專利名稱：適用于肺部給藥的超細(xì)干粉顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制備和傳遞領(lǐng)域，尤其涉及一種適用于肺部給藥的超細(xì)干 粉顆粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
吸入式給藥治療在醫(yī)學(xué)界有著悠久的使用歷史，最早的通過肺部給藥的方式進(jìn)行治療的應(yīng)用記載可以追溯到上千年，古希臘的希波克拉底和中國(guó)古代的 張仲景在其著作中均提到了通過吸入藥物達(dá)到治療疾病的方法。然而，在醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展史上，肺部給藥方式并非主要的藥物傳遞方式，較多采用的給藥方法仍 然是通過口服和注射。但口服藥物和采用注射給藥具有其固有的缺陷，例如口服藥物參與體內(nèi)循環(huán)較慢，不易達(dá)到病灶部位發(fā)揮藥效；而注射給藥則通過血 液循環(huán)進(jìn)行藥物傳遞，在代謝、藥物毒性積累方面均不盡人意。且伴隨著醫(yī)學(xué)、 藥理學(xué)的不斷發(fā)展，出現(xiàn)了越來越多的新型生物藥物，例如蛋白質(zhì)、肽類藥物 及核酸類藥物，此類藥物的出現(xiàn)對(duì)上述傳統(tǒng)的給藥方式提出了較大的挑戰(zhàn)，對(duì) 口服而言，由于首先藥物需要經(jīng)過消化系統(tǒng)，則胃部的酸性環(huán)境和眾多的酶勢(shì)必 會(huì)破壞大部分生物藥物成分，造成的極低的藥物生物利用度，不僅造成了藥物的 浪費(fèi)，同時(shí)為了達(dá)到相應(yīng)的藥效，病人不得不服食大劑量藥物；對(duì)注射給藥的 方式來說，由于采用注射會(huì)造成患者較大的疼痛，因此在多數(shù)情況下患者無法自 行注射給藥，不得不前往醫(yī)院進(jìn)行注射，對(duì)于需要依靠日常給藥的病人，例如需要日常注射胰島素的糖尿病人來說，極為不便，同時(shí)也會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù) 擔(dān)，特別是采用注射進(jìn)行給藥，由于注射后會(huì)遺棄醫(yī)療垃圾，例如針頭和針筒， 因此會(huì)給環(huán)境帶來嚴(yán)重的危害并引發(fā)二次傳染的威脅。所以近些年來醫(yī)學(xué)和藥 學(xué)界一直在努力尋找行之有效的采用無針頭、不必口服的給藥方式及途徑.肺 部給藥技術(shù)以其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)日益受到青睞.藉由肺與血管氣體交換機(jī)制，將藥 物傳入體內(nèi)。肺部給藥具有吸收面積大，藥物生物利用度高，酶活性較低，生 物毒性小，上皮屏障薄及膜通透性高的優(yōu)點(diǎn)，因此不僅適用于化學(xué)小分子，而且 適用于蛋白質(zhì)、多肽、核酸等生物大分子藥物的給藥。
傳統(tǒng)上，采用肺部給藥方式一直被用于治療呼吸道和肺部局部疾病，如哮喘， 梗阻性慢性肺病，極少被用來治療全身性疾病或其他部位、臟器的疾病，這部分 原因在于因?yàn)閭鹘y(tǒng)技術(shù)中氣霧劑制造和傳遞技術(shù)不夠成熟，無法將足夠量的具 有1-3微米的空氣動(dòng)力學(xué)直徑的顆粒(包括固體和液體)傳遞至肺部深處，而這 恰恰是將肺部給藥方式應(yīng)用于傳遞大分子藥物從而冶療非呼吸道和肺部局部疾 病的首要條件.隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，將藥物活性分子，如胰島素或p-干擾素，傳 遞至肺部進(jìn)行非呼吸道和肺部疾病的治療雖己成為可能(如美國(guó)輝瑞公司采用
用美國(guó)Nektar的技術(shù)于2006年1月推出的吸入式胰島素產(chǎn)品Exubera以及其 它幾家大型醫(yī)藥跨國(guó)公司如瑞士羅氏、德國(guó)拜爾等正在開發(fā)的類似產(chǎn)品)，但仍 有許多有待改進(jìn)之處，如對(duì)大分子而言，如何提高藥物分子生物利用度以及如 何增加顆粒在肺部深處的沉積率以維持藥效，提高藥物分子的穩(wěn)定性，以及如 何選擇安全可靠的賦形劑分子是肺部藥物傳遞面臨的挑戰(zhàn)。賦形劑分子，是指 構(gòu)成藥物或抗原的輔料的無活性物質(zhì)的分子;尤指在藥物混合物中有足夠量干粉 情況下,為使制劑具有一定的性質(zhì)，如干粉的流動(dòng)性，抗吸水性和增加活性分子 的穩(wěn)定性而加入的物質(zhì)。目前用于治療呼吸道和肺部局部疾病的氣霧劑多采用液體配方(霧化器配 方，即將藥物和賦形劑分子的有效成分溶解在液體中，采用噴霧的方式吸入給 藥)，然而許多藥物分子和賦形劑分子室溫下在液體中并不穩(wěn)定，尤其是大分子
藥物例如蛋白質(zhì)和肽類，這樣就影響產(chǎn)品的有效期；同時(shí)，存在于液相中的蛋
白分子容易在氣霧化過程中發(fā)生變性，考慮到上述因素，近年來干粉氣霧劑技術(shù) 日益得到重視，但由于早期干粉制備技術(shù)(如將藥物高壓碾磨)所制造出的干粉
顆粒通常尺寸在4.0-8.0微米之間，尺寸較小而顆粒密度較高,所以顆粒氣霧化 效果并不理想，難于達(dá)到治療使用的要求，這樣直接影響到顆粒在肺部的沉積率 和分布.且由高壓碾磨技術(shù)制備的干粉絕大多數(shù)只適用于冶療非呼吸道和肺部 局部疾病.隨后雖然出現(xiàn)了新一代干粉制劑技術(shù)，如美國(guó)Nektar Therapeutics 公司研發(fā)的采用噴霧干燥技術(shù)制備的可吸入的干粉，使得采用干粉干粉及其適 用的吸入器用于治療循環(huán)系統(tǒng)疾病成為可能。但綜上所述，其藥理性能和治療 效果并不理想，雖然由噴霧干燥技術(shù)制備的可吸入的干粉具備較好的氣霧化性 質(zhì)從而可以使有在藥學(xué)和醫(yī)學(xué)上有實(shí)際意義的足夠干粉顆粒沉積在肺泡區(qū)域成 為可能，但是二者都存在著難以適應(yīng)新型藥物分子傳遞的要求的技術(shù)缺陷就 美國(guó)Alkermes公司的AIR干粉制劑技術(shù)而言，由于其較大的顆粒直徑(5-30微米) 以及較小的顆粒密度(〈0.4克/毫升)，這就使這種顆粒雖然具有較大的幾何尺 寸以避免沉積于肺部的顆粒在藥物活性分子從顆粒中完全釋放前被巨噬細(xì)胞吞 食的優(yōu)點(diǎn)，但這種顆粒無法用來傳遞某些分子,如DNA和RNA，因?yàn)檫@些分子必 須進(jìn)入特定的細(xì)胞中才能發(fā)揮其治療作用，顯然由AIR干粉制劑技術(shù)生產(chǎn)出來的 干粉顆粒尺寸太大，同時(shí)這種干粉由于其極小的顆粒密度，故產(chǎn)品裝填時(shí)所需 體積較大，其實(shí)際應(yīng)用受到限制，同時(shí)，由于其較大的表面積，故顆粒極易吸收 水份而使其氣霧化性質(zhì)急劇下降，也使其中的藥物活性成分容易失活.同樣，由Nektar開發(fā)的噴霧干燥技術(shù)生產(chǎn)的干粉，由于其顆粒密度較高，故顆粒幾何尺寸 較小(3-5微米)，但由于顆粒本身物理特性，其顆粒在肺泡區(qū)域的沉積率相對(duì)較 小，因此，此種顆粒同樣無法用來傳遞DNA和RNA。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明目的，在于提供一種用于肺部給藥的超細(xì)干粉顆粒及其制備 方法和應(yīng)用，這種干粉顆粒具有良好的氣霧化性質(zhì)，同時(shí)有較小的幾何尺寸使 其能在肺泡區(qū)域有最大的沉積，使藥物活性分子有更高的生物利用度，同時(shí)可將 其用于DNA和RNA肺部給藥。介紹如何利用揮發(fā)性鹽來制備具有極好氣霧化性 質(zhì)的細(xì)微干粉顆粒是本發(fā)明的另一個(gè)目的.通過本發(fā)明，在解決了現(xiàn)有的采用 AIR干粉制劑技術(shù)制備的肺部超細(xì)干粉顆粒存在的干粉顆粒尺寸過大，顆粒密度 過小，實(shí)際應(yīng)用不便，易吸收水份而使其氣霧化性質(zhì)急劇下降造成其中的藥物活 性成分容易失活的技術(shù)缺陷的同時(shí)，也解決了由美國(guó)Nektar公司開發(fā)的噴霧干 燥技術(shù)生產(chǎn)的干粉，由于其顆粒密度較高,故顆粒幾何尺寸較小造成顆粒在肺泡 區(qū)域的沉積率相對(duì)較小，無法用來傳遞含有DNA和RNA等蛋白質(zhì)、肽和核酸類藥 物的問題。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是
