專利名稱：一種含有天然植物提取物或單體的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用或功能性保健品用組合，具體地說，是一種含有天然植物提取物或單體的組合物及其在藥物、功能性保健品方面的應(yīng)用。組合物可用于治療和/或預(yù)防糖尿病、心腦血管疾病、老年癡呆癥、高脂血癥，以及用于具有輔助降血脂功能、輔助降血糖功能、抗氧化功能、輔助改善記憶功能的功能性保健品中。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病及糖尿病是嚴(yán)重威脅人類健康的致死疾病，目前腦卒中、冠心病、糖尿病的發(fā)病率愈來愈高，而且日趨低齡化，是除惡性腫瘤外死亡率最高的疾病。針對(duì)這三種慢性疾病，人類目前尚無根治辦法。
心腦血管疾病及糖尿病是一組高度相關(guān)的疾病，同一個(gè)患者往往同時(shí)罹患上述三種疾病中的多種疾病，比如同時(shí)患有冠心病和糖尿病。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，上述疾病的發(fā)生、發(fā)展有著眾多相同的病理機(jī)制，這些病理改變或互為因果、或互為相加，從而導(dǎo)致疾病發(fā)生。
目前，醫(yī)學(xué)界公認(rèn)，胰島素抵抗(IR)是心腦血管疾病及糖尿病共有的發(fā)病機(jī)制。機(jī)體因?yàn)楦鞣N原因產(chǎn)生胰島素抵抗后，會(huì)造成一系列的病理改變，比如肥胖、高血脂、糖耐量降低等。隨著時(shí)間的推移，就會(huì)逐步產(chǎn)生高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化，從而導(dǎo)致冠心病及腦卒中。當(dāng)然，胰島素抵抗本身就是糖尿病的早期表現(xiàn)，其自然病程必定會(huì)導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。由于這些共同的致病因素，人們逐漸認(rèn)識(shí)到，上述疾病的高危人群，往往具備肥胖、高血脂、高血壓、糖耐量異常等癥狀，醫(yī)學(xué)上稱之為代謝綜合癥(MS)。具備MS表現(xiàn)的人，其發(fā)生心腦血管疾病及糖尿病的幾率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常人，可以說MS是心腦血管疾病及糖尿病的“前兆”疾病，防治MS實(shí)際上是預(yù)防心腦血管疾病及糖尿病的發(fā)生。
因此，對(duì)于存在胰島素抵抗但尚未發(fā)病的人群，針對(duì)胰島素抵抗進(jìn)行治療干預(yù)，是預(yù)防上述疾病發(fā)生必需且有效的手段。
如果冠心病、腦卒中已經(jīng)發(fā)生，無論是急性期還是恢復(fù)期治療也同樣有共同的干預(yù)靶點(diǎn)，比如抗氧化及抗炎。對(duì)于急性期治療，抗氧化及抗炎藥物可以減少細(xì)胞的死亡，最大限度的保留功能。對(duì)于恢復(fù)期治療，抗氧化及抗炎及降低血脂可以延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，降低再次發(fā)生血栓(或出血)的可能性。
由上可知，抗胰島素抵抗、抗氧化、抗炎性反應(yīng)及降血脂是MS、心腦血管及糖尿病共同、必需的防治靶點(diǎn)。
遺憾的是，現(xiàn)有技術(shù)尚無法提供同時(shí)具備上述四種藥理作用的單藥?，F(xiàn)有藥物往往都是針對(duì)單個(gè)病理機(jī)制(靶點(diǎn))進(jìn)行干預(yù)(治療)。比如，抗高血壓藥物只針對(duì)高血壓，降血脂藥物只針對(duì)高血脂，糖尿病藥物只針對(duì)糖尿病，等等。因此，在治療上一個(gè)患者往往要使用多種藥物，這不但造成患者服藥不便，更為嚴(yán)重的是眾多藥物往往會(huì)帶來更多的副作用，也同時(shí)給醫(yī)生的臨床治療決策帶來困難。
所以，本領(lǐng)域?qū)π哪X血管疾病及糖尿病防治的多靶點(diǎn)藥物有著強(qiáng)烈的需求。
醫(yī)藥界多年的實(shí)踐使人們認(rèn)識(shí)到，單一化合物很難滿足多靶點(diǎn)藥理作用需求。因此，本領(lǐng)域科研人員開始考慮降多種現(xiàn)有化合物組合成復(fù)方藥物使用，以便滿足需求。同時(shí)，也有愈來愈多的人將目光投向“天然”植物藥物，因?yàn)樘烊凰幬镉兄瘜W(xué)合成藥物所不可替代的優(yōu)勢(shì)。并且，隨著現(xiàn)代科學(xué)的高速發(fā)展，植物藥中各種成分可以被快速分離及鑒定，這為天然藥物的發(fā)展打下了良好的基礎(chǔ)。
近年來，醫(yī)藥界在本領(lǐng)域藥用植物研究方面做了諸多工作，加強(qiáng)了對(duì)生物活性物質(zhì)的分析和研究，以期進(jìn)一步明確其功效。然而，取得的成效是有限的。這主要是由于心腦血管及糖尿病的致病機(jī)理復(fù)雜，常伴有不同類別的一種或多種并發(fā)癥，已有的單一天然活性成分難以全方位奏效。
據(jù)報(bào)道，梔子苷和芍藥苷均能降低血糖，但是各自作用機(jī)制并不十分清楚(參見桅子降血糖作用的實(shí)驗(yàn)研究中藥新藥與臨床藥理2006年1月，第17卷第1期)；中藥新藥與臨床藥理2006，17(1)1-3；Planta Med 1997，63(4)323)?？Х弱？鼘幩帷⑸炙庈沼锌寡趸?、抗炎、降血脂等作用(參見中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)Chinese Pharmacological Bulletin 2003 Sep；19(9)965～70)。
對(duì)于植物藥而言，最大的優(yōu)勢(shì)在于具有多靶點(diǎn)藥理作用，但其劣勢(shì)也是明顯的，那就是單味藥活性(藥效)較低。因此，合理的植物藥開發(fā)方向不是采用多味藥增加藥理作用靶點(diǎn)，而是用盡可能少的味藥取得協(xié)同作用，提高藥效。
然而，迄今為止，針對(duì)咖啡?？鼘幩?、芍藥能否與梔子聯(lián)合應(yīng)用，三者的作用機(jī)制是加合、協(xié)同還是拮抗等基礎(chǔ)問題，現(xiàn)有技術(shù)沒有提供科學(xué)依據(jù)、甚至沒有類似的暗示或嘗試。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人在前期系列研究的基礎(chǔ)上，對(duì)梔子與其他植物活性成分聯(lián)用的潛力進(jìn)行了大量的有益探索，并取得了諸多喜人的結(jié)果。
