專利名稱：：一種大黃多糖和制備方法及其藥物組合物和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種大黃多糖以及這種大黃多糖的制備方法及其它的藥物組合物和藥物組合物的應(yīng)用，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：大黃為蓼科植物掌葉大黃RheumpalmatumL.、唐古特大黃RheumtanguticumMaxim.ExBalf.或藥用大黃Rheumo伍cinaleBaill.的干燥根及根莖，主產(chǎn)于我國青海、甘肅、寧夏、內(nèi)蒙、四川、貴州、云南等地，經(jīng)兩千多年來豐富的臨床實(shí)踐，大黃已顯示出廣泛的應(yīng)用范圍和可靠療效。大黃味苦，性寒，歸胃、脾、大腸、肝、心包經(jīng)，具有瀉熱通便、解毒消癰、行瘀通經(jīng)、清熱除濕等功效，亦可涼血止血。常用于胃腸實(shí)熱積滯、大便秘結(jié)、腹部脹滿、疼痛拒按，甚至高熱不退、神昏譫語，，熱毒瘡瘍、暴赤眼痛、口舌生瘡、齒齦腫痛，月經(jīng)閉止、產(chǎn)后瘀阻、癥瘕積聚，及跌打損傷、瘀血腫痛，也用于濕熱壅滯之黃疸、小便不利、大便干結(jié)，熱傷血絡(luò)之吐血、衄血、便血、崩漏、赤白帶下。現(xiàn)代科學(xué)方法對大黃也進(jìn)行了十分深入廣泛的研究，迄今己知大黃含有以蒽醌類衍生物為主的八大類百余種有機(jī)、無機(jī)成分。藥理研究閉表明，大黃及其制劑具有瀉下、消炎、抗菌、抗病毒、抑制真菌生長、抗腫瘤、抗銀屑病、利膽等作用。這些基礎(chǔ)研究無疑為臨床上多方面的療效作了科學(xué)解釋，現(xiàn)代臨床中，大黃可用于治療流行性腦膜炎、大葉性肺炎、急性膽道感染、急性腮腺炎、急性闌尾炎、急性傳染性黃疸型肝炎、急性腸炎、細(xì)菌性痢疾、消化道出血、咽喉炎、牙齦膿腫、皮炎、濕疹、淋病、帶狀皰疹等。大黃如此廣泛的藥理藥效作用主要是以中醫(yī)傳統(tǒng)制劑一水煎劑口服而獲得的，作為水溶性主成分之一的水溶性多糖成分有必要作進(jìn)一步研究。大黃的水溶性主成分大黃多糖是目前研究的熱點(diǎn)之一，多糖的組分分離一般采用凝膠柱分離，大黃多糖易使凝膠老化，成本較高，因此不宜于大生產(chǎn)。目前，大黃多糖的藥用制劑也沒有上市成品。隨著對大黃多糖的研究的深入，發(fā)現(xiàn)大黃多糖具有抗糖尿病作用，能明顯降低血糖及提高血清胰島素水平。大黃多糖還具有抗腫瘤、抗衰老、增強(qiáng)免疫力的作用。我國的糖尿病患者已超過1200萬人，隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人民生活水平的提高以及人口老齡化，糖尿病發(fā)病率有繼續(xù)上升趨勢?，F(xiàn)代社會，環(huán)境污染嚴(yán)重，精神壓力大，也加大人們對抗腫瘤、抗衰老、增強(qiáng)免疫力等疾病防治的關(guān)注。研究大黃多糖的提取分離工藝，使之適合于工業(yè)化大生產(chǎn)，降低成本，制成藥用制劑，應(yīng)用于臨床，是值得研究的課題。公開號為CN1395937A題為"大黃多糖在制備治療炎癥性腸病藥物中的應(yīng)用及其制備方法"的專利申請中提到大黃多糖在制備治療炎癥性腸病藥物中的應(yīng)用。其中的大黃多糖的分子量片段范圍為(6-8)*105。在該申請中還提到了分子量不同的大黃多糖的制備方法。該申請中的大黃多糖用于治療炎癥性腸病，有很好的效果。在2004年第24期的《上海實(shí)驗(yàn)動物科學(xué)》雜志上發(fā)表了題為"大黃多糖對糖尿病小鼠血清脂質(zhì)等幾項(xiàng)指標(biāo)的作用"一文，文中提到了大黃多糖具有降低血清中的甘油三酯，總膽固醇，低密度脂蛋白，同時還能夠升高血清的高密度脂蛋白水平，從而說明大黃多糖對糖尿病并發(fā)血管疾病的發(fā)生，有一定的預(yù)防作用。在2002年9月出版的《藥物生物技術(shù)》雜志中，發(fā)表了題為"大黃多糖分離純化及其功能的研究"一文，文中也提到了大黃多糖有明顯的降低血糖及提高血清胰島素水平的功能。盡管現(xiàn)有技術(shù)中公布了大黃多糖具有治療糖尿病，并可用于抗腫瘤、抗衰老、增強(qiáng)免疫力的作用，但是并沒有說明采用多少分子量范圍的大黃多糖可以達(dá)到好的治療效果，以及如何獲得該分子量范圍的大黃多糖的方法，因此如果采用沒有確定分子量范圍的大黃多糖進(jìn)行治療保健的時候，必然存在治療效果不明顯，大黃的用量大，副作用明顯的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一就在于研制出一種大黃多糖，以及該大黃多糖的制備方法，由于本發(fā)明中的大黃多糖的分子量是可以確定，所以本發(fā)明中的大黃多糖可以用于工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明的另一目的在于提供一種由本大黃多糖制備的大黃多糖藥物組合物以及這種藥物組合物的用途。本發(fā)明的一個方面提供了一種大黃多糖，其中，該大黃多糖包括分子量片段范圍為0.20.3*105和1.01.2*105的大黃多糖。