專利名稱：：用氨基咪唑甲酰胺和5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑的鹽治療和預(yù)防腫瘤的制作方法用氨基咪唑曱酰胺和5-氨基或取代的氨基1,2，3-三唑的鹽治療和預(yù)防腫瘤本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?6195687.9、發(fā)明名稱為"用氨基咪唑曱酰胺和5-氨基或取代的氨基l，2，3-三唑的鹽治療和預(yù)防肺瘤"、對(duì)應(yīng)于公開號(hào)為WO97/03668的PCT申請(qǐng)的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，其中公開號(hào)為WO97/03668的申請(qǐng)是1995年6月21日申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)08/505439的部分繼續(xù)申請(qǐng)。本分案申請(qǐng)以公開號(hào)為WO97/03668的申請(qǐng)為基礎(chǔ)。1.引言本發(fā)明涉及用氨基咪唑曱酰胺(AICA)的鹽和5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑(TRIAZOLES)的鹽進(jìn)行治療來預(yù)防和/或抑制原發(fā)和繼發(fā)轉(zhuǎn)移胂瘤的組合物和方法。本發(fā)明方法包括使用5-氨基咪唑曱酰胺的和/或5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑的所有類別的有機(jī)酸鹽和無(wú)機(jī)鹽而不僅僅是從乳清酸獲得的那些鹽。例如AICA和/或TRIAZOLES也可以與脂肪族酸反應(yīng)，包括但不局限于乳酸，琥珀酸，馬來酸，檸檬酸，和酒石酸，或者與糖酸反應(yīng)，例如葡糖酸，半乳糖酸等，特別是戊羥基和多羥基羧酸，生成有機(jī)酸鹽，或者AICA和/或TRIAZOLES也可以與無(wú)機(jī)酸反應(yīng)，包括但不局限于鹽酸和磷酸，生成適用于本發(fā)明方法的無(wú)機(jī)鹽。所述方法包括用治療有效劑量的一種氨基咪唑甲酰胺的鹽和/或5-氨基或取代的氨基1，2,3-三唑的鹽治療癌癥高危的和/或患癌癥的個(gè)體。在癌癥治療實(shí)踐中，本發(fā)明的方法，用含有AICA和/或TRIAZOLES鹽的組合物來抑制原發(fā)和繼發(fā)病灶處的癌細(xì)胞和基質(zhì)組織周圍細(xì)胞的發(fā)展和增殖。本發(fā)明優(yōu)選的組合物能特異性地或優(yōu)選地阻止腫瘤發(fā)生前細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化，或者阻止或抑制腫瘤細(xì)胞增殖、發(fā)病及轉(zhuǎn)移，而沒有通常的細(xì)胞毒性作用。所述方法進(jìn)一步包括治療患某些病癥的個(gè)體，包括但不局限于牛皮褲、濕滲、膠原病、脈管炎、神經(jīng)性疾病或藥物中毒。2.發(fā)明背景2.1氨基咪唑甲酰胺鹽AICA在文獻(xiàn)中稱作"乳清酸氨咪酰胺"("Orazamide")。乳清酸氨咪酰胺是一種氨基咪唑曱酰胺鹽(下文稱作"AICA"),根據(jù)其阻止壞死和刺激肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞再生的能力而已經(jīng)被用作保肝藥。2.2.1氨基咪唑曱酰胺鹽的化學(xué)特征和性質(zhì)現(xiàn)有的乳清酸氨咪酰胺有不同形式5-氨基咪峻-4-曱酰胺乳清酸鹽，4-氨基-5-咪唑曱酰胺乳清酸鹽，或1，2，3，6-四氫-2，6-二氧-4-嘧啶羧酸與5-氨基-1H-咪"坐-4-甲酰胺(l:l)的化合產(chǎn)物，或乳清酸與5(或4)-氨基咪唑-4(或5)-曱酰胺(l:l)的化合產(chǎn)物。咪唑環(huán)上的Cs胺基可以與肌體化學(xué)上相容的乳清酸或者任何其它有機(jī)酸的C4羧基相連。AICA乳清酸鹽或乳清酸氨咪酰胺已知的藥理活性在于AICA和/或乳清酸。AICA結(jié)合到動(dòng)物的核酸中，特別是噤呤生物合成中。在牛奶中也發(fā)現(xiàn)有乳清酸，它是動(dòng)物機(jī)體中一種嘧啶的母體。因此，AICA乳清酸鹽含有核酸。票呤和嘧啶成分的母體，作為保肝藥的應(yīng)用是以其對(duì)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞再生的刺激作用為基礎(chǔ)的。2.1.2AICA鹽的藥物動(dòng)力學(xué)乳清酸氨咪酰胺或AICA乳清酸鹽目前用作保肝藥。已發(fā)現(xiàn)AICA防止肝壞死并刺激肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞再生。當(dāng)使用一種AICA鹽時(shí)，AICA是主要的代謝產(chǎn)物。2.1.3AICA鹽和癌癥AICA是作為噤呤生物合成中的母體而被正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞利用的，這一發(fā)現(xiàn)提示AICA類似物可能具有抗腫瘤活性，因它能抑制核酸的生物合成。且Hano,K.，和Akashi，A.,1964，Gann^:25-35。因而，已經(jīng)合成出了一系列的其中5-氨基基團(tuán)被各種一烷基的和二烷基的三氮烯基置換的AICA的類似物-三氮烯基咪唑，并評(píng)估了其抗腫瘤活性。見Shealy，Y.F.，和Kranth，C.A.,1966，J.Med.Chem.9:34-38,Shealy,Y,R,等，1962，J.Org.Chem.27:2150-2154;和Shealy,Y.F.,等，1961,J.Org.Chem.26:2396-2401。其中一種類似物5-(二曱基三氮烯基)咪唑-4-曱酰胺(DTIC或DTIC-Dome,氮烯咪胺)具有下面的結(jié)構(gòu)式N、HCONH2其中R-R'CH3其具有令人注目的抗小鼠肉瘤180,腺癌755,白血病L1210(Shealy,Y-F，，等，1962，Biochem.Pharmacol.11:674-676)和黑色素瘤細(xì)胞(Rutty,C丄等，1984,Br丄Cancer48:140)的活性。氮烯咪胺或DTIC-Dome是人的一種抗癌藥。靜脈內(nèi)給藥DTIC-Dome后，分布的體積超過位于肌體的某組織(可能是肝)中總的水含量。它從血漿中消失是雙相的，起初半衰期是19分鐘，最終半衰期是5小時(shí)。6小時(shí)內(nèi)尿中未變化DTIC的平均累計(jì)排泄是注射劑量的40%。DTIC經(jīng)腎小管分泌而不是腎小球過濾。在治療濃度時(shí)，估計(jì)DTIC不與人血漿蛋白質(zhì)結(jié)合。DTIC在男性人體內(nèi)廣泛降解。除未變化的DTIC夕卜，5-氨基咪哇-4-曱酰胺(AICA)是尿中排泄的DTIC的主要代謝產(chǎn)物。內(nèi)源不衍生AICA，而是從注入的DTIC衍生AICA,因?yàn)樗褂玫氖窃诜肿舆溥虿糠钟?C標(biāo)記的放射性DTIC(DTIC-2-"C)它產(chǎn)生出AICA-2-"C。盡管還不清楚DTIC-Dome作用的準(zhǔn)確機(jī)理，但有人提出三種假設(shè)l)由于嘌呤類似物的作用而抑制DNA合成；2)烷基化試劑的作用；和3)與SH基團(tuán)相互作用。在治療轉(zhuǎn)移惡性黑色素瘤中需要DTIC-Dome。另外當(dāng)與其它有效藥物結(jié)合使用時(shí)，對(duì)于何杰金病也需要DTIC-Dome作為輔助治療路線。盡管AICA是DTIC的主要代謝產(chǎn)物，但是現(xiàn)有技術(shù)中沒有提示或任何證據(jù)指明該生成的AICA對(duì)于帶來DTIC-Dome的抗胂瘤和/或抗轉(zhuǎn)移作用是否是重要的?，F(xiàn)有技術(shù)中沒有人提出DTIC-Dome可能是AICA的前藥。這里使用的術(shù)語(yǔ)"前藥"是指為了釋放活性藥物而需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的一種藥物分子的藥理上非活性的化學(xué)衍生物。實(shí)際上過去已開發(fā)出一些以阻斷和/或抗?fàn)嶢ICA并干擾羧酸合成為目的的AICA類似物，例如DTIC-Dome。關(guān)于這一方面的報(bào)導(dǎo)見Hakala等，1964,Biochem.Biophys.Acts.80:666-668。該文獻(xiàn)指出AICA阻止了化療藥6-巰基噪呤對(duì)腫瘤細(xì)胞體外生長(zhǎng)的抑制作用。但是與此相關(guān)的是，也有報(bào)導(dǎo)說已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AICA能體外阻止6-巰基噤呤誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞應(yīng)答性的抑制。見Al-Safi，S.A.和Maddocks.，J丄.，1984，Br丄Clin.Pharmac.17:417-422。另外發(fā)現(xiàn)AICA具有一種抗氧化劑活性，能提高體外培養(yǎng)的淋巴細(xì)胞中超氧化物歧化酶抑制作用。見Muzes，G.，等，1990,ActaPhysiologicaHungarica76:183-190。