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供梔子、單和/或二咖啡?？鼘幩?、芍藥的組合在治療和/或預(yù)防代謝綜合征、糖尿病及其并發(fā)癥、心腦血管疾病、老年癡呆癥、高脂血癥等疾病中的應(yīng)用。
以下對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述。
代謝綜合征、糖尿病在本發(fā)明人前期的研究中，已經(jīng)就咖啡?？鼘幩崤c梔子及咖啡酰奎寧酸與梔子的組合在糖尿病及心腦血管疾病、老年癡呆癥、高脂血癥等疾病中的應(yīng)用做過研究并證明有良好的療效。但是，這兩種組合前者在降低機(jī)體胰島素抵抗方面的作用較弱，后者在提高機(jī)體胰島素分泌方面作用較弱。對(duì)此，我們選用芍藥加入上述組合，期待對(duì)MS最關(guān)鍵的發(fā)病因素產(chǎn)生有益作用，同時(shí)還可以提高糖尿病的治療效果，結(jié)果出乎意料的令人滿意。
在現(xiàn)有技術(shù)中，有關(guān)咖啡?？鼘幩崤c芍藥、梔子的組合聯(lián)用方案沒有提供足夠的技術(shù)甚至理論上的支持。
我們根據(jù)以下機(jī)制設(shè)計(jì)了本發(fā)明藥物聯(lián)用①芍藥苷的降血糖機(jī)制與胰島素?zé)o關(guān)，它是通過提高葡萄糖的利用度來發(fā)揮作用的，這對(duì)改善機(jī)體胰島素抵抗有積極意義；②單/二咖啡酰奎寧酸、咖啡酸具有抗氧化、降低血粘度、抑制血小板聚集等作用，改善微循環(huán)；③梔子苷促進(jìn)胰島素分泌，從而增強(qiáng)了組合物降血糖方面的作用；④芍藥苷對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響。
在后述的實(shí)驗(yàn)中證明本發(fā)明藥物組合對(duì)代謝綜合征有著極好的治療效果，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員無法預(yù)測(cè)的。
本發(fā)明組合還適于治療糖尿病(尤其是II型糖尿病)及其并發(fā)癥例如糖尿病性腎病(DN)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病合并高血壓、高血脂癥等。
期望不受任何理論或組方所限，在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，本發(fā)明人推測(cè)這是由于梔子苷和單/二咖啡?？鼘幩?、芍藥作用于不同靶點(diǎn)，尤其是在不同病理階段發(fā)揮治療作用，發(fā)揮了藥物聯(lián)用的整體治療優(yōu)勢(shì)。尤其值得注意的是，與單獨(dú)使用的單/二咖啡酰奎寧酸、芍藥或梔子相比，本發(fā)明組合物顯著降低了受試動(dòng)物胰島素抵抗。
心腦血管疾病、老年癡呆癥二者聯(lián)用的有益效果并不僅局限于糖尿病及其并發(fā)癥中。在進(jìn)一步的研究中，我們還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明藥物組合在心腦血管疾病(尤其是缺血性疾病)、老年癡呆癥的治療和/或預(yù)防中也表現(xiàn)出極好的治療效果。
所述心腦血管疾病例如包括冠心病、腦卒中(也稱腦中風(fēng))、心肌梗塞，和所述老年癡呆癥包括阿爾茨海默病(簡(jiǎn)稱AD)或腦血管性癡呆(簡(jiǎn)稱VD)。
這可能是在以下作用中表現(xiàn)出的協(xié)同作用①抗血小板聚集作用(抑制血小板的聚集與分泌，改變血小板和管內(nèi)皮細(xì)胞的前列腺素代謝途徑，使血管內(nèi)環(huán)境趨向防止血小板聚集、防止血栓形成及血管內(nèi)皮破損)；②調(diào)節(jié)血脂作用(使甘油三酯和總膽固醇降低，高密度脂蛋白稍增加，肝臟合成極低密度脂蛋白減少，這三種變化都能積極防止動(dòng)脈硬化的發(fā)生)；③調(diào)節(jié)糖代謝作用(將糖尿病患者的血糖水平控制在理想范圍內(nèi)，改善脂肪代謝障礙，控制膽固醇的合成)；④抗氧化作用(激活人體內(nèi)的SOD，抑制自由基的作用，抑制脂質(zhì)過氧化物對(duì)體內(nèi)生物膜正常功能的破壞，減少動(dòng)脈、尤其是小動(dòng)脈的硬化機(jī)會(huì))；有利的是，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明藥物組合還表現(xiàn)出顯著的抗炎性反應(yīng)作用施用本發(fā)明藥物后，受試動(dòng)物的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的受抑制程度，與其體內(nèi)炎性標(biāo)志物CRP(或者M(jìn)CP-1)的降低水平相平行，這明顯提示本發(fā)明藥物組合物通過抑制血管發(fā)生炎性反應(yīng)，從而抑制了脂質(zhì)沉著引起動(dòng)脈硬化的機(jī)會(huì)，降低了腦卒中復(fù)發(fā)或死亡的重要危險(xiǎn)因素。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供于單和/或二咖啡酰奎寧酸和芍藥、梔子在制備用于防止心腦血管疾病復(fù)發(fā)的藥物中的應(yīng)用。在臨床應(yīng)用時(shí)，醫(yī)師可以根據(jù)患者的年齡、體制、嚴(yán)重程度等因素，制定個(gè)體給藥方案，例如給予1/5-1倍治療/預(yù)防有效量的本發(fā)明藥物組合物。眾所周知，長(zhǎng)期口服給藥比較適于預(yù)防復(fù)發(fā)。
高脂血癥在針對(duì)上述疾病的研究中，還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合具有調(diào)節(jié)血脂的作用。
本發(fā)明組合及相應(yīng)制劑本發(fā)明組合是指以單獨(dú)含有梔子、單和/或二咖啡?？鼘幩?、芍藥的獨(dú)立制劑形式供聯(lián)合施用，或者以同時(shí)含有三者的組合物/產(chǎn)品形式提供。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供用于含有梔子、芍藥、單和/或二咖啡?？鼘幩岬乃幱媒M合物，由2-98wt.％的活性組分和98-2wt.％的藥用輔料組成，其中以梔子苷、單/二咖啡?？鼘幩?、芍藥苷計(jì)，三者的重量份均為10-200，優(yōu)選15-150，更優(yōu)選20-100。
