專利名稱：含有潑尼松龍醋酸戊酸酯的o/w型乳化制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有潑尼松龍醋酸戊酸酯(Prednisolone valerateacetate)的O/W型乳化制劑及其分離抑制劑。
背景技術(shù)：
作為腎上腺皮質(zhì)激素的潑尼松龍醋酸戊酸酯，以類固醇(steroid)的效力等級分類為III級(strong)，在患處表現(xiàn)出優(yōu)異的抗炎作用，另一方面是在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榈突钚晕镔|(zhì)的安全性高的藥劑，廣泛用作濕疹、皮炎、斑疹、蟲咬癥、瘙癢、痱子、蕁麻疹等的治療劑。
作為含有潑尼松龍醋酸戊酸酯的外用劑，已知有軟膏、乳膏(cream)和乳液。特別是配合有凡士林的含有潑尼松龍醋酸戊酸酯的O/W型乳化制劑，作為比軟膏或W/O型乳化制劑粘感少、使用感高的制劑，從醫(yī)療用醫(yī)藥品到常用藥而被廣泛市售。但是，含有潑尼松龍醋酸戊酸酯的O/W型乳化制劑，特別是在高溫環(huán)境下，乳化體系容易變得不穩(wěn)定，存在經(jīng)時分離、外觀穩(wěn)定性差這樣的問題點。
一般來說，作為使O/W型乳化制劑的乳化體系穩(wěn)定的方法，已知有配合羥乙基纖維素等水溶性高分子來增加粘性、抑制分離的方法，但是，在含有潑尼松龍醋酸戊酸酯的O/W型乳化制劑中，即使配合羥乙基纖維素等水溶性高分子也未能表現(xiàn)出分離抑制作用。
作為粘多糖的多硫酸酯的類肝素(heparinoid)，在具有優(yōu)異的保濕作用之外，還具有抗炎、促進血液循環(huán)的作用，而被用于醫(yī)藥品。此外，已知類肝素(heparinoid)具有促進類固醇系抗炎劑經(jīng)皮吸收的作用(專利文獻1)，而且，在皮膚科領(lǐng)域中，由于類肝素軟膏同時具有保濕作用，所以多將腎上腺類固醇軟膏劑和類肝素軟膏的混合制劑用于包括特應(yīng)性皮炎在內(nèi)的干燥性濕疹的治療。
但是，在這些現(xiàn)有技術(shù)中，關(guān)于類肝素(heparinoid)對含有潑尼松龍醋酸戊酸酯的O/W型乳化制劑的分離抑制作用還完全沒有記載。
專利文獻1特開2000-212021號公報發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于，抑制含有潑尼松龍醋酸戊酸酯的O/W型乳化制劑的分離，得到穩(wěn)定性高的制劑。
本發(fā)明人等鑒于這樣的情況進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，目前已知的具有促進血液循環(huán)作用和保濕作用的類肝素(heparinoid)抑制含有潑尼松龍醋酸戊酸酯的O/W型乳化制劑特別是在高溫環(huán)境下的經(jīng)時分離，如果使用類肝素(heparinoid)，則能夠得到良好的外觀穩(wěn)定性的制劑，從而完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供一種含有類肝素(heparinoid)和潑尼松龍醋酸戊酸酯的O/W型乳化制劑。
此外，本發(fā)明提供一種以類肝素(heparinoid)為有效成分的含有潑尼松龍醋酸戊酸酯的O/W型乳化制劑的分離抑制劑。
通過采用本發(fā)明，能夠提供一種保濕性和使用感優(yōu)異、特別在高溫環(huán)境下難以發(fā)生經(jīng)時分離、外觀穩(wěn)定性優(yōu)異的含有潑尼松龍醋酸戊酸酯的O/W型乳化制劑。通過采用本發(fā)明的分離抑制劑，能夠防止含有潑尼松龍醋酸戊酸酯的O/W型乳化制劑特別在高溫環(huán)境下的經(jīng)時分離，得到外觀穩(wěn)定性優(yōu)異的制劑。
具體實施例方式