沒有報(bào)道說為了預(yù)防和治療原發(fā)和繼發(fā)腫瘤和其它疾病而單獨(dú)使用AICA或者與一種癌癥化療藥結(jié)合使用AICA。2.25-氨基或取代的氨基1,2，3-三唑的鹽原始公開的5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑具有抗球蟲活性(美國(guó)專利No.4590201，1986年5月20日公告)，后來作為癌癥治療藥治療卵巢癌的腹膜癌病(美國(guó)專利No.5132315,1992年7月21日公告和Kohn.E.C.等，19卯，J.NatlCancerInst.82:54-60)和在小鼠PMT-6纖維肉瘤的腫瘤才莫型中作為抗轉(zhuǎn)移藥(美國(guó)專利No.5045543,1991年9月3日公告)。一種1,2,3-三唑-4-曱酰胺化合物，具體地說是5-氨基-1-(4-[4-氯代苯曱?；鵠-3，5-二氯苯甲基-1，2,3-三唑-4-甲酰胺以L651582表示(Merck，研究實(shí)驗(yàn)室，美國(guó)專利No.45卯201),其具有下面結(jié)構(gòu)式其也顯示出能抑制細(xì)胞增殖、炎癥和某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括鈣離子注入、芯生四烯酸釋放和磷酸肌醇產(chǎn)生的那些途徑。見Kohn,E.C.等，1992，"癌癥研究"(CancerRes.)52:3208-3212和Felder等，1991,J.Pharmacolol.Exp.Ther.257:967-971?；ㄉ南┧岷?或它的類花生四烯酸代謝產(chǎn)物與惡性病和多種疾病的不同階段，有關(guān)，這些疾病包括(但不限于)牛皮癬，濕滲，全身性紅斑狼瘡或關(guān)節(jié)炎。動(dòng)物模型和人體內(nèi)類花生四烯酸合成的藥物抑制導(dǎo)致抑制癌癥和其它疾病的發(fā)展和惡化。見Karmali，R.A.,等，1982,PlostaglandinsandMed8:437-446;和Karmali，R.A.，等，1985，ProstaglandingsLeukMed20:283-286。已經(jīng)證實(shí)L651582能抑制花生四烯酸釋放，從而減少了對(duì)類花生四烯酸有用的底物的量。迄今為止，對(duì)于L651582或其相關(guān)化合物的鹽有關(guān)藥效的研究沒有報(bào)道。2.3乳清酸的代謝作用可以選擇臨床上與肌體相容的任何類型有機(jī)或無(wú)機(jī)酸來與AICA或者5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑反應(yīng)。特別理想的是乳清酸(oroticacid),4'L酉吏(lacticacid)，琥玉白酉臾(succinicacid)，馬來酉交(maleicacid),4寧斗象酉吏(citricacid),酒石酸(tartaricacid),葡糖酸(gluconicacid),半乳糖酸(galactonicacid),鹽酸，磷酸和戊輕基或多輕基羧酸。乳清酸是嗜夂合成途徑中的中間產(chǎn)物。其在人和動(dòng)物食物中的主要來源是牛奶及其產(chǎn)品。乳清酸抑制蛋白質(zhì)合成的刺激作用并降低鳥氨酸脫羧酶的活性，鳥氨酸脫羧酶被認(rèn)為是細(xì)胞增殖的一個(gè)重要指標(biāo)。見GrezeLkowskaK.等，1993,"內(nèi)分泌調(diào)控，，(EndocrineRegnlations)27:133-138。但是AICA和/或者5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑的乳清酸鹽至今尚未報(bào)導(dǎo)可被用于腫瘤或其它疾病的預(yù)防和治療。2.4癌生長(zhǎng)和化學(xué)治療癌是不適當(dāng)?shù)慕M織蓄集的疾病。當(dāng)腫瘤組織塊體危及緊要器官的功能時(shí)，這種紊亂在臨床上最明顯。與通常所想象的相反，人類惡性疾病通常不是快速細(xì)胞增殖疾病。事實(shí)上大多常見癌細(xì)胞增殖比很多正常組織細(xì)胞增殖更慢。在大多數(shù)死于癌癥的患者在致死性的緊要器官內(nèi)，腫瘤組織蓄集是比較慢的?；熕幬锕灿械囊粋€(gè)特征它們通常比殺死或破壞正常細(xì)胞更有效地殺死或破壞惡性細(xì)胞。但是事實(shí)是它們對(duì)正常細(xì)胞肯定也有害，這表明化療藥物是強(qiáng)毒性的。用化療時(shí)需要了解藥物作用機(jī)理和來源于紊亂的細(xì)胞和組織生長(zhǎng)的病理生理學(xué)。目前使用的所有化療藥物幾乎都干擾DNA合成、干擾DNA和RNA合成母體的供給，或者干擾有絲分裂。這些藥物最有效控制循環(huán)的細(xì)胞。用任何單一藥物或復(fù)合藥物處理后細(xì)胞死亡的機(jī)理是復(fù)雜的，可能包括不只一不過程。因?yàn)榇蠖鄶?shù)臨床可檢測(cè)的腫瘤幾乎都由非循環(huán)細(xì)胞組成，因此化療在根治癌癥方面常常是無(wú)效的，這一點(diǎn)不是出乎人們意料的。癌癥治療的策略是將腫瘤細(xì)胞從非循環(huán)區(qū)室轉(zhuǎn)變成循環(huán)區(qū)室。促進(jìn)這種轉(zhuǎn)變的幾種方法構(gòu)成聯(lián)合治療模式的基礎(chǔ)。最常用外科手術(shù)來減小腫瘤的大小，從而有利于癌細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞循環(huán)。原發(fā)腫瘤被完全摘除后，顯微鏡可見的轉(zhuǎn)移可能在遠(yuǎn)離的部位依然存在。因?yàn)樗鼈兊捏w積很小，所以微觀轉(zhuǎn)移主要由循環(huán)細(xì)胞組成。仍然殘留在原發(fā)腫瘤部位的少數(shù)細(xì)胞也可能再次進(jìn)入細(xì)胞循環(huán)。因此，該殘留癌細(xì)胞總是易于受到化療。也可以單獨(dú)使用放射療法或化療來減小腫瘤塊體積，從而使細(xì)胞再進(jìn)入循環(huán)細(xì)胞區(qū)室。例如對(duì)乳!^輔助化療的方法就是以這些概念為基礎(chǔ)的。見Weiss,R.B.,和Devita,Jr.，V.T"1979,Ann.Intern.Med.￡1:251;Bonadonna，G.,和Valagussa,R，1988，Semin,Surg.Oncol._l:250。2.4.1聯(lián)合化療動(dòng)物的腫瘤研究和人的臨床試驗(yàn)表明聯(lián)合用藥比單獨(dú)用藥能產(chǎn)生更高比例的客觀效果和更長(zhǎng)存活期。見Frei,III,E.,1972，"癌癥研究"H:2593-2667。因此聯(lián)合藥物治療是現(xiàn)今使用的大多數(shù)化療的基礎(chǔ)。聯(lián)合化療使用多種藥物的不同作用機(jī)理和細(xì)胞毒性。盡管所有化療藥物對(duì)合成DNA的細(xì)胞是最有效的，但很多試劑-特別是烷基化試劑-能殺死不循環(huán)的細(xì)胞。這些試劑稱為非細(xì)胞增殖依賴性藥物。有些藥物，包括很多抗代謝藥和抗生素，對(duì)DNA合成期間的細(xì)胞最有活性，因此稱作細(xì)胞增殖依賴性藥物。反復(fù)用非細(xì)胞增殖依賴性藥物，由于能殺傷腫瘤的循環(huán)區(qū)室和非循環(huán)區(qū)室中的細(xì)胞而使腫瘤質(zhì)體趨縮；之后，存活的細(xì)胞移到循環(huán)區(qū)室，在那里它們更易接受細(xì)胞增殖依賴性藥物。聯(lián)合用藥，即先使用幾乎不依賴細(xì)胞循環(huán)的藥物，之后用細(xì)胞增殖依賴性藥物，加速了腫瘤細(xì)胞的死亡。每一治療周期殺死一定數(shù)量的細(xì)胞，所以這種治愈需要重復(fù)幾個(gè)周期。例如，對(duì)于殺傷99.9%癌細(xì)胞的聯(lián)合用藥，如果在各周期之間胂瘤細(xì)胞不會(huì)再生的話，則每個(gè)周期消除平均腫瘤積存數(shù)量必須重復(fù)至少6個(gè)周期。聯(lián)合使用藥物的選擇有幾個(gè)基本原則。將各自有活性的藥物結(jié)合起來，以患者所能耐受的最高劑量給藥，并且根據(jù)毒性所能允許的頻率給藥；因此將限制主要毒性的藥物聯(lián)合使用是優(yōu)選的。選擇的藥物也應(yīng)該有不同的作用機(jī)理。這一方法增強(qiáng)了癌細(xì)胞殺傷，減少了形成藥物抗性細(xì)胞群體的機(jī)會(huì)，并且通過多代謝途徑而破壞癌細(xì)胞的功能。見Devita,V.T.，等1975,"癌癥，，35:98。但是，盡管化療藥物殺傷或破壞惡性細(xì)胞比殺傷正常細(xì)胞更有效，但其對(duì)正常細(xì)胞確實(shí)有害的事實(shí)表明其有強(qiáng)的毒性。為了使化療有效，患者必須有好的生理?xiàng)l件。2.4.2應(yīng)用化療的策略治療癌癥需要抑制多種因素，包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖、癌細(xì)胞向身體其它部位轉(zhuǎn)移擴(kuò)散、發(fā)病、胂瘤誘導(dǎo)的新血管形成、和宿主免疫應(yīng)答的增強(qiáng)以及細(xì)胞毒性。經(jīng)常以其對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性為基礎(chǔ)來選擇常規(guī)的癌癥化療藥物。但是一些抗癌藥對(duì)患者免疫系統(tǒng)有副作用。令人遺憾的是，對(duì)于大多數(shù)常規(guī)抗腫瘤藥來說有效劑量和有毒劑量之間的范圍(即治療指數(shù))特別低。