本發(fā)明組合物中，所述活性組成包括a).以單和/或二咖啡?？鼘幩釣橹饕钚猿煞值奈镔|(zhì)可以自多種植物提取出來的單/二咖啡?？鼘幩幔绾袉魏?或二咖啡?？鼘幩岬闹参锾崛∥铮鐭舯K細(xì)辛水提取物；含有咖啡酸、單寧酸(丹寧酸)、單咖啡?？鼘幩?如綠原酸)的咖啡提取物，優(yōu)選其中不含咖啡因；含有綠原酸和/或異綠原酸的金銀花、杜仲提取物；或直接取綠原酸、或者其它單咖啡?？鼘幩帷⒒蛘叨Х弱？鼘幩帷?br> 單/二咖啡?？鼘幩帷⒖Х人釀t來源很為廣泛。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，本發(fā)明所用單/二咖啡?？鼘幩岬膩碓床⒉痪窒抻谏鲜鲋参铩Ｔ囼?yàn)表明，只要含有單和/或二咖啡?？鼘幩?，其它植物或植物部位(提取物)也可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，例如茜草科咖啡屬咖啡豆或菊科植物，蒼耳子、向日葵、艾葉、茼蒿、燈盞細(xì)辛、茵陳、旋覆花、紫菀、菜薊、山萵苣、林蔭千里光，及蜂膠、杜仲、金銀花及其它忍冬科植物、繼木、咖啡、可可樹、北劉寄奴、狹葉紫錐花、苦丁茶及其它冬青屬植物、甘薯葉、甘薯、梔子、土豆、常春藤屬植物、或魚眼草屬植物。同時(shí)，需要指出的是，采用這些植物提取單和/或二咖啡?？鼘幩峄蛳鄳?yīng)單體的提取和制備方法為已知技術(shù)，例如藥物分析雜志2005年，25(7)751-755、瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)1999年，22(6)469-470、醫(yī)學(xué)綜述2004年，10(4)249-250、EP0299107、US5401858、ZL01115358X、ZL031287298、ZL99105113、ZL200310113536、ZL94102414、ZL97109109、ZL01144170、ZL02133448、ZL02811814、ZL02824704、ZL03110999、ZL03134575、ZL200310111180、ZL200510000484、ZL03117754，在此不作贅述。
由于單咖啡?？鼘幩岷投Х弱？鼘幩?，其藥理功效具有極大的相同性，并且，自植物中提取的咖啡?？鼘幩嵬菃?、二咖啡?？鼘幩岬幕旌衔?，甚至還含有少量三咖啡酰奎寧酸，且單、二咖啡?？鼘幩嵋渤Ｊ歉鞣N同分異構(gòu)體的混合物質(zhì)(也即總咖啡酸酯)。因此，本發(fā)明既可以采含有單咖啡酰奎寧酸、或含有二咖啡?？鼘幩岬闹参锾崛∥锘騿误w，也可采用單咖啡?？鼘幩釂误w、二咖啡?？鼘幩釂误w的混合物，也可以采用含有單、二、三咖啡?？鼘幩岬奶崛∥?。
其中，根據(jù)咖啡酰基取代位置不同，可將單咖啡酰奎寧酸分為3-咖啡?？鼘幩?綠原酸)、5-咖啡?？鼘幩?異綠原酸)，或者它們的混合物。二咖啡?？鼘幩岱譃?，5-二-O-咖啡?？鼘幩帷?，3-二-O-咖啡?？鼘幩?、1，4-二-O-咖啡酰奎寧酸、3，5-二-O-咖啡?？鼘幩?、3，4-二-O-咖啡?？鼘幩帷?，5-二-O-咖啡酰奎寧酸。可單獨(dú)或者采用上述單、二咖啡?？鼘幩岬幕旌衔?，例如綠原酸、異綠原酸、3，4-位、3，5-位、1，5-位二咖啡?？鼘幩岬幕旌衔?，或者例如含有1，5-位二咖啡?？鼘幩岬奶崛∥?，或者例如綠原酸單體、3，5-二-O-咖啡酰奎寧酸單體、和/或1，5-位二咖啡?？鼘幩釂误w。上述二咖啡?？鼘幩嵫苌锘蛩幱名}也適于本發(fā)明。
b).以梔子苷(即京尼平苷，Geniposide)為主要活性成分的物質(zhì)含有梔子總苷的梔子提取物，例如梔子的水提取物、醇提取物，或梔子總苷，或梔子苷單體或其衍生物。梔子總苷是指環(huán)烯醚萜總苷的混合物，其中的主要活性成分梔子苷，還可含有羥異梔子苷(gardenoside)、山梔子苷(shazhiside)、梔子酮苷(gardoside)及京尼平酸苷，其中也可含有藏紅花素(crocin)、藏紅花酸(crocetin)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，梔子苷的提取和制備方法為已知技術(shù)(例如中國(guó)專利申請(qǐng)CN200510026143.0、CN02124158.9、ZL03109126、ZL 03122071、ZL 03137512、ZL 03137512、ZL200310111038)，在此不作贅述。
C).以芍藥苷(Paeoniflorin)為主要活性成分的物質(zhì)芍藥(白芍、赤芍、川赤芍)的干燥根粉末、含有苷類化合物(優(yōu)選為芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷)的提取物、或芍藥苷單體。另外，研究表明，同時(shí)含有芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、羥基芍藥苷、氧化芍藥苷、苯甲酰芍藥苷、芍藥新苷等的有效部位也是有益的。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，本發(fā)明芍藥苷類的來源并不局限于芍藥，含有芍藥苷類的其它植物(例如牡丹皮)也可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，其提取和制備方法為已知技術(shù)，在此不作贅述。
本發(fā)明組合物中，芍藥可以選擇藥味直接粉碎成粉末入藥，也可以相當(dāng)于上述中藥材生藥量的提取物或其它形式入藥。因此，本發(fā)明藥物組合物的芍藥活性組成包括藥材原粉、脂或水溶性提取物、有效部位、或有效成分，或者采用現(xiàn)有技術(shù)中已有的制品形式。
有利的是，上述活性成分當(dāng)以提取物形式入藥時(shí)，梔子苷在所述提取物中的純度為20-98wt％、優(yōu)選50％、90wt％或98wt％，芍藥苷在所述提取物中的純度為2-98wt％、優(yōu)選25％、50％、80wt％或98wt％；單/二咖啡?？鼘幩嵩谒鎏崛∥镏械募兌葹?-98wt％、優(yōu)選40％、85wt％或98wt％。
在上下文中，“本發(fā)明(藥用)組合”所涉及的術(shù)語“梔子”、“單/二咖啡酰奎寧酸”、“芍藥”具有上述定義。
