專利名稱：：芳香維甲酸類藥物固體分散體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種芳香維甲酸類藥物組合物，具體涉及可提高芳香維甲酸及其胺鹽、酯類藥物的溶出速率和溶出度的固體分散體。
背景技術(shù)：
：芳香維甲酸類藥物用于各種皮膚病及腫瘤的治療，目前已發(fā)展到第三代，自20世紀(jì)70年代以來，合成的芳香維甲酸類藥物有1500多種。芳香維甲酸及其酯類和鹽類的水溶性較低，如上世紀(jì)80年代初合成的芳香維甲酸乙酯就是其中的代表性藥物(arotinoidethylester、RO13-6298)，雖然在體外試驗(yàn)中顯示有較好的治療效果，但由于水溶性較低限制了在臨床上應(yīng)用，至今沒有相關(guān)產(chǎn)品上市。為了有效提高藥物的水溶性，現(xiàn)有技術(shù)通常采用下述兩種方法一是對結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾、改造，在化學(xué)結(jié)構(gòu)中引入增強(qiáng)水溶性的基團(tuán)，如采用成鹽等手段；二是采用制劑技術(shù)改善藥物的水溶性，如添加表面活性劑、將藥物進(jìn)行環(huán)糊精包合、將藥物制成脂質(zhì)體等。中國專利CN1197839C報(bào)道了提高4-[(E)-2-(5，6,7，8-四氫-5,5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸(即芳香維甲酸)的水溶性的方法，該專利采用成鹽的方式對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，將其制成有機(jī)胺鹽。水溶性雖然比原化合物提高了若干倍，但仍屬不溶于水的物質(zhì)，若采用普通的制劑手段將其制成固體口服制劑，體外溶出度試驗(yàn)表明藥物幾乎無法溶出，按《中國藥典》(2005年版)中溶出度測定方法測定片劑或膠囊劑的60分鐘時(shí)的體外溶出度不超過5%。對于芳香維甲酸、芳香維甲酸乙酯、芳香維甲酸有機(jī)胺鹽等水難溶性芳香維甲酸類類藥物，采用上述添加表面活性劑、將藥物進(jìn)行環(huán)糊精包合、藥物制成脂質(zhì)體等制劑技術(shù)同樣不能改善其不溶性，提高其體外的溶出度。因此，有效提高芳香維甲酸類藥物的溶出速率和體外溶出度是該類藥物制劑研究中亟待解決的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提高和改善難溶性芳香維甲酸類藥物的水溶性，為改善此類藥物的吸收，進(jìn)而提高藥物生物利用度奠定基礎(chǔ)。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用固體分散體制備技術(shù)，將難溶性芳香維甲酸類物質(zhì)與強(qiáng)親水性分散載體制成固體分散體。所述芳香維甲酸是具有如下式I化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式工所述芳香維甲酸類藥物，包括上述式I化合物及其可藥用的有機(jī)胺鹽或酯。所述有機(jī)胺鹽，選自葡甲胺鹽、賴氨酸鹽、乙二胺鹽、哌嗪鹽、六氫吡啶鹽、氨丁三醇鹽、二甲基乙醇胺鹽。所述酯，選自甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、異丁酯。所述強(qiáng)親水性分散載體包括具有強(qiáng)親水性的高分子化合物、表面活性劑或者有機(jī)酸類化合物等；所述分散載體可以選用一種，也可以選用兩種或兩種以上的復(fù)合載體。固體分散體中藥物活性成分與分散載體的重量比為1:50~800。所述高分子化合物選自聚乙烯吡咯垸酮(平均分子量為29000-32000)、聚乙二醇、聚丙烯酸樹脂類、羥丙甲纖維素等；所述表面活性劑選自泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、膽酸鈉、吐溫、脂肪醇聚氧乙烯醚或聚氧乙烯硬脂酸酯，其中聚氧乙烯硬脂酸酯分子量為1000-3000，例如硬脂酸聚烴氧(40)酯等；所述有機(jī)酸類化合物選自硬脂酸、山崳酸、馬來酸、富馬酸、擰檬酸、蘋果酸或丁二酸等。另外固體分散體中還可以含有穩(wěn)定劑。所述穩(wěn)定劑選自維生素E、特丁基對苯二酚、沒食子酸丙酯、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、叔丁基對羥基茴香醚。