因此如果研究出一種癌癥治療或處理的方法，提供無(wú)胞毒的保護(hù)作用，能抵抗導(dǎo)致發(fā)病癌的生長(zhǎng)、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的因素，則是十分有益的。2.5以不正常細(xì)胞增殖為特征的疾病一些臨床病癥的特征在于不正常的細(xì)胞增殖，例如由有病細(xì)胞定位散播引起的牛皮病(psoriasis)、濕滲(eczema)和子宮內(nèi)膜異位(endometriosis)。與不ethythematosus)、關(guān)節(jié)炎(arthritis)、3申纟至4專導(dǎo)疾病(nerveconditiondiseases)禾口膽嚢纖維化(cysticfibrosis)。3.發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種預(yù)防和/或治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的方法，該方法包括用一種AICA鹽治療患癌癥的病人。為此，對(duì)患癌癥的個(gè)體使用有效劑量的一種AICA鹽。本發(fā)明也涉及一種預(yù)防和/或治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的改進(jìn)的方法，該方法包括使用5-氨基或取代的氨基l,2,3-三唑的鹽，即下式的一類化合物其中其中P是0-2;m是0-4;n是0-5，X是O，S,SO,S02，CO,CHCN,CH2,或C-NR6，其中R6是氫，低級(jí)烷基，鞋基，低級(jí)烷氧基，氨基，低級(jí)烷基氨基，二低級(jí)烷基氨基，或氰基；而且，R4和Rs各自為卣素，氰基，三氟甲基，低級(jí)烷酰基，硝基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，三氟曱氧基，乙酰氨基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺酰基，低級(jí)烷基磺?；纫蚁┗?，三氟甲基硫，三氟曱基亞磺?；?，或三氟曱基磺?；?；R2是氨基，一或二低級(jí)烷基氨基，乙酰氨基，乙酰亞氨基，脲基，甲酰氨基，曱酰亞氨基或胍基；且R3是氨基甲酰基，氰基，肼基曱?；?，脒基或N-羥基氨基甲?；?；其中低級(jí)烷基，包含低級(jí)烷基的基團(tuán)，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷?；衛(wèi)-3個(gè)碳原子。具體地說，本發(fā)明化合物包括但不限于L651582或5-氨基-1-(4-[4-氯代苯曱酰]-3，5-二氯代芐基)-1,2，3-三唑-4-曱酰胺的鹽，用于治療癌癥患者。因此對(duì)癌癥患者給與有效劑量的5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑化合物的一種鹽。本發(fā)明方法中使用的5-氨基或取代的氨基1,2，3-三唑化合物的鹽是新的，這構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是L651582乳清酸鹽或1，2,3-三唑-4-曱酰胺的乳清酸鹽。本發(fā)明也涉及一種用AICA的一種鹽或者5-氨基或取代的氨基1,2,3-二唑化合物的鹽評(píng)估對(duì)抑制生長(zhǎng)癌癥的敏感性的方法。本發(fā)明也涉及一種預(yù)防和/或治療轉(zhuǎn)移性腫瘤的方法，該方法包括在有(或沒有)常規(guī)化療或激素和/或放療或外科方法的情況下聯(lián)合使用有效劑量的AICA鹽和/或5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑化合物的鹽，來治療癌癥患者。本發(fā)明也涉及一種用于防止由抗癌化療藥引起的免疫抑制和毒性或者用于誘導(dǎo)癌癥患者免疫刺激的方法，該方法包括使用有效劑量的一種AICA鹽或5-氨基或取代的氨基1,2，3-三唑化合物的一種鹽。AICA鹽的優(yōu)選例子是AICA鹽酸鹽或AICA乳清酸鹽。三唑化合物的鹽的優(yōu)選實(shí)施方案是L651582乳清酸鹽或5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲?；鵠_3，5-二氯代千基)-1,2,3-三唾-4-曱酰胺的乳清酸鹽。本發(fā)明方法涉及用AICA或5-氨基或取代的氨基1，2,3-三唑化合物和一種酸形成的有機(jī)酸鹽治療癌癥的治療方案，所述酸包括但不限于乳清酸，脂族酸例如乳酸，琥珀酸，馬來酸，檸檬酸和酒石酸，或者是糖酸，例如葡糖酸和半乳糖酸，特別是戊羥基和多羥基羧酸。AICA或5-氨基或取代的氨基_1,2,3-三唑化合物也可以與無(wú)機(jī)酸反應(yīng)生成無(wú)機(jī)鹽，所述無(wú)機(jī)酸包括但不限于鹽酸和磷酸。本發(fā)明優(yōu)選方法涉及用AICA乳清酸鹽或AICA鹽酸鹽作為輔助化療藥來治療不同類型癌癥的治療方案。本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及用L651582(5-氨基-1-(4-[4-氯代苯曱?；鵠-3，5-二氯代千基)_1,2,3-三唑-4-曱酰胺)的乳清酸鹽或鹽酸鹽作為輔助化療藥治療不同類型癌癥的治療方案。本發(fā)明進(jìn)一步提供用AICA鹽或5-氨基或取代的氨基1,2，3_三唑化合物的鹽治療涉及不正常細(xì)胞增殖的疾病的方法，所述疾病包括但不限于牛皮癬，濕滲，膠原性疾病、脈管炎，神經(jīng)性疾病或藥物中毒。具體地，本發(fā)明提供了1.一種預(yù)防或抑制癌生長(zhǎng)的方法，包括對(duì)需要用藥的肌體施用治療有效量的一種含有5-氨基咪唑-4-曱酰胺的一種鹽的組合物。2.項(xiàng)1的方法，其中所述組合物含有5-氨基咪峻-4-曱酰胺乳清酸鹽。3.項(xiàng)1的方法，其中所述組合物含有5_氨基咪唑-4-曱酰胺鹽酸鹽。4.項(xiàng)1的方法，其中所述組合物含有5-氨基咪唑-4-曱酰胺磷酸鹽。5.項(xiàng)1的方法，其中所述組合物含有由一種5-氨基咪唑-4-甲酰胺與一種酸衍生的一種有機(jī)酸鹽，該酸選自乳清酸，乳酸，琥珀酸，馬來酸，檸檬酸，酒石酸，葡糖酸和半乳糖酸。6.項(xiàng)1的方法，其中所述組合物含有由一種5-氨基咪唑-4-甲酰胺與一種酸衍生的一種無(wú)機(jī)酸鹽，該酸選自鹽酸和磷酸。7.項(xiàng)l的方法，其中所述組合物進(jìn)一步含有選自干擾素-a,干擾素-Y,腫瘤壞死因子-a,白介素-2，白介素-4,白介素-6,和胸腺素-a的細(xì)胞因子。8.—種預(yù)防或抑制癌癥轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的方法，包括給肌體施用治療有效量的一種含有5-氨基咪唑-4-曱酰胺的一種鹽的組合物。9.項(xiàng)8的方法，其中所述組合物含有5-氨基咪峻-4-甲酰胺乳清酸鹽10.項(xiàng)8的方法，其中所述組合物含有5-氨基咪唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。11.項(xiàng)8的方法，其中所述組合物含有5-氨基咪唑-4-甲酰胺磷酸鹽。12.項(xiàng)8的方法，其中所述組合物含有由一種5-氨基咪唑-4-甲酰胺與一種有機(jī)酸衍生的一種鹽，該酸選自乳清酸，乳酸，琥珀酸，馬來酸，檸檬酸，酒石酸，葡糖酸和半乳糖酸。13.項(xiàng)8的方法，其中所述組合物含有由5-氨基咪唑-4-曱酰胺與一種酸衍生的一種無(wú)機(jī)酸鹽，該酸選自鹽酸和磷酸。14.項(xiàng)8的方法，其中所述組合物進(jìn)一步含有選自干擾素(interferon)-a,干才尤素-y,月中瘤壞死因子(tumor-necrosisfactor)-a，白介素(interleukin)—2，白介素-4,白介素-6,和胸腺素(thymosin)-a的細(xì)胞因子。15.項(xiàng)1或8的方法，其中所述癌癥選自結(jié)腸癌，胰腺癌，乳腺癌，卵巢癌，前列A良癌，纖維肉瘤，粘液癌，脂肪肉瘤，軟骨癌，骨原性肉瘤，脊索瘤，血管肉瘤，內(nèi)皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管內(nèi)皮肉瘤，滑膜肉瘤，間皮瘤，內(nèi)皮細(xì)胞骨髓瘤，平滑肌肉瘤，橫紋肌肉瘤，鱗狀上皮細(xì)胞癌，基底細(xì)胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳頭狀癌，乳頭狀腺癌，嚢腺癌，髓樣癌，支氣管癌，腎細(xì)胞癌，肝癌，膽管癌，絨膜癌，精子原細(xì)胞瘤，胚胎性癌，腎胚細(xì)胞瘤，頸癌，男性細(xì)胞瘤，肺癌，小細(xì)胞肺癌，膀胱癌，上皮癌，神經(jīng)膠瘤，星形細(xì)胞瘤，成神經(jīng)管細(xì)胞瘤，顱咽管瘤，室管膜瘤，松果體瘤，血管母細(xì)胞瘤，聽神經(jīng)瘤，少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤，腦膜瘤，黑色素瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，-現(xiàn)網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；白血病，例如急性'淋巴細(xì)胞白血病和急性髓細(xì)胞白血病(髓母細(xì)胞、前髓細(xì)胞、髓單核細(xì)胞、單核細(xì)胞和紅細(xì)胞白血病)；慢性白血病(慢性髓細(xì)胞(粒細(xì)胞)白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病)；和紅細(xì)胞增多癥，淋巴瘤(何杰金氏病和非何杰金氏病)，多骨髓瘤，特發(fā)性巨球蛋白血癥5和重鏈病016.