專利名稱：一種色甘酸鈉眼用即型凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種色甘酸鈉眼用即型凝膠。
背景技術(shù)：
眼用即型凝膠也叫眼用在位凝膠或眼用原位凝膠，其制劑在常溫放置時為液態(tài)，當(dāng)?shù)稳胙蹆?nèi)后，由于溫度、pH值以及離子強(qiáng)度的變化轉(zhuǎn)化為凝膠狀，能夠在較長時間內(nèi)滯留在眼內(nèi)，從而達(dá)到延長治療時間，增強(qiáng)治療效果減少藥物損失的作用。
眼用即型凝膠目前而言還不是一種非常成熟的藥物制劑，依賴溫度、pH值以及離子強(qiáng)度等原理的眼用即型凝膠在商業(yè)化上還尚未成熟，這是因為該劑型除了需要精細(xì)的工藝，適當(dāng)?shù)妮o料，還需要眼用即型凝膠中藥物與工藝和輔料的恰當(dāng)匹配，否則就不能達(dá)到常溫放置為液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為凝膠狀，這個領(lǐng)域工作仍然需要大量的基礎(chǔ)研究，目前只有美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了一種馬來酸噻嗎洛爾凝膠(Timolol Malaeate Ophthalmic Gel forming Solution)上市，屬于離子強(qiáng)度敏感型眼用即型凝膠，而其他眼科用藥尚無眼內(nèi)在位凝膠面世。
專利文獻(xiàn)CN1377706A公開了一種具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的眼用原位凝膠制劑，它融合利用不同型號泊洛沙姆的組合，制備了含有藥物和水溶性高分子輔料的眼用原位凝膠制劑，制劑中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，還可加入濃度小于3％的水溶性高分子輔料，該原位凝膠具有適宜的相轉(zhuǎn)變溫度，能夠在室溫條件下以液體狀態(tài)給藥并在活體角膜表面形成凝膠。但是該專利使用泊洛沙姆407和188是非常昂貴的藥用輔料，該發(fā)明的實施過程也比較復(fù)雜，因而還需要進(jìn)一步研究開發(fā)新的眼用即型凝膠的工藝方法。
色甘酸鈉滴眼液是眼睛過敏在日常生活中較常見，花粉和室塵等可以引起過敏性眼睛發(fā)癢和充血，這些癥狀的出現(xiàn)會干擾人們精神和情緒，眼睛過敏治療藥物市場容量較大。色甘酸鈉滴眼液為國內(nèi)上市的一種較好的眼用過敏藥，其作用機(jī)理是能穩(wěn)定肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜，制止胞大細(xì)胞釋放組胺、白三烯、5-羥色胺、緩激態(tài)及慢反應(yīng)物質(zhì)等致敏介質(zhì)，從而預(yù)防過敏反應(yīng)的發(fā)生。用于治療卡他性角結(jié)膜炎；用于預(yù)防春季過敏性結(jié)膜炎，其有效率達(dá)99％，填補(bǔ)了國內(nèi)空白。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種色甘酸鈉眼用即型凝膠。
本發(fā)明的另一目的在于提供色甘酸鈉眼用即型凝膠的制備方法。
具體地說，本發(fā)明所述1000毫升色甘酸鈉眼用即型凝膠含有色甘酸鈉5-40克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。
上述1000毫升凝膠中含有色甘酸鈉5-15克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-5.5克，凝膠基質(zhì)30-100克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。
上述酸堿緩沖劑將所述色甘酸鈉眼用即型凝膠的pH值控制在4.16-8.57之間。
上述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。
上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1∶0.5-2。
上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為1∶0.2-2。
上述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1∶50-5000。
上述聚乙二醇選自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。
上述聚乙二醇選自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。
本發(fā)明的色甘酸鈉眼用即型凝膠的制備方法為將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，防腐劑溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入酸堿緩沖劑后攪拌，過微孔濾膜濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入滲透壓調(diào)節(jié)劑和凝膠基質(zhì)，攪拌至室溫，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強(qiáng)度敏感型，其中溫度敏感型眼用即型凝膠相對易于工業(yè)化，本發(fā)明也是通過溫度敏感型眼用即型凝膠實現(xiàn)的，但是經(jīng)過發(fā)明人的實驗摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關(guān)系密切。發(fā)明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩(wěn)定，從而保證了凝膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。
本發(fā)明通過輔料的優(yōu)化和工藝的改進(jìn)，豐富了色甘酸鈉的藥物劑型，大大延長了藥物在眼部滯留時間，改善了療效，并且沒有不良刺激反應(yīng)。
具體實施方式下面實施例和實驗例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述實施例和實驗例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。發(fā)明中甲基纖維素中甲氧基含量為27-32％。