下面的試驗(yàn)將證實(shí)按照本發(fā)明描述的具有上述定義之“梔子”、“單/二咖啡?？鼘幩帷迸c“芍藥”的組合，具有本發(fā)明所述的有益效果。鑒于現(xiàn)有技術(shù)中業(yè)已存在著相當(dāng)成熟有效的制備上述定義組分的技術(shù)，在此不作重點(diǎn)描述。例如，可以采用現(xiàn)代提取和分離技術(shù)以提高活性物質(zhì)的純度、盡量除去不需要的雜質(zhì)，類似的技術(shù)在現(xiàn)有技術(shù)中已相當(dāng)成熟有效，例如大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(2005年，291-92)、甘肅中醫(yī)(2005年，759-60)、佳木斯大學(xué)學(xué)報(bào)自然科學(xué)版(2004年，187-89)、山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(2003年，4316-317)、現(xiàn)代食品與藥品雜志(2006年，376-78)、中國(guó)藥師(2006年，2100-101)、ZL98112256、ZL98112256、ZL200310114437.X、ZL01128909.0、ZL01128909、ZL99814365、ZL96115742.9、ZL200610065718、ZL200310104132、EP0299107、US5401858、中國(guó)專利申請(qǐng)ZL200310113536、ZL01115358、ZL021109737、ZL021332983、ZL031131263、中草藥(1998年，29(10)664-9)、中成藥(1999年，21(12)644-5)、遼寧中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)(2002年，4(1)24)、時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥(2003年，12(7)392-3)；和ZL92108623、ZL00113019、ZL02110973、ZL02153750X、ZL03117754、ZL03141616、JP2000247890A、GB2317613A、中成藥(2004年，26(10)855-6)。
可針對(duì)梔子、芍藥苷類、單/二咖啡?？鼘幩岬娜芙馓匦院腕w內(nèi)吸收特點(diǎn)(華北國(guó)防醫(yī)藥2006，413-15；中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)2003，34(01)65-9；沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)1999，16(4)250-3；中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)1992，8(4)278-80，采用標(biāo)準(zhǔn)制劑技術(shù)，與藥用輔料一起制成適宜的口服或非腸道給藥劑型，類似的技術(shù)在現(xiàn)有技術(shù)中也已相當(dāng)成熟有效，例如片劑(ZL01115358、ZL03112999、ZL200310104199、ZL200310103556、ZL200410155481)；分散片(ZL03112974、ZL02153445)；口腔速崩片(ZL03102405、ZL200410016510、ZL200410041256)；混懸劑(ZL200410080266)、乳劑(ZL200410080265)、緩控釋制劑(ZL01117620、ZL02109758、ZL02116795、ZL02129313、ZL02134118、ZL03100021、ZL03133897)、滴丸(ZL01133515、ZL03135325、ZL200310119222、ZL200410014270)；軟膠囊(ZL01117620)；注射或輸液劑(ZL03129007、ZL200410008734、ZL200410022438、ZL200410080023、ZL93106319、ZL95104038、ZL97101107、ZL02155001、ZL021332983、ZL031279953、ZL03141614、ZL03113037、ZL2003101210259、ZL200410013845、ZL200410050868、ZL03133967、ZL01124953.6、ZL03117287.3、ZL03133967.0)；或含磷脂制劑(ZL03111469、ZL01138902、ZL03153496)。
本發(fā)明組合物臨床使用中，示例性的每日口服推薦劑量為單/二咖啡酰奎寧酸40-1000mg(優(yōu)選80-400mg)、芍藥苷10-120mg(優(yōu)選20-80mg)、梔子苷20-400mg(優(yōu)選40-200mg)。
本發(fā)明的上述藥物組合克服了已有藥物存在的作用單一、副反應(yīng)嚴(yán)重、服藥量大等缺點(diǎn)，代表了天然藥物治療和預(yù)防代謝綜合征、糖尿病及其并發(fā)癥、老年癡呆癥、心腦血管疾病、高脂血癥的發(fā)展趨勢(shì)。
功能性保健品本發(fā)明的第三個(gè)目的在于本發(fā)明組合在制備功能性保健品中的應(yīng)用，所述保健品由2-98wt.％的活性組分和98-2wt.％的保健品用輔料組成。
由于本發(fā)明組合物具備上述功效，也符合功能性保健品安全性的要求。因此，本發(fā)明上述組合也可作為制備功能性保健食品的主要功能成分、或作為增益劑摻加到食品、飲料中，供適應(yīng)人群長(zhǎng)期使用。而且，在本發(fā)明試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，含有本發(fā)明上述組合的功能性保健品至少具有下述保健功能輔助降血脂功能、輔助降血糖功能、抗氧化功能、輔助改善記憶功能。
同樣，功能性保健品制備技術(shù)也屬于已知技術(shù)。相對(duì)于可藥物而言，本發(fā)明組合物用于功能性保健品的來源、條件可以更為廣泛和寬松。例如，可以使用含有單和/或二咖啡?？鼘幩岬奶崛∥锖蜕炙幪崛∥?、梔子提取物組合，也可以直接選擇單和/或二咖啡?？鼘幩岷蜕炙庈?、梔子苷組合，也可以選擇含有咖啡?？鼘幩岬钠渌参锾崛∥锘蚴褂闷浠瘜W(xué)全合成、半合成物。在功能性保健品的功效成分構(gòu)成中，可以僅含有本發(fā)明組合，也可以是本發(fā)明組合加其它輔助或加強(qiáng)功效的成分，如添加維生素E用以增強(qiáng)抗氧化功效，在此不再贅述。