本發(fā)明使用的類肝素(heparinoid)是粘多糖的多硫酸酯，具體來說，是將以由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-半乳糖胺構(gòu)成的二糖為重復(fù)單元的多糖體用SO3-進行多硫酸化而得到的物質(zhì)，收錄于日本藥典外用藥標準中。類肝素(heparinoid)能夠通過粘多糖的硫酸化得到，或者，也能夠使用水性載體從包括牛等動物的支氣管在內(nèi)的內(nèi)臟中提取、精制而得到。由于類肝素(heparinoid)已經(jīng)作為醫(yī)藥、化妝品原料而正被開發(fā)，所以可以使用該市售品。作為其配合量，相對于本發(fā)明的O/W型乳化制劑的總質(zhì)量優(yōu)選為0.01～1質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.1～0.5質(zhì)量％。
本發(fā)明所使用的潑尼松龍醋酸戊酸酯的配合量，相對于本發(fā)明的O/W型乳化制劑的總質(zhì)量優(yōu)選為0.01～1質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.05～0.5質(zhì)量％。
作為本發(fā)明的O/W型乳化制劑的劑型，能夠舉出乳膏劑以及乳液。作為本發(fā)明的O/W型乳化制劑所使用的油分，只要是在醫(yī)藥品、化妝品等領(lǐng)域中通常使用的油溶性物質(zhì)即可，沒有特殊限定，例如，能夠舉出烴、油脂類、蠟類、脂肪酸、高級醇、酯類油等，特別優(yōu)選烴，作為具體的例子，能夠舉出液體石蠟、凡士林、三十碳烷等，從本發(fā)明的O/W型乳化制劑的保濕性、使用感的觀點出發(fā)，特別優(yōu)選凡士林。即使是含有容易發(fā)生分離的凡士林作為油分的O/W型乳化制劑，本發(fā)明也能夠充分發(fā)揮抑制分離的效果。此外，作為油分的配合量，只要是能夠發(fā)揮本發(fā)明效果的配合量即可，沒有特別限定，從保濕性、使用感的觀點出發(fā)，通常相對于本發(fā)明的O/W型乳化制劑的總質(zhì)量優(yōu)選為5～40質(zhì)量％，進一步優(yōu)選為7.5～35質(zhì)量％，特別優(yōu)選為10～30質(zhì)量％。
作為在本發(fā)明的O/W型乳化制劑中使用的表面活性劑，能夠舉出陽離子性表面活性劑、陰離子性表面活性劑、兩性表面活性劑、非離子性表面活性劑，特別優(yōu)選非離子性表面活性劑。作為非離子性表面活性劑的具體例子，能夠舉出丙二醇單脂肪酸酯、乙二醇單脂肪酸酯、甘油單脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、甲基葡萄糖酐脂肪酸酯、烷基聚葡萄糖酐等多元醇脂肪酸酯或者多元醇烷基醚；聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯植物甾醇、聚氧乙烯植物甾烷醇、聚氧乙烯膽甾醇、聚氧乙烯膽甾烷醇、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚等聚氧乙烯醚；聚氧乙烯單脂肪酸酯、聚乙二醇二脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甲基葡萄糖酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻籽油·硬化蓖麻籽油、聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯烷基醚脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙二醇等醚酯等，特別優(yōu)選山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻籽油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。山梨糖醇酐脂肪酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯中的脂肪酸的碳原子數(shù)沒有特別限定，優(yōu)選為12～18，特別優(yōu)選為18。此外，非離子性表面活性劑的HLB值沒有特別限定，優(yōu)選在2～18的范圍內(nèi)。更具體來說，例如，在山梨糖醇酐脂肪酸酯中，優(yōu)選為2～9，特別優(yōu)選為3～6。此外，在聚氧乙烯硬化蓖麻籽油中，優(yōu)選為10～17，特別優(yōu)選為12～15。此外，在聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯中，優(yōu)選為9～18，特別優(yōu)選為14～17。