項(xiàng)1或8的方法，其中所述組合物是口服給藥。17.項(xiàng)1或8的方法，其中所述組合物是靜脈內(nèi)給藥。18.項(xiàng)1或8的方法，其中所述組合物是經(jīng)皮下給藥。19.項(xiàng)1或8的方法，其中所述組合物是鞘內(nèi)給藥。20.—種預(yù)防或抑制癌生長(zhǎng)的方法，包括對(duì)需要給藥的肌體施用治療有效量的一種含有下式化合物一種鹽的組合物其中R2與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸連接,其中P是0-2;m是0-4;n是0-5，X是0,S，SO,S02,CHCN,CH2,或C=NR6,其中R6是氫，低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，低級(jí)烷基氨基，二低級(jí)烷基氨基，或氰基；而且，R4和Rs分別代表卣素，氰基，三氟甲基，低級(jí)烷?；趸?，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，三氟曱氧基，乙酰氨基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺?；图?jí)烷基磺?；纫蚁┗?，三氟甲基硫，三氟曱基亞磺?；?，或三氟曱基磺?；?；R2是氨基，一或二低級(jí)烷基氨基，乙酰氨基，乙酰亞氨基，脲基，曱酰氨基，曱酰亞氨基，或胍基；且R3是氨基甲酰基，氰基，肼基甲?；?，脒基或N-羥基氨基曱酰基；其中低級(jí)坑基，包含低級(jí)烷基的基團(tuán)，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷?；衛(wèi)-3個(gè)碳原子。21.項(xiàng)20的方法，其中p是l,m是2，而n是l;X是CO;R4和Rs兩者是氯；R2是氨基，R3是氨基曱?；?。22.項(xiàng)20的方法，其中所述組合物含有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代千基)-1，2,3-三唑-4-曱酰胺乳清酸鹽。23.項(xiàng)20的方法，其中所述組合物含有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲?；鵠-3，5-二氯代千基)-1,2，3-三唑-4-曱酰胺鹽酸鹽。24.項(xiàng)20的方法，其中所述組合物含有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯曱?；鵠-3,5-二氯代千基)-1,2,3-三唑-4-甲酰胺磷酸鹽。25.項(xiàng)20的方法，其中所述組合物含有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲?；鵠-3，5-二氯代芐基)-1,2,3-三哇-4-曱酰胺與一種酸衍生的一種鹽，該酸選自乳清酸，乳酸，琥珀酸，馬來酸，檸檬酸，酒石酸，葡糖酸和半乳糖酸。26.項(xiàng)20的方法，其中所述組合物含有由5-氨基-1-(4-[4-氯代苯曱?；鵠-3,5-二氯代千基)-l，2,3-三哇-4-曱酰胺與一種酸衍生的一種無(wú)機(jī)酸鹽，該酸選自鹽酸和磷酸。27.項(xiàng)20的方法，其中所述組合物進(jìn)一步含有選自干擾素-a，干擾素-Y,腫瘤壞死因子-a,白介素-2,白介素-4,白介素-6，和胸腺素-a的細(xì)胞因子。28.—種預(yù)防或抑制癌癥擴(kuò)散的方法，包括給肌體用治療有效量的含有下式化合物的一種鹽的組合物其中P是0-2;m是0-4;n是0-5,X是0,S，SO,S02,CO,CHCN,CH2，或ONR6，其中R6是氬，低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，低級(jí)烷基氨基，二低級(jí)烷基氨基，或氰基；而且，R4和Rs各自代表面素，氰基，三氟曱基，低級(jí)烷?；趸?，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，其中R2與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸連接，三氟曱氧基，乙酰氨基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺?；?，低級(jí)烷基磺酰基，三氯乙烯基，三氟曱基硫，三氟曱基亞磺?；?，或三氟曱基磺?；?12是氨基，一或二低級(jí)烷基氨基，乙酰氨基，乙酰亞氨基，脲基，曱酰氨基，曱酰亞氨基或胍基；且R3是氨基曱?；?，氰基，肼基曱?；?，脒基或N-羥基氨基曱?；?；其中低級(jí)烷基，包含低級(jí)烷基的基團(tuán)，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷?；?-3個(gè)碳原子。29.項(xiàng)28的方法，其中p是l，m是2，而n是l;X是CO;R4和Rs兩者是氯；R2是氨基，R3是氨基曱?；?。30.項(xiàng)28的方法，其中所述組合物含有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯曱?；鵠-3,5-二氯代千基)-1,2,3-三唑-4-曱酰胺乳清酸鹽。31.項(xiàng)28的方法，其中所述組合物含有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯曱?；鵠-3，5-二氯代千基)-1，2,3-三唑-4-曱酰胺鹽酸鹽。32.項(xiàng)28的方法，其中所述組合物含有5-氨基-1_(4-[4-氯代苯曱?；鵠-3，5-二氯代芐基)-1，2，3-三唑-4-曱酰胺磷酸鹽。33.項(xiàng)28的方法，其中所述組合物含有由5-氨基-1-(4-[4-氯代苯曱?；鵠-3,5-二氯代芐基)-1，2,3-三哇-4-曱酰胺與一種有機(jī)酸衍生的一種鹽，該酸選自乳清酸，乳酸，琥珀酸，馬來酸，檸檬酸，酒石酸，葡糖酸和半乳糖酸。34.項(xiàng)28的方法，其中所述組合物含有由5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲?；鵠-3，5-二氯代芐基)-1，2，3-三唑-4-曱酰胺與一種酸衍生的一種無(wú)機(jī)酸鹽，該酸選自鹽酸和磷酸。35.項(xiàng)28的方法，其中所述組合物進(jìn)一步含有選自干擾素-a，干擾素腫瘤壞死因子-a，白介素-2,白介素-4,白介素-6,和胸腺素-a的細(xì)胞因子。36.項(xiàng)20或28的方法，其中所述癌癥選自結(jié)腸癌，胰腺癌，乳腺癌，卯巢癌，前列腺癌，纖維肉瘤，粘液癌，脂肪肉瘤，軟骨癌，骨原性肉瘤，脊索瘤，血管肉瘤，內(nèi)皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管內(nèi)皮肉瘤，滑膜肉瘤，間皮瘤，內(nèi)皮細(xì)胞骨髓瘤，平滑肌肉瘤，橫紋肌肉瘤，鱗狀上皮細(xì)胞癌，基底細(xì)胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳頭狀癌，乳頭狀腺癌，嚢腺癌，髓樣癌，支氣管癌，腎細(xì)胞癌，肝癌，膽管癌，絨膜癌，精子原細(xì)胞瘤，胚胎性癌，腎胚細(xì)胞瘤，頸癌，男性細(xì)胞瘤，肺癌，小細(xì)胞肺癌，膀胱癌，上皮癌，神經(jīng)膠瘤，星形細(xì)胞瘤，成神經(jīng)管細(xì)胞瘤，顱咽管瘤，室管膜瘤，松果體瘤，血管母細(xì)胞瘤，聽神經(jīng)瘤，少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤，腦膜瘤，黑色素瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；白血病，例如急性淋巴細(xì)胞白血病和急性髓細(xì)胞白血病(髓母細(xì)胞、前髓細(xì)胞、髓單核細(xì)胞、單核細(xì)胞和紅細(xì)胞白血病)；慢性白血病(慢性髓細(xì)胞(粒細(xì)胞)白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病)；和紅細(xì)胞增多癥，淋巴瘤(何杰金氏病和非何杰金氏病)，多骨髓瘤，特發(fā)性巨球蛋白血癥,和重鏈病。37.項(xiàng)20或28的方法，其中組合物是口服給藥。38.項(xiàng)20或28的方法，其中組合物是靜脈內(nèi)給藥。39.項(xiàng)20或28的方法，其中組合物是經(jīng)皮下給藥。40.項(xiàng)20或28的方法，其中組合物是鞘內(nèi)給藥。41.一種用5-氨基咪唑-4-甲酰胺的一種有機(jī)或無(wú)機(jī)酸鹽評(píng)估對(duì)癌癥生長(zhǎng)抑制的敏感性的方法，包括a)在沒有5-氨基咪唑-4-曱酰胺的一種有機(jī)或無(wú)機(jī)酸鹽的存在下體外培養(yǎng)癌細(xì)胞；b)在5_氨基咪唑-4-甲酰胺的一種有機(jī)或無(wú)機(jī)酸鹽的存在下培養(yǎng)癌細(xì)胞；c)比較a)和b)培養(yǎng)物中細(xì)胞的生長(zhǎng)，確定在5-氨基咪峻-4-曱酰胺的一種有機(jī)或無(wú)機(jī)酸鹽的存在下的癌細(xì)胞生長(zhǎng)相對(duì)于在沒有5-氨基咪唑-4-曱酰胺的一種有機(jī)或無(wú)機(jī)酸鹽的存在下的癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制程度。