專(zhuān)利名稱(chēng)：含活性成分的血管移植物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是含活性成分的血管移植物的制備。
背景技術(shù)：
在血管外科中，目前大規(guī)模使用血管假體來(lái)治療血管缺陷。其中，特別使用多孔性PTFE(聚四氟乙烯)血管假體和編織的聚酯假體(滌綸織物)。血管假體植入后，在血液流動(dòng)重新開(kāi)始的最初幾小時(shí)內(nèi)，在血管假體的區(qū)域可能形成血栓。這可能削弱或阻礙血液流動(dòng)，而且，由此形成的血栓可能滋生細(xì)菌。在現(xiàn)代抗生素時(shí)代，受感染的血管假體的問(wèn)題仍是一個(gè)可怕的副作用，對(duì)患者是一個(gè)潛在的致死危險(xiǎn)。它可能導(dǎo)致帶血管的器官的失去/膿毒癥，其結(jié)果可能造成敗血性休克，致病人死亡。
因?yàn)樯鲜鲈颍筇峁┑难芤浦参锞哂锌寡ㄐ纬傻耐繉?，從而有效的地阻止血栓在移植區(qū)域內(nèi)形成，特別是在移植后和在移植物的表面開(kāi)始內(nèi)皮化前的最初幾小時(shí)內(nèi)阻止血栓形成。
抗血栓形成的涂層已經(jīng)在多個(gè)專(zhuān)利申請(qǐng)(例如，CA 2510220 A1、US 2006014720 A1或WO2005118018 A1)中公開(kāi)，所述涂層基于肝素，肝素衍生物和硫酸化多糖及硫酸化多糖的衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供用于血管移植物的涂層，該涂層能在人血流存在的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)在血管移植物的多孔性表面(也是封閉性表面)上產(chǎn)生抗血栓形成的效果。
該問(wèn)題通過(guò)使用一種或多種以下物質(zhì)來(lái)提供具有抗血栓形成涂層的血管移植物而得以解決艮他霉素棕櫚酸鹽、艮他霉素肉豆蒄酸鹽、艮他霉素月桂酸鹽、托普霉素棕櫚酸鹽、托普霉素肉豆蒄酸鹽、托普霉素月桂酸鹽、氨羥丁卡那霉素A棕櫚酸鹽、氨羥丁卡那霉素A肉豆蒄酸鹽、氨羥丁卡那霉素A月桂酸鹽、萬(wàn)古霉素棕櫚酸鹽、萬(wàn)古霉素月桂酸鹽、萬(wàn)古霉素肉豆蒄酸鹽。
本發(fā)明基于以下令人驚異的觀察結(jié)果氨基糖苷類(lèi)抗生素的脂肪酸鹽表現(xiàn)出明顯的抗血栓形成效果，正如大家所知的所述的脂肪酸鹽類(lèi)輕微程度地溶于水。
根據(jù)本發(fā)明，可以將氨基糖苷類(lèi)抗生素的脂肪酸鹽(例如)涂敷在多孔性PTFE假體或血管聚酯假體上，從而使涂層附著在PTFE上，同時(shí)使開(kāi)放的多孔性結(jié)構(gòu)得到保留。令人驚訝的是該具有涂層的血管假體保持了它們必要的柔韌性而沒(méi)有任何涂層的脫落。
因此，正如下文所述，本發(fā)明也涉及含抗血栓形成活性成分的血管移植物的制備方法。
可任選地是，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明使用脂肪酸鹽時(shí)，可將其它的血液凝固和/或血小板聚集抑制劑、以及DNA或RNA或合成的DNA類(lèi)似物懸浮在氨基糖苷類(lèi)抗生素的脂肪酸鹽中，或以分子分散的形式摻入到所述的脂肪酸鹽中，而不改變所述的脂肪酸鹽的形成涂層的性質(zhì)。
這些其它的合成或天然的血液凝固和/或血小板聚集抑制劑、和/或開(kāi)鏈或環(huán)形的DNA或RNA或合成的DNA類(lèi)似物、和/或由開(kāi)鏈或環(huán)形的DNA或RNA或合成的DNA類(lèi)似物與一種或多種陽(yáng)離子抗生素形成的加合物部分或全部地被包封在涂層中。其中，氨基糖苷類(lèi)抗生素、林可酰胺類(lèi)抗生素及喹諾酮類(lèi)抗生素可用作陽(yáng)離子抗生素使用。而且，艮他霉素、氨羥丁卡那霉素A、托普霉素、氯林可霉素、林可胺(lincosamin)、氧氟沙星、莫西沙星(moxifloxacin)尤為優(yōu)選。
