專利名稱：一種可掩蓋藥物不良氣味的口服膜劑組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服膜劑組合物及其制備方法，具體是涉及一種可掩蓋活性藥物的不良氣味的口服膜劑組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
口服給藥是最常用的給藥方式，制劑種類也很多，但對于不同的服用者來說存在著各種問題。常規(guī)口服固體制劑，如包衣片劑、膠囊，可掩蓋藥物不良氣味，但小孩、老人以及一些吞咽困難的患者不易服用。其他制劑，如分散片、口腔崩解片、咀嚼片、顆粒、口服液體制劑、散劑、干混懸劑等，雖然易于服用，并對于不良味道較輕的藥品，通過加入矯味劑，也可改善味道；但對于不良味道較重的藥物，即使加入大量矯味劑，也不能改善口服時的不良感覺。
膜劑的優(yōu)點是工藝簡單，沒有粉末飛揚，成型材料用量少，含量準(zhǔn)確，穩(wěn)定性好，配伍變化少，分析干擾少，吸收起效快，但目前現(xiàn)有技術(shù)中，口服膜制劑一般單獨選擇水溶性的膜材或水不溶性的膜材制備。水溶性膜材在口腔內(nèi)可溶化，易于吞咽，但對于不良口感較嚴(yán)重的化合物，即使加入大量矯味劑，也不能改善口服時的不良感覺。如選用水不溶性的膜材制備膜劑，因制備的膜劑在口腔內(nèi)不溶，可避免有不良口感化合物的溶出，但整塊膜劑的吞咽很困難，對于兒童和吞咽困難的患者，困難尤為嚴(yán)重。
因此，迄今為止仍需要進一步對口服膜劑進行組方及制備方法的研究，以生產(chǎn)出口感好，易于吞咽的口服膜劑，滿足患者的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一種可掩蓋活性藥物不良氣味的口服膜劑組合物。本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備上述口服膜劑的方法，使制備的膜劑口感好、易于吞咽，解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題。
本發(fā)明的一個方面是提供一種可掩蓋活性藥物不良氣味的口服膜劑，其中活性藥物與藥用水不溶性的高分子材料和/或固態(tài)的有機酯、固態(tài)的有機醇、固態(tài)的有機酸的比例為1∶1-10，藥用水不溶性的高分子材料和/或固態(tài)的有機酯、固態(tài)的有機醇、固態(tài)的有機酸與藥用水溶性高分子材料的比例為1∶0.5-50。
本發(fā)明的口服膜劑還可以含有矯味劑，藥物包埋在可藥用的水不溶性材料內(nèi)，而矯味劑混合在可藥用的水溶性材料中。口服后，水溶性材料在口腔溶解，釋放矯味劑，同時使膜劑軟化，破裂成小塊；難溶的藥物化合物包埋在水不溶性材料中，對口感影響??；用水沖服后，膜制劑在體內(nèi)將化合物釋放。整體感覺是口感好，易于吞咽。
可用于本發(fā)明的藥物包括以下各類藥物抗生素、抗病毒藥、止痛藥、麻醉藥、抗組胺藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗哮喘藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗腹瀉藥、抗炎藥、抗惡心藥、抗腫瘤藥、抗帕金森氏癥藥、退熱藥、抗精神病藥、H2拮抗劑、心血管藥、抗高血壓藥、血管擴張藥、ACE抑制劑。
一般來說，以上所述的各類藥物都有苦味或有不愉快味道。特定的這類藥物包括消旋卡多曲、羅紅霉素、阿莫西林、阿齊霉素、頭孢克洛、撲熱息痛、布洛芬、尼美舒利、愈創(chuàng)甘油醚、咖啡因、伏格列波糖、米格列奈、恩替卡韋、鹽酸托烷司瓊、氯雷他定、地氯他定、氟西汀、舍曲林、西酞普蘭、扎來普隆、西地那非、佐米曲普坦、美洛昔康、燈盞花素、鹽酸美金剛、非那雄胺、蘭索拉唑、他莫昔芬、伏立康唑、纈沙坦、辛伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀、硝苯地平、氨氯地平、丹參酮、銀杏內(nèi)酯、銀杏黃酮、益心酮。尤其口服有效劑量低于20mg/次的藥物，更適宜采用本發(fā)明制備成口服膜劑，例如消旋卡多曲、咖啡因、伏格列波糖、米格列奈、恩替卡韋、鹽酸托烷司瓊、氯雷他定、地氯他定、氟西汀、舍曲林、西酞普蘭、扎來普隆、西地那非、佐米曲普坦、美洛昔康、燈盞花素、鹽酸美金剛、匹伐他汀、阿托伐他汀、硝苯地平、氨氯地平、丹參酮、銀杏內(nèi)酯、銀杏黃酮。