穩(wěn)定劑的用量是1重量份的式I化合物或其可藥用的有機(jī)胺鹽或酯，0.5-20重量份的穩(wěn)定劑。芳香維甲酸類藥物固體分散體，可通過以下制備方法制得(1)、溶劑法，將活性成分芳香維甲酸類藥物和分散載體共同溶解于一定的溶劑中，經(jīng)揮發(fā)除去溶劑，干燥殘留物，即得分散體。再將分散體進(jìn)一步粉碎后制備成臨床可用的制劑。(2)、熔融法，將活性成分芳香維甲酸類藥物和分散載體在水浴或者油浴上進(jìn)行熔化，再急速冷凍，取冷凍物粉碎制成臨床可用的制劑。(3)、噴霧干燥法，將活性成分芳香維甲酸類藥物和載體共同溶解于一定的溶劑中，再采用噴霧干燥方式獲得分散體，再進(jìn)一步制備成臨床可用的制劑。所述制成臨床可用的制劑是指，本發(fā)明所得的芳香維甲酸類藥物同體分散體可直接采用普通制劑技術(shù)將其制備成適于臨床應(yīng)用的藥物劑型，包括片劑、膠囊、顆粒劑、U服(混懸)液、千混懸劑等劑型。本發(fā)明的方法能使藥物高度分散在強(qiáng)親水性載體中，大大增加了藥物的表面積，同時(shí)強(qiáng)親水性載體可使藥物具有良好的潤濕性。因此加快了藥物的溶出速率，提高了藥物的溶解度。經(jīng)測定，本發(fā)明所得到的固體分散劑30分鐘時(shí)的體外溶出度可達(dá)50%以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于中國專利CN1197839C的5%溶出度。具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例僅ffl于舉例說明本發(fā)明，但并不以任何方式限制本發(fā)明的配方。實(shí)施例l:芳香維甲酸固體分散體(一)芳香維甲酸lg聚乙烯吡咯烷酮K3050g無水乙醇50ml取lg芳香維甲酸和50g聚乙烯吡咯烷酮K30置燒杯中，加入50ml無水乙醇，在60°C水浴條件下攪拌至完全溶解。保持6(TC水浴狀態(tài)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑揮發(fā)。轉(zhuǎn)移至真空干燥器中繼續(xù)干燥12小時(shí)(40°C)，取出，粉碎，過80目篩，即得。實(shí)施例2:芳香維甲酸氨丁三醇鹽固體分散體(一)芳香維甲酸氨丁三醇鹽O.lg泊洛沙姆18825g特丁基對苯二酚0.05g無水乙醇60ml取O.lg芳香維甲酸酸氨丁三醇鹽和50g泊洛沙姆188置燒杯中，加入60ml無水乙醇，在6(TC水浴條件下攪拌至完全溶解。保持6(TC水浴狀態(tài)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑揮發(fā)。轉(zhuǎn)移至真空干燥器中繼續(xù)干燥12小時(shí)(4CTC)，取出，粉碎，過80目篩，即得。實(shí)施例3:芳香維甲酸乙酯固體分散體芳香維甲酸乙酯O.lg聚氧乙烯(23)月桂醇醚60g維生素E0.25g無水乙醇60ml取O.lg芳香維甲酸乙酯、50g硬脂酸聚烴氧(40)酯和0.25g維生素E置燒杯中，加入60ml無水乙醇，在8(TC水浴條件下攪拌至完全溶解。保持6CTC水浴狀態(tài)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑揮發(fā)。轉(zhuǎn)移至真空干燥器中繼續(xù)干燥12小時(shí)(40°C)，取出，粉碎，過80目篩，即得。實(shí)施例4:芳香維甲酸賴氨酸鹽固體分散體芳香維甲酸賴氨酸鹽O.lg聚乙二醇600075g沒食子酸丙酯2g無水乙醇30ml取75g聚乙二醇6000于燒杯中，置80'C水浴中，完全熔融。將芳香維甲酸賴氨酸鹽、2g沒食子酸丙酯溶于30ml無水乙醇液中，加入聚乙二醇熔融液中，混勻，使其澄清。揮去乙醇后，倒出，迅速冷卻，采用40。C真空干燥，即得。實(shí)施例5:芳香維甲酸固體分散體(二)芳香維甲酸O.lg硬脂酸聚烴氧(40)酯80g特丁基對苯二酚lg無水乙醇30ml取0.1g芳香維甲酸和20g硬脂酸聚烴氧(40)酯置燒杯中，混勻，加入無水乙醇，攪拌使溶解。噴霧干燥，得到固體分散體。實(shí)施例6:芳香維甲酸氨丁三醇鹽固體分散體(二芳香維甲酸氨丁三醇鹽O.lg硬脂酸聚烴氧(40)酯20g聚乙烯吡咯垸酮K3010g沒食子酸丙酯0.4g無水乙醇30ml取0.1g芳香維甲酸氨丁三醇鹽和20g硬脂酸聚烴氧(40)酯置燒杯中，混勻，加入無水乙醇，攪拌使溶解。