42.—種用5_氨基-1-(4-[4-氯代苯甲?；鵠-3，5-二氯代芐基)-1,2，3-三唑_甲酰胺的一種有機(jī)或無(wú)機(jī)酸鹽評(píng)估對(duì)癌癥生長(zhǎng)抑制的敏感性的方法，包括a)在沒有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯曱?；鵠-3,5-二氯代芐基)-1，2,3-三唑-甲酰胺的一種有機(jī)或無(wú)機(jī)酸鹽的存在下體外培養(yǎng)癌細(xì)胞；b)在5-氨基-1-(4-[4-氯代苯曱?；鵠-3,5-二氯代芐基)_1，2，3-三唑-曱酰胺的一種有機(jī)或無(wú)機(jī)酸鹽的存在下培養(yǎng)癌細(xì)胞；c)比較a)和b)培養(yǎng)物中細(xì)胞的生長(zhǎng)。確定在5-氨基-1-(4_[4-氯代苯曱?；鵠_3，5_二氯代千基)_1,2,3-三唑-甲酰胺的一種有機(jī)或無(wú)機(jī)酸鹽的存在下的癌細(xì)胞生長(zhǎng)相對(duì)于在沒有5-氨基-1-(4-[4_氯代苯曱?；鵠-3，5-二氯代千基)_1,2，3-三峻-甲酰胺的一種有機(jī)或無(wú)機(jī)酸鹽的存在下的癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制程度。43.項(xiàng)1或8的方法，其中所述組合物進(jìn)一步含有下式化合物的一種鹽:其中P是0-2;m是0-4;n是0-5,X是O,S,SO,S02,CO,CHCN，CH2，或C:NR6，其中R6是氫，低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，低級(jí)烷基氨基，二低級(jí)烷基氨基，或氰基；而且，R4和Rs各自代表卣原子，氰基，三氟曱基，低級(jí)烷?；趸?，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，三氟曱氧基，乙酰氨基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺?；?，低級(jí)烷基磺?；?，三氯乙烯基，三氟甲基硫，三氟甲基亞磺酰基，或三氟曱基磺?；?；R2是氨基，一或二低級(jí)烷基氨基，乙酰氨基，乙酰亞氨基，脲基，曱酰氨基，曱酰亞氨基，或胍基；且R3是氨基曱?；?，氰基，肼基曱酰基，脒基或N-羥基氨基曱酰基；其中低級(jí)烷基，包含低級(jí)烷基的基團(tuán)，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷?；?-3個(gè)碳原子。44.項(xiàng)1或8的方法，其中所述組合物進(jìn)一步含有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯曱?；鵠-3,5-二氯代芐基)-1，2,3-三唑-曱酰胺的一種鹽。45.項(xiàng)1或8的方法，其中所述組合物進(jìn)一步含有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲?；鵠-3,5-二氯代芐基)-1，2,3-三唑-曱酰胺乳清酸鹽。46.—種預(yù)防或治療細(xì)胞增殖疾病的方法，包括對(duì)需要的給藥的肌體施用治療有效量的一種含有5-氨基咪唑-4-曱酰胺的一種鹽的組合物。47.項(xiàng)46的方法，其中所述組合物含有由5-氨基咪唑-4-甲胺與一其中R2與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸連接,種酸衍生的一種鹽，該酸選自乳清酸，乳酸，琥珀酸，馬來酸，檸檬酸，酒石酸，葡糖酸和半乳糖酸。48.項(xiàng)46的方法，其中細(xì)胞增殖疾病包括牛皮褲，濕滲，子宮內(nèi)膜異位，全身性紅斑狼瘡，并節(jié)炎，神經(jīng)傳導(dǎo)疾病，或膽嚢纖維化。49.一種預(yù)防或治療細(xì)胞增殖疾病的方法，包括對(duì)需要給藥的肌體施用治療有效量的含有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲?；鵠-3，5-二氯代芐基)-1，2，3-三峻-4-甲酰胺的一種鹽的組合物。50.項(xiàng)49的方法，其中所述組合物含有由5-氨基-1-(4-[4-氯苯曱?；鵠-3，5-二氯代千基)-1,2，3-三唑-4-曱酰胺與一種酸衍生的一種鹽，該酸選自乳清酸，乳酸，琥珀酸，馬來酸，檸檬酸，酒石酸，葡糖酸和半乳糖酸。51.項(xiàng)49的方法。其中細(xì)胞增殖疾病包括牛皮癬，濕滲，子宮內(nèi)膜異位，全身性紅斑狼瘡，關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)傳導(dǎo)疾病，或膽嚢纖維化。52.—種下式化合物的鹽其中P是0—2;m是0-4;n是0-5,X是O，S,SO,S02，CO，CHCN，CH2,或ONR6，其中R6是氫，低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，低級(jí)烷基氨基，二低級(jí)烷基氨基，或氰基；而且，R4和Rs各自代表面素，氰基，三氟甲基，低級(jí)烷?；?，硝基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，三氟曱氧基，乙酰氨基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺?；图?jí)烷基磺?；?，三氯乙烯基，三氟曱基硫，三氟曱基亞磺?；?，或三氟曱基磺?；?；R2是氨基，一或二低級(jí)烷基氨基，乙酰氨基，乙酰亞氨基，脲基，曱酰氨基，曱酰其中R2與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸連接,亞氨基，或胍基；且R3是氨基甲?；?，氰基，肼基甲?；?，脒基或N-羥基氨基甲酰基；其中低級(jí)烷基，包含低級(jí)烷基的基團(tuán)，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷?；?-3個(gè)碳原子。53.項(xiàng)52的鹽，其由下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中P是0-2;m是0-4;n是0-5，X是0，S，SO，S02，CO,CHCN，CH2,或。=服6,其中R6是氫，低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，低級(jí)烷基氨基，二低級(jí)烷基氨基，或氰基；而且，R4和Rs各自代表面素，氰基，三氟曱基，低級(jí)烷?；?，硝基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，三氟曱氧基，乙酰氨基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺?；?，低級(jí)烷基磺酰基，三氯乙烯基，三氟甲基硫，三氟甲基亞磺酰基，或三氟甲基磺?；?；R2是氨基，一或二低級(jí)烷基氨基，乙酰氨基，乙酰亞氨基，脲基，曱酰氨基，曱酰亞氨基，或胍基；且R3是氨基曱?；?，氰基，肼基曱?；呋騈-羥基氨基甲?；?；其中低級(jí)烷基，包含低級(jí)烷基的基團(tuán)，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷?；衛(wèi)-3個(gè)碳原子。和選自乳清酸，乳酸，琥珀酸，馬來酸，檸檬酸，酒石酸，葡糖酸和半乳糖酸的一種酸衍生。54.項(xiàng)52的鹽，其由下式化合物其中R2與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸連接，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中R2與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸連接，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中P是0-2;m是0-4;n是0-5，X是O，S,SO,S02，CO,CHCN，CH2,或ONR6，其中R^是氫，低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，低級(jí)烷基氨基，二低級(jí)烷基氨基，或氰基；而且，R4和Rs各自代表卣素，氰基，三氟曱基，低級(jí)烷酰基，硝基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，三氟甲氧基，乙酰氨基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺?；?，低級(jí)烷基磺?；纫蚁┗?，三氟甲基硫，三氟曱基亞磺?；?，或三氟曱基磺酰基；R2是氨基，一或二低級(jí)烷基氨基，乙酰氨基，乙酰亞氨基，脲基，曱酰氨基，曱酰亞氨基，或胍基；且R3是氨基曱酰基，氰基，肼基曱?；呋騈-羥基氨基甲?；?；其中低級(jí)烷基，包含低級(jí)烷基的基團(tuán)，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷?；?-3個(gè)碳原子。和選自鹽酸和磷酸的一種酸衍生。