專(zhuān)利名稱(chēng)：：冬凌草甲素包合物和含有該包合物的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供一種中藥提取物，具體地說(shuō)，是中藥提取物的包合物以及含有該包合物的藥物制劑。
背景技術(shù)：
：冬凌草甲素是從冬凌草中提取出來(lái)的一種烯類(lèi)二萜。冬凌草又名冰凌草，學(xué)名碎米亞(Rabdosiarubescens(Hemsl.))，系唇形科香茶菜屬多年生草本植物，廣泛分布于我國(guó)的河南、河北以及山西等省地，冬凌草干燥的地上部分曾收載于《中國(guó)藥典》1977年版一部，1991年我國(guó)衛(wèi)生部批準(zhǔn)將其干燥葉及地上部分作為中藥材，收入部頒中藥材標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)認(rèn)為冬凌草味甘苦，性微寒，具有清熱解表、健胃活血等作用。西醫(yī)認(rèn)為冬凌草具有抗菌消炎和抗腫瘤的作用，是一種天然的抗生素。我國(guó)從20世紀(jì)70年代起對(duì)冬凌草的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用進(jìn)行了大量的研究。冬凌草甲素(RubescensinaA，分子式C2QH2806，分子量364.42，結(jié)構(gòu)式如下)于1977年首次從濟(jì)源冬凌草葉中分離獲得，并經(jīng)元素分析及光譜學(xué)鑒定，確定其與日本學(xué)者藤田容一從同科植物延命草(Isodonjaponicus)中分離得到的二祐oridonin為同一化合物，故冬凌草甲素又稱(chēng)為oridonin。冬凌草甲素的理化性質(zhì)為無(wú)色棱柱狀結(jié)晶，不溶于水，可溶于乙醇、甲醇、乙醚等有機(jī)溶劑。人們對(duì)冬凌草甲素的多種生物學(xué)活性已有了初步的認(rèn)識(shí)，如免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、抗炎、抗腫瘤活性等。冬凌草甲素的抗腫瘤作用已經(jīng)被廣泛關(guān)注，由于冬凌草甲素是一種白色結(jié)晶性粉末，水溶性不好，生物半衰期短，生物利用度低，如何得到質(zhì)量可控、安全有效的藥物制劑，是目前冬凌草甲素藥物應(yīng)用的關(guān)鍵。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200510046253.3針對(duì)上述冬凌草甲素乳劑載料量和包封率偏低的缺陷，提供一種冬凌草甲素脂質(zhì)體，說(shuō)明其可提高藥劑的載藥量。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200610066062.8和200610072226.8分別提供了"具抗癌作用的冬凌草二萜類(lèi)化合物或其衍生物針劑及制備方法"和"冬凌草甲素包合物及含有包合物的藥物制劑"，通過(guò)P-環(huán)糊精衍生物對(duì)冬凌草甲素的包合作用，使冬凌草甲素的水溶性大大提高，生物利用度和制劑穩(wěn)定性也均有提高。從上述在先公開(kāi)的專(zhuān)利記載可以看到，要使制劑穩(wěn)定，符合《中國(guó)藥典》中對(duì)制劑穩(wěn)定性的要求，制備冬凌草甲素乳劑需要加入相對(duì)較大量的油脂、乳化劑和等滲劑，容易引入一些致敏成分。最早開(kāi)發(fā)的冬凌草甲素注射劑就是因?yàn)楹写罅康木凭推渌袡C(jī)溶劑，臨床使用時(shí)引起局部血管炎癥和疼痛而不能應(yīng)用。制備冬凌草甲素脂質(zhì)體則需要相對(duì)較大量的磷脂、穩(wěn)定劑、水溶性載體等，目前在脂質(zhì)體制備中使用的主要原料還是卵磷脂，其品質(zhì)對(duì)于最終的脂質(zhì)體有很大影響，制藥業(yè)所用的卵磷脂還是以進(jìn)口為主。從工業(yè)化生產(chǎn)的角度考慮，制備微乳和脂質(zhì)體形式的藥物制劑對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求很高，例如高壓均質(zhì)備等，導(dǎo)致工藝過(guò)程比較復(fù)雜，難以形成生產(chǎn)規(guī)模。通過(guò)采用環(huán)糊精包合技術(shù)來(lái)助溶冬凌草甲素，得到的包合物能夠具有良好的穩(wěn)定性和包封率，并且工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，有利于工業(yè)化批量生產(chǎn)。但是，中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200610066062.8提供的方案存在著制劑穩(wěn)定性差，制劑質(zhì)量難以控制的缺點(diǎn)，尤其是該方案制得的制劑(水針劑)體積大，穩(wěn)定性差，達(dá)不到《中國(guó)藥典》中對(duì)制劑穩(wěn)定性的要求，很難進(jìn)入工業(yè)化生產(chǎn)并作為特殊商品上市流通。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200610072226.8涵蓋了非常寬泛的包合物與被包合物比例范圍和所有可能涉及到的制劑，其中有些包合物與被包合物比例范圍，如冬凌草甲素與P-環(huán)糊精的重量比范圍在1:0.5-25，達(dá)不到《中國(guó)藥典》中對(duì)制劑穩(wěn)定性的要求，如注射劑穩(wěn)定性差、凍干粉針復(fù)溶慢、不溶性微粒超標(biāo)；水針劑體積大，存在可見(jiàn)性異物等，當(dāng)冬凌草甲素與P-環(huán)糊精的重量比范圍在1:30-50，會(huì)造成|3-環(huán)糊精的極大浪費(fèi)，由于輔料過(guò)多，還可能會(huì)引發(fā)不可預(yù)知的不良反應(yīng)，這在業(yè)內(nèi)是不可能實(shí)施的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種冬凌草甲素包合物，通過(guò)采用環(huán)糊精包合技術(shù)來(lái)包合助溶冬凌草甲素，得到特定配比的含有冬凌草甲素與環(huán)糊精的包合物，該包合物能夠具有良好的穩(wěn)定性和包封率，并且工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，有利于工業(yè)化批量生產(chǎn)。本發(fā)明的目的還在于提供上述冬凌草甲素包合物的制備方法。