噴霧干燥，得到固體分散體。實(shí)施例7:芳香維甲酸氨丁三醇鹽固體分散體(三)芳香維甲酸氨丁三醇鹽O.lg檸檬酸15g無水乙醇30ml取0.1g芳香維甲酸氨丁三醇鹽和20g硬脂酸聚烴氧(40)酯置燒杯中，混勻，加入無水乙醇，攪拌使溶解。噴霧干燥，得到固體分散體。實(shí)施例8:芳香維甲酸固體分散體片劑的制備成分固體分散體(實(shí)施例1)乳糖聚乙烯吡咯烷酮低取代羥丙纖維素硬脂酸鎂用量(mg/片)1.02(相當(dāng)于芳香維甲酸20叱)740.5840.4具體過程將上述成份除硬脂酸鎂外混合后用水潤濕采用普通濕法制粒，顆粒干燥后加入硬脂酸鎂混合均勻以直徑為5.5mm淺弧沖模壓片即得。實(shí)施例9:芳香維甲酸氨丁三醇鹽固體分散體片劑的制備成分用量(mg/片)固體分散體(實(shí)施例2)6.78(含芳香維甲酸20嗎)微晶纖維素24淀粉50聚乙烯吡咯烷酮0.58羧甲基淀粉鈉4硬脂酸鎂0.4片劑制備過程同實(shí)施例8。實(shí)施例10:芳香維甲酸乙酯固體分散體膠囊劑的制備成分用量(mg/粒)固體分散體(實(shí)施例3)13.05(含芳香維甲酸20i丄g)甘露醇148.82硬脂酸鎂0.4制備過程將上述成份混合后裝入3號膠囊即得。實(shí)施例ll:芳香維甲酸賴氨酸固體分散體膠囊劑的制備成分用量(mg/粒)固體分散體(實(shí)施例4)21.92(含芳香維甲酸20嗎)葡萄糖150.49聚乙烯吡咯垸酮0.58硬脂酸鎂0.4制備過程將上述除硬脂酸鎂的其它成份混合均勻后加適量水潤濕后以普通濕法制粒進(jìn)行顆粒制備，干燥后加入硬脂酸鎂混合均勻，裝入3號膠囊即得。實(shí)施例12:芳香維甲酸固體分散體顆粒劑的制備成分用量(mg/袋)固體分散體(實(shí)施例5)16.22(含芳香維甲酸20嗎)糖粉150.49淀粉200聚乙烯吡咯烷酮1微粉規(guī)膠0.5硬脂酸鎂0.4制備過程將上述除硬脂酸鎂和微粉硅膠的其它成份混合均勻后加適量水潤濕后以普通濕法制粒進(jìn)行顆粒制備，干燥后加入硬脂酸鎂及微粉硅膠混合均勻，裝入雙鋁塑袋即得。實(shí)施例13:芳香維甲酸氨丁三醇鹽固體分散體膠囊劑的制備成分用量(mg/粒)固體分散體(實(shí)施例6)8.23(含芳香維甲酸20嗎)乳糖154微粉硅膠0.37硬脂酸鎂0.4制備過程將上述除硬脂酸鎂和微粉硅膠的其它成份混合均勻后加適量水潤濕后以普通濕法制粒進(jìn)行顆粒制備，干燥后加入硬脂酸鎂混合均勻，裝入3號膠囊即得。實(shí)施例14:芳香維甲酸氨丁三醇鹽固體分散體口服液的制備成分用量(mg/支)固體分散體(實(shí)施例7)4.08(含芳香維甲酸20嗎)蔗糖60丙二醇0.5ml水加至5ml制備過程將分散體加入己溶有處方量蔗糖的丙二醇與水的混合溶劑中上，裝入10ml口服液瓶中，濕熱121°C滅菌30分鐘即得。對比例l:芳香維甲酸普通片劑的制備成分用量(mg/粒)芳香維甲酸20嗎乳糖79低取代羥丙纖維素0.4無水乙醇適量硬脂酸鎂0.5制備過程取芳香維甲酸加入無水乙醇，攪拌使溶解，加入乳糖混合均勻，按普通濕法制粒，干燥后加入硬脂酸鎂混勻以5.5mm淺弧沖壓制即得。對比例2:芳香維甲酸普通膠囊劑的制備成分用量(mg/粒)芳香維甲酸20昭乳糖160無水乙醇適量硬脂酸鎂0.5制備過程取芳香維甲酸加入無水乙醇，攪拌使溶解，加入乳糖混合均勻，按普通濕法制粒，干燥后加入硬脂酸鎂混勻裝入3號膠囊即得。實(shí)驗(yàn)例l:固體分散體制劑(片劑、膠囊劑)與普通制劑的溶出度比較1、實(shí)驗(yàn)藥物1)實(shí)驗(yàn)樣本為固體分散體制劑實(shí)施例8片劑、實(shí)施例9片劑、實(shí)施例10膠囊劑、實(shí)施例11膠囊劑、實(shí)施例13膠囊劑樣品；2)對照樣本對比例1普通片劑和對比例2普通膠囊劑樣品2、實(shí)驗(yàn)儀器ZRS-8智能溶出度儀(天津大學(xué))溶出介質(zhì)pH6.8磷酸鹽緩沖液100ml溶出介質(zhì)溫度37±0.5°C轉(zhuǎn)速100rpm3、實(shí)驗(yàn)方法測定采用《中國藥典》(2005年版)規(guī)定的溶出度小杯測定法。分析方法采用HPLC法測定。