本發(fā)明的另一個方面提供了一種大黃多糖，其中，該大黃多糖包括2-8份體積的分子量片段范圍為0.20.3*105的大黃多糖和3-12份體積的分子量片段為1.01.2*105的大黃多糖。本發(fā)明的再一個方面提供了一種制備大黃多糖的方法，其中，包括以下步驟a、將大黃根莖洗凈干燥，粉碎成粗粒；b、將所述的粗粒用純水超聲提取3次，過濾，合并濾液；c、將所述的濾液用超濾截流，收集分子量為23萬的藥液；d、再用超濾的方法收集分子量為1012萬的藥液；e、將所述的2-8份體積的分子量為23萬的藥液和3-12份體積的1012萬的藥液合并，濃縮，得到濃縮后的藥液；f、將所述的濃縮后的藥液用乙醇沉淀，過濾，除去濾渣，得到大黃多糖粗品；在乙醇沉淀過程中，優(yōu)選將濃縮物加1-5倍量的無水乙醇，攪拌10-60分鐘，放置5-24小時，(其中每隔2小時攪拌10-60分鐘，共攪拌2-12次)，離心過濾，取濾渣，得大黃多糖粗品；g、用蒸餾水溶解所述的大黃多糖粗品，并除去其中的蛋白質(zhì)，得到大黃多糖粗品溶解液；h、向所述的大黃多糖粗品溶解液中加入無水乙醇，沉淀，過濾，除去濾渣，重復(fù)上述的操作，直到所述的大黃多糖粗品溶解液的顏色穩(wěn)定，再將所述的大黃多糖粗品溶解液通風(fēng)干燥，得到大黃多糖。在向大黃多糖粗品溶解液中加入無水乙醇進(jìn)行沉淀過濾，除去濾渣的操作中，隨著操作次數(shù)的增加，得到的大黃多糖粗品溶解液的顏色逐漸變淺，從最初的深褐色逐漸變?yōu)闇\褐色，再變?yōu)榈S色，直到多次重復(fù)上述操作，得到的大黃多糖粗品溶解液的顏色基本保持穩(wěn)定，不再發(fā)生變化。本發(fā)明的再一個方面提供了另一種制備大黃多糖的方法，其中在所述的步驟b之后，將純水提取后殘留的濾渣再用純水提取23次，并且所述的純水是所述的濾渣重量的14倍。本發(fā)明的再一個方面提供了另一種制備大黃多糖的方法，其中在步驟b中采用超聲提取，步驟c采用中空纖維超濾截留，在所述的步驟g采用sevag法除去蛋白質(zhì)，也可以采用加三氯醋酸去除蛋白質(zhì)，為了盡量減少蛋白質(zhì)的含量，此法反復(fù)3-4次。本發(fā)明的再一個方面提供了再一種制備大黃多糖的方法，其中在步驟a中，將所述的大黃根莖粉碎成10-30目的粗粒，在所述的步驟b中，所述的純水是所述的粗粒的重量的2-5倍，在所述的步驟e中，濃縮后的藥液濃度為0.80.2g/ml。本發(fā)明的再一個方面提供了一種大黃多糖藥物組合物，其中包括大黃多糖和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的再一個方面提供了一種大黃多糖藥物組合物，其中的大黃多糖藥物組合物包括l重量份的大黃多糖和0.5—200重量份的載體。本發(fā)明的再一個方面提供了一種大黃多糖藥物組合物，其中的載體為甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、枸櫞酸、碳酸氫鈉、羥丙甲纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、泊洛沙姆、吐溫-80、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、淀粉、二氧化硅、木糖醇、聚乙二醇4000-6000、e-環(huán)糊精、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣或丙烯酸樹脂中的一種或多種的組合。本發(fā)明的再一個方面提供了一種大黃多糖藥物組合物，其中的藥物組合物為胃腸道、注射或呼吸道給藥的藥物組合物。本發(fā)明的再一個方面提供了一種大黃多糖藥物組合物，其中的藥物組合物具有以下劑型粉針劑、膠囊劑、注射液、滴丸、分散劑、片劑、口服劑、滴鼻液。本發(fā)明的再一個方面提供了一種大黃多糖藥物組合物，其中的藥物組合物的劑型是凍干粉針劑、片劑、注射劑。本發(fā)明的再一個方面提供了一種大黃多糖藥物組合物，其中的片劑為分散片、崩解片、釋片、控釋片、泡騰片、薄膜包衣片，膠囊劑為硬膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、軟膠囊，口服劑為口腔崩解片、分散片、顆粒劑、泡騰顆粒。本發(fā)明的再一個方面提供了一種大黃多糖的藥物組合物用于治療糖尿病，并可用于抗腫瘤、抗衰老、增強(qiáng)免疫力。本方法制得的大黃多糖，純度大于90%，可以通過硫酸一苯酚法檢測多糖的含量以及采用硫酸一咔唑法測糖醛酸的含量，并采用考馬斯亮藍(lán)比色法測蛋白含量。本發(fā)明是對中藥現(xiàn)代化的一種嘗試和創(chuàng)新，因?yàn)閭鹘y(tǒng)中藥只能定性，卻無法定量。對于具有治療效果的大黃多糖，只有具有制備治療炎癥性腸病藥物中所應(yīng)用的大黃多糖采用了分子量片段范圍為(6-8)*105的大黃多糖。然而在治療糖尿病的大黃多糖，在現(xiàn)有的文件中并沒有公布采用多少分子量的大黃多糖可以達(dá)到治療的效果，在本發(fā)明是可以做到在一個大黃多糖產(chǎn)品中的定量，即在大黃多糖的制備過程中通過收集具有確定分子量的大黃多糖，可以達(dá)到所收集的大黃多糖與普通的藥物載體相結(jié)合生產(chǎn)出的大黃多糖的藥物組合物用于治療糖尿病，并可用于抗腫瘤、抗衰老、增強(qiáng)免疫力，應(yīng)用于臨床。