專利名稱：：一種治療婦科疾病的外用復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療婦科疾病的外用復(fù)方制劑及制備方法，特別是治療陰道炎、宮頸糜爛等婦科疾病的外用復(fù)方制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
：陰道炎、宮頸糜爛、子宮頸炎等女性生殖器官疾病是一類婦科多發(fā)病，病因多由于細(xì)菌感染所致。引起女性生殖器官炎癥的細(xì)菌主要有鏈球菌、葡萄球菌和大腸桿菌等，由滴蟲引起的陰道炎癥也十分常見。上述疾病會(huì)不同程度的給患者造成身體痛苦和生活上的極大不便。這類疾病如得不到及時(shí)治療或治療不當(dāng)會(huì)使病情逐步加重，有些甚至可導(dǎo)致惡性病變?，F(xiàn)有治療上述病癥的產(chǎn)品中，存在中藥療效慢，西藥副作用大等不足。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種質(zhì)量穩(wěn)定、安全、療效確切、使用方便的治療婦科疾病的外用復(fù)方制劑。本發(fā)明的另一目的是提供該治療婦科疾病的外用復(fù)方制劑的制備方法。本發(fā)明的解決方案是基于中西醫(yī)結(jié)合治療的原理，以中藥之長(zhǎng)補(bǔ)西藥之不足，發(fā)揮中西藥共同作用，減少毒副反應(yīng)，以西醫(yī)治法補(bǔ)中藥之不足，取長(zhǎng)補(bǔ)短，從而提高藥物療效。本發(fā)明的治療婦科疾病的外用復(fù)方制劑由常規(guī)的輔料及包含下述重量份的原料藥制成苦參堿25-100重量份，鹽酸小檗堿25-100重量份,蛇床子乙醇提取物5-30重量份，枯礬100-300重量份和人參莖葉急苦25-100重量份。制備本發(fā)明外用復(fù)方制劑的原料藥優(yōu)選重量份的范圍是苦參堿30-80重量份，鹽酸小檗石威30-80重量份，蛇床子乙醇^是取物8-15重量份，枯礬15G-250重量份和人參莖葉皂苦30-80重量份。制備本發(fā)明外用復(fù)方制劑的原料藥最佳重量份是:苦參堿50重量份，鹽酸小檗堿50重量份，蛇床子乙醇提取物10重量份，枯礬200重量份和人參莖葉皂苷50重量份。以上原料組成是按重量份計(jì)算的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以克為單位，重量可以增大或者減小，^旦各組成之間的重量配比的比例不變。所述常用輔料包括聚山梨酯-80、聚乙二醇1500、硬脂酸聚烴氧酯、甘油、卡波姆MO、三乙醇胺、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉、乳糖、酒石酸、碳酸氫鈉、聚乙烯醇、苯曱酸鈉、微晶纖維素、低取代-羥丙基甲基纖維素等等。上述原料組分可與一定比例的常用藥用輔料相配，按照本領(lǐng)域常規(guī)方法可制成包含栓劑、凝膠劑、片劑(陰道片/泡騰片)、膜劑、洗劑中的一種。上述婦科疾病外用復(fù)方制劑的制備方法，包括如下步驟1)蛇床子乙醇提取物的制備取蛇床子藥材用乙醇提取，濾液濾過，合并濾液，濾液濃縮后制得浸膏備用或?qū)⒔喔稍镏频酶筛鄠溆茫?)按下述重量份稱取原料苦參堿25-100重量份，鹽酸小檗堿25-100重量份，蛇床子乙醇提取物5-30重量份，枯礬100-300重量份和人參莖葉皂苷25-100重量份；3)按本領(lǐng)域常規(guī)方法加入上述原料藥及輔料制成用于婦科疾病的外用復(fù)方制劑。步驟2)中稱取的原料優(yōu)選苦參堿30-80重量份，鹽酸小檗堿30-80重量份，蛇床子乙醇提取物8-15重量份，枯礬150-250重量份和人參莖葉皂苷3G-8G重量份。