一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，由包含藥物活性成分或醫(yī)學(xué)診 斷劑以及藥物制劑學(xué)普遍可接受的安全性賦性劑載體材料組合構(gòu)成。
進(jìn)一步的，所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其顆?；蛟擃w 粒的附聚物的平均直徑在200納米至5微米之間，其平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑在 0.5-5微米之間。更進(jìn)一步的，所述的按照一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑在0.5-3微米之間.更進(jìn)一步的，所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒中，至少50% 由平均直徑在200納米至5微米顆?；蛟擃w粒的附聚物組成.進(jìn)一步的，所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，以重量百分 比計(jì)，其中藥物活性成分或醫(yī)學(xué)診斷劑的質(zhì)量可占總干粉顆粒的質(zhì)量的0.01% 至99%.進(jìn)一步的，所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其藥物活性 成分或醫(yī)學(xué)診斷成分包括蛋白質(zhì),多聚糖類,脂質(zhì)類，核酸中的一種或幾種，包括 它們的組合成分。進(jìn)一步的，所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)千粉顆粒，其藥物活性 成分或醫(yī)學(xué)診斷成分包括核苷或低聚核苷酸或其組合成分。更進(jìn)一步的，所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其藥物活 性成分包括抗膽堿能類分子、皮質(zhì)類固醇、增加性功能類分子，鎮(zhèn)靜安眠類藥 物、鎮(zhèn)靜類藥物、鉀通道開放劑、止痛劑、磷酸二酯酶選擇性抑制劑以及其他 有機(jī)大分子。更進(jìn)一步的，所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其藥物活 性成分包括胰島素，人體生長(zhǎng)激素。更進(jìn)一步的，所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其藥物活性 成分可以是左旋沙丁胺醇、特不它林、沙密特羅、腎上腺素、福莫特羅、異丙 去甲腎上腺素和海索那林以及這些成份的一種或者幾種的組合。更進(jìn)一步的，所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其藥物活性成分可以是包括阿普唑侖、安定、去甲羥基安定、三唑侖和甲氨二氯卓類的 抗焦慮藥物中的一種或者幾種的組合。更進(jìn)一步的，所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其藥物活 性成分可以為噻托溴銨、異丙托銨、氧托溴銨和甘吡咯溴等抗膽堿能藥物中的 一種或幾種的組合。更進(jìn)一步的，所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其藥物活 性成分可以為非明司特或吡拉米特等磷酸二酯酶選擇性抑制劑中的一種或兩種 的組合。更進(jìn)一步的，所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其藥物活 性成分可以為布地縮松、莫米松、富地卡松、氯地米松、氟羥潑尼松龍和舒喘 靈等皮質(zhì)類固醇類藥物的一種或者幾種的組合。更進(jìn)一步的，所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其藥物活 性成分可以為阿米洛利或利尿磺胺等鉀通道開放劑等類藥物中的一種或者幾種 的組合。更進(jìn)一步的，所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其藥物活 性成分可以為嗎啡、海洛因、芬泰奴、戊唑辛、丁丙諾啡、陪替叮、替利叮、美 沙酮、酮洛芬、氟比洛芬和利多卡因類鎮(zhèn)痛藥物中的一種或者幾種的組合。更進(jìn)一步的，所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其藥物活 性成分可以為西地那非、阿樸嗎啡、前列地爾和酚妥拉明等治療勃起性功能障 礙類藥物中的一種或者幾種的組合。進(jìn)一步的，所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其安全性賦 性劑載體材料可以為表面活性劑、單糖、二元糖、氨基酸以及藥物學(xué)上允許的鹽類和顆粒表面特性改進(jìn)劑等中的一種或者幾種的組合。進(jìn)一步的，所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其安全性賦 性劑載體材料可以為脂肪酸，磷脂和嵌段共聚物中的一種或者幾種的組合。進(jìn)一步的，所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其安全性賦 性劑載體材料可以為磷酸甘油酯或磷脂酰甘油中的一種或者兩種的組合。更進(jìn)一步的，所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其表面活性劑是L-a-棕櫚酰卵磷脂。一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方法中，采用依據(jù)藥物制 劑學(xué)普遍可接受的揮發(fā)性鹽進(jìn)行干粉成型。進(jìn)一步的，采用適用于適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方法制 備的干粉顆粒中，由包含藥物活性成分或醫(yī)學(xué)診斷劑以及藥物制劑學(xué)普遍可接 受的安全性賦性劑載體材料組合構(gòu)成。更進(jìn)一步的，所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方法， 其依據(jù)藥物制劑學(xué)普遍可接受的揮發(fā)性鹽是碳酸氫銨.進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方 法制備的干粉顆粒或該顆粒的附聚物，使用時(shí)由一種干粉吸入器和患者配合呼 吸且將足夠量的含有藥物活性成分的超細(xì)微干粉顆粒沉積于患者的呼吸道過程 所組成.，適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的平均直徑在300納米至5微米 之間，其平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑在0.5-5微米之間。進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方 法制備的干粉顆粒或該顆粒的附聚物，其顆?；蛟擃w粒的附聚物的平均直徑在 200納米至5微米之間，其平均空動(dòng)氣力學(xué)直徑在0.5-5微米之間。更進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備
方法制備的干粉顆粒或該顆粒的附聚物，其平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑在0.5-3微米之間.
更進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備
方法制備的干粉顆?；蛟擃w粒的附聚物，至少50%由平均直徑在200納米至5 微米顆粒或該顆粒的附聚物組成.
進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方 法制備的干粉顆粒或該顆粒的附聚物，以重量百分比計(jì)，其中藥物活性成分或 醫(yī)學(xué)診斷劑的質(zhì)量可占總干粉顆粒的質(zhì)量的0.01%至99%.
進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方 法制備的干粉顆?；蛟擃w粒的附聚物，其依據(jù)藥物制劑學(xué)普遍可接受的揮發(fā)性 鹽是碳酸氫銨.