作為表面活性劑的配合量，只要是能夠發(fā)揮本發(fā)明效果的配合量即可，沒有特別限定，通常相對于本發(fā)明的O/W型乳化制劑的總質(zhì)量為0.1～10質(zhì)量％，特別優(yōu)選為1～5質(zhì)量％。
在本發(fā)明的O/W型乳化制劑中配合的水的量根據(jù)劑型的不同而不同，一般來說，優(yōu)選為35～90質(zhì)量％，特別優(yōu)選為60～85質(zhì)量％。此外，當為乳膏劑時，水的配合量優(yōu)選為35～80質(zhì)量％，特別優(yōu)選為60～75質(zhì)量％。當為乳液時，水的配合量為45～90質(zhì)量％，特別優(yōu)選為70～85質(zhì)量％。
本發(fā)明的O/W型乳化制劑，根據(jù)需要可以將一種或者兩種以上各種成分組合而配合。作為該成分，只要是醫(yī)藥品、帶有藥性的用品、化妝品領(lǐng)域中通常在外用劑中使用的成分即可，沒有特別限定，例如，基劑、增粘劑、保存劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、刺激減輕劑、防腐劑、著色劑、分散劑、香料等，此外，作為藥理活性成分，能夠舉出局部麻醉劑、止癢劑、抗炎劑、維生素劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、創(chuàng)傷治療劑、角質(zhì)軟化劑、鎮(zhèn)痛劑、保濕劑、美白劑、收斂劑、抗氧化劑、毛發(fā)生長抑制劑、抗皺劑等。
本發(fā)明的O/W型乳化制劑的pH值沒有特別限定，用水10倍稀釋時，在25℃下優(yōu)選為3～7，特別優(yōu)選為4～5。
作為pH調(diào)節(jié)劑，例如，能夠舉出單獨或者組合使用檸檬酸等羥基羧酸，氫氧化鈉等烷基氫氧化金屬鹽、烷基氫氧化土金屬鹽等。
本發(fā)明的O/W型乳化制劑的粘稠度優(yōu)選為5～50g，特別優(yōu)選為10～30g。在本說明書中，粘稠度的測定是利用流變儀(不動工業(yè)(株)制)，以1cm球，進入1cm，30cm/分鐘的條件進行的。
本發(fā)明的O/W型乳化制劑，例如，能夠按照如下制造將溶解有類肝素(heparinoid)的水相與油相混合，在60～90℃等的加熱條件下進行乳化后冷卻，添加潑尼松龍醋酸戊酸酯。
本發(fā)明的分離抑制劑能夠使O/W型乳化制劑的乳化狀態(tài)穩(wěn)定，保持制劑的外觀穩(wěn)定性。本發(fā)明的分離抑制劑是以類肝素(heparinoid)為有效成分的制劑，可以直接使用類肝素(heparinoid)，也可以含有其他通常使用的成分。本發(fā)明的分離抑制劑能夠抑制含有潑尼松龍醋酸戊酸酯的O/W型乳化制劑的經(jīng)時分離，特別是能夠抑制在高溫環(huán)境下，具體來說，在50℃～80℃中的經(jīng)時分離。分離抑制劑在制劑中的配合量為，相對于制劑的總質(zhì)量，作為類肝素(heparinoid)質(zhì)量，優(yōu)選為0.01～1質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.2～0.4質(zhì)量％。
實施例實施例1將凡士林15.0g、液體石蠟5.0g、十六烷醇2.5g、聚氧乙烯硬化蓖麻籽油(50E.O.)(NIKKOL HCO-50日本SURFACTANT工業(yè)(株)生產(chǎn))1.0g、聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯(20E.O.)(NIKKOL TS-10日本SURFACTANT工業(yè)(株)生產(chǎn))1.5g、山梨糖醇酐單硬脂酸酯(NIKKOL SS-10M日本SURFACTANT工業(yè)(株)生產(chǎn))0.5g、對羥基苯甲酸酯(paraben)0.1g在75℃下加熱溶解(油相)。