藥理藥效學(xué)試驗(yàn)研究一.代謝綜合征及糖尿病方面的藥理作用1.對(duì)鏈佐菌素所致糖尿病大鼠血糖和血清胰島素的影響方法取雄性SD大鼠按標(biāo)準(zhǔn)方法制備小劑量鏈佐菌素致糖尿病大鼠模型，3d后根據(jù)大鼠血糖值隨機(jī)分組，每組8只。
各組連續(xù)灌胃給藥8d，每日1次，空白組給予等量蒸餾水。最后一次給藥后2小時(shí)(二甲雙胍組1小時(shí))摘眼球取血，測(cè)定血糖和血清胰島素。
實(shí)驗(yàn)藥物陽性藥二甲雙胍組300mg/kg；咖啡酸酯組(mg/kg)二咖啡?？鼘幩?00；芍藥組(mg/kg)芍藥苷80梔子組(mg/kg)梔子提取物(梔子總苷含量60％)120；咖芍組(mg/kg)二咖啡?？鼘幩帷蒙炙庈眨?∶1160組合A組(mg/kg)二咖啡酰奎寧酸∶梔子提取物(梔子總苷含量60％)∶芍藥苷＝1∶10∶10100、50；組合B組(mg/kg)單/二咖啡?？鼘幩峄旌衔铩脳d子總苷∶芍藥苷＝10∶1∶10100、50；
組合C組(mg/kg)二咖啡?？鼘幩帷脳d子總苷∶芍藥苷＝1∶5∶1100、50；結(jié)果表1對(duì)鏈佐菌素所致大鼠糖尿病血糖及血清胰島素影響(X±s)

*與空白組對(duì)比，前后差值P＜0.5；**與空白組對(duì)比，前后差值P＜0.01實(shí)驗(yàn)表明二甲雙胍組可以有效降低本模型大鼠血糖，差異有顯著性，但不提高大鼠血清胰島素水平。梔子組對(duì)血清胰島素升高有顯著性影響，但無明顯降糖作用。二咖啡?？鼘幩峤M對(duì)血糖及血清胰島素均無顯著性影響，芍藥組及咖芍組可以降低血糖，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)胰島素水平無影響。
本發(fā)明組合物各劑量組均可降低大鼠血糖，其作用優(yōu)于二甲雙胍或與之相當(dāng)，各大劑量組可以提高血清胰島素。
2.對(duì)大鼠胰島素抵抗的影響2.1材料和方法雄性Wistar大鼠，體重(160±20)g，將大鼠隨機(jī)分為7組。
對(duì)照組繼續(xù)給予普通飼料(熱量360千卡/100g)喂養(yǎng)；高脂組給予含高飽和脂肪酸的飼料(熱量475千卡/100g)喂養(yǎng)；組合物A組給予高脂喂養(yǎng)的同時(shí)給予本發(fā)明組合物A(總咖啡?？鼘幩?mg、芍藥苷40mg、梔子苷80mg)/d；組合物B組給予高脂喂養(yǎng)的同時(shí)給予本發(fā)明組合物B(總咖啡酰奎寧酸80mg、芍藥提取物(芍藥苷60％)70mg、梔子苷5mg)/d；
芍藥組給予高脂喂養(yǎng)的同時(shí)給予芍藥20mg/d；梔子組給予高脂喂養(yǎng)的同時(shí)給予梔子苷80mg/d；咖啡?？鼘幩峤M給予高脂喂養(yǎng)的同時(shí)給予總咖啡?？鼘幩?0mg/d。
以上各組喂食11周時(shí)，分別行葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)，測(cè)定空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(Fins)和血漿同型半胱氨酸(Hcy)。
葡萄糖耐量試驗(yàn)以葡萄糖灌胃(劑量2g/kg體重)，于灌胃后30min、1、2h分別尾靜脈取血，測(cè)各時(shí)間點(diǎn)血糖值，并計(jì)算血糖曲線下面積(AUCglu)。
2.2結(jié)果表2試驗(yàn)結(jié)束時(shí)各組代謝指標(biāo)的比較(X±S，n＝8)

注與對(duì)照組比較，#P＜0.01；與組合物A、B組比較，*P＜0.01；與高脂組比較，^P＜0.05。
討論胰島素抵抗(IR)和高Hcy是代謝綜合征的重要因素，大量研究顯示兩者均與心腦血管疾病以及2型糖尿病患者大、微血管并發(fā)癥的發(fā)病率和病死率相關(guān)，輕到中度的高同型半胱氨酸血癥顯著增加心、腦血管疾病發(fā)病率和病死率。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明組合物兩組可以顯著改善高脂飲食后大鼠的胰島素抵抗水平、降低血糖、Hcy及體重，與高脂組、梔子組、咖啡?？鼘幩峤M比較具有顯著性差異(P＜0.01)，與芍藥組相比效果也有提高。
因此，本發(fā)明組合物對(duì)于MS的主要因素具有明顯治療效果，且好于單獨(dú)施用的芍藥、咖啡?？鼘幩峒皸d子苷，表明組合物具有協(xié)同作用。
3.對(duì)胰島素抵抗(IR)模型大鼠調(diào)脂作用3.1材料和方法健康SD大鼠，體重(180±15)g，80只，雌雄各半，完全隨機(jī)分為7組正常對(duì)照組、模型組、洛伐他汀(captopril，1mg/kg)組、芍藥苷組(40mg/kg)、梔子組(20mg/kg)、綠原酸酸組(20mg/kg)、本發(fā)明組合物兩組(含綠原酸70％的金銀花提取物+芍藥苷+梔子總苷15∶1∶20，30mg/kg)、(含綠原酸95％的杜仲提取物+芍藥苷+梔子提取物(總苷85％)1∶15∶20，20mg/kg)，每組10只動(dòng)物。正常對(duì)照組喂基礎(chǔ)飼料，其余大鼠喂高脂、高糖飼料(基礎(chǔ)飼料42％、豬油23％、蔗糖24％、食鹽5％)，并飲用1％的食鹽水。高脂、高糖和高鹽飼養(yǎng)8周后，大鼠飲食條件不變，模型組和正常對(duì)照組大鼠肌肉注射50％丙二醇0.8ml/kg，其余各組大鼠分別肌注相應(yīng)的藥物，每天1次，連續(xù)給藥4周。
3.2結(jié)果對(duì)IR模型大鼠血脂水平的影響連續(xù)給藥4周末，模型組、芍藥組、咖啡?？鼘幩峤M、梔子組TC、TG、LDL-C水平均顯著高于正常對(duì)照組(P＜0.01)，而HDL-C水平與正常對(duì)照組差異不顯著。洛伐他汀組、本發(fā)明組合物各組TC、LDL和TG水平(P＜0.01或P＜0.05)均顯著低于模型組。
討論胰島素抵抗時(shí)胰島素感受性下降，體內(nèi)血液循環(huán)中正常濃度的胰島素引起的生物效應(yīng)低于正常。IR常伴有胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取抵抗、糖耐量減退、高胰島素血癥、高血壓病、冠心病、脂質(zhì)代謝紊亂等。IR與高血脂之間相互作用，導(dǎo)致病情不斷發(fā)展和惡化。
本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示本發(fā)明組合物具有降低IR大鼠血脂的作用，效果明顯優(yōu)于相應(yīng)的單組分應(yīng)用。