可以有其它的醫(yī)藥物質(zhì)分散在涂層中，其中所述的醫(yī)藥物質(zhì)可以以分子分散的方式包含在涂層中。
阿加曲斑、肝素和合成獲得的多糖硫酸酯是特別合適的抗血栓形成的活性物質(zhì)。
如果有必要使用的話，開(kāi)鏈或環(huán)形的DNA或RNA或其合成類(lèi)似物優(yōu)選地是編碼生長(zhǎng)因子或血管生成因子。
本文中，氨基糖苷類(lèi)抗生素的脂肪酸鹽同時(shí)擔(dān)當(dāng)抗血栓形成和涂層形成的物質(zhì)。
本發(fā)明的用于含抗血栓形成活性成分的血管移植物的制備方法具體而言包括以下步驟A)將移植體浸漬于以下物質(zhì)之一的醇溶液或含易揮發(fā)溶劑(如氯仿)的醇溶液中，所述物質(zhì)為艮他霉素棕櫚酸鹽、艮他霉素肉豆蒄酸鹽、艮他霉素月桂酸鹽、托普霉素棕櫚酸鹽、托普霉素肉豆蒄酸鹽、托普霉素月桂酸鹽、氨羥丁卡那霉素A棕櫚酸鹽、氨羥丁卡那霉素A肉豆蒄酸鹽、氨羥丁卡那霉素A月桂酸鹽、萬(wàn)古霉素棕櫚酸鹽、萬(wàn)古霉素肉豆蒄酸鹽；或?qū)⑺鋈芤簢娡吭谒鲆浦搀w上，B)使所述醇溶劑揮發(fā)。
可以用以下物質(zhì)之一的醇溶液噴涂在移植體上，所述物質(zhì)為艮他霉素棕櫚酸鹽、艮他霉素肉豆蒄酸鹽、艮他霉素月桂酸鹽、托普霉素棕櫚酸鹽、托普霉素肉豆蒄酸鹽、托普霉素月桂酸鹽、氨羥丁卡那霉素A棕櫚酸鹽、氨羥丁卡那霉素A肉豆蒄酸鹽、氨羥丁卡那霉素A月桂酸鹽、萬(wàn)古霉素棕櫚酸鹽、萬(wàn)古霉素肉豆蒄酸鹽、萬(wàn)古霉素月桂酸鹽；其中將所述的合成或天然的血液凝固和/或血小板聚集抑制劑、和/或開(kāi)鏈或環(huán)形的DNA或RNA和/或合成的DNA類(lèi)似物、和/或由開(kāi)鏈或環(huán)形的DNA或RNA或合成的DNA類(lèi)似物與一種或多種陽(yáng)離子抗生素形成的一種或多種加合物懸浮在所述的醇溶液中，其中所述涂層是通過(guò)蒸發(fā)醇溶劑而預(yù)先成形的。
形成的涂層的厚度為0.1μm到200μm。
當(dāng)將PTFE或聚酯用作血管假體的材料時(shí)，涂層不完全封閉存在的孔體系是合適的。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明將通過(guò)以下的實(shí)施例來(lái)說(shuō)明，該實(shí)施例不限制本發(fā)明。除非另有說(shuō)明，否則份數(shù)或百分比指重量份和重量百分比。
實(shí)施例1在室溫下，將由膨脹的PTFE(直徑為6mm)制成的血管假體在5重量％的艮他霉素棕櫚酸鹽的甲醇溶液中浸漬60秒。然后，將血管PTFE假體在室溫下干燥直到達(dá)到質(zhì)量恒定。施涂的艮他霉素棕櫚酸鹽涂層用重量法測(cè)量。結(jié)果顯示每厘米的血管PTFE假體的艮他霉素棕櫚酸鹽的加載量為0.95mg。經(jīng)涂敷的血管PTFE假體的掃描的電子顯微照片顯示在

圖1中。
實(shí)施例2在室溫下，將由膨脹的PTFE(直徑為6mm)制成的血管假體在5重量％的艮他霉素棕櫚酸鹽的甲醇溶液(含有1重量％的阿加曲斑)中浸漬60秒。然后，血管PTFE假體在室溫下干燥直到達(dá)到質(zhì)量恒定。施涂的艮他霉素棕櫚酸鹽涂層用重量法測(cè)量。結(jié)果顯示每厘米的血管PTFE假體的艮他霉素棕櫚酸鹽加載量為0.97mg。
權(quán)利要求