步驟2)中稱取的原料的最佳值為苦參石威50重量份，鹽酸小檗i威50重量份，蛇床子乙醇提取物10重量份，枯礬200重量份和人參莖葉皂苦5G重量份。上述本發(fā)明的治療婦科疾病的外用復(fù)方制劑的常用劑型制備方法如下1)栓劑的制備將上述重量份的苦參堿、鹽酸小檗堿、枯礬和人參莖葉皂苷分別粉碎成100-200目的粉末，與上述重量份的蛇床子醇提浸膏混合均勻。另取栓劑基質(zhì)加熱溶化，溶解，加入上述原料組分，攪拌混合均勻，倒入模具中，制成栓劑。2)凝膠劑的制備將上述重量份的苦參堿、鹽酸小檗堿、枯礬、蛇床子干膏和人參莖葉皂苷分別粉碎成細(xì)粉，將凝膠劑基質(zhì)分散于水中，加入上述原料組分,攪拌至均勻，制成凝膠劑。3)片劑(陰道片/泡騰片)的制備將上述重量份的苦參堿、鹽酸小檗堿、枯礬、蛇床子干膏和人參莖葉皂苷分別粉碎成100-200目的粉末，加入輔料混合均勻，加入黏合劑制軟材，制粒，干燥，加入潤(rùn)滑劑，壓成陰道片；將上述重量份的苦參堿、鹽酸小檗堿、枯礬、蛇床子干膏和人參莖葉皂苷分別粉碎成100-200目的^分末，加入輔料分成兩部分制成酸石威二種顆粒，再將兩部分顆?；旌暇鶆?，加入潤(rùn)滑劑，壓成泡騰片。4)膜劑的制備將上述重量份的苦參堿、鹽酸小檗堿、枯礬、蛇床子干膏和人參莖葉皂苷分別粉碎成100-200目的粉末，另將成膜材料溶于水，加入上述原料組分，再加入其他輔料，加熱脫氣泡，待冷卻后涂膜，干燥即得。5)洗劑的制備將上述重量份的苦參堿、鹽酸小檗堿、枯礬、蛇床子干膏和人參莖葉皂苷分別粉碎成100-150目粉末，加入聚山梨酯-80與水適量，攪拌成均勻的混合液，另取少量苯甲酸鈉，用水溶解，加入上述混合液后加水至需要量，攪拌，至全部溶解，即得。本發(fā)明的藥物用于由細(xì)菌或毛滴蟲引起的婦科炎癥的治療，各劑型按照常規(guī)的使用方法使用，使用劑量按照個(gè)體的需要量使用。為表明本發(fā)明藥物對(duì)由細(xì)菌或毛滴蟲感染引起的婦科炎癥的治療作用，本文通過體外抑菌實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外抗滴蟲實(shí)驗(yàn)進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)中所用的本發(fā)明的藥物是含有活性成份苦參堿、鹽酸小檗堿、枯礬、蛇床子千膏和人參莖葉皂苷分別粉碎后混合而成的細(xì)粉。1.體外抑菌作用采用瓊脂培養(yǎng)基、肉湯培養(yǎng)基培養(yǎng)白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、傷寒沙門菌、痢疾桿菌。實(shí)驗(yàn)時(shí)將本項(xiàng)發(fā)明藥物細(xì)粉用無菌水配制成200mg/m1的溶液，對(duì)照藥物使用治糜靈，濃度為600mg/ml，分別用杯碟法進(jìn)行抑菌實(shí)驗(yàn)。測(cè)試結(jié)果如下(表l)。表l各種細(xì)菌的抑菌圈直徑(隨)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明藥物有明顯體外抑菌作用，并且具有較廣泛抑菌作用，抑菌作用明顯,對(duì)白色念珠菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌抑制作用明顯優(yōu)于治糜靈。2.對(duì)混合細(xì)菌感染動(dòng)物模型的影響采用白色念珠菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌混合感染的大鼠動(dòng)物模型觀察體內(nèi)抑菌作用。