55.5-氨基_1-(4-[4-氯代苯曱?；鵠-3，5-二氯代節(jié)基)-1,2,3-三唑-4-曱酰胺和鹽酸的鹽酸鹽。56.5_氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代千基)-1，2,3-三唑-4-曱酰胺和乳清酸的乳清酸鹽。57.5-氨基-1-(4_[4-氯代苯曱酰基]-3,5-二氯代千基)-1,2，3-三哇-4-甲酰胺和磷酸的磷酸鹽。4.附圖詳細(xì)i兌明圖1給出L651582、乳清酸和L651582乳清酸鹽的質(zhì)子NMR掃描。L651582乳清酸鹽溶解于DMSO。Ri是5.發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明方法包括為了治療和預(yù)防原發(fā)性和/或轉(zhuǎn)移性癌癥，而對(duì)確定為高危癌癥和/或患有癌癥的個(gè)體給與有效劑量的AICA的一種有機(jī)酸鹽或無(wú)機(jī)酸鹽或5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑的一種鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員很清楚，抑制癌細(xì)胞增殖和擴(kuò)散的AICA或TRIAZOLE相關(guān)化合物的其它鹽可以作為治療用的藥物。這種其它的化合物可以用本說明書描述的生長(zhǎng)-抑制測(cè)試法來鑒定?？赡苁茿ICA或TRIAZOLE鹽抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散、誘導(dǎo)免疫刺激、和/或防止由癌癥患者使用的某些化療藥物引起的免疫抑制的能力是其在治療和預(yù)防原發(fā)性和繼發(fā)性腫瘤中發(fā)揮效力和有效性的原因。這些作用的可能的機(jī)理不是限制本發(fā)明范圍，而只是為了解釋和/或詳細(xì)說明本發(fā)明。例如，癌癥的最致命方面是全身癌細(xì)胞(轉(zhuǎn)移性的)無(wú)控制的生長(zhǎng)和非枱r測(cè)性的擴(kuò)散。5.1發(fā)病和轉(zhuǎn)移的病理學(xué)癌癥的兩個(gè)基本特性是發(fā)病和轉(zhuǎn)移。一個(gè)極端是基底膜的微病變，這是腫瘤轉(zhuǎn)變成癌的特征，另一個(gè)極端是轉(zhuǎn)移通常導(dǎo)致死亡。原發(fā)腫瘤對(duì)基礎(chǔ)締結(jié)組織的侵害在各階段發(fā)展，并為腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的各種介體所推進(jìn)。沒有侵害基底膜并固留在上皮內(nèi)的腫瘤細(xì)胞稱為原位腫瘤。這些細(xì)胞釋放的膠原酶IV將膠原溶解于基底膜，并使腫瘤侵入內(nèi)鄰基質(zhì)。侵入的腫瘤細(xì)胞載有層粘蛋白和纖連蛋白的膜受體，層粘蛋白和纖連蛋白分別是基底膜和締結(jié)組織基質(zhì)的大糖蛋白成分。與這些成分結(jié)合，提供了有固定和進(jìn)展網(wǎng)絡(luò)的肺瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞釋放的酶，例如血纖蛋白溶酶原激活物、膠原酶I、II和III、組織蛋白酶、類肝素酶和透明質(zhì)酸酶，破壞了基質(zhì)組分，包括血纖維蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖和透明質(zhì)酸，從而使細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)展到締結(jié)組織。腫瘤也分泌炎癥介體例如指導(dǎo)惡化腫瘤運(yùn)作的類花生四烯酸、前列腺素、自由基氧化劑和氧化加成物、和自分泌能動(dòng)力因子，使血漿蛋白質(zhì)在肺瘤中蓄集的血管滲透性因子，和提高腫瘤血管化的血管原因子。腫瘤細(xì)胞優(yōu)先沿著有最小抵抗力的途徑侵入，例如締結(jié)組織基質(zhì)。腫瘤侵入抗性組織，例如筋膜，骨胳或厚壁動(dòng)脈和小動(dòng)脈的可能性最小。但它們?nèi)菀浊秩腱o脈毛細(xì)管和淋巴管，它們的管壁由單層細(xì)胞組成。因?yàn)殪o脈系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)是相互聯(lián)系的，因此進(jìn)入淋巴管的腫瘤細(xì)胞可以在淋巴結(jié)中停留或者可以進(jìn)入靜脈循環(huán)并擴(kuò)散到其它部位。隨著腫瘤的增大，可能使腫瘤內(nèi)血管遭受損害，從而引起出血和壞死，和生長(zhǎng)部分的減少。從另一方面說，當(dāng)粘連淋巴細(xì)胞和血小板的循環(huán)著的腫瘤細(xì)胞在毛細(xì)管中被捕獲并且腫瘤細(xì)胞膜與毛細(xì)管內(nèi)皮相作用時(shí)，就發(fā)生轉(zhuǎn)移。毛細(xì)管內(nèi)皮接界回縮，且腫瘤細(xì)胞配體與內(nèi)皮和基底膜上的受體結(jié)合。之后腫瘤細(xì)胞釋放膠原酶IV，其破壞作為基礎(chǔ)基底膜主要成分的膠原IV。通過結(jié)合到糖蛋白層粘蛋白和纖連接蛋白，通過釋放破壞基質(zhì)的蛋白酶，和通過分泌流動(dòng)性和趨化性因子，幫助亞毛細(xì)管締結(jié)組織的入侵。然后，腫瘤細(xì)胞可以增殖，并合成血小板聚集因子，例如血栓烷和促凝血素，從而導(dǎo)致血纖維蛋白在細(xì)胞周圍成繭狀沉積。這樣的繭層可以通過宿主免疫系統(tǒng)來保護(hù)微轉(zhuǎn)移灶不受侵害。一些動(dòng)物中的實(shí)驗(yàn)性腫瘤和大多數(shù)人自發(fā)腫瘤伴隨有高濃度的局部的和循環(huán)的類花生四烯酸、前列腺素、自由基氧化劑、氧化加成物、免疫抑制、骨轉(zhuǎn)移、和高鈣血。因?yàn)榍傲邢偎谽2具有免疫抑制和溶骨活性，所以PEG2與這樣的類腫瘤綜合癥有關(guān)。見Karmali，R.A.,1983,CACancerJ.Clin.33:322-332。一些研究提出血小板聚集和前列腺素的作用影響腫瘤的血原性轉(zhuǎn)移。有證據(jù)證明血小板在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散中起重要作用。腫瘤細(xì)胞對(duì)血小板和血管內(nèi)皮顯示出特異性。腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)血小板聚集，而聚集的血小板從簡(jiǎn)單成分合成那些促進(jìn)腫瘤發(fā)生的生長(zhǎng)因子。因?yàn)檠“寰奂枰獜幕ㄉ南┧岽x產(chǎn)生過氧化脂質(zhì)和/或血栓烷，對(duì)血栓烷A2抑制作用如何實(shí)現(xiàn)的進(jìn)一步理解是認(rèn)為其可望產(chǎn)生抗轉(zhuǎn)移作用。十二碳五烯酸對(duì)血栓烷A2合成的抑制作用抑制了大鼠腺癌的實(shí)驗(yàn)性轉(zhuǎn)移。見Karmali等，1993,Prost.Leuk.Essential&FattyAcids1^:309-314。血栓烷A2合成可以被咪唑化合物例如氨基咪唑甲酰胺所抑制。見Horrobin,D.F.,等，1978,Med.Hypothesis4:178-184;和Terao，S.,等，1985,AduancesinProstagl.Thromb.LeukRes.U:315-315。另外，發(fā)現(xiàn)AICA具有抗氧化劑活性，并能提高超氧化物歧化酶活性。見Muzes,G.等，1990,ActaPhysiologicaHungarica76:183-190。同樣，L651582表現(xiàn)出抑制信號(hào)傳導(dǎo)途徑，包括涉及一種類花生酸合成底物-花生四烯酸釋放的那些途徑(Kohn，E.C.等，1992,"癌癥研究，，52:3208-3212)和抑制卵巢癌腹膜癌變(美國(guó)專利No.5132315,1992年7月21曰公開，和KohnE.C.等，1990,J.Natl.CancerInst.82:54-60)。在本發(fā)明中，施用AICA鹽或5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑的鹽，結(jié)果導(dǎo)致類花生酸和血栓烷A2的抑制作用和/或超氧化物歧化酶提高了抗氧化劑對(duì)氧化劑和自由基的防護(hù)性。更具體地說，施用AICA鹽酸鹽結(jié)果抑制大鼠前列腺腫瘤。然而，出人意料的是，施用L651582的乳清酸鹽產(chǎn)生比用L651582有更大的肺瘤生長(zhǎng)抑制作用。參見下文第7部分。因此，本發(fā)明的5-氨基或取代的氨基_1，2，3-三唑化合物的新鹽具有比L651582更好的和更強(qiáng)的抗癌活性。這些化合物對(duì)于預(yù)防和/或抑制原發(fā)和繼發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤是有用的。對(duì)特異淋巴細(xì)胞功能的藥物千預(yù)也提供了癌癥治療和預(yù)防的新途徑。例如，肺瘤都是異型組織，含有以不同程度滲入淋巴細(xì)胞的基質(zhì)。已經(jīng)分離出了這些腫瘤滲入的淋巴細(xì)胞，用白介素-2(IL-2)體外激活，并被用來治療惡化癌癥患者。但是用抗癌藥例如化療藥或離子放射對(duì)患者的治療有很強(qiáng)的免疫抑制性。幾種形式的毒性和藥物誘導(dǎo)的組織損傷涉及自由基機(jī)理。