進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方 法制備的干粉顆粒或該顆粒的附聚物，其藥物活性成分或醫(yī)學(xué)診斷成分包括蛋 白質(zhì),多聚糖類,脂質(zhì)類，核酸中的一種或幾種，包括它們的組合成分。
進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方 法制備的干粉顆粒或該顆粒的附聚物，其藥物活性成分或醫(yī)學(xué)診斷成分包括核 苷或低聚核苷酸或其組合成分。
更進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備 方法制備的干粉顆?；蛟擃w粒的附聚物，其藥物活性成分包括抗膽堿能類分 子、皮質(zhì)類固醇、增加性功能類分子,鎮(zhèn)靜安眠類藥物、鎮(zhèn)靜類藥物、鉀通道開 放劑、止痛劑、磷酸二酯酶選擇性抑制劑以及其他有機(jī)大分子。更進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備 方法制備的干粉顆粒或該顆粒的附聚物，其藥物活性成分包括胰島素，人體生長(zhǎng) 激素。
更進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方 法制備的干粉顆?；蛟擃w粒的附聚物，其藥物活性成分可以是左旋沙丁胺醇、 特不它林、沙密特羅、腎上腺素、福莫特羅、異丙去甲腎上腺素和海索那林以 及這些成份的一種或者幾種的組合。
更進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備 方法制備的干粉顆?；蛟擃w粒的附聚物，其藥物活性成分可以是包括阿普唑侖、 安定、去甲羥基安定、三唑侖和甲氨二氯卓類的抗焦慮藥物中的一種或者幾種 的組合。
更進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備 方法制備的干粉顆?；蛟擃w粒的附聚物，其藥物活性成分可以為噻托溴銨、異 丙托銨、氧托溴銨和甘吡咯溴等抗膽堿能藥物中的一種或幾種的組合。
更進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備 方法制備的干粉顆?；蛟擃w粒的附聚物，其藥物活性成分可以為非明司特或吡 拉米特等磷酸二酯酶選擇性抑制劑中的一種或兩種的組合。
更進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備 方法制備的干粉顆?；蛟擃w粒的附聚物，其藥物活性成分可以為布地縮松、莫 米松、富地卡松、氯地米松、氟羥潑尼松龍和舒喘靈等皮質(zhì)類固醇類藥物的一 種或者幾種的組合。
更進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方法制備的干粉顆?；蛟擃w粒的附聚物，其藥物活性成分可以為阿米洛利或利 尿磺胺等鉀通道開放劑等類藥物中的一種或者幾種的組合。更進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備 方法制備的干粉顆?；蛟擃w粒的附聚物，其藥物活性成分可以為嗎啡、海洛因、 芬泰奴、戊唑辛、丁丙諾啡、陪替叮、替利叮、美沙酮、酮洛芬、氟比洛芬和 利多卡因類鎮(zhèn)痛藥物中的一種或者幾種的組合。更進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備 方法制備的干粉顆粒或該顆粒的附聚物，其藥物活性成分可以為西地那非、阿 樸嗎啡、前列地爾和酚妥拉明等治療勃起性功能障礙類藥物中的一種或者幾種 的組合。進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方 法制備的干粉顆粒或該顆粒的附聚物，其安全性賦性劑載體材料可以為表面活 性劑、單糖、二元糖、氨基酸以及藥物學(xué)上允許的鹽類和顆粒表面特性改進(jìn)劑 等中的一種或者幾種的組合。進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方 法制備的干粉顆粒或該顆粒的附聚物，其安全性賦性劑載體材料可以為脂肪酸, 磷脂和嵌段共聚物中的一種或者幾種的組合。進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方 法制備的干粉顆?；蛟擃w粒的附聚物，其安全性賦性劑載體材料可以為磷酸甘 油酯或磷脂酰甘油中的一種或者兩種的組合。更進(jìn)一步的，所述的一種采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方法制備的干粉顆粒或該顆粒的附聚物，其表面活性劑是L-a-棕櫚酰卵磷脂。從理論上講，那些空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于1.0微米的顆粒是無法在肺部沉淀 的，因?yàn)樵陬w粒沉淀前，由于人體的呼吸作用，已經(jīng)這些顆粒排出體外，這是 在目前行業(yè)內(nèi)普遍接受的觀點(diǎn)，然而，此觀點(diǎn)顯然忽視了這樣一個(gè)事實(shí)，即由 于干粉顆粒，特別是干粉顆粒，在進(jìn)入口腔和呼吸道后，會(huì)大量、快速的吸收 人體呼吸系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的水分，使得那些在通常狀況下無法沉積在肺部的空氣動(dòng) 力學(xué)直徑小于l.O微米的干粉顆粒，仍然能夠通過凝聚作用在肺部得以沉積。
本發(fā)明介紹了如何制備這些超細(xì)干粉，同時(shí)用試驗(yàn)證明了該超細(xì)干粉顆粒 具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)，完全可以應(yīng)用于商業(yè)化。
本發(fā)明所述的"肺部給藥"，即肺部藥物傳遞，是采用使藥物進(jìn)入呼吸系統(tǒng) 從而發(fā)揮作用的藥物傳遞方式，所述的呼吸系統(tǒng)，由上呼吸道和下呼吸道組成， 所述上呼吸道，包括口腔、咽喉部位；所述下呼吸道，包括氣管、支氣管、細(xì)
支氣管。細(xì)支氣管最終到肺泡或稱之為肺深處.肺泡或肺深處是那些采用吸入 式給藥方式來治療全身系統(tǒng)性疾病的目標(biāo).故而，所述肺部給藥，即指采用吸入 式給藥方式，治療全身系統(tǒng)性而非局限于肺部疾病的方式。
治療學(xué)上所述的鹽類，包括但不限于由下面所述的多價(jià)帶正電的金屬離子 和可應(yīng)用于治療學(xué)上的負(fù)離子組成的化合物，舉例來說，所述的多價(jià)帶正電的
金屬離子，包括鈣離子、鎂離子、鉀離子、鈉離子等；所述的負(fù)離子，包括氯 離子、碘離子、檸檬酸根、酒石酸根、乳酸根，甲磺酸根，丙二酸根，乙酸根，馬 來酸根，富馬酸根，蘋果酸根，琥珀酸根，硫酸根，磷酸根，硫酸氫根，丙酮 硫酸，苯甲酸根，葡糖醛酸根，草酸根，抗壞血酸根，脂肪酸的共軛堿(如， 油酸根，月桂酸根，肉豆蔻酸根，花生油酸根，山崳酸根)和它們的混合物。
多價(jià)金屬陽離子包括由金屬陽離子與具有生物活性分子組成的化合物以及 不是以化合物形式存在的陽離子，如含有多價(jià)金屬陽離子的鹽。在本發(fā)明中，可接受的表面活性劑為磷脂、適當(dāng)?shù)牧字字帷⒙蚜?脂、磷脂酰鏈烷醇胺，如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油，磷脂酰絲氨酸，磷脂酰 肌醇或者他們的混合物。舉例來說所述的磷脂可以是1， 2-二?；?sn-丙三基-3-磷脂酰膽堿和1， 2-二?；?sn-丙三基-3-磷脂 酰鏈烷醇胺1， 2-二?；?sn-丙三基-3-磷脂酰膽堿磷脂包括但不局限于 1, 2-二棕櫚?；?sn-丙三基-3-磷脂酰膽堿 1， 2-二硬脂?；?sn-丙三基-3-磷脂酰膽堿 1， 2-二月桂酰基-sn-丙三基-3-磷脂酰膽堿 1， 2-二油?；?sn-丙三基-3-磷脂酰膽堿1， 2-二?；?sn-丙三基-3-磷脂酰鏈烷醇胺磷脂可以是1， 2-二棕櫚?；?sn-丙三基-3-乙醇胺1, 2-二豆蔻?；?sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺1， 2-二硬脂?；?sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺1, 2-二月桂?；?sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺1， 2-二油酰基-sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺其它適用于本發(fā)明的在醫(yī)療學(xué)上可接受的磷脂，包括 1 ， 2-二酰基-sn-丙三基-3-垸基磷脂1， 2-二?；?sn-丙三基-3-烷基磷脂酰鏈垸醇胺
1， 2-二?；?sn-丙三基-3-烷基磷脂酰鏈烷醇胺可以為