本發(fā)明所用的水不溶性材料包括可藥用的水不溶性高分子材料和可藥用的水不溶性的固態(tài)有機酯、固態(tài)有機醇、固態(tài)有機酸。前者包括聚丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素；后者包括膽固醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、蓖麻油蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、十八醇、鯨蠟醇。本發(fā)明的口服膜劑中含有選自上述水不溶性材料中的至少一種。
本發(fā)明所用的可藥用水溶性高分子材料選自纖維素衍生物、聚乙烯醇、明膠、阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸及其鹽、淀粉、糊精、玉米朊、卡波姆、泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、淀粉衍生物中的至少一種。
本發(fā)明的另一個方面提供了制備上述口服膜劑的方法，它包括以下工藝步驟(1)用溶劑1將輔料1在0℃-100℃溶解，或?qū)⑤o料1在50℃-100℃融熔后，再將藥物加入上述液體中，使其溶解或分散均勻，得A液，其中所說的輔料1包括不溶于溶劑2的可藥用水不溶性的高分子材料、固態(tài)的有機酯、固態(tài)的有機醇、固態(tài)的有機酸中的至少一種；(2)用溶劑2將輔料2在0℃-100℃溶解，得B液，其中輔料2包括至少一種可藥用水溶性高分子材料，還可以包括或不包括矯味劑；(3)在0℃-100℃的溫度下，將A液加入B液中，再加入增塑劑，用攪拌器攪拌或乳勻機乳勻5分鐘至2小時，使兩種溶液相互分散混勻，得到分散均勻的液體；(4)采用溶劑法、擠出法或流延成膜法將上述液體制成口服膜制劑。
以上所述的方法中，按重量百分比計，其中所述的A液中，溶劑1占A液總量的0-98.9％，輔料1占A液總量的1-99.5％，藥物成份占A液總量的0.1-40％，輔料1中的水不溶性材料占輔料1總量的50-100％；B液中，溶劑2占B液總量的40-99％，輔料2占B液總量的1-60％，輔料2中的水溶性高分子材料占輔料2總量的50-100％；A液與B液的比例按重量份計為1∶0.1-100。
如以上所述，本發(fā)明的特征是口服膜劑中同時含有水溶性和水不溶性的兩種材料，矯味劑包埋在水溶性高分子材料成膜劑中，而有不良氣味的藥物則包埋在水不溶性材料中，利用水不溶性材料與水溶性溶液不相溶的性質(zhì)，使有不良氣味的化合物不會在口腔中釋放，從而達到本發(fā)明的目的。因此，本發(fā)明的方法中，在配制A液時，根據(jù)藥物在溶劑中的溶解和分散性能，輔料1中除包括至少一種水不溶性材料之外，還可以含有表面活性劑，如吐溫80。輔料2除包括水溶性高分子材料成膜劑之外，還可含有矯味劑如香料、甜味劑等，以進一步改善膜劑服用時的口感。
上述方法中所說的溶劑1選自醇類、酯類、醚類、酸類、酮類、烷類、低分子量聚乙二醇中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選乙醇、丙酮、乙酸乙酯、異丙醇中的一種或幾種的混合物；溶劑2選自水、醇類、酸類、低分子量聚乙二醇中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選水。
本發(fā)明方法的A液與B液混合步驟中，A液與B液的比例要在合適的范圍，并可加入增塑劑，使兩種液體充分混勻，不分層，有利于成膜。常用的增塑劑有丙三醇、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、枸櫞酸酯、鄰苯二甲酸酯中的至少一種，其用量為A液和B液總重量的0.01％-10％。
本發(fā)明采用的溶劑法、擠出法或流延成膜法是本技術(shù)領(lǐng)域中使用的常規(guī)制膜方法。
