專利名稱：：甲硝唑口腔潰瘍雙層貼片及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種治療口腔疾病的藥物，特別是涉及一種甲硝唑口腔潰瘍雙層粘貼片及其制備方法。
背景技術：
：復發(fā)性口瘡是一種最常見的口腔粘膜疾病，在人群中患病率一般認為超過10%,可以發(fā)生于男女老幼，以中青年最多見。復發(fā)性口瘡是一種以周期性反復發(fā)作為特點的口腔粘膜局限性潰瘍損害，可以自愈，可發(fā)生于口腔粘膜的任何部位，以唇、頰、舌部多見，嚴重者可以波及咽部粘膜。不少患者隨著病程的延長，潰瘍面積增大，數(shù)目增多，疼痛加重，愈合期延長，間隔期縮短等，影響食和說話?？谇粷兪且环N常見的口腔疾患，表現(xiàn)為單個或多個表淺痛性潰瘍，雖非十分嚴重，但病程長，難以治愈。口腔粘膜潰瘍有的會癌變，常發(fā)生在老年病人身上。這種潰瘍的直徑一般常在1厘米以上，象一個火山口，邊緣隆起，不齊整，中央凹陷，凹陷的表面有顆粒狀的小疙瘩，在潰瘍的周圍和基底都可摸到硬塊。車區(qū)早期疼痛不明顯，但發(fā)展卻非常迅速，發(fā)現(xiàn)后應立即診治?？谇粷兊牟∫蜉^復雜，臨床治療要根據(jù)不同的誘因，針對性地治療，才能獲得好的療效。如解除精神緊張的壓力、鎮(zhèn)靜、安眠、戒煙、酒等；有消化道疾患的要治療相應的疾病，增加機體的抵抗力，對于潰瘍局部，可采用局部涂擦止痛，消炎，促進愈合的藥物。目前，治療口腔潰瘍的藥物包括西藥類固醇激素、抗生素、口服硫酸鋅、含二性霉素B和四環(huán)素的糖漿、左旋咪唑及撖光治療等等，但由于療效、不良反應等多方面因素的影響，滿足不了多數(shù)患者的需求。另外，還包括含收斂殺菌藥物漱口劑、金霉素油裔及一些藥物的膜劑等等。其中的含漱劑作用時間更短；油裔難于涂上患處；膜劑雖可貼于潰瘍面，但一般在5分鐘左右即溶解消失，尚不夠理想。中藥包括錫類散、冰硼散等散劑，特別是冰硼散對創(chuàng)面有強烈的刺激性，使用不便，而且將其涂于患處，會很快隨唾液而流失，限制了其作用的發(fā)揮。因此開發(fā)新型、療效髙的治療口腔潰瘍藥物及其新劑型就顯得尤為重要。甲硝唑化學名稱為2-甲基-5-硝基咪唑-l-乙醉。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>甲硝唑為局部用藥，部分可經粘膜吸收，其中甲硝唑約有相當于給藥量的20%25%。甲硝唑吸收后廣泛分布于各組織和體液中，且能通過血-腦脊液屏障。60%80%經腎排泄，其中20%為原形，其余為代謝物。少部分隨糞便或從皮膚排泄。甲硝唑甲硝唑對大多數(shù)厭氧菌具強大抗菌作用，但對需氧菌和兼性厭氧菌無作用。抗菌譜包括脆弱擬桿菌和其他擬桿菌屬、梭形桿菌、產氣梭狀芽孢桿菌、真桿菌、韋容球菌、消化球菌和消化鏈球菌等。其殺菌濃度稍高于抑菌濃度。此外，對阿米巴原蟲和滴蟲也有較強的殺滅作用。甲硝唑的殺菌機制尚未完全闡明，厭氧菌的硝基還原酶在敏感菌株的能量代謝中起重要作用。本品的硝基還原成一種細胞毒，從而作用于細菌的DNA代謝過程，促使細胞死亡?？拱⒚装驮x的機制為抑制其氧化還原反應，使原蟲的氮鏈發(fā)生斷裂。人參莖葉皂苷和維生素E具有促進粘膜、皮膚創(chuàng)傷愈合的作用。甲硝唑用于治療復發(fā)性口腔潰瘍能有效促進潰瘍的愈合，減輕疼痛和減小潰瘍面積。其對口腔粘膜無刺激性和過敏性，該藥的不良作用很少發(fā)生，作為口腔治療藥物是相對安全可靠，且療效顯著，是目前能加速口潰瘍治愈和消除疼痛的唯一藥物，國外臨床研究和幾年來的臨床使用表明，該藥可有效的促進復發(fā)性口腔潰瘍的愈合和消除疼痛。