1， 2-二棕櫚?；?sn-丙三基-3-乙基磷脂酰膽堿
1， 2-二豆蔻酰基-sn-丙三基-3-乙基磷脂酰膽堿
1， 2-二月桂?；?sn-丙三基-3-乙基磷脂酰膽堿
1， 2-二油酰基-sn-丙三基-3-乙基磷脂酰膽堿
1， 2-二?；?sn-丙三基-3-垸基磷脂酰鏈烷醇胺可以是 1, 2-二棕櫚?；?sn-丙三基-3-乙基乙醇胺 1， 2-二豆蔻?；?sn-丙三基-3-乙基磷脂酰乙醇胺 1， 2-二硬脂?；?sn-丙三基-3-乙基磷脂酰乙醇胺 1， 2-二月桂酰基-sn-丙三基-3-乙基磷脂酰乙醇胺 1， 2-二油?；?sn-丙三基-3-乙基磷脂酰乙醇胺
作為表面活性劑的磷脂，在所述的干粉顆粒中，以重量百分比計(jì)，其范圍 為0-90%，在通常情況下的范圍為5%-70%。
在本發(fā)明中，磷脂或其混合物被選擇用來使干粉顆粒具有藥物活性分子緩 釋功能，某一選定的磷脂的相變溫度，可以低于、等同于或者高于患者的生理 體溫，較為理想的相變溫度為攝氏30度-50度，以涵蓋患者的生理體溫的區(qū)間，
在本發(fā)明中，具有治療、預(yù)防或者診斷意義的分子，在此稱為"活性分子"， 顯而易見的是，本發(fā)明中所述的活性分子，可以含有一種或者多種活性成分， 也可以同時(shí)包含疏水性和親水性分子，活性分子在所述超細(xì)干粉顆粒中，以重 量百分比計(jì)，可以從O. 1%-95%，活性分子應(yīng)均勻分布于整個(gè)顆粒。本發(fā)明所述的活性分子，包括可以作用于局部、全身或者二者兼有的物質(zhì)， 在本發(fā)明中，若無特別說明，述及的活性分子均為此含義，當(dāng)此類物質(zhì)作用于 活體時(shí)，能夠通過其藥物、化學(xué)機(jī)理展現(xiàn)其生物活性，包括治療、診斷或者預(yù) 防。舉例來說，所述的活性分子，可以為蛋白質(zhì)、肽類、多糖或者其它糖類， 以及具有治療診斷預(yù)防意義的脫氧核糖核酸和核糖核酸序列，活性分子可具有 較大的分子量范圍?；钚苑肿涌梢跃哂懈鞣N生物活性，如可以是作用于血管的、 中樞神經(jīng)的，可以是荷爾蒙、抗凝血?jiǎng)?、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑、具有預(yù)防 診斷功能的分子、抗生素、抗病毒分子、抗病原體、抗腫瘤分子以及抗體。本發(fā)明中所述的蛋白質(zhì)，包括完整的蛋白質(zhì)、突變蛋白質(zhì)和活性片段蛋白 質(zhì)，如胰島素、免疫球蛋白、抗體、細(xì)胞因子(如淋巴因子、單核因子、趨化 因子)、干擾素、促紅細(xì)胞生成素、生長(zhǎng)激素抑制素、核酸酶、腫瘤壞死因子、 菌落刺激因素、酶、血蛋白、荷爾蒙及其衍生物，促腎上腺皮質(zhì)的激素，蛋白 抑制劑、蛋白對(duì)抗劑，降血鈣素，核酸包括如反譯基因分子、低核苷酸和赫酶， 多糖，如肝素亦可通過此法吸入。作用于肺部局部的生物活性因子，包括用于治療哮喘、慢性梗阻性肺病、 肺氣腫或者矽肺、用于治療肺氣腫的基因、類固醇、抗膽堿和用于治療哮喘的 白三烯修飾劑都可通過肺部吸入給藥。本發(fā)明所述的顆粒具有尺寸大小要求，如體積中數(shù)幾何直徑最小為200納 米；進(jìn)一步的，體積中數(shù)幾何直徑范圍是 0. 2微米至5. 0微米；更進(jìn)一步的，顆粒體積中數(shù)幾何直徑范圍是0. 5微米至5. 0微米；本發(fā)明中所述的顆粒所具有的質(zhì)量中數(shù)動(dòng)力直徑，在本文中也成為動(dòng)力直徑，其范圍為0. 5微米_5. 0微米，進(jìn)一步的，顆粒的質(zhì)量中數(shù)動(dòng)力直徑在0. 5-3. 0 微米之間。顆粒的直徑，如體積中數(shù)幾何直徑，可以采用電子區(qū)域感應(yīng)儀器如Coulter 電子公司(英格蘭)出產(chǎn)的Multisizer測(cè)得，或者也可采用激光衍射儀器，如由 德國(guó)Sympetec公司生產(chǎn)的Helos測(cè)量，樣品中顆粒的尺寸分布取決于顆粒的成 分和顆粒的制備方法。最大限度的達(dá)到肺部?jī)?nèi)目標(biāo)區(qū)域的最大沉積率的方法可 以通過選擇適當(dāng)?shù)念w粒粒徑的方法來實(shí)現(xiàn)。就試驗(yàn)而言，空氣動(dòng)力學(xué)直徑可以通過重力沉降法來得以測(cè)量，空氣動(dòng)力 學(xué)直徑可以通過測(cè)定顆粒在一定時(shí)間內(nèi)下降的距離來計(jì)算得到，另一個(gè)非直接 測(cè)量空氣動(dòng)力直徑的方法為使用多級(jí)液體撞擊器進(jìn)行計(jì)算測(cè)量。采用由TSI公 司(馬薩諸塞州，美國(guó))生產(chǎn)的儀器Aerosizer和由Anderson公司生產(chǎn)的階梯撞擊器亦可用于測(cè)定空氣動(dòng)力學(xué)直徑。通過撞擊法可以收集兩部分顆粒，在測(cè)量時(shí)將干粉裝入膠囊，并將其置于 干粉吸入器內(nèi)，測(cè)定用空氣流量設(shè)定在60L/min，在這種流量下，收集到的兩個(gè) 部分的干粉直徑顆粒為3.4微米和5.6微米，每次測(cè)定時(shí)空氣流動(dòng)的時(shí)間為2 秒，也即是通過儀器的空氣體積為2L，通過測(cè)定在兩個(gè)不同層次上所停留的干 粉顆粒重量，就可以得到在不同層次上對(duì)應(yīng)5. 6微米和3. 4微米的超細(xì)干粉顆 粒的比例。干粉顆?？刹捎眠m合的材料來制造，顆粒在呼吸系統(tǒng)內(nèi)，包括上下呼吸道和肺部的沉積率取決于顆粒的表面粗糙度和幾何直徑以及密度，比如，幾何直徑較大或者比 重較大的干粉顆粒傾向于被用來進(jìn)行上呼吸道給藥；而采用具有不同顆粒直徑分布、并含有 一種或者多種藥物成分的干粉顆粒，則可以使用于肺部不同目標(biāo)區(qū)域的定向給藥，具體的說， 空氣動(dòng)力學(xué)直徑在3-5微米間的干粉顆?？捎脕斫o上中呼吸道給藥；空氣動(dòng)力學(xué)直徑在1-3 微米間的則適用于肺泡給藥。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明提供了一種用于肺部給藥的超細(xì)干粉顆粒及其制備方法和應(yīng)用，這種干粉顆粒具 有良好的氣霧化性質(zhì)，同時(shí)有較小的幾何尺寸使其能在肺泡區(qū)域有最大的沉積,使藥物活性 分子有更高的生物利用度，同時(shí)可將其用于DNA和RNA肺部給藥，藉由肺與血管氣體交換機(jī) 制，將藥物傳入體內(nèi)。肺部給藥具有吸收面積大，藥物生物利用度高，酶活性較低，生物毒 性小，上皮屏障薄及膜通透性高的優(yōu)點(diǎn)，因此不僅適用于化學(xué)小分子，尤其適用于蛋白質(zhì)、 多肽、核酸等生物大分子藥物的給藥。


圖1為本發(fā)明實(shí)施例4中阿普唑侖采用吸入、注射、口服三種不同吸收方式后，藥物在血液 中濃度隨給藥后時(shí)間變化曲線；圖2為本發(fā)明實(shí)施例4中阿普唑侖釆用口服、吸入兩種不同吸收方式后，癲癇發(fā)病率隨藥物 劑量變化的曲線；圖3為本發(fā)明實(shí)施例2中酮洛芬采用吸入、口服兩種不同吸收方式后，藥物在血液中濃度隨 給藥后時(shí)間變化曲線；圖4為本發(fā)明實(shí)施例2中酮洛芬采用吸入、口服兩種不同吸收方式后，平均反應(yīng)時(shí)間隨給藥 后時(shí)間變化曲線； '圖5為本發(fā)明實(shí)施例1中左旋多巴采用吸入、口服兩種不同吸收方式后，藥物在血液中濃度 隨給藥后時(shí)間變化曲線；圖6為本發(fā)明實(shí)施例3中腎上腺素采用吸入、肌肉注射兩種不同吸收方式后，藥物在血液中 濃度隨給藥后時(shí)間變化曲線；圖7為本發(fā)明實(shí)施例3中腎上腺素采用吸入、肌肉注射兩種不同吸收方式后，心跳速率隨給 藥后時(shí)間變化曲線。
具體實(shí)施方式
具體實(shí)施方式
中給出的試驗(yàn)用試劑包括DPPC: 二棕櫚酰磷脂酰膽堿，購(gòu)于GENZYME公司(美國(guó)馬塞諸塞州劍 橋市)；檸檬酸鈉(含兩個(gè)結(jié)晶水)；氯化鈣(含兩個(gè)結(jié)晶水)；麥芽糖糊精； 碳酸氫銨；腎上腺素；酮洛芬； 阿普唑侖；左旋多巴；上述藥物均購(gòu)于SIGMA Chemicals公司。 質(zhì)量中數(shù)空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD):在具體實(shí)施方式