按本發(fā)明所提供的口服膜劑組合物的配方及制備方法制備的膜劑在水中2分鐘內(nèi)崩解，膜劑中的藥物在水中1分鐘內(nèi)溶出度小于10％，5分鐘內(nèi)溶出度小于50％。更優(yōu)選膜劑可在水中1分鐘內(nèi)崩解，膜劑中藥物在水中1分鐘內(nèi)溶出度小于2％，5分鐘內(nèi)溶出度小于10％。
本發(fā)明所提供的口服膜劑組合物的配方及制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下述優(yōu)點1、制得的口服膜制劑在服用時口感好、易于吞咽，適用于兒童、老人和吞咽困難的患者。2、制備方法簡單，在制備過程中，采用成膜技術(shù)將包含藥物的混合液直接制成口服膜制劑，避免了常規(guī)方法需將包埋微粒固化、析出、洗滌、干燥后再制備成相應(yīng)劑型的過程。
具體實施例方式
以下通過實施例對本發(fā)明進一步詳細說明，但本發(fā)明不受這些實施例的任何限制。通過比較對比實驗例和本發(fā)明實施例所得的口服膜劑在口感、崩解時限、水中溶出度、人工胃液中的溶出度等方面的差異，從而驗證本發(fā)明的優(yōu)異性。
對比實驗例1 用羥丙甲基纖維素制備消旋卡多曲口服膜劑配方羥丙甲基纖維素250g阿斯巴甜 15g巧克力香精2g薄荷腦9g純化水1000ml消旋卡多曲50g乙醇 500ml增塑劑丙三醇15ml制備方法采用水溶性成膜劑羥丙甲基纖維素制備消旋卡多曲口服膜制劑。將羥丙基甲基纖維素(HPMC)加入純化水中溶脹，常溫下用攪拌器攪拌溶解，再將阿斯巴甜、巧克力香精和水溶性薄荷腦依次加入，攪拌溶解；另將消旋卡多曲溶解于乙醇后，常溫下將此消旋卡多曲乙醇溶液加入HPMC水溶液中，再加入增塑劑丙三醇，攪拌40分鐘，靜置脫氣后，采用流延成膜法，在聚酯剝離膜上延展干燥，得到厚度為100微米的膜，按劑量分割，包裝即得。
對比實驗例2 用聚丙烯酸樹脂制備消旋卡多曲口服膜劑配方聚丙烯酸樹脂250g消旋卡多曲 50g阿斯巴甜15g檸檬香精2g薄荷腦 9g乙醇500ml增塑劑丙三醇 15ml制備方法采用水不溶性成膜劑聚丙烯酸樹脂制備消旋卡多曲口服膜劑。70℃下將聚丙烯酸樹脂溶解在乙醇中，放置室溫后再將消旋卡多曲、薄荷腦依次加入并使其溶解，然后加入增塑劑丙三醇，攪拌40分鐘，靜置脫氣后，采用流延成膜法，在聚酯剝離膜上延展干燥，得到厚度為100微米的膜，按劑量分割、包裝即得。
實施例1用羥丙甲基纖維素、聚丙烯酸樹脂成膜劑制備消旋卡多曲口服膜劑配方A液聚丙烯酸樹脂100g消旋卡多曲 50g乙醇500ml
B液羥丙甲基纖維素150g阿斯巴甜 15g巧克力香精2g薄荷腦9g純化水1000ml增塑劑丙三醇15ml制備方法采用水溶性成膜劑羥丙甲基纖維素和水不溶性成膜劑聚丙烯酸樹脂制備消旋卡多曲口服膜制劑。70℃將聚丙烯酸樹脂溶解在乙醇中，放置室溫后再將消旋卡多曲溶解在上述聚丙烯酸樹脂的乙醇溶液中，制備成A液。將羥丙基甲基纖維素加入純化水中溶脹，常溫下用攪拌器攪拌溶解，再將阿斯巴甜、巧克力香精和水溶性薄荷腦依次加入，攪拌溶解，制備成B液。常溫下將A液加入B液中，加入丙三醇，攪拌40分鐘，靜置脫氣后，采用流延成膜法，在聚酯剝離膜上延展干燥，得到厚度為100微米的膜，按劑量分割，包裝即得。
將實施例1與對比實驗例1、對比實驗例2所得的口服膜劑進行比較，采用的檢驗方法如下(1)口感讓10名志愿者將用不同方法制備的但重量相同，含藥量相同的膜劑放入嘴中咀嚼2分鐘，比較味道和膜在口腔內(nèi)溶解的程度。
(2)崩解時限按照中國藥典2005年版二部，附錄X A檢測。分別取不同制備方法制備的樣品6片，加擋板，以溫度為37℃的水為介質(zhì)檢測，記錄膜劑全部通過篩網(wǎng)的時間。
(3)溶出度以水為介質(zhì)檢測不同制備方法的樣品。以十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以0.5％磷酸溶液(含0.5％三乙胺)-乙腈(64∶36)氨水調(diào)pH值為5.0作為流動相；檢測波長為210nm。理論塔板數(shù)以消旋卡多曲計均應(yīng)不低于3000。