本發(fā)明的目的還在于提供利用該包合物作為主要活性成分的冬凌草甲素藥物制劑。冬凌草甲素水溶性較差，生物半衰期短，生物利用度低，而具有特殊的環(huán)狀中空?qǐng)A筒型結(jié)構(gòu)的環(huán)糊精(Cyclodextrin)是一種環(huán)狀低聚糖化合物，在一定條件下能與藥物形成包合物，特定比例的冬凌草甲素經(jīng)環(huán)糊精包合后，可顯著提高溶解度和生物利用度，提高藥物的穩(wěn)定性，并且減少藥物的刺激性，提高療效，降低毒副作用。基于此，本發(fā)明所提供了一種冬凌草甲素包合物，其為冬凌草甲素被環(huán)糊精全部或部分包合的產(chǎn)物，該包合物中冬凌草甲素與環(huán)糊精的重量比為1:25-35。上述冬凌草甲素包合物，其中冬凌草甲素與環(huán)糊精的重量比優(yōu)選為l:27-30，更優(yōu)選為1:28左右。為了得到更好的包合效果，上述采用的環(huán)糊精，優(yōu)選(3-環(huán)糊精。為了得到更好的包合效果，本發(fā)明所述的P-環(huán)糊精，優(yōu)選羥丙基-卩-環(huán)糊精。本發(fā)明提供的上述冬凌草甲素包合物，尤其是指冬凌草甲素的環(huán)糊精包合物，通過(guò)采用適當(dāng)比例的環(huán)糊精包合冬凌草甲素，優(yōu)選(3-環(huán)糊精進(jìn)行包合，一方面提高了冬凌草甲素的水溶性，另一方面，經(jīng)本申請(qǐng)的發(fā)明人實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，是目前可以得到的唯一符合《中國(guó)藥典》中對(duì)制劑穩(wěn)定性要求的注射劑。理論上講，冬凌草甲素與環(huán)糊精(P-環(huán)糊精)的摩爾比l:l(重量比約1:4)時(shí)，通過(guò)優(yōu)選包合工藝，可以實(shí)現(xiàn)100%包合，但實(shí)際上在實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)中極不容易做到。隨著冬凌草甲素與(3-環(huán)糊精配合比例的提高，包合率逐漸提高，制劑的穩(wěn)定性逐漸增加，當(dāng)(3-環(huán)糊精的比例達(dá)到某一特定值后穩(wěn)定性趨于平穩(wěn)，此時(shí)再增加(3-環(huán)糊精的用量，不僅不能增加穩(wěn)定性，還可能起到反作用，并由此引起制劑方面的不利。綜上所述，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，能夠達(dá)到較佳的包合效果和治療效果的本發(fā)明的冬凌草甲素包合物，再綜合考慮工業(yè)化生產(chǎn)的可行性和成本，其中該包合物中的冬凌草甲素與環(huán)糊精的重量比可以是l:27-30，最優(yōu)選為1:28。本發(fā)明所采用的環(huán)糊精包括a-環(huán)糊精、r-環(huán)糊精、P-環(huán)糊精或(3-環(huán)糊精衍生物；其中，所述P-環(huán)糊精衍生物包括二甲基-P-環(huán)糊精、三甲基-(3-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精(例如，2-羥丙基-|3-環(huán)糊精、3-羥丙基-|3-環(huán)糊精等)、單糖基-J3-環(huán)糊精、雙糖基-(3-環(huán)糊精、麥芽三糖基-P-環(huán)糊精、二單糖基-卩-環(huán)糊精或二雙糖基-P-環(huán)糊精等為P-環(huán)糊精或其衍生物，從用藥安全性角度衡量，用于本發(fā)明的冬凌草甲素注射劑的冬凌草甲素包合物中的環(huán)糊精優(yōu)選的為羥丙基-p-環(huán)糊精，購(gòu)自西安德立生物化工有限公司(分子量1400-1600，羥丙氧基含量22-41%)。被羥丙基(3-環(huán)糊精包合的冬凌草甲素，具有良好的穩(wěn)定性和包封率，能滿(mǎn)足制劑尤其是審批極其嚴(yán)格的注射劑對(duì)溶解性的要求，并且能夠符合《中國(guó)藥典》中對(duì)制劑穩(wěn)定性的要求，又可以節(jié)省包合材料，經(jīng)濟(jì)實(shí)用，工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的冬凌草甲素包合物需要的是一種分子級(jí)的包合技術(shù)，當(dāng)適當(dāng)配合比例的冬凌草甲素和環(huán)糊精確定后，制備過(guò)程相對(duì)比較簡(jiǎn)單。根據(jù)冬凌草甲素本身水溶性不好的理化性質(zhì)，在制備包合物時(shí)，將冬凌草甲素過(guò)80目篩，加入少量環(huán)糊精，研磨、潤(rùn)濕制成環(huán)糊精的糊狀物，攪拌下繼續(xù)加入環(huán)糊精，在室溫-8(TC下進(jìn)行包合反應(yīng)，通常0.5-2小時(shí)即可完成，優(yōu)選于50-6(TC下攪拌0.5-1小時(shí)。本發(fā)明所述的室溫約為12-25°C，一般是指16-23。C。采用差熱分析法對(duì)本發(fā)明的冬凌草甲素包合物進(jìn)行鑒定用差熱分析儀對(duì)冬凌草甲素、環(huán)糊精和包合物進(jìn)行掃描，掃描溫度范圍是30-400°C，掃描速度為1(TC/min，冬凌草甲素在251.52'C有一個(gè)吸熱峰，為熔點(diǎn)峰，而羥丙基-(3-環(huán)糊精在25rc處無(wú)吸收峰；冬凌草甲素包合物在25rc處幾乎不存在吸收峰，說(shuō)明該冬凌草甲素包合物的包封率接近100%，幾乎不存在游離的冬凌草甲素。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，制備上述冬凌草甲素包合物按以下步驟操作(1)取原料藥(即，冬凌草甲素)和輔料(環(huán)糊精，優(yōu)選羥丙基-(3-環(huán)糊精)；(2)預(yù)處理將原料藥冬凌草甲素粉碎過(guò)80目篩，備用；(3)取輔料，即環(huán)糊精，用蒸餾水溶解并定容，加入活性炭，炭脫、過(guò)濾;(4)取少量(約1/109/10倍量)步驟(3)的環(huán)糊精溶液加入到原料藥中，研磨、潤(rùn)濕，最后轉(zhuǎn)移到余量的環(huán)糊精溶液中，使冬凌草甲素與環(huán)糊精的重量比為1..25-35，于50-60。C下攪拌0.5-1小時(shí)；(5)調(diào)節(jié)pH值至7.0，加入活性炭，炭脫30分鐘，過(guò)濾檢測(cè)中間體含量，計(jì)算裝量，灌裝。本發(fā)明還提供了一種利用該冬凌草甲素包合物作為主要活性成分的冬凌草甲素藥物制劑，尤其是冬凌草甲素藥物注射劑，其包含本發(fā)明的治療有效量的上述冬凌草甲素包合物和藥學(xué)輔料。