中，干粉平均動(dòng)力直徑可由美國(guó)TSI公司出產(chǎn)的氣膠分析 儀測(cè)得。在檢測(cè)時(shí)，干粉樣品首先經(jīng)過分散后再經(jīng)過加速，每個(gè)顆粒在分析儀 內(nèi)部A.B兩點(diǎn)間的氣行所需要時(shí)間均被記錄，顯而易見的，此時(shí)間取決于顆粒 的慣性，最后，根據(jù)空氣動(dòng)力學(xué)斯托克斯定理，可將氣行時(shí)間分布曲線轉(zhuǎn)換成 為以質(zhì)量為基準(zhǔn)的空氣動(dòng)力學(xué)直徑分布曲線。體積平均顆粒幾何直徑(VMGD):干粉顆粒體積中數(shù)幾何直徑采用Sympatec公司所產(chǎn)的RODOS干粉分散裝 置和HELOS激光衍射儀測(cè)得?，F(xiàn)通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明 實(shí)例l.左旋多巴(Levodopa)干粉制備帕金森氏癥是一種與年齡相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性的病癥，其癥狀可表現(xiàn) 為少動(dòng)、遲緩、行動(dòng)僵硬及震顫。口服藥物左旋多巴對(duì)早期帕金森氏癥的少動(dòng) 癥狀有顯著的療效.然而現(xiàn)行口服多巴類藥物有其他缺點(diǎn),隨著病情的發(fā)展，其藥 物療效受到限制，同時(shí)藥物的生物利用度難以預(yù)測(cè),這些由口服給藥方式所帶來 的缺陷完全有可能由肺部吸入給藥方式所消除.含有左旋多巴的可供吸入干粉可由下述方式制成.在這個(gè)實(shí)例中，顆粒含20%(重量,以下同)的左旋多巴,20%的檸檬酸鈉，10%的氯化鈣,以及50%的1， 2-二棕櫚酰基-sn-丙三基-3-磷脂酰膽堿，即Dppc. 250毫升，固體濃度為2克/升的 配方溶液是按下述步驟配制.將113.9克的檸檬酸鈉(含二個(gè)結(jié)晶水)溶解于100 毫升醫(yī)用凈水，隨后將66.2毫克的氯化鈣(含二個(gè)結(jié)晶水)溶于上述水溶液,然后 將100毫克左旋多巴溶解于上述水溶液,最后將1000毫克碳酸氫銨溶于上述水相 溶液,將上述水相溶液置于恒溫4(TC的水溶液中待用，將250毫克Dppc溶于150 毫升的純乙醇，上述有機(jī)相被置于在恒溫4(TC的水浴中，待二相的溫度達(dá)到4(TC 平衡后，將二相混合形成最終配方溶液，配方溶液被置于4(TC恒溫水浴中待用.本實(shí)驗(yàn)用由BUCffl公司(FLAWIL，瑞士)出產(chǎn)的小型噴霧干燥機(jī)(型號(hào) B-290)來生產(chǎn)干粉顆粒。生產(chǎn)過程所用氮?dú)鈮毫?0-90帕斯卡。噴霧干燥機(jī) 的操作參數(shù)如下氣體進(jìn)口溫度為93攝氏度，氣體出口溫度為56攝氏度，液 體進(jìn)料流量為2.5毫升/分鐘，氮?dú)饬髁繛?700升/分鐘。顆粒由旋風(fēng)分離器從氣 一混合流體中分離后收集于產(chǎn)品收集器中。經(jīng)測(cè)定，在此條件下所生產(chǎn)的顆粒 的平均幾何直徑為1.2微米，而其顆粒質(zhì)量中值動(dòng)力直徑為0.9微米。含水量為 4.1%。藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)雄性大鼠(200g-250g)被用作本實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)動(dòng)物。本實(shí)驗(yàn)共有吸入和口服二 組，通過不同的給藥方式后檢測(cè)藥物在血液中的濃度。所有動(dòng)物都麻醉后給藥， 所用的麻醉劑為由氯胺酮，劑量為90毫克/公斤和甲苯噻嗪，劑量為10毫克/公 斤混合而成。在接受左旋多巴前一小時(shí)，所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腹腔被注射了外圍脫 羧酶抑止劑卡比多巴,劑量為200毫克/公斤。用于口服的左旋多巴被溶解于含有1%的維生素C的生理鹽水中。每個(gè)動(dòng)物的劑量為2毫克，用常用的管詞法將含有2毫克左旋多巴的上述水溶液給動(dòng)物 服藥。
含有20 %左旋多巴干粉通過美國(guó)費(fèi)城PennCentury出產(chǎn)的吹入器送入動(dòng)物肺 部,給藥時(shí)，將吹入器前端的導(dǎo)管插入動(dòng)物氣管深處直至離氣管杈隆凸一厘米處. 所用將干粉氣霧化的空氣量一次為3毫升.為將吹入器中的干粉全部送入動(dòng)物, 氣霧化過程重復(fù)二次，整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，每個(gè)動(dòng)物共吸入9毫升空氣.左旋多巴 的劑量為2毫克，取血樣時(shí)間為給藥后的0， 2, 5, 15, 30, 60, 120和240分鐘.抽 取血樣量為每次200微升.血樣采用逆向高效液相色譜(由Waters公司生產(chǎn)的 C18色譜柱)分析其中左旋多巴的濃度.上述柱子的操作溫度為30攝氏度.
從圖5中可見，吸入組血樣中左旋多巴的濃度比口服組在同一時(shí)間上高出許 多，對(duì)吸入組而言，給藥后2分鐘左旋多巴在血液中的濃度即達(dá)到峰值，15分鐘 后其濃度開始下降，即使在給藥120分鐘后，其濃度仍保持與口服組峰值相當(dāng)?shù)?水平.與之相反，口服左旋多巴在血液中的濃度上升較為緩慢，其峰值出現(xiàn)在給 藥15-20分鐘后，并在隨后的1至2小時(shí)內(nèi)逐漸下降.
藥物在不同給藥途徑下的生物利用度可通過計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)曲線下的面積 來得到.在實(shí)驗(yàn)時(shí)間段內(nèi)(0-240分鐘)，吸入組藥物相對(duì)生物利用度為75%, 口服 給藥為33%.在給藥后的15和60分鐘這二個(gè)時(shí)間段內(nèi)，吸入給藥方式左旋多巴 的相對(duì)生物利用度分別為38%和62%，在同一時(shí)段內(nèi),口服給藥的藥物相對(duì)生物 利用度只有9%和24%.顯然，吸入給藥方式與口服相比有明顯的起效快，生物 利用度高的優(yōu)點(diǎn)，而這些特點(diǎn)正是市場(chǎng)所需要的.
實(shí)例2.酮洛芬干粉制備酮洛芬(Ketoprofen)是經(jīng)美國(guó)食品和藥物管理局標(biāo)準(zhǔn)的非類固醇類抗炎藥 物。止痛類藥物作為日常生活和醫(yī)藥治療中的常用藥物，擁有有巨大市場(chǎng)潛力， 同時(shí)又急需對(duì)現(xiàn)有藥物療效進(jìn)行改善。眾所周知，無論是治療急性疼痛還是貫 穿性疼痛，使藥物在血液中的濃度盡快達(dá)到有效治療水平從而止痛是至關(guān)重要 的。根據(jù)吸入給藥方式的特點(diǎn)，止痛類藥物的吸入式給藥物將在起效快方面有 著獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。無疑會(huì)對(duì)患者帶來益處。
含有酮洛芬(Ketoprofen)的可吸入干粉可如下方式來制備，在這個(gè)實(shí)例中， 顆粒含有20% (重量百分比計(jì))的酮洛芬，50%的麥芽糖糊精，20%的檸檬酸鈉 和15%的氯化鈣。250毫升，固體濃度為3克/升的配方溶液可按下述步驟來配 帝U:將170.9毫克的檸檬酸鈉(含二個(gè)結(jié)晶水)溶于100毫升無菌水中，將99.3 毫克氯化鈣(含二個(gè)結(jié)晶水)溶解于上述水溶液，然后將375毫克麥芽糖糊精 溶于上述水溶液，最后將1500毫克碳酸氫銨溶于上述水溶液，并將水溶液置于 40攝氏度的恒溫水浴中待用。將150毫克酮洛芬溶解于150毫升純乙醇中，并 將乙醇溶液置于40攝氏度恒溫水浴中。當(dāng)二相溶液的溫度都達(dá)到40攝氏度后， 將二相溶液混合即形成最終配方溶液，配方溶液仍置于40攝氏度的恒溫水浴中 待用。
本實(shí)驗(yàn)用由Buchi公司(Flawil,瑞士)出產(chǎn)的小型噴霧干燥機(jī)(B-290)來生 產(chǎn)干粉，生產(chǎn)過程所用氮?dú)鈮毫?0-90帕斯卡，噴霧干燥機(jī)得操作參數(shù)如下 氣體進(jìn)口為95攝氏度，出口溫度為56攝氏度，配方溶液進(jìn)料流量為2.5毫升/ 分鐘。氮?dú)饬髁繛?700升/小時(shí)。干粉顆粒由分粒器從氣一固混合氣流中分離后 收集于收集器中經(jīng)驗(yàn)側(cè)，收集到顆粒平均幾何直徑為0.9微米，平均動(dòng)力直徑為 0.95微米，其含水量3.0°%。
藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)所用的動(dòng)物為雄性大鼠。體重為200—250克，在給藥前，動(dòng)物都接 受由氯胺酮(劑量為90毫克/公斤)和甲苯噻嗪(劑量為10毫克/公斤)組成的 混合醇劑。在藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中，共有口服和吸入二組動(dòng)物，口服組動(dòng)物接受 管飼法將溶于水的0.6毫克酮洛芬溶液送至每個(gè)動(dòng)物食道進(jìn)而進(jìn)入胃部，吸入組 動(dòng)物舉用由PennCentury公司(費(fèi)城，美國(guó))出產(chǎn)的專用器械吹入器將含有0.56 毫克酮洛芬的干粉送至動(dòng)物的肺部，有關(guān)具體操作步驟見上例。血樣從預(yù)先設(shè) 置在動(dòng)物頸靜脈插管中提取，取樣時(shí)間點(diǎn)為給藥后的O (給藥后立即取樣)，5， 15， 30， 60， 120， 240， 360,和480分鐘。血樣分析采用逆向高效液相色譜 Phenomenex公司的LunaC18分離柱(長(zhǎng)150毫米，內(nèi)經(jīng)為三毫米)操作時(shí)色譜 柱保持在35攝氏度下，樣品保持在25攝氏度下。從圖3中可見，吸入組動(dòng)物 在給藥后(劑量為0.56毫克)短時(shí)間內(nèi)其血液中酮洛芬的濃度迅速上升，在本 實(shí)驗(yàn)中給藥5分鐘后，其藥物在血液中的濃度即達(dá)到峰值，同時(shí)在隨后的120 分鐘內(nèi)，其濃度迅速遞減隨后維持在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的水平上，與口服組相比(劑 量為0.6毫克)，在給藥后的5至60分鐘內(nèi)，吸入組動(dòng)物的藥物在血液中濃度比 口服組動(dòng)物血濃度有明顯地增高。
藥物的生物利用度可從計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)曲線下的面積得到，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)時(shí)間 段內(nèi)，口服組曲線下的面積是吸入組曲線面積的56%,從此可以推斷吸入酮洛 芬的藥物生物利用度比口服給藥高一倍左右，這就是吸入給藥方式的優(yōu)越性， 藥效學(xué)是通過經(jīng)典的熱板動(dòng)物模型來比較吸入組與口服組對(duì)熱反應(yīng)的靈敏度來 判斷的.在實(shí)驗(yàn)中，口服和吸入組動(dòng)物都接受短暫的1一2%的異氟烷氣體麻醉， 一般在3-5分鐘后，動(dòng)物即蘇醒恢復(fù)活動(dòng)，每個(gè)動(dòng)物接受含有0.8毫克的酮洛芬， 對(duì)口服組而言用管飼法將含有0.8毫克酮洛芬的水溶液送入動(dòng)物食管至胃部，對(duì) 吸入組而言，用PennCentury公司出產(chǎn)的吹入器將含有0.8毫克的酮洛芬送至動(dòng)物肺部，每次用于使干粉氣霧化的空氣體積為3毫升， 一共進(jìn)行三次共9毫升。 實(shí)驗(yàn)時(shí)，將熱板溫度控制在50攝氏度。同時(shí)將動(dòng)物放在熱板上，記錄動(dòng)物后爪 在熱板上停留的時(shí)間閥值。所有參與實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物的動(dòng)物在給藥前都被置于50攝 氏度的熱板上記錄此閥值作為實(shí)驗(yàn)基準(zhǔn)。給藥后的測(cè)定時(shí)間為IO， 20， 40和60 分鐘。
從圖4中可見，對(duì)二組動(dòng)物而言，給藥前的反應(yīng)時(shí)間基本是一致的(在20 秒左右)顯然給藥后，吸入組動(dòng)物的反應(yīng)閥值迅速增加(說明藥效迅速呈現(xiàn)， 止痛效果明顯)，而口服組動(dòng)物的反應(yīng)閥值增加緩慢，最為明顯的是在給藥后IO 分鐘，吸入組動(dòng)物的反應(yīng)時(shí)間幾乎是口服組的二倍，相反，對(duì)口服組動(dòng)物而言， 明顯藥效在給藥后20分鐘后才出現(xiàn)，最大的止痛效果在20-40分鐘后才呈現(xiàn)， 而對(duì)吸入給藥而言，最佳止痛效果在給藥后IO分鐘即迅速呈現(xiàn)，這個(gè)實(shí)驗(yàn)充分 說明了吸入酮洛芬與現(xiàn)行的口服給藥相比，有著明顯起效快的效果。
實(shí)例3.腎上腺素干粉制備
過敏反應(yīng)和由過敏反應(yīng)導(dǎo)致的死亡在目前日趨常見，尤其在兒童和年輕人群 中，由于發(fā)病過程非常迅速以及嚴(yán)重癥狀使得對(duì)過敏反應(yīng)的治療變得極為令人 棘手。
肌肉注射腎上腺素是治療過敏癥最重要一種藥物，而且非常有效，但不少過 敏醫(yī)學(xué)專家擔(dān)心由于對(duì)肌注引起的疼痛而造成延誤給藥所帶來的嚴(yán)重后果乃至 死亡。而吸入式能徹底改變使用者對(duì)針頭的恐懼，而且能使藥物迅速進(jìn)入血液 作用于病狀。
含有腎上腺素的干粉可按下述方法制備。在這個(gè)實(shí)例中，干粉顆粒含10% 的腎上腺素(重量百分比，下同)。60X的DPPC， 20%的檸檬酸鈉和10%的氯化鈣。250毫升固體濃度為3克/升的配方溶液可以按下述步驟配制將170.9毫 克檸檬酸鈉(含二個(gè)結(jié)晶水)溶解于100毫升無菌水；在將99.3毫克氯化鈣(含 二個(gè)結(jié)晶水)溶解于上述水溶液，隨后將75毫克腎上腺素溶于上述水溶液，最 后將1500毫克碳酸氫銨溶解于上述水溶液并將上述水溶液置于40攝氏度的恒 溫水浴中待用。將450毫克DPPC溶解于150毫升乙醇中，并將此有機(jī)相置于 40攝氏度恒溫水浴中。得上述二相溶液溫度達(dá)到平衡，即40攝氏度后，將二相 混合形成最終配方溶液。并將此溶液保持在40攝氏度恒溫水浴中待用。
本實(shí)驗(yàn)用由Buchi公司(Flawil，瑞士)出產(chǎn)的小型噴霧干燥機(jī)(B-290 ) 來生產(chǎn)可吸入干粉顆粒。生產(chǎn)過程中氮?dú)獾膲毫?0—90帕斯卡，噴霧干燥機(jī) 的操作參數(shù)如下氣體進(jìn)口溫度為95攝氏度，氣體出口溫度為56攝氏度配方 溶液進(jìn)料流量為2.5毫升/分鐘，氮?dú)饬髁繛?700升/小時(shí)，干燥顆粒由旋風(fēng)分離 器從氣一固混合氣流中分離后收集于產(chǎn)品收集器中。根據(jù)上述操作條件采集的 顆粒的平均直徑(VMGD)為1.4微米，其對(duì)應(yīng)動(dòng)力直徑為1.1微米，含水量為 2.4%。
藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)
本實(shí)驗(yàn)中所用動(dòng)物為雄性大鼠，平均體重為200-250克，所用麻醉劑為由氯 胺酮(劑量為90毫克/公斤)和甲苯噻嗪(劑量為10毫克/公斤)混合而成，藥 代動(dòng)力學(xué)的目的是通過吸入和肌注兩種不同給藥方法比較腎上腺素在血液中濃 度隨時(shí)間的變化。動(dòng)物藥物劑量為25.8微克。分別采用由PennCentury公司生 產(chǎn)的專門器械吹入器將上述含有25.8微克腎上腺素的干粉送入動(dòng)物肺部或肌肉 注射給藥。
血樣品從預(yù)先設(shè)置于頸靜脈的插管抽取，取樣時(shí)間分別為給藥后O， 2.5， 5,10，和20分鐘，同時(shí)監(jiān)測(cè)動(dòng)物心跳次數(shù)。血樣中的腎上腺素用由ESA公司出產(chǎn) 的血清兒茶單分析試劑從血液中萃取后逆向經(jīng)高效液物色譜分析后得知其濃 度。
從動(dòng)物上采取的血液存放于有乙二胺四乙酸鍍層的小管中，隨后，在14， OOO倍重力加速度的條件下，將血液在離心分離機(jī)中旋轉(zhuǎn)5分鐘，將血漿從細(xì)胞 中分離出來，血漿隨后被放入干凈離心分離小管存放在2 — 8攝氏度溫度下(樣 品必須在24小時(shí)內(nèi)分析)。若血樣在24小時(shí)后分析，則血漿必須存放在-80攝 氏度條件下。
圖6出示了二種不同給藥方式下腎上腺素在血液中濃度隨時(shí)間變化關(guān)系。 顯然，吸入組動(dòng)物血液濃度在給藥5分鐘后即達(dá)到峰值48.01毫微克/毫升。在 藥20分鐘后，腎上腺素在血液中的濃度回到給藥前的基線水平上。比較口服組 數(shù)據(jù)，顯然吸入較高的藥物在血液中濃度足以說明腎上腺素的吸入給藥方式是 可行且比口服組有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特性。
圖7出示了動(dòng)物接受腎上腺素后的心跳變化情況。對(duì)吸入組動(dòng)物而言，在給 藥10分鐘后，心跳速率即比給藥前增加了60次/分鐘。而達(dá)到324次/分鐘。而 口服組動(dòng)物的心跳速率在觀察時(shí)間范圍內(nèi)沒有明顯增加，這個(gè)現(xiàn)象與藥代動(dòng)力 學(xué)的結(jié)果是相符合的。
實(shí)例4.阿普唑侖干粉制備
阿普唑侖是由美國(guó)食品和藥物管理局核準(zhǔn)用于治療驚恐癥的藥物.由于目 前市場(chǎng)上采用口服給藥方式，所以產(chǎn)品存在著起效慢的不足之處.肺部給藥具有 起效快和其它藥效學(xué)上的優(yōu)勢(shì).