二.心腦血管方面的藥理作用1.對(duì)大鼠試驗(yàn)性腦缺血的保護(hù)作用(對(duì)腦水含量的影響)將體重160-180g大鼠隨機(jī)分組，試驗(yàn)前9天及術(shù)前1hr每天口服給藥一次。結(jié)扎雙側(cè)頸動(dòng)脈造成急性實(shí)驗(yàn)性不完全缺血模型。
組合物梔子苷+綠原酸+芍藥提取物(芍藥苷65％)20∶1∶20表3對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血大鼠腦水含量的影響(X±S)(n＝10)

與對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01由上表可知，本發(fā)明各組、依達(dá)拉奉以及單組方的芍藥提取物組對(duì)不完全性腦缺血引起的腦水腫均顯示出保護(hù)作用，梔子及綠原酸組無作用。但是與腦缺血模型組比較，組合物組40mg/kg以上劑量組使腦含水量減少更加顯著(P＜0.01)，表明其對(duì)不完全性腦缺血引起的腦水腫有顯著的保護(hù)作用，且好于單組分組及依達(dá)拉奉組。
2.防止血管成形術(shù)后再狹窄血管成形術(shù)后再狹窄(RS)，其發(fā)病率高達(dá)30-50％。由于血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)的異常增殖，是RS的病理特征，因此抑制VSMCs異常增殖成為世界性心血管研究預(yù)防RS的重要手段。
2.1材料本發(fā)明藥物組合A梔子總苷+芍藥苷+總咖啡酰奎寧酸(含有綠原酸、異綠原酸、二咖啡?？鼘幩峒翱Х人?1∶4∶15，以10、20、40mg/kg注射；本發(fā)明藥物組合B梔子苷+芍藥提取物(芍藥苷80％)+總咖啡?？鼘幩?含有綠原酸、異綠原酸、二咖啡?？鼘幩峒翱Х人?10∶20∶2，以10、20、40mg/kg注射；空白對(duì)照組生理鹽水；陽性對(duì)照藥(注射)芍藥苷，10mg/kg；總咖啡酰奎寧酸注射(含綠原酸、異綠原酸、二咖啡?？鼘幩峒翱Х人?，10mg/kg；梔子苷，10mg/kg；2.2方法血管平滑肌細(xì)胞分離、培養(yǎng)、鑒定，參照文獻(xiàn)(Piper HM編輯，Cell CultureTechinques in Heart and Vessel Research.Springer-VerlagGermany.1990280)操作。
待90％VSMCs匯合后，經(jīng)胰蛋白酶消化后種于培養(yǎng)碟內(nèi)，加10％FBS+SMWM過夜培養(yǎng)，使細(xì)胞貼壁，細(xì)胞匯合約80％，再換成無血清DMEM(含青霉素100U/ml，鏈霉素100μg/ml)繼續(xù)培養(yǎng)24h，使細(xì)胞生長(zhǎng)同步，最后換成10％FBS+DMEM，并隨機(jī)加入藥物，各濃度用DMEM稀釋至10μl/孔。
3H-TdR摻入實(shí)驗(yàn)置換每孔1ml的DMEM，加入luCi的3H-TdR，用液體閃爍計(jì)數(shù)器(1900CA)測(cè)定各孔的CPM值。
細(xì)胞存活率＝貼壁細(xì)胞/總細(xì)胞數(shù)(貼壁細(xì)胞+不貼壁細(xì)胞)2.3結(jié)果結(jié)論本實(shí)驗(yàn)用細(xì)胞計(jì)數(shù)法分析，各組藥物對(duì)細(xì)胞增殖的影響與對(duì)平滑肌細(xì)胞3H-TdR摻入基本一致，并且測(cè)得細(xì)胞存活率沒有明顯影響，均在90％以上。
本發(fā)明藥物組合物各組、芍藥苷、總咖啡?？鼘幩釋?duì)血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)的異常增殖具有抑制作用，其中本發(fā)明藥物組合物最強(qiáng)，總咖啡?？鼘幩?、和芍藥苷分別次之，梔子基本沒有作用。本發(fā)明藥物組合與芍藥苷和總咖啡酰奎寧酸比較，組間具有顯著性差異。
三.老年癡呆方面的藥理作用1.對(duì)缺血再灌注制備的VD模型的作用大鼠分為模型組、梔子苷組、單咖啡?？鼘幩峤M(含有綠原酸、異綠原酸)、芍藥苷組和；本發(fā)明組合物A組(單咖啡酰奎寧酸+芍藥苷+梔子總苷1∶20∶2)；本發(fā)明組合物B組(二咖啡?？鼘幩?芍藥苷+梔子苷2∶20∶1)；本發(fā)明組合物C組去咖啡因的咖啡提取物(70％咖啡?？鼘幩岷?+芍藥提取物(60％芍藥苷含量)+梔子提取物(85％梔子苷含量)20∶2∶1；本發(fā)明組合物D組燈盞細(xì)辛水提取物(80％總咖啡酰奎寧酸含量)+芍藥苷+梔子苷1∶15∶15；在制備模型前連續(xù)口服給藥，然后用反復(fù)缺血再灌注制備VD大鼠模型，測(cè)定海馬組織中丙二醛(MDA)的含量。
表4.對(duì)再灌注制備的VD大鼠海馬組織中MDA含量的影響比較(n＝10)


與模型組比較，*P＜0.1，**P＜0.05，***P＜0.01上表顯示，本發(fā)明組合物各組和芍藥苷組均可降低大鼠海馬MDA含量，但以本發(fā)明組合物各組的作用最顯著，而單咖啡酰奎寧酸及梔子組則幾無作用。
四.抗氧化方面的藥理作用本發(fā)明組合物A、B梔子苷+芍藥苷+1，5-二-O-咖啡?？鼘幩?.∶1∶1，50mg/kg、梔子苷+芍藥苷+1，5-二-O-咖啡?？鼘幩?∶20∶1，50mg/kg灌胃；正常組生理鹽水灌胃；高血脂組生理鹽水灌胃；對(duì)照藥1，5-二-O-二咖啡酰奎寧酸(20mg/kg)；芍藥提取物(50mg/kg)；梔子苷(20mg/kg)灌胃；陽性對(duì)照藥羅格列酮組3mg/kg灌胃實(shí)驗(yàn)方法模型的建立SD大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后，隨機(jī)分組，每組8只。正常組喂基礎(chǔ)飼料，飲用清潔的自來水。其余大鼠喂高脂、高糖飼料(基礎(chǔ)飼料42％、豬油23％、蔗糖24％、食鹽5％)，并飲用1％的食鹽水。每日一次，藥物灌胃，連續(xù)4周后取血測(cè)定觀察指標(biāo)。
結(jié)果表5.對(duì)大鼠血清和肝臟LPO和SOD的影響(nmol/L)


與高血脂組比較*p＜0.05**p＜0.01；與對(duì)照藥比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；實(shí)驗(yàn)表明，單獨(dú)施用的二咖啡?？鼘幩?、芍藥提取物和梔子苷都表現(xiàn)出一定的抗氧化活性但并不明顯。本發(fā)明組合物具有顯著的抗氧化活性，效果優(yōu)于單獨(dú)施用的芍藥、1，5-二-O-二咖啡?？鼘幩岷蜅d子(P＜0.01)，表明本發(fā)明組合物中三者協(xié)同作用增強(qiáng)了各單味藥的抗氧化作用，起到協(xié)同作用增加了療效。