將類肝素(heparinoid)(API(株)生產(chǎn))0.3g、乙二胺四乙酸鈉0.01g、以及使得最終制劑的pH值為4.5的pH調(diào)節(jié)劑(檸檬酸和氫氧化鈉)溶解于精制水(總量100g)中，加熱至75℃(水相)。
將油相和水相混合，在75℃下使其乳化。乳化后，冷卻至50℃，分散混合0.15g的潑尼松龍醋酸戊酸酯(常興藥品(株)生產(chǎn))，冷卻至室溫，得到制劑。
比較例1除了沒有配合實施例1的類肝素(heparinoid)之外，和實施例1相同進行制備，得到制劑。
比較例2～6使用羥乙基纖維素0.1g(比較例2CF-V，住友精化(株)生產(chǎn))、藻酸鈉0.1g(比較例3I-1，KIMICA(株)生產(chǎn))、聚維酮0.3g(比較例4K-90，BASF公司生產(chǎn))、羧甲基纖維素0.3g(比較例51350，DAICEL化學(xué)工業(yè)(株)生產(chǎn))、或者透明質(zhì)酸鈉0.1g(比較例6HA12，資生堂(株)生產(chǎn))代替實施例1的類肝素(heparinoid)，除此以外，和實施例1相同進行制備，得到制劑。此外，配合水溶性高分子，其配合量調(diào)整至與配合有類肝素(heparinoid)的制劑相同的粘稠度。
試驗例為了研究制備的O/W型乳化制劑的外觀穩(wěn)定性，分別將實施例1和比較例1～6填充于玻璃瓶(2K瓶)中，確認有無分離。通過目測來評價有無分離。未看到分離的記做○，發(fā)生分離的記做×。觀察期間以剛制造后和在60℃下保存3天后作為評價點。此外，粘稠度的測定是利用流變儀(不動工業(yè)(株)制)，以1cm球，進入1cm，30cm/分鐘的條件進行的。結(jié)果示于表1。
表1

去除類肝素(heparinoid)的制劑(比較例1)、配合羥乙基纖維素(比較例2)、藻酸鈉(比較例3)、聚維酮(比較例4)、羧甲基纖維素(比較例5)、透明質(zhì)酸鈉(比較例6)代替類肝素(heparinoid)而得到的含有潑尼松龍醋酸戊酸酯的O/W型乳化制劑，在剛制造后沒有看到分離，但是在60℃下保存3天后，確認在所有制劑中都發(fā)生分離。而如果將類肝素(heparinoid)配合于含有潑尼松龍醋酸戊酸酯的O/W型乳化制劑中，則確認即使在60℃下保存3天后也不發(fā)生分離，是穩(wěn)定的制劑。
權(quán)利要求
1.一種含有類肝素(heparinoid)和潑尼松龍醋酸戊酸酯的O/W型乳化制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的O/W型乳化制劑，其特征在于所述O/W型乳化制劑含有凡士林、非離子性表面活性劑和水。
3.一種以類肝素(heparinoid)為有效成分的含有潑尼松龍醋酸戊酸酯的O/W型乳化制劑的分離抑制劑。
4.如權(quán)利要求3所述的分離抑制劑，其特征在于O/W型乳化制劑含有凡士林、非離子性表面活性劑和水。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含有潑尼松龍醋酸戊酸酯的穩(wěn)定的O/W型乳化制劑，以及含有潑尼松龍醋酸戊酸酯的O/W型乳化制劑的分離抑制劑。其中，該O/W型乳化制劑含有類肝素(heparinoid)和潑尼松龍醋酸戊酸酯，該含有潑尼松龍醋酸戊酸酯的O/W型乳化制劑的分離抑制劑以類肝素(heparinoid)為有效成分。
文檔編號A61P17/00GK101053552SQ200710096309
公開日2007年10月17日 申請日期2007年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月10日
發(fā)明者湯淺透, 新川泰弘 申請人:興和株式會社