含有阿普唑侖的的干粉可按下述方法制備.在這個(gè)實(shí)例中，干粉顆粒含10%的阿普唑侖(重量百分比，不同)。60X的DPPC， 20%的檸檬酸鈉和10%的 氯化鈣。250毫升固體濃度為3克/升的配方溶液。
可以按下述步驟配制將170.9毫克檸檬酸鈉(含二個(gè)結(jié)晶水)溶解于100 毫升無菌水；在將99.3毫克氯化鈣(含二個(gè)結(jié)晶水)溶解于上述水溶液，隨后 溶于上述水溶液，最后將1500毫克碳酸氫銨溶解于上述水溶液并將上述水溶液 置于40攝氏度的恒溫水浴中待用。將450毫克DPPC溶解于150毫升乙醇中， 隨后將75毫克阿普唑侖溶解于上述乙醇溶液并將此有機(jī)相置于40攝氏度恒溫 水浴中。得上述二相溶液溫度達(dá)到平衡，即40攝氏度后，將二相混合形成最終 配方溶液。并將此溶液保持在40攝氏度恒溫水浴中待用。
本發(fā)明用由Buchi公司(Flawil,瑞士)出產(chǎn)的小型噴霧干燥機(jī)來生產(chǎn)干粉顆 粒，生產(chǎn)過程所用氮?dú)鈮毫?0-90帕斯卡，噴霧干燥機(jī)的操作參數(shù)如下:氣體 進(jìn)口溫度控制在98'C，氣體出口溫度為56X:，溶液的進(jìn)料流量為3毫升/分鐘.氮 氣的流量為1700升/小時(shí).顆粒由旋風(fēng)分離器從氣一固混合氣流中分離后收集于 產(chǎn)品收集器皿中.經(jīng)測(cè)定，操作條件下所生產(chǎn)的顆粒的VMGD為0.86微米，其 MMAD為0. 85微米.顆粒中的水份含量為3. 4%
藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)
雄性大鼠(200-250克)被用作本實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)動(dòng)物。藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)共有吸入, 口服和注射三組，通過不同的給藥方式后檢測(cè)藥物在血液中的濃度。所有動(dòng)物 都麻醉后給藥，所用的麻醉劑為由氯胺酮，劑量為90毫克/公斤和甲苯噻嗪，劑 量為10毫克/公斤混合而成.含有0.31毫克阿普唑侖的干粉通過美國(guó)費(fèi)城 PennCentury出產(chǎn)的吹入器送入動(dòng)物肺部,給藥時(shí)，將吹入器前端的導(dǎo)管插入動(dòng)物 氣管深處直至離氣管杈隆凸一厘米處.所用將干粉氣霧化的空氣量一次為3毫升為將吹入器中的干粉全部送入動(dòng)物,氣霧化過程重復(fù)二次，整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，每 個(gè)動(dòng)物共吸入9毫升空氣.
對(duì)口服對(duì)照組而言，將阿普唑侖溶于由50%的丙二醇和50%醫(yī)用無菌水組成 的溶液中，然后采用管飼法將含有阿普唑侖的溶液給動(dòng)物飼藥，藥物劑量為3.3 毫克.對(duì)靜脈注射對(duì)照組而言，將用于口服組所用的溶液注射入動(dòng)物頸靜脈，藥 物劑量為0.31毫克.各組動(dòng)物血樣從預(yù)先設(shè)置在動(dòng)物頸靜脈的插管中采取.取 樣時(shí)間分別為給藥后的0， 0.5, 2, 5， 15， 30和60分鐘.將阿普唑侖成分從血樣分 離后用逆向高效液相色譜(Waters公司出產(chǎn)的C18分離柱)分析.此方法最低可檢 測(cè)到的濃度為0.3毫微克/毫升.
從圖1可以清楚地看到吸入組動(dòng)物血液中阿普唑侖的最高濃度在給藥后30 秒后即達(dá)到.顯然，阿普唑侖可以通過肺部吸入方式給藥且具有較好的生物利 用度，可以改善現(xiàn)行口服方式所帶來的不足之處.
在藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中，常用的抗焦慮藥物的動(dòng)物模型被用來比較肺吸入和口服 給藥這二種不同方式.這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，試驗(yàn)動(dòng)物都接受一種能誘發(fā)嚙齒類動(dòng)物出 現(xiàn)明顯的癲癇癥狀的藥物戊四氮.動(dòng)物服用阿普唑侖后能夠減少戊四氮所引起 的癲癇癥狀的效果可作為抗焦慮藥效的衡量標(biāo)準(zhǔn).所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物都采用異氟烷 氣體麻醉.口服和吸入組的動(dòng)物給藥后產(chǎn)生的癲癇次數(shù)和第一次癲癇發(fā)作的時(shí) 間都記錄，整個(gè)記錄時(shí)間為注射戊四氮后的45分鐘.