五.抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥理作用1.對(duì)兔實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化(AS)血管重構(gòu)的影響1.1材料本發(fā)明組合物梔子提取物(總苷50％)+芍藥苷+單/二咖啡?？鼘幩?/b>＝(1∶1∶10、20∶1∶1)，分別50mg/kg灌胃；正常對(duì)照組生理鹽水；模型組生理鹽水；對(duì)照藥單/二咖啡?？鼘幩?50mg/kg)、芍藥提取物(50mg/kg)、梔子總苷(50mg/kg)、普羅布考(25mg/kg)。
1.2實(shí)驗(yàn)方法將純種雄性新西蘭兔，隨機(jī)分組，飼養(yǎng)1周后，采用球囊損傷內(nèi)皮繼喂食高脂飼料的方法復(fù)制家兔實(shí)驗(yàn)性AS模型。觀察12周。
1.3測(cè)定項(xiàng)目及結(jié)果組織病理學(xué)光學(xué)顯微鏡下，正常對(duì)照組內(nèi)皮細(xì)胞完整未見異常改變；模型組動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞缺損，內(nèi)膜增生，6周時(shí)內(nèi)膜增生嚴(yán)重，管腔明顯狹窄而且大小不規(guī)則，細(xì)胞胞質(zhì)嗜酸性不明顯，出現(xiàn)大量大小不規(guī)則的泡沫細(xì)胞，有的可見脂肪壞死中心，內(nèi)膜下層可見大量梭形增生細(xì)胞；各給藥組內(nèi)皮缺損面減少，增厚明顯減輕，泡沫細(xì)胞減少，尤其以本發(fā)明組合物各組為最優(yōu)。
組織形態(tài)學(xué)最大內(nèi)膜厚度(MIT)、最小管腔直徑(MLD)、管腔面積(LA)、內(nèi)彈力膜圍繞面積(IELa)、外彈力膜圍繞面積(EELa)，并得出內(nèi)膜面積(IA)、中膜面積(MA)、管腔狹窄百分比(LS)，其中，IA＝IELa-LA；MA＝EELa-IELa；LS＝IA/IELa。
內(nèi)膜厚度已被證實(shí)可以作為早期動(dòng)脈硬化的有用指征，本實(shí)驗(yàn)現(xiàn)實(shí)在減小MIT、IA和LS、增加LA方面，各給藥組表現(xiàn)出不同程度作用。在抑制內(nèi)膜增殖方面，以本發(fā)明組合物和普羅布考組作用尤為明顯，顯著優(yōu)于梔子、芍藥和單/二咖啡酰奎寧酸組。
討論已知芍藥和咖啡酰奎寧酸對(duì)AS都有一定治療作用，但其抗AS的側(cè)重點(diǎn)不同，梔子、芍藥與咖啡酰奎寧酸的合用，配伍相對(duì)穩(wěn)定，不會(huì)產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)而失效或減損藥效，相反，由于治療機(jī)理的側(cè)重方向不同，可產(chǎn)生更顯著的協(xié)同作用，優(yōu)于芍藥、咖啡?？鼘幩釂斡玫男Ч?br> 六.抗炎性方面的藥理作用1.對(duì)二甲苯致小鼠皮膚毛細(xì)血管通透性的影響1.1材料本發(fā)明藥物組合物A梔子苷+芍藥苷+綠原酸1∶15∶15，50mg/kg灌胃；本發(fā)明藥物組合物B梔子提取物(80％梔子苷)+芍藥苷+杜仲提取物(30％綠原酸)5∶1∶20，50mg/kg灌胃；對(duì)照組生理鹽水；陽性對(duì)照藥梔子苷(50mg/kg)；綠原酸(50mg/kg)；芍藥提取物(50mg/kg)；雙黃連提取物(50mg/kg)；1.2實(shí)驗(yàn)方法參照陳奇主編的《中藥藥理研究方法學(xué)》制作動(dòng)物炎癥模型，結(jié)果見下表

與對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與芍藥提取物比較，△P＜0.05；與綠原酸和梔子苷比較，#P＜0.051.3結(jié)果無論是芍藥、綠原酸、梔子苷還是公認(rèn)的解熱抗炎藥物雙黃連，以及本發(fā)明組合物，都可以減輕二甲苯致小鼠皮膚毛細(xì)血管通透性，具有抑制炎癥早期毛細(xì)血管通透性增高的作用，與對(duì)照組相比具有顯著性差異，與同等劑量的單組分提取物組相比，本發(fā)明組合物兩組也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。
而且，申請(qǐng)人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合既可抑制早期炎癥由于毛細(xì)血管擴(kuò)張通透性亢進(jìn)造成的腫脹、滲出增加，又可抑制炎癥中期白細(xì)胞游走，即對(duì)炎癥的早期、中期和晚期均呈現(xiàn)明顯的抑制作用和效果，推測(cè)其機(jī)制可能是綠原酸可抑制體內(nèi)炎性介質(zhì)PGE2的合成，而芍藥苷則側(cè)重于抑制炎癥晚期的肉芽組織增生，梔子有可能具備降低毛細(xì)血管通透性的作用。因此，本發(fā)明組合物效果明顯增強(qiáng)，顯示出顯著的協(xié)同作用。
制劑實(shí)施例實(shí)施例1膠囊劑取赤芍5g，粉碎成粗粉，加75％乙醇回流提取三次，第一、二次各2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮至約400ml，用正丁醇提取三次，每次300ml，合并正丁醇提取液，減壓濃縮至無正丁醇味，加水200ml，加熱溶解，濾過，濾液噴霧干燥，得提取物I備用；取梔子5g，粉碎成粗粉，加75％乙醇回流提取三次，第一、二次各2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮至約400ml，用正丁醇提取三次，每次300ml，合并正丁醇提取液，減壓濃縮至無正丁醇味，加水200ml，加熱溶解，濾過，濾液噴霧干燥，得提取物II備用；取提取物I、II各一份、取金銀花提取物(綠原酸含量不低于50％)1g，加入淀粉、硬脂酸鎂，混勻，裝入硬膠囊中。經(jīng)檢測(cè)，每膠囊中含有綠原酸500mg、芍藥苷100mg和梔子苷100mg。
取提取物I五份、取金銀花提取物(綠原酸含量不低于50％)100mg、取提取物II半份，加入淀粉、硬脂酸鎂，混勻，裝入硬膠囊中。經(jīng)檢測(cè)，每膠囊中含有綠原酸50mg、芍藥苷500mg和梔子苷50mg。