本發(fā)明的注射劑可以為冬凌草甲素注射液或冬凌草甲素粉針，該粉針包括噴霧干燥粉針和凍干粉針。本發(fā)明還提供了一種含有冬凌草甲素包合物的藥物制劑的制備方法，包括.-(1)將冬凌草甲素粉碎過(guò)80目篩；(2)將環(huán)糊精(優(yōu)選羥丙基-P-環(huán)糊精)用蒸餾水溶解，加入0.2%(w/v)活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，備用；(3)將1/109/10倍量的步驟(2)得到的環(huán)糊精(優(yōu)選羥丙基-(3-環(huán)糊精)溶液加入到步驟(1)的冬凌草甲素中，研磨、潤(rùn)濕，稀釋成漿狀，再加入到余量的環(huán)糊精(優(yōu)選羥丙基-P-環(huán)糊精)溶液中，在室溫至80。C下攪拌，使之包合;(4)加入藥劑學(xué)可接受的輔料(即，藥物輔料)，使之至室溫，調(diào)節(jié)pH值至中性，加入活性炭，于室溫至8(TC下，炭脫，過(guò)濾。當(dāng)上述藥物制劑為注射液時(shí)，所述制備方法包括(1)將冬凌草甲素粉碎過(guò)80目篩；(2)將環(huán)糊精(優(yōu)選羥丙基-卩-環(huán)糊精)用蒸餾水溶解，加入0.2%(w/v)活性炭，于50。C下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，備用；(3)將1/109/10倍量的步驟(2)得到的環(huán)糊精(優(yōu)選羥丙基-p-環(huán)糊精)溶液加入到步驟(1)的冬凌草甲素中，研磨、潤(rùn)濕，稀釋成漿狀，再加入到余量的環(huán)糊精(優(yōu)選羥丙基-(3-環(huán)糊精)溶液中，在室溫至80。C下攪拌，使之包合；(4)加入藥劑學(xué)可接受的輔料(即，藥物輔料)，使之至室溫，調(diào)節(jié)pH值至中性，加入活性炭，于室溫至80。C下，炭脫，過(guò)濾，灌封；(5)將步驟(4)得到的產(chǎn)品滅菌。當(dāng)上述藥物制劑為凍干粉針時(shí)，所述制備方法包括(1)將冬凌草甲素粉碎過(guò)80目篩；(2)將環(huán)糊精(優(yōu)選輕丙基-P-環(huán)糊精)用蒸餾水溶解，加入0.2%(w/v)活性炭，于50。C下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，備用；(3)將1/109/10倍量的步驟(2)得到的環(huán)糊精(優(yōu)選羥丙基-P-環(huán)糊精)溶液加入到步驟(1)的冬凌草甲素中，研磨、潤(rùn)濕，稀釋成漿狀，再加入到余量的環(huán)糊精(優(yōu)選羥丙基-卩-環(huán)糊精)溶液中，在室溫至80。C下攪拌，使之包合；(4)加入藥劑學(xué)可接受的輔料(即，藥物輔料)，使之至室溫，調(diào)節(jié)pH值至中性，加入活性炭，于室溫至8(TC下，炭脫，過(guò)濾，得到中間品；(5)灌裝，凍干。本發(fā)明中采用的"輔料"一般指的是制備冬凌草甲素包合物時(shí)所需要的輔料，所述的"藥劑學(xué)可接受的輔料"是指制備藥物制劑過(guò)程中所需要的藥物輔料。本發(fā)明的冬凌草甲素注射劑在臨床治療中的給藥量可以為30-200mg/天(以冬凌草甲素計(jì))。從用藥安全性角度，用于本發(fā)明的冬凌草甲素注射劑的冬凌草甲素包合物中的環(huán)糊精優(yōu)選的為羥丙基-P-環(huán)糊精。同時(shí)，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，按照《中國(guó)藥典》2005版中對(duì)制劑(注射劑)穩(wěn)定性的要求，冬凌草甲素與環(huán)糊精的重量比一般可為1:27，這是能達(dá)到臨床使用要求的、穩(wěn)定性合格的最低原料重量配比，而本發(fā)明的產(chǎn)品(冬凌草甲素包合物)制劑(含有該包合物的制劑)中性?xún)r(jià)比最優(yōu)的配比則是冬凌草甲素與環(huán)糊精的重量比為1:28。上述冬凌草甲素注射劑為藥劑學(xué)中的常規(guī)劑型，即，包括注射針劑、靜脈注射液、噴霧粉針或凍干粉針制劑。一般是指無(wú)菌水溶性注射針劑和凍干粉針。對(duì)于冬凌草甲素凍干粉針，其中的藥學(xué)輔料(賦形劑)可包括低分子右旋糖酐、甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、氯化鈉和山梨醇中的一種或幾種。將處方量的冬凌草甲素包合物與輔料按照常規(guī)配置處理后，本領(lǐng)域技術(shù)人員經(jīng)過(guò)篩選和設(shè)置凍干曲線(xiàn)，冷凍干燥即可完成。所述的冬凌草甲素注射液可以為葡萄糖注射液或氯化鈉注射液和小水針。例如，冬凌草甲素葡萄糖注射液、冬凌草甲素氯化鈉注射液，經(jīng)115-12rc熱壓滅菌20-30min后得到。小水針可以是含有(或不含有)氯化鈉作為等滲調(diào)節(jié)劑的5ml水針劑。在研究中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)不同的原料配比對(duì)于注射液穩(wěn)定性有較大影響。例如，按照中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200610066062.8提供的方案，本申請(qǐng)考察了冬凌草甲素與環(huán)糊精的重量比范圍為1:22-25范圍內(nèi)的穩(wěn)定性，穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)，隨著考査時(shí)間的增加，制劑的穩(wěn)定性變差，含量降低，有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì))含量增多。冬凌草甲素與環(huán)糊精的重量比范圍在l:27-35，尤其是在1:28-32范圍內(nèi)，隨著考查時(shí)間的增加，制劑的穩(wěn)定性變化趨于不明顯變差，外觀、可見(jiàn)異物、含量和有關(guān)物質(zhì)均合格。見(jiàn)表l。同時(shí)對(duì)于冬凌草甲素凍干粉針的穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)，不同的原料配比對(duì)于凍干粉針試驗(yàn)結(jié)果也有較大影響。隨著考查時(shí)間的增加，冬凌草甲素與環(huán)糊精的重量比范圍為1:22-25范圍內(nèi)，制劑的穩(wěn)定性變差，含量降低，有關(guān)物質(zhì)含量增多。