實(shí)驗(yàn)時(shí)取雌性大鼠40只，手術(shù)摘除卵巢。術(shù)后次曰皮下注射苯甲S吏雌二醇0.2ml/只(0.4mg),每3天注射1次，貫穿整個(gè)實(shí)驗(yàn)。術(shù)后一周，隨機(jī)挑選10只作空白組，其余30只造模，方法如下大鼠用固定器固定，陰il^妄種大腸桿菌(lxl07CFU/ml)、白色念珠菌(lx107CFU/ml)、金黃色葡萄J求菌(1x107CFU/ml)各0.05ml,保留10min。造才莫后第3天，用2ml滅菌生理鹽水灌洗陰道。取灌洗液0.1ml,用選擇性鑒別培養(yǎng)基培養(yǎng)并計(jì)數(shù)，3種細(xì)菌都培養(yǎng)出方可認(rèn)為模型成立。確認(rèn)模型成功后將這30只雌性大鼠隨機(jī)分成3組，每組10只，其中模型組給賦形劑，另外兩組分別按60mg/kg和30mg/kg兩個(gè)藥物劑量給本發(fā)明藥物，每天1次，連續(xù)7天?？瞻捉M和才莫型組給予等重量賦形劑。末次給藥后6h陰道灌洗，取灌洗液用選擇性鑒別培養(yǎng)基分別培養(yǎng)并計(jì)數(shù)。比較治療前后的菌落數(shù)量變化情況(見表2-4)。表2本發(fā)明藥物對(duì)大腸桿菌的抑菌作用(n=10，i±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>模型組與空白組相比，p<0.05,說明模型組的大腸桿菌感染成功；60mg/kg劑量組和30mg/kg劑量組與才莫型組相比，p<0.05，說明本發(fā)明藥物對(duì)大腸桿菌的抑菌作用顯著。表3本發(fā)明藥物對(duì)白色念珠菌的抑菌作用(n=10,歹土S)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>模型組與空白組相比，p<0.05，說明模型組的白色念珠菌感染成功；60mg/kg劑量組和30mg/kg劑量組與模型組相比，p<0.05，說明本發(fā)明藥物對(duì)白色念珠菌的抑菌作用顯著。表4本發(fā)明藥物對(duì)金黃色葡萄球菌的作用(n=10,i±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>模型組與空白組相比，p<0.05，說明模型組的金黃色葡萄球菌感染成功；60mg/kg劑量組和30mg/kg劑量組與才莫型組相比，p<0.05,說明本發(fā)明藥物對(duì)金黃色葡萄菌的抑菌作用顯著。以上結(jié)果表明本品可明顯抑制大鼠陰道內(nèi)細(xì)菌感染，說明本發(fā)明藥物有明顯體內(nèi)抑菌作用。3.對(duì)小鼠促傷口愈合作用小白鼠40只，乙醚吸入麻醉，脫去背部體毛，生理鹽水洗凈，干燥后用75%酒精消毒，切除直徑約為0.75cm的圓形全層皮膚，建立同樣面積和深度的皮膚模型。次日稱體重，隨機(jī)分成4組，分別為模型組、創(chuàng)灼膏組和本發(fā)明藥物的高、低劑量組，共4組。測(cè)量傷口面積，涂藥時(shí)模型組給予凡士林O.lg，陽性藥組給予創(chuàng)灼膏0.lg,本發(fā)明藥物的高、低劑量組分別給予0.lg。兩小時(shí)給藥一次，連續(xù)給藥15天，測(cè)量傷口面積。計(jì)算創(chuàng)面愈合百分率，其計(jì)算公式為創(chuàng)面愈合百分率=(用藥前的面積-用藥后的面積)/用藥前面積x畫。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5。