同時采用本發(fā)明的技術(shù)方案，制得的具有確定分子量的大黃多糖具有副作用小，治疔效果明顯的優(yōu)點(diǎn)。并且制成的大黃多糖藥物組合物，無論是粉針劑、片劑、膠囊劑、注射液、滴丸、分散劑、口服劑還是滴鼻劑在服藥過程中的藥物相對于原有的沒有確定分子量的大黃多糖，當(dāng)起到同樣治療效果時，需要服用的劑量相對于現(xiàn)有技術(shù)都減少了許多，具有使用方便的效果。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于解釋本發(fā)明，但不用于限制本發(fā)明。以下通過試驗(yàn)例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明的提取分離工藝。實(shí)施例1I.超聲提取(1)將大黃根莖洗凈干燥后粉碎為20目的粗粒。(2)將粗粒用純水超聲提取3次，即用3倍量的純水浸泡2小時后用超聲提取40分鐘，過濾，收集濾液，濾渣再加2倍量的純水超聲提取40分鐘，過濾，收集濾液，濾渣再加2倍量的純水超聲提取50分鐘，過濾，收集濾液。將3次超聲提取的濾液合并。II.超濾分離(3)將合并的濾液用中空纖維超濾，先截流2萬分子量以上的藥液，再將截流的藥液用超濾的方法收集2—3萬分子量之間的藥液。(4)將3萬分子量以上的藥液用超濾的方法收集10—12萬分子量之間的藥液。(5)將上述(3)、(4)兩次的藥液合并，6(TC減壓濃縮至藥物的濃度為0.8g/ml。III.純化(6)乙醇沉淀將濃縮物加3倍量的無水乙醇，攪拌30分鐘，放置12小時，(其中每隔2小時攪拌30分鐘，共攪拌3次)，離心過濾，取濾渣，得大黃多糖粗叩o(7)除蛋白質(zhì)將大黃多糖粗品用蒸餾水溶解，按sevag法加三氯醋酸去除蛋白質(zhì)，為了盡量減少蛋白質(zhì)的含量，此法反復(fù)3-4次。(8)醇沉脫色在上述去除了蛋白質(zhì)的溶液中加無水乙醇使多糖沉淀，過濾，將沉淀用水溶解，加無水乙醇沉淀，過濾，按此方法反復(fù)4-5次，使多糖的顏色澄清透明，最后過濾后以60。C通風(fēng)干燥，即得大黃多糖，純度〉90%。實(shí)施例2本實(shí)施例中的大黃多糖通過以下方法制備而成a、將大黃根莖洗凈干燥，粉碎成30目的粗粒；b、將所述的粗粒用其重量5倍的純水浸泡、超聲提取3次，過濾，合并濾液；C、將所述的濾液用中空纖維超濾截流，收集分子量為23萬的藥液；d、再用超濾的方法收集分子量為1012萬的藥液；e、將所述的2-8份體積的分子量為23萬的藥液和3-12份體積的1012萬的藥液合并，濃縮，得濃縮后的藥液，濃縮后的藥液的濃度達(dá)到0.5g/ml;f、將所述的濃縮后的藥液用乙醇沉淀，過濾，除去濾渣，得到大黃多糖粗品；g、用蒸餾水溶解所述的大黃多糖粗品，并采用sevag法或者三氯醋酸法除去其中的蛋白質(zhì)，得到大黃多糖粗品溶解液；h、向所述的大黃多糖粗品溶解液中加入無水乙醇，沉淀，過濾，除去濾渣，直到所述的大黃多糖粗品溶解液的顏色變?yōu)榈S，不再發(fā)生變化，再將所述的大黃多糖粗品溶解液通風(fēng)干燥，得到大黃多糖。以下實(shí)施例用于闡述本發(fā)明藥物組合物的制備，但不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例3大黃多糖的凍干粉針劑按重量份計(jì)其主要組分為實(shí)施例1或2的產(chǎn)品25g，甘露醇100g，注射用水1000ml，制備方法將實(shí)施例l產(chǎn)品、甘露醇按處方精確稱定，用注射用水溶解完全，加O.1%針用活性碳，攪拌均勻(在6(TC情況下，攪拌10分鐘)，加鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為3.0，脫碳過濾，然后用0.4um和0.22ym的濾膜各濾過一次，即可分裝，半加塞，進(jìn)冷凍干燥箱干燥。實(shí)施例4大黃多糖的凍干粉針劑按重量份計(jì)其主要組分為實(shí)施例l或者2的產(chǎn)品500g，甘露醇lg,注射用水1000ml制備方法將實(shí)施例l產(chǎn)品、甘露醇按處方精確稱定，用注射用水溶解完全，加3%針用活性碳，攪拌均勻(在2(TC情況下，攪拌90分鐘)，加鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為7.0，脫碳過濾，然后用0.4um和0.22lira的濾膜各濾過一次，即可分裝，半加塞，進(jìn)冷凍干燥箱干燥。實(shí)施例5大黃多糖的凍干粉針劑按重量份計(jì)其主要組分為實(shí)施例l或2的產(chǎn)品lg，甘露醇500g，注射用水1000ml，制備方法將實(shí)施例1或2的產(chǎn)品、甘露醇按處方精確稱定，用注射用水溶解完全，加0.1%針用活性碳，攪拌均勻(在30。