見Gerson,R丄等，1985，"生物化學(xué)和生物物理研究匯編"(Biochem.Biophys.Res.Comman.126:1129-1135。淋巴細(xì)胞對(duì)于很多化療藥和離子放射產(chǎn)生的破壞性高度敏感。正如所意料的，由這些藥劑引起的免疫抑制經(jīng)常會(huì)提高易感染性。另外，很多抗癌藥是免疫抑制性的也是誘變的。因此原發(fā)癌在效果良好的治療之后會(huì)誘導(dǎo)繼發(fā)惡性癥，這是化療或放療后的并發(fā)癥。見Harris,C.C.，1979，J.Natl.CancerInst._^l:275-277。大多數(shù)繼發(fā)惡性癥產(chǎn)生于血細(xì)胞生長(zhǎng)系統(tǒng)、淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)系統(tǒng)、和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，它們是免疫抑制抗癌藥最^:感指向的乾物。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些抗癌化療藥例如6-巰基噤呤在體外能抑制淋巴細(xì)胞活性。也發(fā)現(xiàn)AICA能阻止6-巰基嘌呤誘導(dǎo)的淋巴活性的抑制作用。見Al-Safi，S.A.,和Maddocks，J丄.，1984，"大不列顛臨床藥學(xué)雜志，，(Br.J.Clin.Pharmac.)17:417-422。AICA或其鹽與6-巰基噤呤一起施用能防止淋巴細(xì)胞在體內(nèi)反應(yīng)性的抑制作用。另外，發(fā)現(xiàn)AICA能提高淋巴細(xì)胞中超氧化物歧化酶的活性，從而為去除經(jīng)常誘發(fā)高毒性的有毒化療藥中的氧自由基提供了一種有效方法。見Muzes，G.，等，1990,ActaPhysiologicaHungarica76:183-190。細(xì)胞因子可能與免疫調(diào)控所必需的其它信號(hào)一起在有效的癌癥免疫治療的發(fā)展中起主要作用。因此對(duì)于抗腫瘤免疫治療來說，AICA鹽和5-氨基或取代的1,2，3-三唑的鹽可以與細(xì)胞因子例如INF-a,IFN-TNF-a，IL-2，IL-4,IL-6和胸腺素a—起聯(lián)合給藥用來刺激癌患者T細(xì)胞激活。5.2選擇AICA鹽和劑量本發(fā)明提供很多不同的抑制腫瘤細(xì)胞增殖和/或轉(zhuǎn)移的氨基咪唑甲酰胺的有機(jī)酸鹽，例如5-氨基咪唑-4-甲酰胺乳清酸鹽或4-氨基-5-咪唑甲酰胺乳清酸鹽(AICA乳清酸鹽)或1,2，3，6-四氫-2，6-二氧-4-嘧啶羧酸化合物與5-氨基-1H-咪唑-4-甲酰胺(l:l)結(jié)合，或乳清酸化合物與5(或4)-氨基咪唑-4(或5)-甲酰胺(l:l)結(jié)合;AICA與脂肪酸例如乳酸、琥珀酸、馬來酸、檸檬酸和酒石酸，或者與糖酸，例如葡糖酸、半乳糖酸等形成的有機(jī)酸鹽，特別是戊羥基和多羥基羧酸的鹽；以及AICA的無(wú)機(jī)酸鹽例如鹽酸鹽和/或磷酸鹽。它們均適用于本發(fā)明的方法。5.3.選擇5-氨基或取代的氨基-1,2,3-三唑化合物的鹽本發(fā)明提供的5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑化合物的新鹽其抑制肺瘤細(xì)胞增殖和/或轉(zhuǎn)移的效果比天然的5-氨基或取代的氨基1,2，3-三唑化合物的鹽更好。本發(fā)明這種新的鹽包括下式一類化合物的鹽其中P是0-2;m是0-4;且n是0-5;X是0，S，SO,S02,CO，CHCN，CH2,或C-NR6，其中R6是氫，低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，低級(jí)烷基氨基，二低級(jí)烷基氨基，或氰基；而且，R4和R5各自為囟素，氰基，三氟曱基，低級(jí)烷?；?，硝基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羧基，低級(jí)烷氧羰其中R2與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸連接,基，三氟曱氧基，乙酰氨基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺?；?，低級(jí)烷基石黃?；?，三氯乙烯基，三氟曱基硫，三氟甲基亞磺?；?，或三氟甲基磺?；?；R2是氨基，一或二低級(jí)烷基氨基，乙酰氨基，乙酰亞氨基，脲基，甲酰氨基，曱酰亞氨基或胍基；且R3是氨基曱?；?，氰基，肼基曱?；?，脒基或N-羥基氨基甲?；?；其中低級(jí)烷基，包含低級(jí)烷基的基團(tuán)，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷?；?-3個(gè)碳原子。5-氨基或取代的氨基1，2,3-三唑化合物與乳清酸反應(yīng)，與脂肪酸反應(yīng)，或者與糖酸反應(yīng)，生成有機(jī)酸的鹽，所說脂肪酸包括但不限于乳酸、琥珀酸、馬來酸、檸檬酸和酒石酸，所說糖酸包括但不限于葡糖酸和半乳糖酸；與無(wú)機(jī)酸(包括但不限于鹽酸和硫酸)反應(yīng)，生成適用于本發(fā)明方法的5-氨基或取代的氨基1,2，3_三唑化合物的鹽。5.4劑量和制劑可以將AICA鹽或5-氨基或取代的氨基1，2,3-三唑(TRIAZOLE)的鹽配制成藥物制劑，對(duì)哺乳動(dòng)物給藥，預(yù)防和治療原發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤和其它細(xì)胞增殖病。很多AICA鹽或TRIAZOLE鹽化合物可以按藥學(xué)相容規(guī)則的有機(jī)酸鹽提供，它們僅呈水溶性形式。藥學(xué)相容鹽可以是很多種酸的鹽，包括但不限于脂肪酸，例如乳酸、琥珀酸、馬來酸、檸檬酸和酒石酸，或者是糖酸，例如葡糖酸，半乳糖酸等，特別是五羥基和多羥基羧酸，和無(wú)機(jī)酸，包括但不限于鹽酸和磷酸。鹽更易溶解于含水的或與相應(yīng)游離堿形式的其它質(zhì)子溶劑?；畀熁衔锘蛩幬锝M合物可以靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，皮下，肌內(nèi)，鞘內(nèi)，口服，直腸，局部給藥，或通過氣霧劑給藥。適于口服給藥的制劑包括該活性化合物溶解于稀釋劑(例如鹽水，水或PEG400)中的液體溶液；膠嚢或片劑，每個(gè)含有預(yù)定量活性成分的固體、顆粒或明膠;在適當(dāng)基質(zhì)中的混懸劑；和乳劑。適于腸胃外給藥的制劑包括含水和非水等滲無(wú)菌溶液，其含有緩沖劑、抗氧化劑和防腐劑。該制劑可以配制成單位劑量或多劑量，密封于容器中?；颊呖谠耹AICA鹽的劑量范圍是1-1000mg/天，一般是100-300mg/天，典型的是200-300mg/天。根據(jù)患者體重給藥，通常劑量范圍是0.02-12.5mg/kg/天，一般是1.25-3.75mg/kg/天，典型的是2.5-3.75mg/kg/天。根據(jù)患者身體表面積給藥，通常劑量范圍是0.5-600mg/mV天，一般是66-200mg/m2/天，典型的是130-200mg/m2/天。根據(jù)具體情況可調(diào)節(jié)給藥劑量和給藥間隔，使血漿的活性部分濃度足以保持抗增殖和抗轉(zhuǎn)移的效果。平均血漿濃度應(yīng)該保持在10-100微克/ml，一般是10-50微克/ml，典型的是10-20微克/ml?？诜RIAZOLE鹽的劑量范圍是0.25-250mg/天，一般是25-100mg/天，典型的是50-100mg/天。根據(jù)患者體重給藥，通常劑量范圍是0.005-5mg/kg/天，一般是0.25-l.Omg/kg/天，典型的是0.5-l.Omg/kg/天。以患者體表面積給藥，通常劑量范圍是0.1-150mg/n/天，一般是20-50mg/m2/天，典型的是25-50mg/m2/天。根據(jù)具體情況可以調(diào)節(jié)給藥劑量和用藥間隔，使血漿的活性部分濃度足以保持抗增殖和抗轉(zhuǎn)移的效果?；蛘?，除口服方式外，也可以局部施用該化合物，例如，通過直接將化合物注射到腫瘤上，經(jīng)常是以緩釋型的制劑或延效型制劑形式。可以使用各種各樣運(yùn)送藥物化合物的系統(tǒng)，包括但不限于脂質(zhì)體和乳劑。藥物組合物也可以含有合適的固體或膠相載體或賦形劑。這樣的載體或賦形劑的例子包括但不局限于碳酸鉀、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠、和聚合物例如聚乙二醇。另外，也可以以定向藥物運(yùn)送系統(tǒng)的方式給藥，例如包有腫瘤特異性抗體的脂質(zhì)體形式。該脂質(zhì)體靶向病灶并被腫瘤選擇性攝取。在局部給藥或選擇性攝取的情況下，該藥物有效的局部濃度與血漿濃度無(wú)關(guān)。