表5本發(fā)明藥物對(duì)小鼠傷口愈合作用的影響(i±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>低劑量組10186.65±25.4738.96±26.33**79.35創(chuàng)灼膏組、高劑量組和低劑量組與模型組比較，p<0.01;實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明藥物對(duì)小鼠皮膚黏膜損傷有明顯促愈合作用，與模型組比較差異明顯，而且其愈合作用明顯優(yōu)于創(chuàng)灼膏。4.體外抗滴蟲實(shí)一瞼從滴蟲性陰道炎患者陰道分泌物中分離陰道滴蟲，采用試管培養(yǎng)法觀察抗滴蟲作用，本發(fā)明藥物2h殺死率為100%,明顯優(yōu)于對(duì)照組婦炎平的殺死率。具體實(shí)施方式實(shí)施例1蛇床子乙醇提取物的制備取蛇床子藥材，石皮碎，分別加入70°/。的乙醇IO倍量、8倍量、6倍量加熱回流提取3次，每次1小時(shí)，過濾，合并濾液，濾液濃縮成相對(duì)密度1.15~1.25(60~80°C)的浸膏，再干燥成干膏備用；或取蛇床子藥材，破碎，分別加入70%的乙醇IO倍量、8倍量、6倍量加熱回流提取3次，每次1小時(shí)，過濾，合并濾液，濾液濃縮成相對(duì)密度1.15~1.25(60~80°C)的浸膏，備用。實(shí)施例2栓劑的制備稱苦參堿50g、鹽酸小檗堿50g、枯礬200g和人參莖葉皂香50g。分別粉碎并過150目篩，混合均勻。另蛇床子提取物13g與聚山梨酯-8013g混合均勻。取聚乙二醇15001850g,硬脂酸聚烴氧(40)酯850g,甘油30g加熱融化，將已混合好的藥粉及蛇床子提取物加入基質(zhì)中乳化90分鐘至藥液混合均勻，倒入松^t中，制成栓劑，即得。實(shí)施例3凝膠劑的制備稱苦參堿50g、鹽酸小檗堿50g、枯礬200g、蛇床子干膏10g和人參莖葉皂苷50g，分別賴、晬并過100目篩。取甘油lOOg、卡波姆94075g,充分乳化使?jié)櫇癫⒓诱麴s水適量。另取鹽酸小檗堿、蛇床子干膏加聚山梨酯-8010g,三乙醇胺15g，乙醇100ml，適量蒸餾水使溶解，加入到上述基質(zhì)中，邊加邊攪使成凝膠狀；再加入苦參堿、枯礬和人參莖葉皂苷，加蒸餾水至2500g,研勻，即得。實(shí)施例4片劑(陰道片/泡騰片)的制備稱苦參堿25g、鹽酸小檗堿25g、枯礬100g、蛇床子干膏5g和人參莖葉皂苷25g，分別粉碎并過150目篩。微晶纖維素100g,羧甲基淀粉鈉15g和低取代-雍丙基曱基纖維素100g混合均勻，以5%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液為黏合劑，制粒，6(TC干燥，加入硬脂酸鎂2g、羧曱基淀粉鈉15g混合均勻，壓成陰道片。稱苦參堿25g、鹽酸小檗堿25g、枯礬100g、蛇床子干膏5g和人參莖葉皂苷25g,分別賴、淬并過150目篩。加入乳糖200g和混合均勻，分成兩部分，一部分加酒石酸120g,混合均勻，以5%聚乙蹄吡咯烷酮乙醇溶液，制粒，整粒。另一部分加^^友酸氫鈉100g,混合均勻，以5%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，制粒，60。C干燥，整粒。將兩部分顆粒混合均勻，加入硬脂酸4美2g為潤(rùn)滑劑，壓制泡騰片。實(shí)施例五膜劑的制備稱苦參堿50g、鹽酸小檗堿50g、枯礬200g、蛇床子干膏10g和人參莖葉皂苷50g,分別粉碎并過150目篩，混合均勻。另將聚乙烯醇300g溶于1500g水，加熱使之溶化成膠液，補(bǔ)足水分，備用。加入上述細(xì)粉與甘油10g、聚山梨酯-8010g,攪拌均勻，加熱脫氣泡，待冷卻后涂膜，干燥，即得。