1.含活性成分的血管移植物的制備方法，其中，A)將移植體浸漬于以下物質(zhì)之一的醇溶液或含易揮發(fā)溶劑(如氯仿)的醇溶液中，所述物質(zhì)為艮他霉素棕櫚酸鹽、艮他霉素肉豆蒄酸鹽、艮他霉素月桂酸鹽、托普霉素棕櫚酸鹽、托普霉素肉豆蒄酸鹽、托普霉素月桂酸鹽、氨羥丁卡那霉素A棕櫚酸鹽、氨羥丁卡那霉素A肉豆蒄酸鹽、氨羥丁卡那霉素A月桂酸鹽、萬(wàn)古霉素棕櫚酸鹽、萬(wàn)古霉素肉豆蒄酸鹽，或?qū)⑺鋈芤簢娡吭谒鲆浦搀w上；以及B)使所述醇溶劑揮發(fā)，該制備方法的特征在于所述活性成分是可抗血栓形成的物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，將·合成或天然的血液凝固和/或血小板聚集抑制劑或·開(kāi)鏈或環(huán)形的DNA或RNA或合成的DNA類(lèi)似物、和/或由開(kāi)鏈或環(huán)形的DNA或RNA或合成的DNA的類(lèi)似物與一種或多種陽(yáng)離子抗生素形成的一種或多種加合物，懸浮在步驟A)所述的溶液中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法制成的具有涂層的血管移植物，其特征在于其它的醫(yī)藥物質(zhì)分散或懸浮在所述的涂層中。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有涂層的血管移植物，其中所述的醫(yī)藥物質(zhì)以分子分散的方式包含在所述的涂層中。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的具有涂層的血管移植物，其特征在于阿加曲斑、肝素或合成獲得的多糖硫酸酯中的至少一種被用作抗血栓形成物質(zhì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求3至5中任一項(xiàng)所述的具有涂層的血管移植物，其特征在于所述的開(kāi)鏈或環(huán)形的DNA或RNA或其合成類(lèi)似物編碼生長(zhǎng)因子或血管生成因子。
7.根據(jù)權(quán)利要求3至6中任一項(xiàng)所述的具有涂層的血管移植物，其特征在于所述涂層的厚度為0.1μm到200μm。
8.根據(jù)權(quán)利要求3至7中任一項(xiàng)所述的具有涂層的血管移植物，其特征在于所述的移植物由多孔性PTFE或聚酯構(gòu)成。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的具有涂層的血管移植物，其中所述涂層不完全封閉孔體系。
10.艮他霉素棕櫚酸鹽、艮他霉素肉豆蒄酸鹽、艮他霉素月桂酸鹽、托普霉素棕櫚酸鹽、托普霉素肉豆蒄酸鹽、托普霉素月桂酸鹽、氨羥丁卡那霉素A棕櫚酸鹽、氨羥丁卡那霉素A肉豆蒄酸鹽、氨羥丁卡那霉素A月桂酸鹽、萬(wàn)古霉素棕櫚酸鹽、萬(wàn)古霉素肉豆蒄酸鹽在制備含抗血栓形成活性成分的血管移植物中的用途。
全文摘要
一種制備含抗血栓形成活性成分的血管移植物的方法及其制備的具有涂層的血管移植物。所述方法具體包括以下步驟A)將移植體浸漬于以下物質(zhì)之一的醇溶液或含易揮發(fā)溶劑(如氯仿)的醇溶液中，所述物質(zhì)為艮他霉素棕櫚酸鹽、艮他霉素肉豆蔻酸鹽、艮他霉素月桂酸鹽、托普霉素棕櫚酸鹽、托普霉素肉豆蔻酸鹽、托普霉素月桂酸鹽、氨羥丁卡那霉素A棕櫚酸鹽、氨羥丁卡那霉素A肉豆蔻酸鹽、氨羥丁卡那霉素A月桂酸鹽、萬(wàn)古霉素棕櫚酸鹽、萬(wàn)古霉素肉豆蔻酸鹽，或?qū)⑺鋈芤簢娡吭谒鲆浦搀w上；以及B)使所述的醇溶劑揮發(fā)。
文檔編號(hào)A61L33/04GK101049520SQ200710097169
公開(kāi)日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2007年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月6日
發(fā)明者K·-D·屈恩, S·福格特, M·施納貝爾奧赫 申請(qǐng)人:賀利氏古薩有限公司