C情況下，攪拌60分鐘)，加鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為6.0，脫碳過濾，然后用0.4um和0.22um的濾膜各濾過一次，即可分裝，半加塞，進(jìn)冷凍干燥箱干燥。實(shí)施例6大黃多糖的注射液劑(50-500ml)按重量份計(jì)其主要組分為實(shí)施例1或2的產(chǎn)品25g，吐溫-80lg，氯化鈉(9g/1000ml)9g,注射用水加至1000ml制備方法-將主藥溶解于適量的注射用水中，加熱攪拌，4(TC保溫60分鐘后，加入吐溫-80、氯化鈉，攪拌10分鐘，調(diào)節(jié)PH值至5.5-6.5之間，加0.05%活性碳，攪拌30分鐘，脫碳過濾，加注射用水到位，用0.22to和0.4Mm微孔濾膜過濾，即可灌裝,滅菌。實(shí)施例7大黃多糖的注射液劑(50-500ml)按重量份計(jì)其主要組分為實(shí)施例1或2的產(chǎn)品250g，吐溫-805g，氯化鈉(9g/1000ml)4.5g，注射用水加至500ml制備方法將主藥溶解于適量的注射用水中，加熱攪拌，7CTC保溫20分鐘后，加入吐溫-80、氯化鈉，攪拌50分鐘，調(diào)節(jié)PH值至3-4之間，加5%活性碳，攪拌10分鐘，脫碳過濾，加注射用水到位，用0.22Mm和0.4Mm微孔濾膜過濾，即可灌裝，滅菌。實(shí)施例8大黃多糖分散片按重量份計(jì)其主要組分為實(shí)施例1或2的產(chǎn)品100g，微晶纖維素100g，預(yù)膠化淀粉10g,二氧化硅15g，阿斯巴甜5g，甜橙香精4g，羧甲基淀粉鈉10g，硬脂酸鎂2g，2%聚乙烯吡咯垸酮K30(乙醇水=2:8)溶液(粘合劑)2g制備方法將實(shí)施例1或2的產(chǎn)品、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化硅混合均勻，過60目篩，混合，加20%聚乙烯吡咯烷酮K30(乙醇水=2:8)溶液制成軟材，用30目制粒，于6(TC條件下通風(fēng)干燥3小時，以20目整粒，加阿斯巴甜、甜橙香精、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等總混，壓片，即得。實(shí)施例9大黃多糖分散片按重量份計(jì)其主要組分為實(shí)施例l或2的產(chǎn)品250g，微晶纖維素50g，預(yù)膠化淀粉50g，二氧化硅20g阿斯巴甜10g，甜橙香精7g，羧甲基淀粉鈉25g，硬脂酸鎂2g，2%聚乙烯吡咯烷酮K30(乙醇水=2:8)溶液(粘合劑)10g制備方法將實(shí)施例1或2的產(chǎn)品、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化硅混合均勻，過200目篩，混合，加1M聚乙烯吡咯烷酮K30(乙醇水=2:8)溶液制成軟材，用50目制粒，于50。C條件下通風(fēng)干燥9小時，以50目整粒，加阿斯巴甜、甜橙香精、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等總混，壓片，即得。實(shí)施例10大黃多糖分散片按重量份計(jì)其主要組分為-實(shí)施例1產(chǎn)品25g微晶纖維素250g預(yù)膠化淀粉20g二氧化硅5g阿斯巴甜lg甜橙香精lg羧甲基淀粉鈉5g硬脂酸鎂3g2鬼聚乙烯吡咯垸酮K30(乙醇水=2:8)溶液(粘合劑)20g制備方法將實(shí)施例1產(chǎn)品、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化硅混合均勻，過100目篩，混合，加2W聚乙烯吡咯垸酮K30(乙醇水=2:8)溶液制成軟材，用35目制粒，于55'C條件下通風(fēng)干燥5小時，以30目整粒，加阿斯巴甜、甜橙香精、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等總混，壓片，即得。實(shí)施例11大黃多糖口腔崩解片按重量份計(jì)其主要組分為實(shí)施例1或者2的產(chǎn)品25g微晶纖維素250g交聯(lián)羧家甲基纖維素鈉30g二氧化硅20g甘露醇50g薄荷醇5g阿斯巴甜10g香精lg硬脂酸鎂5g制備方法將主輔原料按處方精確稱定后，充分混合均勻，過20、30目篩各一次，即可壓片(直壓法)。實(shí)施例12大黃多糖的口腔崩解片按重量份計(jì)其主要組分為:實(shí)施例1或2的產(chǎn)品lOOg微晶纖維素80g交聯(lián)羧家甲基纖維素鈉15g二氧化硅10g甘露醇lOOg薄荷醇0.5g阿斯巴甜5g香精5g硬脂酸鎂2.5g制備方法將主輔原料按處方精確稱定后，充分混合均勻，過50、60目篩各一次，即可壓片(直壓法)。實(shí)施例13大黃多糖口腔崩解片按重量份計(jì)其主要組分為實(shí)施例1或2的產(chǎn)品微晶纖維素交聯(lián)羧家甲基纖維素鈉二氧化硅甘露醇薄荷醇阿斯巴甜香精硬脂酸鎂250g50g50g5g80g3g8g6glg制備方法將主輔原料按處方精確稱定后，充分混合均勻，過40、50目篩各一次，即可壓片(直壓法)。