實(shí)施例六洗劑的制備稱苦參堿50g、鹽酸小檗石威50g、枯礬200g、蛇床子干膏10g和人參莖葉皂苷50g,分別賴、淬并過120目篩。加入聚山梨酯-8020g與水適量，攪拌均勻成混合液。另取少量苯曱酸鈉，用水溶解，加入上述混合液，加水至1500g,攪拌至全部溶解，即得。權(quán)利要求1、一種治療婦科疾病的外用復(fù)方制劑，是由常規(guī)的輔料及包含下述重量份的原料藥制成的苦參堿25-100重量份，鹽酸小檗堿25-100重量份，蛇床子乙醇提取物5-30重量份，枯礬100-300重量份和人參莖葉皂苷25-100重量份。2、如權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其原料藥的重量份為苦參堿30-80重量份，鹽酸小檗堿30-80重量份，蛇床子乙醇提取物8-15重量份，枯礬150-250重量份和人參莖葉皂苷30-80重量份。3、如權(quán)利要求l所述的復(fù)方制劑，其原料藥的重量份為苦參堿50重量份，鹽酸小檗堿50重量份，蛇床子乙醇提取物IO重量份，枯礬200重量份和人參莖葉皂苷50重量份。4、如權(quán)利要求1-3所述的復(fù)方制劑，其特征在于按照本領(lǐng)域常規(guī)方法加入所述原料藥及輔料制成的包含栓劑、凝膠劑、片劑、膜劑、洗劑中的一種。5、一種治療婦科疾病的外用復(fù)方制劑的制備方法，包括如下步驟1)蛇床子乙醇提取物的制備取蛇床子藥材用乙醇提取，濾液濾過，合并濾液，濾液濃縮后制得浸膏備用或?qū)⒔喔稍镏频酶筛鄠溆茫?)按下述重量份稱取原料苦參堿25-100重量份，鹽酸小檗堿25-100重量份，蛇床子乙醇提取物5-30重量份，枯礬100-300重量份和人參莖葉皂苷25-100重量份；3)按本領(lǐng)域常規(guī)方法加入上述原料藥及輔料制成用于婦科疾病的外用復(fù)方制劑。6、權(quán)利要求5所述的外用復(fù)方制劑的制備方法，其中步驟2)中稱取的原料為苦參堿30-80重量份，鹽酸小檗堿30-80重量份，蛇床子乙醇4是取物8-15重量份，枯礬150-250重量^f分和人參莖葉皂苷30-80重量份。7、權(quán)利要求5所述的外用復(fù)方制劑的制備方法，其中步驟2)中稱取的原料為苦參堿50重量份，鹽酸小檗堿50重量份，蛇床子乙醇提取物10重量份，枯礬2QQ重量份和人參莖葉皂苦50重量份。8、權(quán)利要求1-3所述的復(fù)方制劑在制備治療婦科疾病藥物中的應(yīng)用。9、權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述婦科疾病是由細(xì)菌或毛滴蟲感染引起的婦科疾病。全文摘要本發(fā)明公開了一種治療婦科疾病的外用復(fù)方制劑及其制備方法，是由常規(guī)的輔料及包含下述重量份的原料藥制成苦參堿25-100重量份，鹽酸小檗堿25-100重量份，蛇床子乙醇提取物5-30重量份，枯礬100-300重量份和人參莖葉皂苷25-100重量份。按本領(lǐng)域常規(guī)方法加入上述原料藥及輔料可制成用于細(xì)菌或毛滴蟲感染引起的婦科疾病的包括栓劑、凝膠劑、片劑、膜劑、洗劑中的任一種劑型，該制劑具有質(zhì)量穩(wěn)定、安全、療效確切、使用方便的特點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K36/234GK101152226SQ20071015225公開日2008年4月2日申請(qǐng)日期2007年9月20日優(yōu)先權(quán)日2007年9月20日發(fā)明者于艷輝,波姜,紅常,程秀娟,陸高申請(qǐng)人:修正藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司