發(fā)明內容本發(fā)明的一個目的在于提供一種甲硝唑口腔潰瘍雙層粘貼片及其制備方法。本發(fā)明的甲硝唑口腔潰瘍雙層粘貼片，一層為可溶性髙分子組成含藥的粘貼層，另一層為不溶性髙分子組成的不含藥的保護層。之所以選用甲硝唑作為對口腔潰瘍有效的藥物，目前國內尚沒有批準該藥物的生產。在生物粘附制劑的研究中，要使藥物能長時間的粘附在粘膜位置，就要使用生物相容性的高分子材料，這種材料常常使藥物釋放很緩慢；但藥物釋放過緩會導致藥物濃度低，影響療效的發(fā)揮。因此，生物粘附制劑的研究需要解決粘附有效性和藥物療效這一對矛盾，一般較難于兼顧。本發(fā)明處方工藝經反復研究篩選，選擇了低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉和卡波普(Carbopol)三種不同性質的髙分子材料為生物粘附劑和緩釋材料，使貼片粘附在潰瘍膜部位，達到定位給藥的目的；同時使用木糖醇為致孔劑和填充劑，避免藥物釋放過緩；最后加入適量潤滑劑和助流劑硬脂酸鎂和滑石粉，制成雙層片劑，很好的達到了既能有效粘附給藥部位，又能在一定時間內(兩餐之間34小時)完全釋放藥物的目的，同時避免了進食對給藥的影響，由于所用的生物髙分子材料有較強的粘附能力，在給藥期間可飲水，不會影響的貼片的輛附。本發(fā)明的甲硝唑口腔潰瘍雙層粘貼片含量為0.115mg,較好為0.55mg,最佳劑量為2-3mg。權利要求中表述的處方是各輔料用量的最佳配比，在各輔料現(xiàn)有用量的基礎上增減10%的量也能達到較好的藥物釋放效果和定位粘附的能力。雙層設計，保護層選用了乙基纖維素這種常用的、在口腔pH條件下難溶解的髙分子材料，減少了藥物向口腔粘膜的對側的溶解和片劑在齒齦和口腔粘膜之間的雙向粘附,盡量使藥物向潰瘍面滲入和減少在口腔中的不適感，使患者更容易接受。制備過程中采用的保護層髙分子材料除乙基纖維素外，還可用其他在口腔pH條件下難溶解的髙分子材料，如丙烯酸樹脂等，雖然效果上相似，但在成本上比使用乙基纖維素遜色。所述的色素一般為食用色素，可以是紅色素、黃色素、藍色素，優(yōu)選黃色素。本發(fā)明的甲硝唑口腔潰瘍雙層粘貼片通過如下方法制備將甲硝唑與木糖醇，低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉混合，用30%乙醇制粒，干燥加入處方量的卡波普(Carb叩ol)、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻后用平沖壓片，再通過噴膜機將含有乙基纖維素和色素的溶液噴涂于藥片表面制成保護層，自然干燥即可。本產品參照中國藥典2000版釋放度測定方法，測定體外釋放情況，結果表明，甲硝唑雙層口腔粘附片能持續(xù)釋放34小時，可以長時間發(fā)揮藥效，減輕潰瘍帶來的疼痛》對本發(fā)明的產品通過光照(2500Lux)、高溫(40"、601C)、室溫等條件下放置各10天的影響因素試驗，加速試驗(40*C、RH75!^)三個月和室溫留樣24個月的穩(wěn)定性考察，其含藥層性狀、有關物質《、溶解性、含量等均無明顯變化。對本發(fā)明的產品進行了粘膜刺激試驗，采用甲硝唑粘附片外敷對豚鼠口腔粘膜以及完整皮膚、破損皮膚的局部刺激實驗，觀察敷藥后豚鼠口腔粘膜、皮膚反應。結果甲硝唑口腔粘附片對豚鼠口腔粘膜及完整皮膚、破損皮膚敷藥后，豚鼠口腔粘膜及背部皮膚未發(fā)現(xiàn)局部水腫及明顯紅斑反應，與自身對照一側的皮膚相比，無明顯差異。說明本品對粘膜沒有刺激性。