取不同制備方法的樣品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X C第一法)，以水1000ml為介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，分別于1分鐘、5分鐘、30分鐘時各取溶液3ml，濾過，取續(xù)濾液1ml置10ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，作為供試品溶液。另精密稱取消旋卡多曲對照品適量，置50ml量瓶中，用流動相溶解，并稀釋至刻度；取1ml置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，作為對照品溶液。分別取對照品溶液和供試品溶液各50ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法計算膜劑的溶出度。
表1 不同膜劑的比較

對比實驗例1采用水溶性成膜劑，在水中崩解快，在口腔內(nèi)可溶化，易于吞咽；但在水中溶出快，對于不良口感較嚴(yán)重的消旋卡多曲，即使加入大量矯味劑，也不能改善其苦味。對比實驗例2選用水不溶性的膜材，在水中不崩解，溶出量小，在口腔不溶，可避免消旋卡多曲苦味的溶出；但整塊膜劑吞咽困難，尤其對于兒童和吞咽困難的患者。實施例1采用的方法是將水溶性成膜材料和水不溶性成膜材料制成分散均一的體系并制備成膜，在水中崩解快，溶出慢，口服后，羥丙甲基纖維素在口腔中溶解，釋放矯味劑，同時使膜劑軟化，破裂成小塊；消旋卡多曲包埋在聚丙烯酸樹脂中，對口感影響?。挥盟疀_服后，膜劑在體內(nèi)將化合物釋放，整體感覺口感好，易于吞咽。
實施例2-17按表2、3的配方及工藝參數(shù)，并依照實施例1所述的方法制備口服膜劑。
表2 實施例2-9的配方(單位g)


表3實施例10-17配方(單位g)



檢測實施例2至17制備的膜劑的口感、崩解時限、水中溶出度，結(jié)果見表4。
表4實施例2至17的檢測結(jié)果


實施例18 用十八醇、羥丙基甲基纖維素成膜劑制備匹伐他汀口服膜制劑配方A液十八醇 30g匹伐他汀10g吐溫80 5gB液羥丙基甲基纖維素350g阿斯巴甜8g檸檬香精2g水溶性薄荷腦9g純化水 1300ml增塑劑丙三醇 10ml制備方法將十八醇加熱至50℃融熔，再將匹伐他汀、吐溫80加入到十八醇中，攪拌均勻，制備成A液。將羥丙基甲基纖維素加入純化水中溶脹，常溫磁力攪拌器攪拌溶解，再將糖精鈉、檸檬香精和水溶性薄荷腦依次加入，攪拌溶解，制備成B液。50℃將A液加入B液中，再加入增塑劑丙三醇，攪拌1小時，采用流延成膜法，在聚酯剝離膜上延展干燥，得到厚度為80微米的膜，按劑量分割、包裝即得。
實施例19-21，按表5的配方及工藝參數(shù)，并依照實施例18所述的方法制備口服膜劑。
表5 實施例19至21配方(單位g)


檢查實施例18至21制備的膜劑的口感、崩解時限、水中溶出度，結(jié)果見表6。
表6 實施例19-21的檢測結(jié)果

以上實施例并不是本發(fā)明的全部，在本發(fā)明所述參數(shù)范圍內(nèi)，均可實現(xiàn)本發(fā)明所述效果。
權(quán)利要求
1.一種可掩蓋活性藥物不良氣味的口服膜劑組合物，其特征在于該組合物包括一種有不良氣味的活性藥物，可藥用的水不溶性高分子材料、固態(tài)的有機酯、固態(tài)的有機醇、固態(tài)的有機酸中的至少一種，可藥用的水溶性高分子材料；其中活性藥物與藥用水不溶性的高分子材料和/或固態(tài)的有機酯、固態(tài)的有機醇、固態(tài)的有機酸的比例為1∶1-10，藥用水不溶性的高分子材料和/或固態(tài)的有機酯、固態(tài)的有機醇、固態(tài)的有機酸與藥用水溶性高分子材料的比例為10.5-50。