專利名稱：右旋糖苷40/多肽凍干粉針劑成型的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物賦型劑的穩(wěn)定成型，屬于制藥工業(yè)的藥品凍干成型工藝領(lǐng)域。(二) 背景技術(shù)右旋糖苷40是一種葡聚糖，分子量在40000左右，作為藥品凍干粉針劑的 賦形劑在醫(yī)藥工藝中被廣泛使用，形成右旋糖苷40/水/多肽三組分體系。右旋糖 苷40的加入使藥品形成均一蓬松的凍干塊，令藥品在凍干過(guò)程中不會(huì)被抽飛， 并具有良好的溶解性。這是醫(yī)藥工業(yè)在凍干粉針劑中使用右旋糖苷40的主要目 的。目前，有相當(dāng)一部分多肽針劑是從生物體提取的蛋白質(zhì)，其種類比較復(fù)雜， 分子量分布較廣。原有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求，多肽的分子量在10000D以下。在此標(biāo)準(zhǔn) 之下，多肽中分子量在500D-1500D之間的組分比重比較小(通常小于10%)。 常用工藝流程一般將右旋糖苷40和多肽配制成右旋糖苷40/7jC/多肽的混合溶液， 比例約1-3:120:1 (重量份)，灌裝后凍干，能形成均一蓬松的凍干塊，并具有良 好的溶解性。而現(xiàn)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求多肽的分子量小于5000D。在實(shí)際生產(chǎn)中，如果多肽中 分子量在500D-1500D之間的組分比重較大。這樣的成品雖然沒(méi)有超出國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)， 但按原有的工藝配制成相同的溶液,灌裝凍干后有時(shí)不能穩(wěn)定成型，常出現(xiàn)聚集、 分層現(xiàn)象。藥品的外觀和溶解性均受到嚴(yán)重影響。(三) 本發(fā)明的內(nèi)容本發(fā)明的目的是按國(guó)家新標(biāo)準(zhǔn)多肽分子量小于5000D的要求，解決現(xiàn)有右旋 糖苷40/多肽凍干粉針劑制備過(guò)程中，因多肽中分子量在500D-1500D之間的組 分比重較大而引起的藥品凍干塊不能穩(wěn)定成型的問(wèn)題，提供一種改進(jìn)的制備方 法，制造出均一蓬松的藥品凍干塊，并具有良好的溶解性，使產(chǎn)品符合成品標(biāo)準(zhǔn)。 我們認(rèn)為，當(dāng)多肽在一定的分子量范圍內(nèi)，如果其中分子量在500D-1500D 之間的組分比重大于某一比例時(shí)，則右旋糖苷40/水/多肽三組分體系由于"熵致 相變"效應(yīng)，使右旋糖苷凍干塊塌縮，形成不了均一蓬松的凍干塊，影響藥品的 外觀和溶解性，導(dǎo)致廢品率的上升。 本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的-根據(jù)多肽的分子量分布，調(diào)節(jié)右旋糖苷40的比重，配置不同比例的右旋糖 苷40/水/多肽的溶液。當(dāng)多肽中分子量在500D-1500D之間的組分的質(zhì)量占多肽 總質(zhì)量的10%-50%時(shí)，按3-5:120:l (重量份)的比例，制備成右旋糖苷40/水/ 多肽的混合溶液。冷凍干燥過(guò)程按原有工藝進(jìn)行，首先對(duì)樣品進(jìn)行降溫預(yù)凍，以每小時(shí)20-40 匸的降溫速率，降至-30'C至-6(TC之間。保溫l-5小時(shí)，并在半小時(shí)內(nèi)將真空度 控制在10-20Pa以內(nèi)，然后升溫。每小時(shí)升溫3-6r，將程控升至-25t:至-15t:。 保溫0.5-2小時(shí)，再以每小時(shí)2-4'C的升溫速度至0'C左右，保溫l-2小時(shí)。然后 以每小時(shí)2-4'C的升溫速度至5-10°C，保溫1-2小時(shí)。然后在1-2小時(shí)內(nèi)將程控溫 度升溫至4(TC。產(chǎn)品溫度37'C左右，計(jì)時(shí)保溫5-10小時(shí)。最終得到構(gòu)象保持的 樣品。經(jīng)比較，新工藝制得的藥品凍干塊，外觀均一蓬松，沒(méi)有聚集和分層現(xiàn)象， 符合成品要求，有效的解決了生產(chǎn)上這一難題。(四)