但是冬凌草甲素與環(huán)糊精的重量比范圍1:27-32，尤其是在1:28-30內(nèi)，隨著考查時(shí)間的增加，制劑的穩(wěn)定性變化趨于不明顯變差，性狀、含量、可見(jiàn)異物和有關(guān)物質(zhì)均合格。見(jiàn)表2。眾所周知，制劑中如果輔料配比大，不但會(huì)造成浪費(fèi)，而且可能在臨床使用中，由于輔料(P-環(huán)糊精)過(guò)多，出現(xiàn)不可預(yù)知的副作用，基于此，本發(fā)明優(yōu)選的冬凌草甲素與環(huán)糊精的重量配比是l:27-32，更優(yōu)選1:28。表l.注射液試驗(yàn)結(jié)果及穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表2.凍干粉針試驗(yàn)結(jié)果及穩(wěn)定性考察<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，還提供了一種優(yōu)選的注射用冬凌草甲素的凍干粉針的制備工藝，其為(1)將原料藥冬凌草甲素粉碎過(guò)80目篩，備用；(2)稱(chēng)取處方量羥丙基-P-環(huán)糊精，用適量的蒸餾水溶解，加入0.2M(w/v)活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，備用；(3)取少量羥丙基-P-環(huán)糊精溶液加入到處方量的冬凌草甲素中，研磨、潤(rùn)濕，稀釋成槳狀，慢慢加入到羥丙基-(3-環(huán)糊精溶液中，邊加邊攪拌，包合0.5-1小時(shí)，保證包合溫度在50-6(TC之間。(4)包合完全后，加入處方量的甘露醇溶解，冷卻，定容至全量，調(diào)節(jié)pH值至7.0，加入0.02%(w/v)活性炭，于50。C下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾。(5)檢測(cè)中間品的各項(xiàng)指標(biāo)，根據(jù)含量結(jié)果計(jì)算裝量，灌裝，進(jìn)入凍干機(jī)，設(shè)置凍干曲線(xiàn)，凍干。在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施例中，提供了冬凌草甲素注射液的制備工藝，其為:(1)將原料藥冬凌草甲素粉碎過(guò)80目篩，備用；(2)稱(chēng)取處方量羥丙基-卩-環(huán)糊精，用適量的蒸餾水溶解，加入0.2。/。(w/v)活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，備用；(3)取少量羥丙基-(3-環(huán)糊精溶液加入到處方量的冬凌草甲素中，研磨、潤(rùn)濕，稀釋成漿狀，慢慢加入到羥丙基-(3-環(huán)糊精溶液中，邊加邊攪拌，包合0.5-1小時(shí)，保證包合溫度在50-60。C之間。(4)包合完全后，冷卻，定容至全量，調(diào)節(jié)pH值至7.0，加入0.02。/。(w/v)活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾。檢測(cè)中間品的各項(xiàng)指標(biāo)，灌封。(5)將所得樣品于115'C高壓滅菌30分鐘，即得。本發(fā)明冬凌草甲素包合物與現(xiàn)有的公開(kāi)技術(shù)相比，尤其與中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200610066062.8和200610072226.8有如下優(yōu)點(diǎn)1.在符合《中國(guó)藥典》2005版中對(duì)注射劑穩(wěn)定性要求的前提下，節(jié)省原輔料，經(jīng)濟(jì)，避免在臨床使用中，因輔料(P-環(huán)糊精)用量過(guò)大，引發(fā)不可預(yù)知的副作用。2.提高了藥物的穩(wěn)定性。冬凌草甲素在光照、酸和堿條件下不穩(wěn)定，而冬凌草甲素包合物是將冬凌草甲素包封在環(huán)糊精的空腔里，使冬凌草甲素穩(wěn)定性得以大幅提高。3.生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)溫度低，反應(yīng)時(shí)間短，操作簡(jiǎn)單。4.采用常規(guī)的反應(yīng)裝置進(jìn)行操作、制備的，生產(chǎn)工藝更加容易工業(yè)化。本發(fā)明的冬凌草甲素包合物與現(xiàn)有技術(shù)的乳劑和脂質(zhì)體相比，優(yōu)點(diǎn)如下1、增加了藥物的生物半衰期和利用度。乳劑是利用乳化劑的表面活性將不溶于水的冬凌草甲素分散到油脂中去，形成微小的油滴；脂質(zhì)體也是利用卵磷脂、泊洛沙姆等的乳化作用將冬凌草甲素分散到硬脂酸等油相內(nèi)形成半透明的乳液。本發(fā)明的冬凌草甲素包合物是利用環(huán)糊精的環(huán)狀中空?qǐng)A筒型結(jié)構(gòu)將冬凌草甲素包埋其中，可以更好達(dá)到緩慢釋放的效果，從而延長(zhǎng)半衰期，提高了溶解度和生物利用度。溶解度試驗(yàn)參見(jiàn)中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200610072226.8記載的方法，結(jié)果表明冬凌草甲素經(jīng)環(huán)糊精包合后溶解度可以達(dá)到30mg/ml甚至更高。生物利用度和延長(zhǎng)半衰期試驗(yàn)參見(jiàn)中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200610072226.8記載的方法，冬凌草甲素包合物凍干粉針相對(duì)于乳液的相對(duì)生物利用度為(133.5±5.4)%，相對(duì)于脂質(zhì)體的相對(duì)生物利用度為(119.2±2.7)%。2、提高了藥物的穩(wěn)定性。冬凌草甲素在光照和弱酸、弱減條件下不穩(wěn)定，而冬凌草甲素包合物裸露在外環(huán)境下的是環(huán)糊精，使冬凌草甲素穩(wěn)定性得以很大程度的提高。3、生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化。本發(fā)明的包合物可以采用常規(guī)的反應(yīng)釜進(jìn)行混合，然后真空干燥或冷凍干燥即得成品。