色譜條件液相色譜柱CosmosilC18(150mmx4.6mm;NacalaiTecque，日本)，甲醇-水(96:4)為流動(dòng)相，進(jìn)樣量20pl，流速1.0ml/min，檢測器UV3044、實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1、2表l片劑溶出度對比結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表2膠囊劑溶出度對比結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結(jié)論實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明采用固體分散體技術(shù)制備的芳香維甲酸及類似物固體分散體的溶出效果遠(yuǎn)較普通制劑技術(shù)制備產(chǎn)品的效果好。權(quán)利要求1.芳香維甲酸類藥物固體分散體，其特征為含有1重量份的式I化合物或其可藥用的有機(jī)胺鹽或酯、50～800重量份的強(qiáng)親水性分散載體；所述有機(jī)胺鹽選自葡甲胺鹽、賴氨酸鹽、乙二胺鹽、哌嗪鹽、六氫吡啶鹽、氨丁三醇鹽或二甲基乙醇胺鹽；所述酯選自甲酯、乙酯、丙酯、丁酯或異丁酯；所述強(qiáng)親水性分散載體包括具有強(qiáng)親水性的高分子化合物、表面活性劑或者有機(jī)酸類化合物；所述分散載體可以選用一種，也可以選用兩種或兩種以上。式I2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳香維甲酸類藥物固體分散體，所述高分子化合物選自聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇、聚丙烯酸樹脂類或羥丙甲纖維素；所述表面活性劑選自泊洛沙姆、十二垸基硫酸鈉、膽酸鈉、脂肪醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯硬脂酸酯或吐溫；所述有機(jī)酸類化合物選自硬脂酸、山崳酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、蘋果酸或丁二酸。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳香維甲酸類藥物固體分散體，所述高分子化合物選自聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳香維甲酸類藥物固體分散體，所述表面活性劑選自泊洛沙姆、硬脂酸聚烴氧(40)酯或聚氧乙烯(23)月桂醇醚。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳香維甲酸類藥物固體分散體，所述有機(jī)酸類化合物選自硬脂酸或檸檬酸。6.根據(jù)權(quán)利要求15中任一權(quán)利要求所述的芳香維甲酸類藥物固體分散體，含有選自維生素E、特丁基對苯二酚、沒食子酸丙酯、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚或叔丁基對羥基茴香醚的穩(wěn)定劑；穩(wěn)定劑的用量是1重量份的式I化合物或其可藥用的有機(jī)胺鹽或酯，0.5-20重量份的穩(wěn)定劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的芳香維甲酸類藥物固體分散體，所述穩(wěn)定劑選自維生素E、特丁基對苯二酚、沒食子酸丙酯。8.用權(quán)利要求1或6所述的芳香維甲酸類藥物固體分散體制成的藥物制劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、溶液劑、混懸液、干混懸劑。9.芳香維甲酸類藥物組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1或6所述的芳香維甲酸類藥物固體分散體。全文摘要本發(fā)明涉及一種芳香維甲酸類藥物組合物，具體涉及可提高芳香維甲酸及其胺鹽、酯類藥物的溶出速率和溶出度的固體分散體。本發(fā)明以強(qiáng)親水性高分子化合物、表面活性劑或有機(jī)酸類化合物為分散載體將芳香維甲酸類藥物制成固體分散體。本分散體可制成各種臨床可用的制劑。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，所制得的固體分散體制劑可有效提高芳香維甲酸類藥物的溶出速率和體外溶出度。文檔編號A61P17/00GK101422425SQ20071017646公開日2009年5月6日申請日期2007年10月29日優(yōu)先權(quán)日2007年10月29日發(fā)明者劉均勝,蔣世茂申請人:重慶華邦制藥股份有限公司