對(duì)吸入組而言，阿普唑侖劑量為0.35毫克，對(duì)口服組，劑量為3.5毫克.從 圖2中可見，吸入給藥組動(dòng)物癲癇發(fā)作率與口服組相近，但口服組的劑量是吸 入組的IO倍.顯然吸入給藥與口服相比，在藥效學(xué)上有著極大的優(yōu)勢(shì)。
權(quán)利要求
1、一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，由包含藥物活性成分或醫(yī)學(xué)診斷劑以及藥物制劑學(xué)普遍可接受的安全性賦形劑載體材料組合構(gòu)成。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其特征在于其顆粒或該顆粒的附聚物的平均直徑在200納米至5微米之間，其平 均空氣動(dòng)力直徑在0.5-5微米之間。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒,其特征 在于所述的按照一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其平均空氣動(dòng) 力直徑在0.5-3微米之間.。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒中， 至少50%由平均直徑在200納米至5微米顆粒或該顆粒的附聚物組成。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒,其特征 在于以重量百分比計(jì)，其中藥物活性成分或醫(yī)學(xué)診斷劑的質(zhì)量可占總干粉 顆粒的質(zhì)量的0.01%至99% 。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒,其特征 在于其藥物活性成分或醫(yī)學(xué)診斷劑包括蛋白質(zhì),多聚糖類,脂質(zhì)類，核酸中 的一種或幾種，包括它們的組合成分。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒,其特征 在于，其藥物活性成分或醫(yī)學(xué)診斷劑包括核苷或低聚核苷酸或其組合成 分。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒,其特征 在于，其藥物活性成分包括抗膽堿能類分子、皮質(zhì)類固醇、增加性功能 類分子，鎮(zhèn)靜安眠類藥物、鎮(zhèn)靜類藥物、鉀通道開放劑、止痛劑、磷酸二酯酶選擇性抑制劑以及其他有機(jī)大分子。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其特征 在于，其藥物活性成分包括胰島素，人體生長(zhǎng)激素。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒,其特征在于，其藥物活性成分是左旋沙丁胺醇、特不它林、沙密特羅、腎上腺素、 福莫特羅、異丙去甲腎上腺素和海索那林以及這些成份的一種或者幾種 的組合。
11、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒,其特征 在于，其藥物活性成分是包括阿普唑侖、安定、去甲羥基安定、三唑侖和 甲氨二氯卓類的抗焦慮藥物中的一種或者幾種的組合。
12、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其特征 在于，所述的藥物活性成分為噻托溴銨、異丙托銨、氧托溴銨和甘吡咯溴 等抗膽堿能藥物中的一種或幾種的組合。
13、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒,其特征 在于:其藥物活性成分為非明司特或吡拉米特等磷酸二酯酶選擇性抑制劑中的一種或兩種的組合。
14、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒,其特征在于其藥物活性成分為布地縮松、莫米松、富地卡松、氯地米松、氟羥 潑尼松龍和舒喘靈等皮質(zhì)類固醇類藥物的一種或者幾種的組合。
15、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒,其特征在于:其藥物活性成分為阿米洛利或利尿磺胺等鉀通道開放劑等類藥物中 的一種或者幾種的組合。
16、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒,其特征 在于其藥物活性成分為嗎啡、海洛因、芬泰奴、戊唑辛、丁丙諾啡、陪 替叮、替利叮、美沙酮、酮洛芬、氟比洛芬和利多卡因類鎮(zhèn)痛藥物中的 一種或者幾種的組合。
17、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒,其特征 在于其藥物活性成分為西地那非、阿樸嗎啡、前列地爾和酚妥拉明等治 療勃起性功能障礙類藥物中的一種或者幾種的組合。
18、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒,其特征 在于其安全性賦形劑載體材料為表面活性劑、單糖、二元糖、氨基酸以 及藥物學(xué)上允許的鹽類和顆粒表面特性改進(jìn)劑等中的一種或者幾種的組 合。
19、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒,其特征在于其安全性賦形劑載體材料為脂肪酸，磷脂和嵌段共聚物中的一種或 者幾種的組合。
20、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒,其特征在于:其安全性賦形劑載體材料為磷酸甘油酯或磷脂酰甘油中的一種或者 兩種的組合。
21、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒，其特征在于其表面活性劑是L-a-棕櫚酰卵磷脂。
22、 一種適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方法中，其特征在于采用依據(jù)藥物制劑學(xué)普遍可接受的揮發(fā)性鹽進(jìn)行干粉成型。
23、 根據(jù)權(quán)利要求22所述的采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方法制備的干粉顆粒，其特征在于由包含藥物活性成分或醫(yī)學(xué)診斷劑以 及藥物制劑學(xué)普遍可接受的安全性賦性劑載體材料組合構(gòu)成。
24、 根據(jù)權(quán)利要求22所述的采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方法制備的干粉顆粒，其特征在于依據(jù)藥物制劑學(xué)普遍可接受的揮發(fā)性 鹽是碳酸氫銨。
25、 根據(jù)權(quán)利要求22所述的采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方法制備的干粉顆粒，其特征在于使用時(shí)由一種干粉吸入器和患者配合呼吸且將足夠量的含有藥物活性成分的超細(xì)微干粉顆粒沉積于患者的呼吸道過程所組成.，適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的平均直徑在300 納米至5微米之間，其平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑在0.5-5微米之間。
26、 根據(jù)權(quán)利要求22所述的采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備 方法制備的干粉顆粒，其特征在于所述的超細(xì)干粉顆粒，其優(yōu)化的平均 空氣動(dòng)力學(xué)直徑在0.5-3微米之間。
27、 根據(jù)權(quán)利要求22所述的采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備 方法制備的干粉顆粒，其特征在于所述的超細(xì)干粉顆粒或所述顆粒的附 聚物，其藥物活性成分包括抗膽堿能類分子、皮質(zhì)類固醇、增加性功能 類分子,鎮(zhèn)靜安眠類藥物、止痛劑、蛋白質(zhì)等。
28、 根據(jù)權(quán)利要求22所述的采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備 方法制備的干粉顆粒，其特征在于所述適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉 至少50%由平均直徑在0.5微米至5微米顆?；蛟擃w粒的附聚物組成。
29、 根據(jù)權(quán)利要求22所述的采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備 方法制備的干粉顆粒，其特征在于所述的蛋白質(zhì)可以為胰島素或人體生長(zhǎng)激素。
30、 根據(jù)權(quán)利要求22所述的采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方法制備的干粉顆粒，其特征在于所述的超細(xì)干粉顆?；蛩鲱w粒的附 聚物中，藥物制劑學(xué)普遍可接受的安全的表面活性劑為脂肪酸，磷脂和嵌 段共聚物中的一種或者幾種的組合。
31、 根據(jù)權(quán)利要求22所述的采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方法制備的干粉顆粒，其特征在于所述的超細(xì)干粉顆?；蛩鲱w粒的附聚物中，藥物制劑學(xué)普遍可接受的安全的表面活性劑為L(zhǎng)-a-棕櫚酰卵磷 脂。
32、 根據(jù)權(quán)利要求22所述的采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備 方法制備的干粉顆粒，其特征在于所述的超細(xì)干粉顆?；蛩鲱w粒的附 聚物中，其安全性賦形劑載體材料可以為表面活性劑、單糖、二元糖、氨 基酸以及藥物學(xué)上允許的鹽類和顆粒表面特性改進(jìn)劑等中的一種或者幾 種的組合。
33、 根據(jù)權(quán)利要求22所述的采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備 方法制備的干粉顆粒，其特征在于所述的超細(xì)干粉顆粒或所述顆粒的附聚物中，其藥物活性成分可以是左旋沙丁胺醇、特不它林、沙密特羅、腎 上腺素、福莫特羅、異丙去甲腎上腺素和海索那林以及這些成份的一種 或者幾種的組合。
34、 根據(jù)權(quán)利要求22所述的采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備 方法制備的干粉顆粒，其特征在于所述的超細(xì)干粉顆?；蛩鲱w粒的附聚物中，其藥物活性成分可以為噻托溴銨、異丙托銨、氧托溴銨和甘吡咯溴等抗膽堿能藥物中的一種或幾種的組合。
35、 根據(jù)權(quán)利要求22所述的采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方法制備的干粉顆粒，其特征在于所述的超細(xì)干粉顆?；蛩鲱w粒的附聚物中，其藥物活性成分可以為非明司特或吡拉米特等磷酸二酯酶選擇性 抑制劑中的 一種或兩種的組合。
36、 根據(jù)權(quán)利要求22所述的采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方法制備的干粉顆粒，其特征在于所述的超細(xì)干粉顆?；蛩鲱w粒的附聚物中，其藥物活性成分可以為布地縮松、莫米松、富地卡松、氯地米松、 氟羥潑、尼松龍和舒喘靈等皮質(zhì)類固醇類藥物的一種或者幾種的組合。
37、 根據(jù)權(quán)利要求22所述的采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備方法制備的干粉顆粒，其特征在于所述的超細(xì)干粉顆?；蛩鲱w粒的附聚物中，其藥物活性成分可以為阿米洛利或利尿磺胺等鉀通道開放劑等類 藥物中的一種或者幾種的組合。
38、 根據(jù)權(quán)利要求22所述的采用適用于肺部藥物傳遞的超細(xì)干粉顆粒的制備 方法制備的干粉顆粒，其特征在于所述的超細(xì)干粉顆?；蛩鲱w粒的附聚物中，其藥物活性成分可以為嗎啡、海洛因、芬泰奴、戊唑辛、丁丙諾 啡、陪替叮、替利叮、美沙酮、酮洛芬、氟比洛芬和利多卡因類鎮(zhèn)痛藥 物中的一種或者幾種的組合。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種適用于肺部給藥的超細(xì)干粉顆粒及其制備方法，這種干粉顆粒具有良好的氣霧化性質(zhì)，同時(shí)有較小的幾何尺寸使其能在肺泡區(qū)域有最大的沉積，使藥物活性分子有更高的生物利用度，同時(shí)可將其用于DNA和RNA肺部給藥。介紹如何利用揮發(fā)性鹽來制備具有極好氣霧化性質(zhì)的細(xì)微干粉顆粒是本發(fā)明的另一個(gè)目的。通過本發(fā)明，在解決了現(xiàn)有的干粉制劑技術(shù)制備的肺部超細(xì)干粉顆粒存在的干粉顆粒尺寸過大，顆粒密度過小，實(shí)際應(yīng)用不便，易吸收水份而使其氣霧化性質(zhì)急劇下降造成其中的藥物活性成分容易失活的技術(shù)缺陷的同時(shí)，也解決了由美國(guó)Nektar公司開發(fā)的噴霧干燥技術(shù)生產(chǎn)的干粉，由于其顆粒密度較高，故顆粒幾何尺寸較小造成顆粒在肺泡區(qū)域的沉積率相對(duì)較小，無法用來傳遞含有DNA和RNA等蛋白質(zhì)、肽和核酸類藥物的問題。
文檔編號(hào)A61K47/24GK101317821SQ20071015658
公開日2008年12月10日 申請(qǐng)日期2007年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月15日
發(fā)明者陳曉東 申請(qǐng)人:陳曉東