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)具體實(shí)施方案的介紹進(jìn)一步揭示本發(fā)明的技術(shù)特點(diǎn)和所產(chǎn)生的有效效果，旨在幫助閱讀者更好的理解本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)和特點(diǎn)，但不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明實(shí)施范圍的任何限定。以下實(shí)施例中的冬凌草甲素和各種輔料、試劑均來(lái)自商購(gòu)。冬凌草甲素自制(也可商購(gòu)，例如陜西旭煌植物科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)并銷(xiāo)售的商品"冬凌草甲素")；羥丙基-卩-環(huán)糊精西安德立生物化工有限公司，平均分子量1460;二甲基-J3-環(huán)糊精廣州伯凱生物技術(shù)有限公司；三甲基-P-環(huán)糊精淄博千匯精細(xì)化工有限公司；低分子右旋糖酐上海華茂藥業(yè)有限公司；甘露醇河北華旭藥業(yè)有限公司；乳糖上海華茂藥業(yè)有限公司；氯化鈉天津富晨化工公司。以下實(shí)施例均以注射液和粉針劑型為例，冬凌草甲素的其他劑型所應(yīng)添加的輔料以及制備方法為本領(lǐng)域公知，在此不再贅述。實(shí)施例l冬凌草甲素注射液處方<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>制備方法如下稱(chēng)取3.0g的冬凌草甲素，過(guò)80目篩，備用，稱(chēng)取輔料羥丙基-P-環(huán)糊精，用適量的注射用水溶解，加入0.8g活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，然后取適量的羥丙基-(3-環(huán)糊精溶液將原料藥冬凌草甲素浸潤(rùn)后研磨成漿狀再加入到上述溶液中，于55士2。C條件下攪拌45分鐘，調(diào)節(jié)pH至7.0，加注射用水至400ml，加入活性炭0.08g，加熱至50。C，攪拌30min，過(guò)濾脫炭，經(jīng)0.22(im微孔濾膜，濾過(guò)，檢測(cè)中檢品含量，計(jì)算裝量，灌封于安瓶中，115X:熱壓滅菌30min，即得，可供肌肉注射或加葡萄糖靜脈注射。冬凌草甲素凍干粉針:處方<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制備方法如下稱(chēng)取3.0g的冬凌草甲素，過(guò)80目篩，備用，稱(chēng)取輔料羥丙基-(3-環(huán)糊精，用適量的注射用水溶解，加入0.8g活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，然后取適量的羥丙基-P-環(huán)糊精溶液將原料藥冬凌草甲素浸潤(rùn)后研磨成漿狀再加入到上述溶液中，于55士2。C條件下攪拌45分鐘，加入處方量的甘露醇，溶解，調(diào)節(jié)pH至7.0，加注射用水至400ml，加入活性炭0.08g，加熱至5(TC，攪拌30min，過(guò)濾脫炭，經(jīng)0.22,微孔濾膜，濾過(guò)，檢測(cè)中檢品含量，計(jì)算裝量，分裝，冷凍干燥即得。經(jīng)過(guò)六個(gè)月的穩(wěn)定性考察，結(jié)果見(jiàn)表1和表2。實(shí)施例2冬凌草甲素注射液處方<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制備方法如下稱(chēng)取3.0g的冬凌草甲素，過(guò)80目篩，備用，稱(chēng)取輔料羥丙基-(3-環(huán)糊精，用適量的注射用水溶解，加入0.8g活性炭，于50'C下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，然后取適量的羥丙基-)3-環(huán)糊精溶液將原料藥冬凌草甲素浸潤(rùn)后研磨成漿狀再加入到上述溶液中，于55士2。C條件下攪拌45分鐘，調(diào)節(jié)pH至7.0，加注射用水至400ml，加入活性炭0.08g，加熱至5(TC,攪拌30min，過(guò)濾脫炭，經(jīng)0.22,微孔濾膜，濾過(guò)，檢測(cè)中檢品含量，計(jì)算裝量,灌封于安培瓶中，U5。C熱壓滅菌30min，即得，可供肌肉注射或加葡萄糖靜脈注射。冬凌草甲素凍干粉針處方<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制備方法如下稱(chēng)取3.0g的冬凌草甲素，過(guò)80目篩，備用，稱(chēng)取輔料羥丙基-P-環(huán)糊精，用適量的注射用水溶解，加入0.8g活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，然后取適量的羥丙基-P-環(huán)糊精溶液將原料藥冬凌草甲素浸潤(rùn)后研磨成漿狀再加入到上述溶液中，于55士2t:條件下攪拌45分鐘，加入處方量的甘露醇，溶解，調(diào)節(jié)pH至7.0，加注射用水至400ml，加入活性炭0.08g，加熱至50。C，攪拌30min，過(guò)濾脫炭，經(jīng)0.22pm微孔濾膜，濾過(guò)，檢測(cè)中檢品含量，計(jì)算裝量，分裝，冷凍干燥即得。經(jīng)過(guò)六個(gè)月的穩(wěn)定性考察，結(jié)果見(jiàn)表1和表2。實(shí)施例3冬凌草甲素注射液備處方冬凌草甲素3.0g羥丙基-p-環(huán)糊精75.0g注射用水400ml制備方法如下稱(chēng)取3.0g的冬凌草甲素，過(guò)80目篩，備用，稱(chēng)取輔料羥丙基-P-環(huán)糊精，用適量的注射用水溶解，加入0.8g活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，然后取適量的羥丙基-P-環(huán)糊精溶液將原料藥冬凌草甲素浸潤(rùn)后研磨成漿狀再加入到上述溶液中，于55i2'C條件下攪拌45分鐘，調(diào)節(jié)pH至7.0，加注射用水至400ml，加入活性炭0.08g，加熱至50。C，攪拌30min，過(guò)濾脫炭，經(jīng)0.22pm微孔濾膜，濾過(guò)，檢測(cè)中檢品含量，計(jì)算裝量，灌封于安培瓶中，115'C熱壓滅菌30min，即得，可供肌肉注射或加葡萄糖靜脈注射。