實施例1處方色甘酸鈉5克鹽酸(0.15mol/L)400毫升檸檬酸鈉17.6克 甲基纖維素5.0克苯乙醇 0.5克乙醇5毫升 氯化鈉3.0克PEG-100020克PEG-400 5克注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例2處方色甘酸鈉6克 硫酸(0.15mol/L)200毫升檸檬酸鈉17.6克甲基纖維素5.0克 苯甲醇 0.5克乙醇5毫升 氯化鈉5.0克 PEG-100070克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-1000，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例3處方色甘酸鈉7克 氫氧化鈉(0.1mol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-4000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例4處方色甘酸鈉8克 氫氧化鉀(0.1mol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉1.5克PEG-6000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例5處方色甘酸鈉 9克 氫氧化鉀(0.1mol/L)200毫升檸檬酸 14.0克 甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克乙醇 5毫升氯化鈉5.0克PEG-600050克PEG-200005克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例6處方色甘酸鈉10克 鹽酸(0.15mol/L)250毫升三乙醇胺30克 甲基纖維素5.0克苯乙醇 0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.5克PEG-150035克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例7處方色甘酸鈉12克鹽酸(0.15mol/L)400毫升二乙醇胺38克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升 氯化鈉1.0克PEG-1000 20克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例8處方色甘酸鈉14克鹽酸(0.15mol/L)400毫升乙醇胺 41克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升 氯化鈉7.5克PEG-1000 20克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例9處方色甘酸鈉15克 鹽酸(0.15mol/L)400毫升檸檬酸鈉17.6克 甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升 氯化鈉5.0克PEG-1000 20克PEG-400 5克注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例10處方色甘酸鈉15克 硫酸(0.15mol/L)200毫升檸檬酸鈉17.6克 甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-1000 70克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-1000，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例11處方色甘酸鈉15克 氫氧化鈉(0.1mol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-4000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例12處方色甘酸鈉20克 氫氧化鉀(0.1mol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-6000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例13處方色甘酸鈉25克 氫氧化鉀(0.1mol/L)200毫升檸檬酸 14.0克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克乙醇5毫升 氯化鈉5.0克PEG-600050克PEG-20000 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例14處方色甘酸鈉25克鹽酸(0.15mol/L)250毫升三乙醇胺30克甲基纖維素5.0克苯乙醇 0.5克乙醇5毫升 氯化鈉5.0克PEG-150035克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例15處方色甘酸鈉25克鹽酸(0.15mol/L)400毫升二乙醇胺38克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升 氯化鈉5.0克PEG-1000 20克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例16處方色甘酸鈉 30克 鹽酸(0.15mol/L)400毫升乙醇胺 41克 甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇 5毫升氯化鈉5.0克PEG-1000 20克PEG-4005克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例17處方色甘酸鈉40克鹽酸(0.15mol/L)400毫升檸檬酸鈉17.6克 甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升 氯化鈉5.0克PEG-1000 20克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例18處方色甘酸鈉30克硫酸(0.15mol/L)200毫升檸檬酸鈉17.6克 甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5毫升 氯化鈉5.0克PEG-1000 70克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-1000，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例19處方色甘酸鈉35克 氫氧化鈉(0.1mol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-4000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例20處方色甘酸鈉35克 