實(shí)施例14大黃多糖控釋片按重量份計(jì)其主要組分為實(shí)施例1或2的產(chǎn)品100g乳糖80g羥丙甲纖維素K,50g聚乙烯吡咯垸酮5g硬脂酸鎂2g制備方法將大黃多糖、乳糖、高粘度羥丙甲纖維素過80目篩，混合均勻，加10%聚乙烯吡咯烷酮(乙醇水=1:1)溶液制成軟材，用20目制粒，于6(TC條件下通風(fēng)干燥5小時，以20目整粒，加硬脂酸鎂總混、壓片，即得。實(shí)施例15大黃多糖泡騰片按重量份計(jì)其主要組分為實(shí)施例1或2的產(chǎn)品無水枸櫞酸1000g碳酸氫鈉500g無水乳糖訓(xùn)g阿斯巴甜30g聚乙二醇600025g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮5g無水乙醇100ml香精5g制備方法1)將交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、無水乙醇配成5%無水乙醇溶液，備用。2)將實(shí)施例l產(chǎn)品、無水枸櫞酸、碳酸氫鈉、無水乳糖按處方精確稱定投料，以6(TC通風(fēng)干燥，12小時備用。3)將干燥后的實(shí)施例1產(chǎn)品、無水枸櫞酸、碳酸氫鈉、無水乳糖混合均勻，加上述備用溶液制成軟材，以10目制粒，60'C通風(fēng)干燥，以10目整粒。4)整粒后加阿斯巴甜、聚乙二醇6000、香精混合均勻后，即可壓片。實(shí)施例16大黃多糖泡騰片按重量份計(jì)其主要組分為實(shí)施例1或2的產(chǎn)品100g無水枸櫞酸750g碳酸氫鈉750g無水乳糖50g阿斯巴甜20g聚乙二醇600010g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮1.5g無水乙醇50ml香精2g制備方法1)將交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、無水乙醇配成3%無水乙醇溶液，備用。2)將實(shí)施例l產(chǎn)品、無水枸櫞酸、碳酸氫鈉、無水乳糖按處方精確稱定投料，以3(TC通風(fēng)干燥，24小時備用。3)將干燥后的實(shí)施例1產(chǎn)品、無水枸櫞酸、碳酸氫鈉、無水乳糖混合均勻，加上述備用溶液制成軟材，以30目制粒，6(TC通風(fēng)干燥，以30目整粒。4)整粒后加阿斯巴甜、聚乙二醇6000、香精混合均勻后，即可壓片。實(shí)施例17大黃多糖的普通薄膜包衣片按重量份計(jì)其主要組分為-實(shí)施例1或2的產(chǎn)品100g淀粉80g微晶纖維素25g羥丙基甲基纖維素5g二氧化硅2g羧甲基淀粉鈉5g硬脂酸鎂2g制備方法1)將實(shí)施例1或2的產(chǎn)品、淀粉、微晶纖維素精確稱定后充分混合均勻，2%羥丙基甲基纖維素水溶液制成軟材，以20目篩制顆粒。2)顆粒以60'C通風(fēng)干燥，水分控制在5%,用10目篩整粒。3)加二氧化硅、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻后，即可壓片。4)包衣液的配制(按重量份計(jì))羥丙基甲基纖維素lg聚乙二醇60003g蓖麻油0.5g苯二甲酸二乙酯3g95%乙醇lg將以上原輔料精確稱定，充分?jǐn)嚢杈鶆颍敝镣耆芙?，過50目篩備用。5)按常規(guī)方法包制薄膜衣。實(shí)施例18大黃多糖的硬膠囊劑按重量份計(jì)其主要組分為實(shí)施例1或2的產(chǎn)品50g羧甲基淀粉鈉80g二氧化硅5g硬脂酸鎂2g制備方法-將主輔原料按處方精確稱定后，充分混合均勻，上全自動膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠實(shí)施例19大黃多糖的硬膠囊劑按重量份計(jì)其主要組分為-實(shí)施例1或2的產(chǎn)品100g羧甲基淀粉鈉50g二氧化硅10g硬脂酸鎂lg制備方法將主輔原料按處方精確稱定后，充分混合均勻，上全自動膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠實(shí)施例20大黃多糖的顆粒劑大黃多糖100g蔗糖250g微晶纖維素50g羥丙甲纖維素3g二氧化硅5g制備方法將主、輔原料按處方精確稱定，加入3-30%羥丙基甲基纖維素水溶液，制成軟材，以10-30目篩制粒，以30-70'C通風(fēng)干燥，以80目與10目篩篩分，去除〈80與〉10目篩的顆粒后，用顆粒包裝機(jī)包裝即得。實(shí)施例21大黃多糖的顆粒劑(無糖型)按重量份計(jì)其主要組分為-實(shí)施例1或2的產(chǎn)品50g木糖醇100g甘露醇50g微晶纖維素50g羥丙甲纖維素5g二氧化硅10g制備方法將主、輔原料按處方精確稱定，加入3%羥丙基甲基纖維素水溶液，制成軟材，以30目篩制粒，以30'C通風(fēng)干燥，以80目與10目篩篩分，去除〈80與〉10目篩的顆粒后，用顆粒包裝機(jī)包裝即得。