實(shí)施例2片劑取咖啡豆5kg，用95％的乙醇提取，提取物溶于水后分別以石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取得石油醚部分、乙酸乙酯部分和正丁醇部分。乙酸乙酯部分經(jīng)硅膠柱層析和MCI柱層析分別得二咖啡酰氧基奎寧酸8g和奎寧酸4g。然后把二咖啡酰氧基-奎寧酸100mg，溶于1000ml水中制成0.1％濃度的水溶液加熱溶解，混合均勻后，裝入藥瓶中密封，消毒制成產(chǎn)品，得提取物III備用。
取實(shí)施例1的提取物I兩份、提取物III一份、梔子總苷200mg，加入低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、淀粉、微晶纖維素，按照標(biāo)準(zhǔn)制粒和壓片工藝制粒。經(jīng)檢測(cè)，含有二咖啡酰奎寧酸100mg/片、芍藥苷200mg/片和梔子總苷200mg。
取實(shí)施例1的提取物I半份、提取物III四份、梔子苷20mg，加入低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、淀粉、微晶纖維素，按照標(biāo)準(zhǔn)制粒和壓片工藝制粒。經(jīng)檢測(cè)，含有二咖啡?？鼘幩?00mg/片、芍藥苷50mg/片和梔子苷20mg。
實(shí)施例3軟膠囊劑取實(shí)施例1的提取物I半份、提取物II半份、提取物III五份，加入淀粉、硬脂酸鎂，混勻，按照標(biāo)準(zhǔn)工藝制成軟膠囊。經(jīng)檢測(cè)，每膠囊中含有含有二咖啡酰奎寧酸500mg、芍藥苷50mg和梔子苷50mg。
取實(shí)施例1的提取物I半份、提取物III半份、梔子醇提取物1g，加入淀粉、硬脂酸鎂，混勻，按照標(biāo)準(zhǔn)工藝制成軟膠囊。經(jīng)檢測(cè)，每膠囊中含有含有二咖啡?？鼘幩?0mg、芍藥苷50mg和梔子苷600mg。
實(shí)施例4凍干針劑無菌條件下取單/二咖啡?？鼘幩峄旌衔?3g、適量藥用堿，加注射用水約至900ml，攪拌使溶解，調(diào)節(jié)pH值至6.5-7.5，加入芍藥苷75g及梔子苷10g至溶解，混合均勻、微孔濾膜過濾，加注射用水至1000ml。然后，加配制量的0.02％活性炭攪拌5-10min，用無菌抽濾漏斗過濾，再用滅菌垂熔漏斗精濾或超濾，濾液檢驗(yàn)合格后分裝于1000支5ml安瓿中，低溫冷凍干燥，無菌熔封即得。經(jīng)檢測(cè)，含有單咖啡?？鼘幩?mg/支、二咖啡?？鼘幩?5mg/支、芍藥苷75mg/支和梔子苷10mg/支。
實(shí)施例5功能性保健食品取蜂膠提取物50g(含咖啡酸、單咖啡?？鼘幩岵坏陀?0％)、芍藥提取物(芍藥苷含量不低于50％)50g、梔子提取物(含梔子苷90％)200g、維生素E 50g、甜味添加劑適量，加入淀粉等輔料至總質(zhì)量500g，混勻，按標(biāo)準(zhǔn)工藝壓片成1000片，即得功能性保健食品片劑。
取杜仲提取物400g(含總咖啡?？鼘幩岵坏陀?0％)、芍藥苷5g、梔子苷20g、甜味添加劑適量，加入淀粉等輔料至總質(zhì)量500g，混勻，按標(biāo)準(zhǔn)工藝壓片成1000片，即得功能性保健食品片劑。
實(shí)施例7功能性保健食品取咖啡豆提取物(總咖啡?？鼘幩岷坎坏陀?0％)400g、芍藥苷5g、提取物II100份、維生素C 20g、甜味添加劑、淀粉適量，按標(biāo)準(zhǔn)工藝制備成顆粒劑。
取咖啡豆提取物(總咖啡?？鼘幩岷坎坏陀?0％，不含咖啡因)10g、芍藥苷5g梔子苷150g、甜味添加劑、淀粉適量，按標(biāo)準(zhǔn)工藝制備成顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種藥用或保健品用組合物，由2-98wt.％的活性組分和98-2wt.％的藥用、或保健品用輔料組成，所述活性組分為組分a.含有單和/或二咖啡?？鼘幩岬闹参锘蛘咧参锊课惶崛∥?，或單和/或二咖啡酰奎寧酸單體，10-200重量份；和組分b.含有梔子總苷的梔子提取物，或梔子總苷，或梔子苷單體，10-200重量份；和組分c.芍藥的干燥根粉末，或含有芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷的芍藥提取物，或芍藥苷單體，10-200重量份。
2.如權(quán)利要求1的組合物，所述二咖啡?？鼘幩徇x自1，5-二-O-咖啡?？鼘幩帷?，3-二-O-咖啡?？鼘幩?、1，4-二-O-咖啡酰奎寧酸、3，5-二-O-咖啡?？鼘幩?、3，4-二-O-咖啡?？鼘幩?、4，5-二-O-咖啡酰奎寧酸，或者它們的混合物。
3.如權(quán)利要求1的組合物，組分a、b、c的含量各自為15-150重量份。
4.如權(quán)利要求3的組合物，所述單咖啡酰奎寧酸選自3-咖啡?？鼘幩帷?-咖啡?？鼘幩?，或者它們的混合物。
5.如權(quán)利要求1的組合物，所述組分a為含有單和/或二咖啡?？鼘幩岬目Х忍崛∥?。
6.如權(quán)利要求5的組合物，所述咖啡提取物中還含有咖啡酸。
7.如權(quán)利要求5或6的組合物，所述咖啡提取物不含咖啡因。
8.如權(quán)利要求1的組合物，所述活性組分a為含有單和/或二咖啡?？鼘幩岬慕疸y花提取物、或燈盞細(xì)辛提取物、或杜仲提取物。
9.如權(quán)利要求1-8之一的組合物，組分a、b、c的含量各自為20-100重量份。
10.權(quán)利要求1-9之一的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防代謝綜合征、糖尿病及其并發(fā)癥、心腦血管疾病、老年癡呆癥、高脂血癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥用或功能性保健品用組合物、制備方法及其應(yīng)用，所述組合物含有天然植物提取物或單體為活性成分。本發(fā)明藥物組合物可用于治療和/或預(yù)防糖尿病、心腦血管疾病、老年癡呆癥、高脂血癥，以及用于制備具有輔助降血脂功能、輔助降血糖功能、抗氧化功能、輔助改善記憶功能的功能性保健品中。
文檔編號(hào)A61P3/10GK101057678SQ200710110880
公開日2007年10月24日 申請(qǐng)日期2007年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月13日
發(fā)明者林艷和, 潘錫平 申請(qǐng)人:深圳市生物谷科技有限公司