氫氧化鉀(0.1mol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-6000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例21處方色甘酸鈉35克 氫氧化鉀(0.1mol/L)200毫升檸檬酸 14.0克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克乙醇5毫升 氯化鈉5.0克PEG-600050克PEG-20000 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例22處方色甘酸鈉40克鹽酸(0.15mol/L)250毫升三乙醇胺30克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升 氯化鈉5.0克PEG-1500 35克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例23處方色甘酸鈉40克鹽酸(0.15mol/L)400毫升二乙醇胺38克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升 氯化鈉5.0克PEG-1000 20克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例24處方色甘酸鈉40克鹽酸(0.15mol/L)400毫升乙醇胺 41克甲基纖維素5.0克苯乙醇 0.5克乙醇5毫升 氯化鈉5.0克PEG-1000010克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入色甘酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-10000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實驗例1-本發(fā)明凝膠的pH值測定1方法提要本方法以玻璃電極作指示電極，以飽和甘汞電極作參比電極，以pH4、7或9標(biāo)準(zhǔn)緩沖液定位，測定凝膠的pH值。
2儀器2.1酸度計測量范圍0～14pH；讀數(shù)精度≤0.02pH。
2.2pH玻璃電極，等電位點(diǎn)在pH7左右。
2.3飽和甘汞電極。
2.4溫度計測量范圍0～100℃。
2.5塑料杯50毫升。
2.6帶線性回歸方程的科學(xué)計算器。
3試劑3.1pH4標(biāo)準(zhǔn)緩沖液準(zhǔn)確稱取10.21克鄰苯二甲酸氫鉀(KHC8H2O4)，溶于試劑水并定容至1L。由于此溶液稀釋效應(yīng)小，稱量前不必干燥。此溶液放置幾周后會發(fā)霉，加入少許微溶性酚或其化合物(如百里酚)作防霉劑即可防止此現(xiàn)象發(fā)生。
3.2pH7標(biāo)準(zhǔn)緩沖液分別準(zhǔn)確稱取3.5克經(jīng)120±10℃干燥2h并冷卻至室溫的優(yōu)級純無水磷酸氫二鈉(Na2HPO4)，及3.40克優(yōu)級純磷酸二氫鉀(KH2PO4)，一起溶于試劑水并定容至1L。配好的溶液應(yīng)避免被大氣中的二氧化碳沾污。6周后應(yīng)重新制備。
3.3pH9標(biāo)準(zhǔn)緩沖液準(zhǔn)確稱取3.81克優(yōu)級純硼砂(Na2B4O7·10H2O)，溶于無二氧化碳的試劑水并定容至1L。配好的溶液應(yīng)盡可能避免與大氣中的二氧化碳接觸。四周后應(yīng)重新制備。
上述標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在不同溫度條件下的pH值如表1所示。
表1標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在不同溫度下的pH值4分析步驟4.1電極的準(zhǔn)備4.1.1新玻璃電極或久置不用的玻璃電極，應(yīng)預(yù)先置于pH4標(biāo)準(zhǔn)緩沖液中浸泡一晝夜。使用完畢，亦應(yīng)放在上述緩沖液中浸泡，不要放在試劑水中長期浸泡。使用中若發(fā)現(xiàn)有油漬污染，最好放在0.1mol/L鹽酸，0.1mol/L氫氧化鈉，0.1mol/L鹽酸中循環(huán)浸泡各5分鐘。用試劑水洗凈后，再在pH4緩沖液中浸泡。
4.1.2飽和氯化鉀電極使用前最好浸泡在飽和氯化鉀溶液稀釋10倍的稀溶液中。貯存時把上端的注入口塞緊，使用時則啟開。應(yīng)經(jīng)常注意從注入口注入氯化鉀飽和溶液至一定液位。
4.2儀器校正儀器開啟半小時后，按儀器說明書的規(guī)定，進(jìn)行調(diào)零、溫度補(bǔ)償和滿刻度校正等操作步驟。
4.3pH定位根據(jù)具體情況，選擇下列一種方法定位。
4.3.1單點(diǎn)定位選用一種pH值與被測凝膠相接近的標(biāo)準(zhǔn)緩沖液。定位前先用試劑水沖洗電極及塑料杯2次以上。然后用干凈濾紙將電極底部水滴輕輕地吸干(勿用濾紙去擦拭，以免電極底部帶靜電導(dǎo)致讀數(shù)不穩(wěn)定)。將定位緩沖液倒入塑料杯內(nèi)，浸入電極，稍搖動塑料杯數(shù)秒鐘。測量凝膠溫度(要求與定位緩沖液溫度一致)，查出該溫度下定位緩沖液的pH值，將儀器定位至該pH值。重復(fù)調(diào)零、校正及定位1～2次，直至穩(wěn)定為止。
4.3.2兩次定位先取pH7標(biāo)準(zhǔn)緩沖液依上法定位。電極洗干凈后，將另一定位標(biāo)準(zhǔn)緩沖液(若被測凝膠為酸性，選pH4緩沖液；若為堿性，選pH9緩沖液)倒入塑料杯內(nèi)，電極底部水滴用濾紙輕輕吸干后，把電極浸入杯內(nèi)，稍搖動數(shù)秒鐘，按下讀數(shù)開關(guān)。調(diào)整斜率旋鈕使讀數(shù)指示或顯示該測試溫度下第二定位緩沖液的pH值。重復(fù)1～2次兩點(diǎn)定位操作至穩(wěn)定為止。
4.3.3三點(diǎn)回歸定位洗干凈三個塑料杯，分別置入pH4、7、9標(biāo)準(zhǔn)緩沖液。取其中一個先按4.3.1定位后，再測定另兩個標(biāo)準(zhǔn)緩沖液的pH值。把三個標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在測試溫度下的標(biāo)準(zhǔn)值與相應(yīng)的pH值讀數(shù)值在計算器上進(jìn)行回歸儲存。若由三個讀數(shù)值求出的回歸值與標(biāo)準(zhǔn)值相差都不大于0.02pH單位，可認(rèn)為儀器及電極正常，可進(jìn)行凝膠的pH測定。
4.4凝膠的測定將塑料杯及電極用試劑水洗凈后，再用被測凝膠沖洗2次或以上。然后，浸入電極并進(jìn)行pH值測定。記下讀數(shù)。
