 碳酸氣鈉 100g 枸櫞酸 30g 羧甲基淀粉鈉 20g 淀粉 200g 十二烷基磺酸鈉 lg
10. 根據權利要求9所述的一種硝酸布康唑陰道泡騰片的制備方法及其應用的制備方法，其 特征在于包括以下步驟-(1) 將處方量的硝酸布康唑、碳HM鈉、羧甲基淀粉鈉和淀粉(各一半)過80目篩混合均勾，(2) 再處方量構櫞酸、淀粉和羧甲基淀粉鈉(各一半)過80目篩，混合均勻。(3) 配置5 聚維雨的5諷乙酵溶液做粘合劑，分別加入上述棍好的粉末，制成軟材，過 24目篩制粒，分別鋪盤后放入干燥箱601C烘千，(4) 將上述兩顆粒混合,加入十二烷基磺,過30目篩，混勻.(5) 半成品檢測，壓片，(6) 成品檢驗，包裝，
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有硝酸布康唑的陰道泡騰片的制備方法及其應用本發(fā)明屬于藥物新技術領域，涉及硝酸布康唑的一種新劑型，用于治療念珠菌性陰道炎的藥物制劑及其制備方法。
文檔編號A61K31/4164GK101455662SQ20071017950
公開日2009年6月17日 申請日期2007年12月14日 優(yōu)先權日2007年12月14日
發(fā)明者武廣俁, 王翰斌, 閆艷立 申請人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司