冬凌草甲素凍干粉針處方冬凌草甲素3.0g羥丙基-p-環(huán)糊精75.0g甘露醇8.0g注射用水楊ml制備方法如下稱(chēng)取3.0g的冬凌草甲素，過(guò)80目篩，備用，稱(chēng)取輔料羥丙基-P-環(huán)糊精，用適量的注射用水溶解，加入0.8g活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，然后取適量的羥丙基-P-環(huán)糊精溶液將原料藥冬凌草甲素浸潤(rùn)后研磨成漿狀再加入到上述溶液中，于55士2i:條件下攪拌45分鐘，加入處方量的甘露醇，溶解，調(diào)節(jié)pH至7.0，加注射用水至400ml，加入活性炭0.08g，加熱至50'C，攪拌30min，過(guò)濾脫炭，經(jīng)0.22pm微孔濾膜，濾過(guò)，檢測(cè)中檢品含量，計(jì)算裝量，分裝，冷凍干燥即得。經(jīng)過(guò)六個(gè)月的穩(wěn)定性考察，結(jié)果見(jiàn)表1和表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>制備方法如下稱(chēng)取3.0g的冬凌草甲素，過(guò)80目篩，備用，稱(chēng)取輔料羥丙基-P-環(huán)糊精，用適量的注射用水溶解，加入0.8g活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，然后取適量的羥丙基-P-環(huán)糊精溶液將原料藥冬凌草甲素浸潤(rùn)后研磨成漿狀再加入到上述溶液中，于55士2i:條件下攪拌45分鐘，調(diào)節(jié)pH至7.0，加注射用水至400ml，加入活性炭0.08g，加熱至5(TC，攪拌30min，過(guò)濾脫炭，經(jīng)0.22pm微孔濾膜，濾過(guò)，檢測(cè)中檢品含量，計(jì)算裝量，灌封于安培瓶中，115'C熱壓滅菌30min，即得，可供肌肉注射或加葡萄糖靜脈注射。冬凌草甲素凍干粉針處方<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>制備方法如下稱(chēng)取3.0g的冬凌草甲素，過(guò)80目篩，備用，稱(chēng)取輔料羥丙基-|3-環(huán)糊精，用適量的注射用水溶解，加入0.8g活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，然后取適量的羥丙基-P-環(huán)糊精溶液將原料藥冬凌草甲素浸潤(rùn)后研磨成漿狀再加入到上述溶液中，于55士2。C條件下攪拌45分鐘，加入處方量的甘露醇，溶解，調(diào)節(jié)pH至7.0，加注射用水至400ml，加入活性炭0.08g，加熱至5(TC，攪拌30min，過(guò)濾脫炭，經(jīng)0.22pm微孔濾膜，濾過(guò)，檢測(cè)中檢品含量，計(jì)算裝量，分裝，冷凍干燥即得。經(jīng)過(guò)六個(gè)月的穩(wěn)定性考察，結(jié)果見(jiàn)表1和表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>制備方法如下稱(chēng)取3.0g的冬凌草甲素，過(guò)80目篩，備用，稱(chēng)取輔料羥丙基-(3-環(huán)糊精，用適量的注射用水溶解，加入0.8g活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，然后取適量的羥丙基-(3-環(huán)糊精溶液將原料藥冬凌草甲素浸潤(rùn)后研磨成漿狀再加入到上述溶液中，于55i2。C條件下攪拌45分鐘，調(diào)節(jié)pH至7.0，加注射用水至400ml，加入活性炭0.08g，加熱至5(TC，攪拌30min，過(guò)濾脫炭，經(jīng)0.22(mi微孔濾膜，濾過(guò)，檢測(cè)中檢品含量，計(jì)算裝量,灌封于安培瓶中，115。C熱壓滅菌30min，即得，可供肌肉注射或加葡萄糖靜脈注射。冬<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>稱(chēng)取3.0g的冬凌草甲素，過(guò)80目篩，備用，稱(chēng)取輔料羥丙基-卩-環(huán)糊精，用適量的注射用水溶解，加入0.8g活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，然后取適量的羥丙基-J3-環(huán)糊精溶液將原料藥冬凌草甲素浸潤(rùn)后研磨成漿狀再加入到上述溶液中，于55士2'C條件下攪拌45分鐘，加入處方量的甘露醇，溶解，調(diào)節(jié)pH至7.0，加注射用水至400ml，加入活性炭0.08g，加熱至5(TC，攪拌30min，過(guò)濾脫炭，經(jīng)0.22pm微孔濾膜，濾過(guò)，檢測(cè)中檢品含量，計(jì)算裝量，分裝，冷凍干燥即得。經(jīng)過(guò)六個(gè)月的穩(wěn)定性考察，結(jié)果見(jiàn)表1和表2。實(shí)施例6冬凌草甲素注射液處方冬凌草甲素3.0g羥丙基-(3-環(huán)糊精96.0g注射用水400ml制備方法如下稱(chēng)取3.0g的冬凌草甲素，過(guò)80目篩，備用，稱(chēng)取輔料羥丙基-|3-環(huán)糊精，用適量的注射用水溶解，加入0.8g活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，然后取適量的羥丙基-P-環(huán)糊精溶液將原料藥冬凌草甲素浸潤(rùn)后研磨成漿狀再加入到上述溶液中，于55士2。C條件下攪拌45分鐘，調(diào)節(jié)pH至7.0，加注射用水至400ml，加入活性炭0.08g，加熱至50。C，攪拌30min，過(guò)濾脫炭，經(jīng)0.22iam微孔濾膜，濾過(guò)，檢測(cè)中檢品含量，計(jì)算裝量，灌封于安培瓶中，115'C熱壓滅菌30min，即得，可供肌肉注射或加葡萄糖靜脈注射。冬凌草甲素凍干粉針處方<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>制備方法如下稱(chēng)取3.0g的冬凌草甲素，過(guò)80目篩，備用，稱(chēng)取輔料羥丙基-(3-環(huán)糊精，用適量的注射用水溶解，加入0.8g活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，然后取適量的羥丙基-|3-環(huán)糊精溶液將原料藥冬凌草甲素浸潤(rùn)后研磨成漿狀再加入到上述溶液中，于55士2。C條件下攪拌45分鐘，加入處方量的甘露醇，溶解，調(diào)節(jié)pH至7.0，加注射用水至400ml，加入活性炭0.08g，加熱至5(TC，攪拌30min,過(guò)濾脫炭，經(jīng)0.22pm微孔濾膜，濾過(guò)，檢測(cè)中檢品含量，計(jì)算裝量，分裝，冷凍干燥即得。