本發(fā)明產品用于治療口腔潰瘍和粘膜炎，進行過共計60例病人的臨床實驗，實驗采用隨機對照法，試驗組(甲硝唑口腔粘附片)40例，對照組(安慰組，空白片)20例，劑量一次l片(2mg/片)，一日4次。療程復發(fā)性口瘡4天，粘膜炎10天。結果試驗組與對照組總有效率分別為96%與31%。其中復發(fā)性口瘡有效率分別為96%和38%,粘膜炎有效率分別為97%和30%。試驗組與對照組相比，具有顯著的療效。本發(fā)明的劑型和現(xiàn)有的膜劑、單層貼劑相比，具有如下的優(yōu)點1、該產品具有一側為含藥的粘附層，另一層為不溶于水的保護層的雙層設計的特點，可以減少藥物向口腔粘膜的對側的溶解和片劑在齒齦和口腔粘膜之間的雙向粘附，盡量使藥物向潰瘍面滲入和減少在口腔中的不適感。2、與現(xiàn)有劑型不同的是，該產品具有長達3-4小時持續(xù)釋放的緩釋作用，可長時間定位于病灶部位發(fā)揮藥效，減輕潰瘍帶來的疼痛。使局部有較高的、較長時間的濃度而獲得較好的療效，從而減輕全身副作用。3、本劑型經藥理動物實驗證實對粘膜無刺激性，又經初步臨床實驗證實，潰瘍治療率可髙達96%以上，療效顯著，是目前較理想的治療口腔潰瘍的新劑型。具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明做進一步的描述，但不作為對本發(fā)明的限制。實施例一制備甲硝唑雙層口腔粘附片(1000片)甲硝哇0.5g卡波普3g木糖醇8.5g6低取代羥丙基纖維素8g羧甲基纖維素鈉17g硬脂酸鎂0.2g滑石粉0.6g乙基纖維素0.5g紅色素1mg制備工藝將處方量的甲硝唑，木糖醉，低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉分別過IOO目篩，充分混勻，經30目篩制粒，601C烘干后，經30目篩整粒，加入過IOO目篩的卡波普、硬脂酸鎂、滑石粉充分泡勻后，用直徑6mm平沖頭壓片即得，每片重約40mg,含氨來咕諾O.Smg。將乙基纖維素0.88用95%乙醇951111溶解，加入色素1mg，用噴膜機均勻噴涂于藥片表面，經自然干燥后，形成片劑的保護層。按照中國藥典2000版釋放度測定方法檢査甲硝唑雙層口腔粘附片的體外釋放情況，結果如下表l甲硝唑口腔粘附片全釋放曲線批號03091501<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結果表明該產品可持續(xù)緩慢釋放藥物4小時左右。該貼片在健康志愿者口腔中黏附時間平均達到3.6小時(n=5)。實施例二制備甲硝唑雙層口腔粘附片(1000片)甲硝唑2g卡波普3g木糖醇8.5g低取代羥丙基纖維素8g羧甲基纖維素鈉17g硬脂酸鎂0.2g滑石粉0.6g乙基纖維素1g紅色素1.5mg制備工藝將處方量的甲硝唑，木糖醉，低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉分別過100目篩，充分混勻，經30目篩制粒，601C烘干后，經30目篩整粒，加入過IOO目篩的卡波普、硬脂酸鎂、滑石粉充分混勻后，用直徑6mm平沖頭壓片即得，每片重約42mg,含氨來咕諾2mg。將乙基纖維素0.8克用95%乙醇95ml溶解，加入色素1.5毫克，用噴膜機均勻噴涂于藥片表面，經自然干燥后，形成片劑的保護層。按照中國藥典2000版釋放度測定方法檢査甲硝唑雙層口腔粘附片的體外釋放情況，結果如下表2甲硝唑口腔粘附片全釋放曲線批號03091602杯號釋放率(％)時間(h)23456XRSD(%)121.524.327.524.224.623.525.46.6248.156.956.255.254.156.455.95.3384.083.484.585.786.183.981.42.1495.994.9100.095.298.295.297.62.9598.699.3101.2100.2100.499.1100.01.6結果表明該產品可持續(xù)緩慢釋放藥物4小時左右。