實(shí)施例22現(xiàn)代化理論和方法總結(jié)出大黃多糖藥用組合物配方及其制備方法，具體如下大黃多糖凍干粉針劑按重量份計(jì)其主要組分為大黃多糖1-500份甘露醇1-500份注射用水10-1000ml制備方法將大黃多糖、甘露醇按處方精確稱定，用注射用水溶解完全，加0.01-3%針用活性碳，攪拌均勻(在20-6(TC情況下，攪拌10-IOO分鐘)，加鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為2-8.0之間，脫碳過濾，然后用0.1-0.9ym的濾膜濾過1-3次，即可分裝，半加塞，進(jìn)冷凍干燥箱干燥。實(shí)施例23大黃多糖注射液(50-500ml)按重量份計(jì)其主要組分為大黃多糖吐溫-80氯化鈉(9g/1000ml)注射用水制備方法1-500份0.1-10份0.1-9份加至10-1000ml將主藥溶解于適量的注射用水中，加熱攪拌，40-70'C保溫20-60分鐘后，加入吐溫-80、氯化鈉，攪拌10-50分鐘，調(diào)節(jié)PH值至3-8之間，加0.05-6%活性碳，攪拌10-50分鐘，脫碳過濾，加注射用水到位，用0.l-6P微孔濾膜過濾，即可灌裝，滅菌。實(shí)施例24大黃多糖分散片按重量份計(jì)其主要組分為大黃多糖25-250份微晶纖維素25-250份預(yù)膠化淀粉10-50份二氧化硅5-20份阿斯巴甜1-10份香精1-7份羧甲基淀粉鈉2-25份硬脂酸鎂0.5-5份2%聚乙烯吡咯烷酮1(30(乙醇水=2:8)溶液(粘合劑)2-50份制備方法將大黃多糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化硅混合均勻，過30-200目篩，混合，加1-20%聚乙烯吡咯垸酮}(30(乙醇水=2:8)溶液制成軟材，用20-50目制粒，于50-60'C條件下通風(fēng)干燥l-9小時，以10-50目整粒，加阿斯巴甜、香精、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等總混、壓片，即得。實(shí)施例25大黃多糖口腔崩解片按重量份計(jì)其主要組分為:大黃多糖微晶纖維素交聯(lián)羧家甲基纖維素鈉二氧化硅25-250份25-250份10-50份5-30份甘露醇10-200份薄荷醇0.5-5份阿斯巴甜1-15份香精1-15份硬脂酸鎂0.5-5份制備方法將主輔原料按處方精確稱定后，充分混合均勻，過20-100目篩兩次，即可壓片(直壓法)。實(shí)施例26大黃多糖控釋片按重量份計(jì)其主要組分為大黃多糖25-250份乳糖10-150份高粘度羥丙甲纖維素10-200份聚乙烯吡咯烷酮10-50份硬脂酸鎂0.5-5份制備方法將大黃多糖、乳糖、高粘度羥丙甲纖維素過60-100目篩，混合均勻，加5-20%聚乙烯吡咯烷酮(乙醇水=1:1)溶液制成軟材，用10-50目制粒，于30-6(TC條件下通風(fēng)干燥1-10小時，以10-50目整粒，加硬脂酸鎂總混、壓片，即得。實(shí)施例27大黃多糖泡騰片按重量份計(jì)其主要組分為大黃多糖無水枸櫞酸碳酸氫鈉無水乳糖阿斯巴甜25-250份50-1000份50-1000份20-200份5-100份聚乙二醇600010-100份交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮1-50份無水乙醇20-200份香精1-5份制備方法1)將交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、無水乙醇配成1-15%無水乙醇溶液，備用。2)將大黃多糖、無水枸櫞酸、碳酸氫鈉、無水乳糖按處方精確稱定投料，以30-60。C通風(fēng)干燥，備用。3)將干燥后的大黃多糖、無水枸櫞酸、碳酸氫鈉、無水乳糖混合均勻，加上述備用溶液制成軟材，以10-30目制粒，30-6(TC通風(fēng)千燥，以10-20目整粒。4)整粒后加阿斯巴甜、聚乙二醇6000混合均勻后，即可壓片。實(shí)施例28大黃多糖的普通薄膜包衣片按重量份計(jì)其主要組分為大黃多糖25-250份淀粉10-200份微晶纖維素5-60份羥丙基甲基纖維素i-io份二氧化硅2-20份羧甲基淀粉鈉1-20份硬脂酸鎂卜5份制備方法1)將大黃多糖、淀粉、微晶纖維素精確稱定后充分混合均勻，用1_20%羥丙基甲基纖維素水溶液制成軟材，以10-30目篩制顆粒。2)顆粒以30-60'C通風(fēng)干燥，水分控制在1.5%-10%之間，用10-30目篩整粒。3)加二氧化硅、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻后，即可壓片。4)包衣液的配制(按重量份計(jì))羥丙基甲基纖維素1-5份聚乙二醇60000.5-3份蓖麻油0.5-3份苯二甲酸二乙酯0.5-3份95%乙醇1-10份將以上原輔料精確稱定，充分?jǐn)嚢杈鶆颍敝镣耆芙?，過50-150目篩備用,5)按常規(guī)方法包制薄膜衣。實(shí)施例29大黃多糖的硬膠囊劑按重量份計(jì)其主要組分為:大黃多糖羧甲基淀粉鈉二氧化硅制備方法將主輔原料按處方精確稱定后，25-250份10-200份2-30份0.5-5份充分混合均勻，上全自動膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠囊c實(shí)施例30大黃多糖的顆粒劑大黃多糖25-100份蔗糖20-500份微晶纖維素20-100份羥丙甲纖維素1-5份二氧化硅1-20份制備方法將主、輔原料按處方精確稱定，加入3-30%羥丙基甲基纖維素水溶液，制成軟材，以10-30目篩制粒，以30-7(TC通風(fēng)干燥，以80目與10目篩篩分，去除〈80與>10目篩的顆粒后，用顆粒包裝機(jī)包裝即得。