5.本發(fā)明的凝膠的pH值數(shù)據(jù)見表1表1 本發(fā)明的凝膠的pH值
由此實驗說明，本發(fā)明的凝膠pH值處于4.16-8.57之間。
實驗例2-本發(fā)明凝膠的相轉(zhuǎn)化溫度測定相轉(zhuǎn)化溫度的測定方法參照專利文獻(xiàn)CN1377706A說明書第3頁實驗一的測試方法，所得數(shù)據(jù)為溫度區(qū)間，見下表2表2 本發(fā)明凝膠的相轉(zhuǎn)化溫度
由此實驗說明，本發(fā)明的凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度介于27-36℃，能夠滿足在本發(fā)明的即型凝膠常溫處于液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為固體狀凝膠，達(dá)到延長藥物滯留作用的效果。
眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強(qiáng)度敏感型，其中溫度敏感型眼用即型凝膠相對易于工業(yè)化，本發(fā)明也是通過溫度敏感型眼用即型凝膠實現(xiàn)的，但是經(jīng)過發(fā)明人的實驗摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關(guān)系密切。發(fā)明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩(wěn)定，從而保證了凝膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。
實驗例3-本發(fā)明眼用即型凝膠的眼部刺激的測試將40只新西蘭白兔分為10組，分別在各組兔眼結(jié)膜囊內(nèi)滴入本發(fā)明的眼用即型凝膠(實施例1、4、7、9、12、16、18、20、22和24)，刺激實驗以內(nèi)高頻點(diǎn)左眼，每45分鐘一次，每次1滴，并同時以生理鹽水點(diǎn)右眼為對照，連續(xù)4次。于點(diǎn)眼后定時檢查各組動物結(jié)膜、虹膜及角膜組織，均未見充血、水腫、分泌物粘連等反應(yīng)。這表明本發(fā)明眼用即型凝膠是安全的，對眼組織無刺激。
實驗例4-本發(fā)明眼用即型凝膠對卡他性結(jié)膜炎的效果1資料與方法1.1臨床資料 本組患者17例卡他性結(jié)膜炎患兒，最小6歲，最大12歲。男11例，女6例，主要癥狀為雙眼奇癢、異物感、流淚等。病程在2年以上不等，最長5年1.2治療方法將本發(fā)明的眼用即型凝膠(實施例1)滴入患兒雙眼，每日3次。5天為1個療程，間隔2天為下1個療程。
2結(jié)果2.1療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國家中醫(yī)藥管理局頒布的中醫(yī)病癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，治愈角結(jié)膜病變消退，眼癢消除；好轉(zhuǎn)角結(jié)膜病變緩解，眼癢減退；未愈角結(jié)膜病變，眼癢均無好轉(zhuǎn)。
2.2診療結(jié)果 經(jīng)1個療程治愈者15例，其中3天內(nèi)奇癢癥狀消除者有13例；2個療程治愈者17例。
3討論本發(fā)明對卡他性結(jié)膜炎的治療效果由于目前常規(guī)的治療方法。
權(quán)利要求
1.一種色甘酸鈉眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中含有色甘酸鈉5-40克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述色甘酸鈉眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中含有色甘酸鈉5-15克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-5.5克，凝膠基質(zhì)30-100克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述色甘酸鈉眼用即型凝膠，其特征在于，所述酸堿緩沖劑將所述色甘酸鈉眼用即型凝膠的pH值控制在4.16-8.57之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述色甘酸鈉眼用即型凝膠，其特征在于，所述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述色甘酸鈉眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1∶0.5-2。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述色甘酸鈉眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自鹽酸和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為1∶0.2-2。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述色甘酸鈉眼用即型凝膠，其特征在于所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1∶50-5000。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述色甘酸鈉眼用即型凝膠，其特征在于所述聚乙二醇選自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述色甘酸鈉眼用即型凝膠，其特征在于所述聚乙二醇選自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種色甘酸鈉眼用即型凝膠及其制備方法，本發(fā)明的1000毫升色甘酸鈉眼用即型凝膠中含有色甘酸鈉5－40克，防腐劑0.05－1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0－7.5克，凝膠基質(zhì)30－150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。本發(fā)明通過輔料的優(yōu)化和工藝的改進(jìn)，豐富了色甘酸鈉的藥物劑型，大大延長了藥物在眼部滯留時間，改善了療效，并且沒有不良刺激反應(yīng)。
文檔編號A61K47/38GK101073553SQ20071012315
公開日2007年11月21日 申請日期2007年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月29日
發(fā)明者肖正連 申請人:肖正連