該貼片在健康志愿者口腔中黏附時間平均達到3.2小時(n=5)。實施例三制備甲硝唑雙層口腔粘附片(1000片)甲硝唑5g卡波普3g木糖醇8.5g8低取代羥丙基纖維素8g羧甲基纖維素鈉1硬脂黢鎂0.2g滑石粉0.6g乙基纖維素1.5g黃色素2mg制備工藝將處方量的甲硝唑，木糖醇，低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉分別過100目篩，充分混勻，經30目篩制粒，601C烘干后，經30目篩整粒，加入過IOO目篩的卡波普、硬脂酸鎂、滑石粉充分混勾后，用直徑6mm平沖頭壓片即得，每片重約45mg,含氨糴咕諾5mg。將乙基纖維素0.8克用95%乙醇951111溶解，加入色素2mg，用噴膜機均勻噴涂于藥片表面，經自然干燥后，形成片劑的保護層。按照中國藥典2000版釋放度測定方法檢査甲硝唑雙層口腔粘附片的體外釋放情況，結果如下表3甲硝唑口腔粘附片全釋放曲線批號03091703杯號釋放率(％)時間oo123456XRSD(%)118.822.524.925.221.524.722.810.2244.151.455.452.253.，156.153.36.3376.076.681.584.277.580.379.44.5495.692.995.197.995.195.294.61.2598.9100.099.1101.1100.3101.4100.61.7結果表明該產品可持續(xù)緩慢釋放藥物4小時左右。該貼片在健康志愿者口腔中黏附時間平均達到3.3小時(n=5)。實施例四制備甲硝唑雙層口腔粘附片(2000片)甲硝唑10g卡波普6g木糖醇17g9低取代輕丙基纖維素16g羧甲基纖維素鈉34g硬脂酸鎂0.4g滑石粉1.2g乙基纖維素3.1g黃色素3mg制備工藝同實施例一。權利要求1、甲硝唑口腔潰瘍雙層貼片，由含藥的粘附層和不溶于水的保護層組成，其中含藥粘附層含有0.1～15mg的甲硝唑、卡波普、木糖醇、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉；不溶于水的保護層由乙基纖維素、食用色素組成。2、如權利要求l所述的貼片，其中的甲硝唑含量為0.551118。3、如權利要求l所述的貼片，其中的甲硝唑含量為2-3mg。4、如權利要求l所述的貼片，其中含藥的粘附層含有甲硝唑2mg、卡波普3mg、木糖醇8.5mg、低取代羥丙基纖維素8mg、羧甲基纖維素鈉17mg、硬脂酸鎂0.2mg、滑石粉0.61118;不溶于水的保護層含有乙基纖維素0.51.5mg、食用色素12嗎。全文摘要本發(fā)明涉及一種甲硝唑口腔潰瘍貼片及其制備方法。該口腔粘附片劑分為兩層，一側為含0.1～10mg的氨來呫諾的粘附層；另一層為不溶于水的保護層。雙層設計，減少了藥物向口腔粘膜的對側的溶解和片劑在齒齦和口腔粘膜之間的雙向粘附，盡量使藥物向潰瘍面滲入和減少在口腔中的不適感。本發(fā)明的雙層口腔粘附片，定位于病灶部位，對潰瘍創(chuàng)面無刺激，具有發(fā)揮藥效長達3-4小時的緩釋作用，可長時間減輕潰瘍帶來的疼痛。文檔編號A61K31/4164GK101450053SQ20071015054公開日2009年6月10日申請日期2007年11月28日優(yōu)先權日2007年11月28日發(fā)明者宋德成申請人:天津太平洋制藥有限公司