實(shí)施例31大黃多糖的顆粒劑(無糖型)按重量份計(jì)其主要組分為大黃多糖木糖醇甘露醇微晶纖維素羥丙甲纖維素二氧化硅制備方法將主、輔原料按處方精確稱定，加入3-30%羥丙基甲基纖維素水溶液，制成軟材，以10-30目篩制粒，以30-7(TC通風(fēng)干燥，以80目與10目篩篩分，去除〈8025-250份20-250份20-200份20-100份1-5份1—20份與>10目篩的顆粒后，用顆粒包裝機(jī)包裝即l下述實(shí)施例將進(jìn)一步闡述大黃多糖藥物組合物在降血糖方面的作用實(shí)施例32對正常小鼠的影響大黃多糖的獲得方法參照實(shí)施例l，取小鼠50只，隨機(jī)分為大黃多糖高、中、低劑量組(0.4，0.2，0.lg/kg)優(yōu)降糖2.5mg/kg陽性對照組，正常對照組，每組10只，各組按0.2mL，/10g每天灌胃給藥或生理鹽水，連續(xù)5天，于末次給藥前禁食12h，給藥后lh小鼠眼眶取血測定血糖值。結(jié)果見下表(n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>與正常對照組比較，P〈0.01,由此可見本發(fā)明中的大黃多糖對正常小鼠的血糖亦有明顯的降低作用。下述實(shí)施例大黃多糖組合物除了具有降血糖的作用，可以提高血清中胰島素的含量。還具有抗腫瘤、抗衰老、增強(qiáng)免疫力的作用。實(shí)施例33以下實(shí)施例闡述大黃多糖對于腫瘤細(xì)胞的抑制作用。大黃多糖取自本發(fā)明實(shí)施例2中的大黃多糖RRP，S咖瘤株，由北京市腫瘤防治研究所提供，選擇接種S自腹水型瘤株一周的小鼠，按常規(guī)方法取腹水，調(diào)節(jié)細(xì)胞濃度為1W(T/L,用于移植注射，每鼠注入0.2ml;YAG-1細(xì)胞，購自北京市職業(yè)病防治研究所，昆明小鼠，體重18-22g，由山西醫(yī)科大學(xué)動物中心提供，$小鼠40只隨機(jī)分4組ig給藥，連續(xù)10d，d6接種Sw。瘤株于右腋皮下，給藥后dl5(即接種瘤株后d10)處死小鼠，分別取瘤稱重，計(jì)算抑瘤率。大黃多糖對小鼠的抑瘤作用，結(jié)果見表，RRP的抑瘤率達(dá)到56.2%:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實(shí)施例34以下實(shí)施例將說明大黃多糖對免疫器官的影響，見下表，計(jì)算脾指數(shù)和胸腺指數(shù)，與環(huán)磷酰胺進(jìn)行比較<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>從上表可見，環(huán)磷酰胺組的體重呈負(fù)增長，脾指數(shù)和胸腺s指數(shù)均顯著下降，其它三個實(shí)驗(yàn)組體重和臟器指數(shù)與對照組比較均無顯著性差異，說明，環(huán)磷酰胺對免疫功能有抑制作用，而大黃多糖100mg/kg對環(huán)磷酰胺造成的免疫損害有保護(hù)作用。實(shí)施例35以下實(shí)施例將說明大黃多糖抗氧化作用的實(shí)驗(yàn)研究，取實(shí)施例1或?qū)嵤├?得到的大黃多糖，檢測其對衰老模型小鼠紅細(xì)胞SOD活力的影響，取肝素抗凝小鼠全血制備紅細(xì)胞SOD抽提液，采用黃嘌呤氧化酶法在721分光光度計(jì)上測量，試劑盒及實(shí)驗(yàn)方法由南京建成生物工程研究所提供，并按照說明書公式計(jì)算SOD的活力。對衰老模型小鼠紅細(xì)胞過氧化氫酶(CAT)活力的影響，肝素抗凝鼠血離心后分離出紅細(xì)胞，使成1:100生理鹽水溶血液，按文獻(xiàn)法測定和計(jì)算過氧化酶活力，結(jié)果見表。對衰老模型小鼠全血谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活力的影響取鼠血10n1，用雙蒸水稀釋至lml，按文獻(xiàn)法在酶促反應(yīng)及顯色反應(yīng)后，422nrn處測個管0D值，同時另設(shè)非酶反應(yīng)對照管，考察非酶系統(tǒng)對GSH的影響，計(jì)算GSH-Px活力，結(jié)果見表。結(jié)果顯示，與空白對照組比較，模型組動物學(xué)紅細(xì)胞S0D、CAT活力及GSH-Px活力明顯降低(P<0.01)，表明造模是成功的，與模型組比較，大黃多頭可明顯升高衰老模型小鼠血紅細(xì)胞S0D、CAT活力及全血GSH-Px活力水平(P〈0.01)，表明大黃多糖能通過提高老化相關(guān)酶活力發(fā)揮延緩衰老的作用。