經(jīng)過(guò)六個(gè)月的穩(wěn)定性考察，結(jié)果見(jiàn)表1和表2。實(shí)施例7冬凌草甲素注射液處方<table>complextableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>制備方法如下稱(chēng)取3.0g的冬凌草甲素，過(guò)80目篩，備用，稱(chēng)取輔料l3-環(huán)糊精，用適量的注射用水溶解，加入0.8g活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，然后取適量的(3-環(huán)糊精溶液將原料藥冬凌草甲素浸潤(rùn)后研磨成漿狀再加入到上述溶液中，于55士2。C條件下攪拌45分鐘，調(diào)節(jié)pH至7.0，加注射用水至400ml，加入活性炭0.08g，加熱至50°C，攪拌30min，過(guò)濾脫炭，經(jīng)0.22nm微孔濾膜，濾過(guò)，檢測(cè)中檢品含量，計(jì)算裝量，灌封于安培瓶中，115。C熱壓滅菌30min，即得，可供肌肉注射或加葡萄糖靜脈注射。冬凌草甲素凍干粉針處方<table>complextableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>制備方法如下稱(chēng)取3.0g的冬凌草甲素，過(guò)80目篩，備用，稱(chēng)取輔料P-環(huán)糊精，用適量的注射用水溶解，加入0.8g活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，然后取適量的P-環(huán)糊精溶液將原料藥冬凌草甲素浸潤(rùn)后研磨成漿狀再加入到上述溶液中，于55士2。C條件下攪拌45分鐘，加入處方量的乳糖，溶解，調(diào)節(jié)pH至7.0，加注射用水至400ml，加入活性炭0.08g，加熱至50°C，攪拌30min，過(guò)濾脫炭，經(jīng)0.22)am微孔濾膜，濾過(guò)，檢測(cè)中檢品含量，計(jì)算裝量，分裝，冷凍干燥即得。經(jīng)過(guò)六個(gè)月的穩(wěn)定性考察，結(jié)果優(yōu)于實(shí)施例l一3的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，明顯不如實(shí)施例4。實(shí)施例8<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>制備方法如下稱(chēng)取3.0g的冬凌草甲素，過(guò)80目篩，備用，稱(chēng)取輔料羥丙基-P-環(huán)糊精，用適量的注射用水溶解，加入0.8g活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，然后取適量的羥丙基-P-環(huán)糊精溶液將原料藥冬凌草甲素浸潤(rùn)后研磨成漿狀再加入到上述溶液中，于55士2。C條件下攪拌45分鐘，調(diào)節(jié)pH至7.0，加注射用水至400ml，加入活性炭0.08g，加熱至50。C，攪拌30min，過(guò)濾脫炭，經(jīng)0.22pm微孔濾膜，濾過(guò)，檢測(cè)中檢品含量，計(jì)算裝量，灌封于安瓶中，115。C熱壓滅菌30min，即得，可供肌肉注射或加葡萄糖靜脈注射。冬凌草甲素凍干粉針處方<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>制備方法如下-稱(chēng)取3.0g的冬凌草甲素，過(guò)80目篩，備用，稱(chēng)取輔料羥丙基-(3-環(huán)糊精，用適量的注射用水溶解，加入0.8g活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，然后取適量的羥丙基-P-環(huán)糊精溶液將原料藥冬凌草甲素浸潤(rùn)后研磨成槳狀再加入到上述溶液中，于55士2'C條件下攪拌45分鐘，加入處方量的甘露醇，溶解，調(diào)節(jié)pH至7.0，加注射用水至400ml，加入活性炭0.08g，加熱至5(TC，攪拌30min，過(guò)濾脫炭，經(jīng)0.22pm微孔濾膜，濾過(guò)，檢測(cè)中檢品含量，計(jì)算裝量，分裝，冷凍干燥即得。經(jīng)過(guò)六個(gè)月的穩(wěn)定性考察，結(jié)果優(yōu)于實(shí)施例l一3的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，明顯不如實(shí)施例4。實(shí)施例9冬凌草甲素注射液處方冬凌草甲素3.0g二甲基-(3-環(huán)糊精78.0g注射用水楊ml制備方法如下稱(chēng)取3.0g的冬凌草甲素，過(guò)80目篩，備用，稱(chēng)取輔料二甲基-P-環(huán)糊精，用適量的注射用水溶解，加入0.8g活性炭，于50。C下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，然后取適量的二甲基-P-環(huán)糊精溶液將原料藥冬凌草甲素浸潤(rùn)后研磨成漿狀再加入到上述溶液中，于55士2'C條件下攪拌45分鐘，調(diào)節(jié)pH至7.0，加注射用水至400ml，加入活性炭0.08g，加熱至50。C，攪拌30min，過(guò)濾脫炭，經(jīng)0.22iam微孔濾膜，濾過(guò)，檢測(cè)中檢品含量，計(jì)算裝量,灌封于安培瓶中，115"C熱壓滅菌30min，即得，可供肌肉注射或加葡萄糖靜脈注射。冬凌草甲素凍干粉針處方<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>制備方法如下稱(chēng)取3.0g的冬凌草甲素，過(guò)80目篩，備用，稱(chēng)取輔料二甲基-P-環(huán)糊精，用適量的注射用水溶解，加入0.8g活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，然后取適量的二甲基-(3-環(huán)糊精溶液將原料藥冬凌草甲素浸潤(rùn)后研磨成漿狀再加入到上述溶液中，于55士2t:條件下攪拌45分鐘，加入處方量的右旋糖苷，溶解，調(diào)節(jié)pH至7.0，加注射用水至400ml，加入活性炭0.08g，加熱至5(TC，攪拌30min，過(guò)濾脫炭，經(jīng)0.22pm微孔濾膜，濾過(guò)，檢測(cè)中檢品含量，計(jì)算裝量，分裝，冷凍干燥即得。經(jīng)過(guò)六個(gè)月的穩(wěn)定性考察，結(jié)果優(yōu)于實(shí)施例1一3的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，明顯不如實(shí)施例4。