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服膜劑組合物，其中所述的活性藥物選自消旋卡多曲、羅紅霉素、伏格列波糖、米格列奈、恩替卡韋、鹽酸托烷司瓊、氯雷他定、地氯他定、氟西汀、舍曲林、西酞普蘭、扎來普隆、西地那非、佐米曲普坦、美洛昔康、燈盞花素、鹽酸美金剛、非那雄胺、蘭索拉唑、他莫昔芬、伏立康唑、纈沙坦、辛伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀、硝苯地平、氨氯地平、丹參酮、銀杏內(nèi)酯、銀杏黃酮、益心酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口服膜劑組合物，其中所述可藥用的水不溶性高分子材料選自聚丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素；可藥用水不溶性的固態(tài)有機酯、固態(tài)有機醇、固態(tài)有機酸選自膽固醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、蓖麻油蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、十八醇、鯨蠟醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口服膜劑組合物，其中所述的可藥用水溶性高分子材料選自纖維素衍生物、聚乙烯醇、明膠、阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸及其鹽、淀粉、糊精、玉米朊、卡波姆、泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、淀粉衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的口服膜劑的制備方法，它包括以下步驟(1)用溶劑1將輔料1在0℃-100℃溶解，或?qū)⑤o料1在50℃-100℃融熔后，再將藥物加入上述液體中，使其溶解或分散均勻，得A液，其中所說的輔料1包括不溶于溶劑2的可藥用水不溶性高分子材料、固態(tài)的有機酯、固態(tài)的有機醇、固態(tài)的有機酸中的至少一種；(2)用溶劑2將輔料2在0℃-100℃溶解，得B液，其中輔料2包括至少一種可藥用的水溶性高分子材料，還可以包括或不包括矯味劑；(3)在0℃-100℃的溫度下，將A液加入B液中，再加入增塑劑，用攪拌器攪拌或乳勻機乳勻5分鐘至120分鐘，使兩種溶液相互分散混勻，得到分散均勻的液體；(4)采用溶劑法、擠出法或流延成膜法將上述液體制成膜劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中溶劑1選自醇類、酯類、醚類、酸類、酮類、烷類、低分子量聚乙二醇中的一種或幾種的混合物；溶劑2選自水、醇類、酸類、低分子量聚乙二醇中的一種或幾種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法，其中所述的溶劑1為乙醇、丙酮、乙酸乙酯、異丙醇中的一種或幾種的混合物；溶劑2為水。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，按重量百分比計，其中所述的A液中，溶劑1占A液總量的0-98.9％，輔料1占A液總量的1-99.5％，藥物成份占A液總量的0.1-40％，輔料1中的水不溶性材料占輔料1總量的50-100％；B液中，溶劑2占B液總量的40-99％，輔料2占B液總量的1-60％，輔料2中的水溶性高分子材料占輔料2總量的50-100％；A液與B液的比例按重量份計為1∶0.1-100。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可掩蓋活性藥物不良氣味的口服膜劑組合物及其制備方法，該組合物中活性藥物與藥用水不溶性材料的比例為1∶1－10，藥用水不溶性材料與藥用水溶性高分子材料的比例為1∶0.5－50，其制備方法詳見說明書。藥物包埋在不溶于水的材料內(nèi)，而矯味劑混合在水溶性高分子材料中，制成口感好，易于吞咽的口服膜劑。
文檔編號A61K47/34GK101084884SQ20071011810
公開日2007年12月12日 申請日期2007年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月28日
發(fā)明者李妍 申請人:托新權(quán)