大黃多糖對衰老模型小鼠血S0D、CAT及GSH-Px活力的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>與模型組比較，低、中、高三個劑量的大黃多糖及香菇多糖均能明顯降低衰老模型小鼠血漿、肝勻漿和腦勻槳的過氧化脂質(zhì)水平，(P〈0.01)，表明大黃多糖有助于清除機(jī)體的老化代謝產(chǎn)物，大黃多糖可以通過提高老化相關(guān)酶活力，消除或減少老化代謝產(chǎn)物而達(dá)到抗衰老作用。權(quán)利要求1.一種大黃多糖，其特征在于所述的大黃多糖包括分子量片段范圍為0.2～0.3*105和1.0～1.2*105的大黃多糖。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的大黃多糖，其特征在于所述的大黃多糖包括2-8份體積的分子量片段范圍為0.20.3*105的大黃多糖和3-12份體積的分子量片段為1~1.2*105的大黃多糖。3、一種制備權(quán)利要求1所述的大黃多糖的方法，其特征在于，包括以下步驟:a、將大黃根莖洗凈干燥，粉碎成粗粒；b、將所述的粗粒用純水浸泡、提取l-5次，過濾，合并濾液；c、將所述的濾液用超濾截流，收集分子量為23萬的藥液；d、再用超濾的方法收集分子量為1012萬的藥液；e、將所述的2-8份體積的分子量為23萬的藥液和3-12份體積的分子量為1012萬的藥液合并，濃縮，得濃縮后的藥液；f、將所述的濃縮后的藥液用乙醇沉淀，過濾，除去濾渣，得到大黃多糖粗品；g、用蒸餾水溶解所述的大黃多糖粗品，并除去其中的蛋白質(zhì)，得到大黃多糖粗品溶解液；h、向所述的大黃多糖粗品溶解液中加入無水乙醇，沉淀，過濾，除去濾渣，重復(fù)上述的操作，直到所述的大黃多糖粗品溶解液的顏色穩(wěn)定，再將所述的大黃多糖粗品溶解液通風(fēng)干燥，得到所述的大黃多糖。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于在所述的步驟b之后，將純水提取后殘留的濾渣再用純水提取23次，并且所述的純水是所述的濾渣重量的14倍。5、根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于在所述的步驟b中采用超聲提取，步驟c采用中空纖維超濾截留，在所述的步驟g采用sevag法或者三氯醋酸法除去蛋白質(zhì)。6、根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于在所述的步驟a中，將所述的大黃根莖粉碎成10-30目的粗粒，在所述的步驟b中，所述的純水是所述的粗粒的重量的2-5倍，在所述的步驟e中，濃縮后的藥液濃度為0.80.2g/ml。7、一種大黃多糖藥物組合物，其特征在于它包括所述的大黃多糖和藥學(xué)上可接受的載體。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的大黃多糖藥物組合物，其特征在于所述的大黃多糖藥物組合物包括l重量份的大黃多糖和0.5—200重量份的載體，優(yōu)選甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、枸櫞酸、碳酸氫鈉、羥丙甲纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、泊洛沙姆、吐溫-80、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、淀粉、二氧化硅、木糖醇、聚乙二醇4000-6000、e-環(huán)糊精、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣或丙烯酸樹脂中的一種或多種的組合。9、根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物為胃腸道、注射或呼吸道給藥的藥物組合物，并且所述的藥物組合物具有以下劑型粉針劑、膠囊劑、注射液、滴丸、分散劑、片劑、口服劑、滴鼻液。優(yōu)選的形式是凍干粉針劑、片劑、注射劑，優(yōu)選的片劑為分散片、崩解片、釋片、控釋片、泡騰片、薄膜包衣片，優(yōu)選的膠囊劑為硬膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、軟膠囊，優(yōu)選的口服劑為口腔崩解片、分散片、顆粒劑、泡騰顆粒。10、根據(jù)權(quán)利要求7-9所述的藥物組合物用于治療糖尿病，并可用于抗腫瘤、抗衰老、增強(qiáng)免疫力。全文摘要本發(fā)明涉及一種大黃多糖，其中所述的大黃多糖包括分子量片段范圍為0.2～0.3*10⁵和1～1.2*10⁵的大黃多糖，本發(fā)明的大黃多糖由中藥大黃經(jīng)超聲提取、超濾分離濃縮、純化操作過程制得，它和藥學(xué)上可接受的載體可被制成大黃多糖藥物組合物，并可被制成的劑型包括凍干粉針劑、粉針劑、注射液、口腔崩解片、分散片、泡騰片、控釋片、緩釋片、普通薄膜包衣片、膠囊劑、顆粒劑、滴丸等。本發(fā)明的大黃多糖藥物組合物用于治療糖尿病，并可用于抗腫瘤、抗衰老、增強(qiáng)免疫力。文檔編號A61K36/185GK101366831SQ200710143969公開日2009年2月18日申請日期2007年8月16日優(yōu)先權(quán)日2007年8月16日發(fā)明者郭愛華,敏陳,魏光琍申請人:郭愛華