圖l右旋糖苷40/水/促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素4:120:1的溶液經(jīng)凍干后藥品外觀 圖2右旋糖苷40/水/促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素2. 5:120:1的溶液經(jīng)凍干后藥品外觀(五) 具體實(shí)施例右旋糖苷40/促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素凍干粉針劑的制備1化學(xué)原料及試劑 右旋糖苷40 注射用水促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素(HGF) 2樣品制備a HGF的凝膠色譜分析結(jié)果表明，HGF分子量在500D-1500D之間的組分 占了 30.68%。將其配制成右旋糖苷40/水/HGF比例為4:120:1的溶液。具體操 作如下稱取右旋糖酐40,溶于適量注射用水中，加入右旋糖酐40總質(zhì)量3。/。(g/g)
的針用活性炭，在電磁爐中加熱、煮沸，保溫30分鐘，經(jīng)lum和0.4um微孔 濾膜串連系統(tǒng)過(guò)濾，使成20% (g/ml)右旋糖酐40溶液，備用。按比例量取促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素及20%右旋糖酐40溶液，按配制總量補(bǔ)足注射 用水，混合并攪拌。本產(chǎn)品的配料時(shí)間控制在5小時(shí)內(nèi)?？刂乒嘌b量為每瓶2ml-2. 5ml。灌裝過(guò)程應(yīng)控制在10小時(shí)內(nèi)完成。b冷凍干燥將樣品以2.4ml/瓶裝量置于藥用西林瓶中，放入LGJ-Z/LZG-10Y凍干箱, 關(guān)上箱門。對(duì)樣品進(jìn)行降溫，瓶溫(兩小時(shí)內(nèi))降至-40。C后對(duì)樣品保溫2.5小時(shí)。 在對(duì)樣品保溫的同時(shí)對(duì)冷凝器進(jìn)行降溫。在冷凝-5(TC以下、調(diào)節(jié)真空在15Pa以 下,開(kāi)始升溫。每半小時(shí)升溫2'C，將程控升至-20'C。停止1小時(shí)，再以每小時(shí)2 'C的升溫速度至0'C左右，保溫1小時(shí)。然后以每小時(shí)1.5-C的升溫速度至1(TC, 保溫1小時(shí)。2小時(shí)內(nèi)將程控溫度升溫至40。C。產(chǎn)品溫度37。C時(shí)，計(jì)時(shí)保溫IO 小時(shí)。最終得到構(gòu)象保持的樣品。經(jīng)凍干后得到藥品外觀完好，沒(méi)有出現(xiàn)聚集或分層的現(xiàn)象，凍干塊均一蓬 松，溶解性好，符合成品要求(如圖l)。 比較例將同樣的HGF配制成右旋糖苷40/水/HGF比例為2.5:120:1的溶液，灌裝凍干 后，藥品出現(xiàn)嚴(yán)重的分層(如圖2)。
權(quán)利要求
1、右旋糖苷40/多肽凍干粉針劑成型的方法，配制右旋糖苷40/水/多肽三組分混合溶液，本發(fā)明特征在于當(dāng)多肽中分子量在500D-1500D之間的組分的質(zhì)量占多肽總質(zhì)量的10％-50％時(shí)，調(diào)節(jié)右旋糖苷40的用量，按3-5∶120∶1(重量份)的比例配制右旋糖苷40/水/多肽的混合溶液，灌裝，凍干后得成品。
全文摘要
右旋糖苷40/多肽凍干粉針劑成型的方法，屬制藥工業(yè)的藥品凍干成型工藝領(lǐng)域。對(duì)于不同分子量分布的多肽主藥，通過(guò)調(diào)節(jié)右旋糖苷40/水/多肽混合溶液中右旋糖苷40的含量，避免了右旋糖苷40凍干體的聚集或分層現(xiàn)象，使得最終成型的藥品具有均一蓬松的外觀，并有良好的溶解性。
文檔編號(hào)A61K9/19GK101156836SQ200710132100
公開(kāi)日2008年4月9日 申請(qǐng)日期2007年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月21日
發(fā)明者周東山, 李大偉, 董辰宇, 奇 薛, 云 陸 申請(qǐng)人:南京大學(xué)