實(shí)施例10冬凌草甲素注射液處方<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>制備方法如下稱(chēng)取3.0g的冬凌草甲素，過(guò)80目篩，備用，稱(chēng)取輔料三甲基-P-環(huán)糊精，用適量的注射用水溶解，加入0.8g活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，然后取適量的三甲基-P-環(huán)糊精溶液將原料藥冬凌草甲素浸潤(rùn)后研磨成漿狀再加入到上述溶液中，于55士2'C條件下攪拌45分鐘，調(diào)節(jié)pH至7.0，加注射用水至400ml，加入活性炭0.08gg，加熱至50。C，攪拌30min，過(guò)濾脫炭，經(jīng)0.22)am微孔濾膜，濾過(guò)，檢測(cè)中檢品含量，計(jì)算裝量，灌封于安培瓶中，115"熱壓滅菌30min，即得，可供肌肉注射或加葡萄糖靜脈注射。冬凌草甲素凍干粉針處方冬凌草甲素3.0g三甲基-p-環(huán)糊精75.0g氯化鈉8.0g注射用水400ml制備方法如下稱(chēng)取3.0g的冬凌草甲素，過(guò)80目篩，備用，稱(chēng)取輔料三甲基-P-環(huán)糊精，用適量的注射用水溶解，加入0.8g活性炭，于5(TC下，炭脫30分鐘，依次用濾紙、濾膜過(guò)濾，然后取適量的三甲基-(3-環(huán)糊精溶液將原料藥冬凌草甲素浸潤(rùn)后研磨成漿狀再加入到上述溶液中，于55士2。C條件下攪拌45分鐘，加入處方量的氯化鈉，溶解，調(diào)節(jié)pH至7.0，加注射用水至400ml，加入活性炭0.08g，加熱至5(TC，攪拌30min，過(guò)濾脫炭，經(jīng)0.22|am微孔濾膜，濾過(guò)，檢測(cè)中檢品含量，計(jì)算裝量，分裝，冷凍干燥即得。經(jīng)過(guò)六個(gè)月的穩(wěn)定性考察，結(jié)果優(yōu)于實(shí)施例1一3，但明顯不如實(shí)施例4。權(quán)利要求1、冬凌草甲素包合物，其特征在于，該包合物為冬凌草甲素被環(huán)糊精全部或部分包合的產(chǎn)物，該包合物中冬凌草甲素與環(huán)糊精的重量比為1∶25-35。2、如權(quán)利要求l所述的冬凌草甲素包合物，其特征在于，所述的冬凌草甲素與環(huán)糊精的重量比為1:27—32。3、如權(quán)利要求l所述的冬凌草甲素包合物，其特征在于，所述環(huán)糊精為卩-環(huán)糊精或卩-環(huán)糊精衍生物。4、權(quán)利要求l所述的冬凌草甲素包合物的制備方法，其特征在于，該方法包括將冬凌草甲素過(guò)80目篩，加環(huán)糊精，研磨、潤(rùn)濕，攪拌狀態(tài)下繼續(xù)加入環(huán)糊精直至冬凌草甲素與環(huán)糊精的重量比為1:25-35，使冬凌草甲素與環(huán)糊精進(jìn)行包合反應(yīng)。5、一種含有冬凌草甲素包合物的藥物制劑，其特征在于，該藥物制劑包括權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的冬凌草甲素包合物和藥劑學(xué)可接受的輔料，所述的藥物制劑為注射劑或凍干粉針。6、如權(quán)利要求5所述的含有冬凌草甲素包合物的藥物制劑，其特征在于，該藥物制劑在臨床治療中的給藥量以冬凌草甲素計(jì)為30-200mg/天。7、如權(quán)利要求5所述的含有冬凌草甲素包合物的藥物制劑，其特征在于，所述的藥劑學(xué)可接受的輔料包括低分子右旋糖酐、甘露醇、乳糖和氯化鈉中的至少一種。8、權(quán)利要求5所述的含有冬凌草甲素包合物的藥物制劑的制備方法，其特征在于，該制備方法包括(1)將冬凌草甲素粉碎過(guò)80目篩；(2)將環(huán)糊精用蒸餾水溶解；(3)將1/109/10倍量的步驟(2)得到的環(huán)糊精溶液加入到步驟(1)的冬凌草甲素中，研磨、潤(rùn)濕，再在攪拌狀態(tài)下加入到余量的環(huán)糊精溶液中，使冬凌草甲素與環(huán)糊精的重量比達(dá)到1:25-35，包合；(4)加入藥劑學(xué)可接受的輔料，調(diào)節(jié)pH值至中性，加入活性炭，炭脫，過(guò)濾。9、如權(quán)利要求8所述的含有冬凌草甲素包合物的藥物制劑的制備方法，其中，該藥物制劑為注射液，所述制備方法包括(1)將冬凌草甲素粉碎過(guò)80目篩；(2)將環(huán)糊精用蒸餾水溶解，加入0.2%的活性炭，炭脫，過(guò)濾；(3)將1/109/10倍量的步驟(2)得到的環(huán)糊精溶液加入到步驟(1)的冬凌草甲素中，研磨、潤(rùn)濕，再在攪拌狀態(tài)下加入到余量的環(huán)糊精溶液中，使冬凌草甲素與環(huán)糊精的重量比達(dá)到1:25-35，包合；(4)加入藥劑學(xué)可接受的輔料，調(diào)節(jié)pH值至中性，加入活性炭，炭脫，過(guò)濾，灌封；(5)將步驟(4)得到的產(chǎn)品滅菌。10、如權(quán)利要求8所述的含有冬凌草甲素包合物的藥物制劑的制備方法，其中，該藥物制劑為凍干粉針，所述制備方法包括(1)將冬凌草甲素粉碎過(guò)80目篩；(2)將環(huán)糊精用蒸餾水溶解，加入0.2%的活性炭，炭脫，過(guò)濾；(3)將1/109/10倍量的步驟(2)得到的環(huán)糊精溶液加入到步驟(O的冬凌草甲素中，研磨、潤(rùn)濕，再在攪拌狀態(tài)下加入到余量的環(huán)糊精溶液中，使冬凌草甲素與環(huán)糊精的重量比達(dá)到1:25-35，包合；(4)加入藥劑學(xué)可接受的輔料，調(diào)節(jié)pH值至中性，加入活性炭，炭脫，過(guò)濾，得到中間品；(5)灌裝，凍干。全文摘要本發(fā)明提供了冬凌草甲素作為治療有效成分的注射劑，尤其是采用環(huán)糊精包合技術(shù)得到的冬凌草甲素包合物及含有該包合物的注射劑，所述冬凌草甲素包合物中冬凌草甲素與環(huán)糊精的重量比為1∶25-35，本發(fā)明的含有該包合物的注射劑具有良好的穩(wěn)定性和生物利用度，符合《中國(guó)藥典》中對(duì)制劑穩(wěn)定性的要求，同時(shí)兼具經(jīng)濟(jì)性和實(shí)用性，且本發(fā)明的工藝具有良好的重現(xiàn)性。文檔編號(hào)A61K31/352GK101181260SQ20071017819公開(kāi)日2008年5月21日申請(qǐng)日期2007年11月28日優(yōu)先權(quán)日2007年11月28日發(fā)明者儒賈申請(qǐng)人:儒賈