5.5耙癌可以通過本發(fā)明組合物和方法預(yù)防和/或治療的癌癥包括但不限于人的肉瘤和癌，例如結(jié)腸癌，胰腺癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，纖維肉瘤，粘液癌，脂肪肉瘤，軟骨癌，骨原性肉瘤，脊索瘤，血管肉瘤，內(nèi)皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管內(nèi)皮肉瘤，滑膜肉瘤，間皮瘤，內(nèi)皮細(xì)胞骨髓瘤，平滑肌肉瘤，橫鄉(xiāng)文肌肉瘤，鱗狀上皮細(xì)胞癌，基底細(xì)胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳頭狀癌，乳頭狀腺癌，嚢腺癌，髓樣癌，支氣管癌，腎細(xì)胞癌，肝癌，膽管癌，絨膜癌，精子原細(xì)胞瘤，胚胎性癌，腎胚細(xì)胞瘤，頸癌，男性細(xì)胞瘤，肺癌，小細(xì)胞肺癌，膀胱癌，上皮癌，神經(jīng)膠瘤，星形細(xì)胞瘤，成神經(jīng)管細(xì)胞瘤，顱咽喉瘤，室管膜瘤，松果體瘤，血管母細(xì)胞瘤，聽神經(jīng)瘤，少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤，腦膜瘤，黑色素瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；白血病，例如急性淋巴細(xì)胞白血病和急性髓細(xì)胞白血病(髓母細(xì)胞、前髓細(xì)胞、髓單核細(xì)胞、單核細(xì)胞和紅細(xì)胞白血病)；慢性白血病(慢性髓細(xì)胞(粒細(xì)胞)白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病)；和紅細(xì)胞增多癥，淋巴瘤(何杰金氏病和非何杰金氏病)，多骨髓瘤，特發(fā)性巨球蛋白血癥，和重鏈病。這些癌癥的特例在下面說明。5.6耙細(xì)胞增殖疾病通過本發(fā)明組合物和方法能預(yù)防和/或活療的細(xì)胞增殖疾病包括但不限于牛皮褲，濕瘆，全身性紅斑狼瘡，關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)傳導(dǎo)疾病，和膽嚢纖維化。5.7評(píng)估抗增殖活性本發(fā)明可以用一些鑒定方法來測(cè)定具體細(xì)胞系對(duì)施用AICA或TRZAZOLES的有機(jī)酸鹽的增殖抑制作用的敏感性。這樣的測(cè)試對(duì)評(píng)估一種具體的癌癥是否可以用一種AICA鹽或一種5-氨基或取代的氨基1，2,3-三唑化合物的鹽成功地治療是特別有用的。該方法可選擇為各種腫瘤生物化學(xué)特征而特制的治療藥物。該方法的實(shí)施是在多樣品平板或井中培養(yǎng)癌細(xì)胞系。一些樣品平板盛有各種濃度的試驗(yàn)抑制劑，從而可計(jì)算IC5Q，以沒有抑制劑的平板作為對(duì)照。樣品培養(yǎng)的時(shí)間應(yīng)足以測(cè)量出它是否生長(zhǎng)。然后測(cè)定在有和沒有試驗(yàn)化合物時(shí)生長(zhǎng)的相對(duì)量。細(xì)胞生長(zhǎng)可以通過多種方法測(cè)量，例如在軟瓊脂或混入3H-胸香時(shí)菌落生長(zhǎng)。可以通過各個(gè)人或動(dòng)物患者的活組織檢測(cè)而獲得要評(píng)估的癌細(xì)胞系。實(shí)驗(yàn)性腫瘤模型被用在臨床前方案中測(cè)定動(dòng)物體中具體轉(zhuǎn)移和未轉(zhuǎn)移的癌對(duì)于用AICA或TRIAZOLES的鹽而抑制其增殖和轉(zhuǎn)移的敏感性。本發(fā)明治療方法也涉及抑制那些有助于原發(fā)性腫瘤和/或轉(zhuǎn)移性病灶的生長(zhǎng)和發(fā)展的非惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)。這樣的非惡性細(xì)胞包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、其它基質(zhì)細(xì)胞和良性腫瘤細(xì)胞。例如實(shí)體腫瘤對(duì)于新生微脈管系統(tǒng)的要求可以不通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)而滿足。5.7.1前列&良癌本發(fā)明的一個(gè)方面涉及治療前列腺癌。前列腺癌是男性癌中的第二種死因；25%前列腺癌男性患者死于該種疾病。見Boring,C.C.等，CACancerJ.Clin.43:7-26。而且，前列腺癌的很多患者需要治療以減輕一些癥狀例如疼痛，出血，和尿道阻塞。因此前列腺癌也是引起痛苦和康護(hù)費(fèi)用大的主要原因。見Catalona,W丄，1994,NewEng.J.Med.331:996-1004。在對(duì)治療前列腺癌作出決定時(shí)，醫(yī)生要考慮患者年齡和一般健康狀況、癌癥的臨床癥狀和病理組織學(xué)等級(jí)、以及有關(guān)生命素質(zhì)的一些因素，例如治療的臨危狀態(tài)或癌癥惡化后的危險(xiǎn)狀態(tài)。細(xì)胞毒性化療在治療前列腺癌中沒有效果。聯(lián)合用藥不比單一藥物更有效，而且激素治療加化療不能提高存活率。見Eisenberger，M.A.，1988,"前列腺癌的化療"，摘自Wittes,R.E.編著的《臨床定位前列腺癌治療的一致性研究討論會(huì)》(ConsensusDevelopmentConferenceontheManagementofClinicallyLocalizedProstateCancer)。NCIMonagraphsNo.7WashingtonD.C.:政府出版局151-153(NIH出版號(hào)No.88-3005)。為此，急需要改進(jìn)前列腺癌的治療方法。本發(fā)明提供一種在前列腺癌實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭杏肁ICA和/或5-氨基或取代的氨基1,2，3-三唑有機(jī)和無(wú)機(jī)酸鹽進(jìn)行臨床前試驗(yàn)的方法，所述模型例如雄激素非依賴性DunningR-3327-AT-1大鼠的前列腺癌模型(Pinski,J.等，1994,Int丄Cancer59:51-55);高轉(zhuǎn)移可能性的前列腺癌模型PC-3-M(Koziowski，J.M.,等，1984,《癌癥研究》(CancerRes.)44:3522-3529)(參見下文，第7節(jié))；和非轉(zhuǎn)移DU-145前列腺癌模型(Karmali，R.A.,等，《抗癌研究》(AnticancerRes.)2:1173-1180)。本發(fā)明也提供一種治療前列腺癌的方法，包括施用一種AICA或TRIAZOLES的鹽，它能阻止腫瘤細(xì)胞的發(fā)展，抑制癌細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和/或相關(guān)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散，并減小抗癌藥物聯(lián)合使用而引起毒性的有害影響。6.實(shí)施例5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲?；鵠-3,5-二氯代千基)-1,2，3-三峻-4-曱酰胺。由Merck研究實(shí)驗(yàn)室提供5-氨基-1-(4-[4-氯代苯曱?；鵠-3,5-二氯代千基)-1，2，3-三唑-4-曱酰胺。向30ml水和120ml甲醇溶液中加入2g的L651582和0.87g乳清酸，加熱到沸騰，反應(yīng)15分鐘。通過活性炭Norit過濾得到的澄清溶液。冷卻、干燥，生成大約2g白色結(jié)晶沉淀，M.R234-235。C。用氘標(biāo)記的二甲亞砜(DMSO)作溶劑通過質(zhì)子NMR分析晶體，表明乳清酸鹽和L651582兩者的比例是大約1:2,兩種化合物通過離子鍵連接生成結(jié)晶，參見圖l(a-c)。7.實(shí)施例用AICA或L651582鹽來預(yù)防和/或治療肺瘤。在下面的實(shí)施例中，使用雄激素非依賴性DunningR-3327-AT-1前列腺癌模型來證明通過用L651582或L651582和AICA鹽的治療可以體內(nèi)預(yù)防和/或治療前列腺癌。7.1細(xì)胞培養(yǎng)AT-1雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞(由JohnsHopkinsOncologyConter的前列腺和乳腺實(shí)驗(yàn)室提供)在有L-谷氨酰胺+10。/。胎牛血清(HycloneInc.)和地塞米松250nM(Sigma化學(xué)公司)的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。將該細(xì)胞保存在T-75塑料瓶中(CorningGlass)。接種時(shí)，在T-75瓶中生長(zhǎng)的細(xì)胞通過胰蛋白酶消化而在晚對(duì)數(shù)期解吸，并在電子顆粒計(jì)數(shù)器(CoulterModelZBI，CoulterElectronics)上計(jì)數(shù)重復(fù)等份。將細(xì)胞稀釋于磷酸鹽緩沖鹽水中，并對(duì)雄性Copenhagen大鼠皮下注射0.8xl06個(gè)細(xì)胞/0.25ml培養(yǎng)基(250-265gms)。7.2—對(duì)大鼠的治療五組Copenhagen雄性大鼠(HarlanSpragueDawley)(每組12只)在同一天，用0.8xio6R-3327-AT-1腫瘤細(xì)胞皮下接種。每組包括3只大鼠沒有接受胂瘤細(xì)胞但監(jiān)測(cè)體重變化。腫瘤細(xì)胞接種5天后，用溶解于DMSO之后制成trioctanoin乳劑的試驗(yàn)化合物對(duì)大鼠皮下注射。每周記錄體重和腫瘤大小。對(duì)五組大鼠進(jìn)行處理如下第一組大鼠用4-氨基-5-咪唑甲酰胺乳清酸鹽以10mg/100gm體重的劑量治療；第二組大鼠用4_氨基-5-咪哇曱酰胺鹽酸鹽以10mg/100gm體重的劑量治療；第三組大鼠以2.6mg/100gm體重接受L651582;第四組大鼠以2.6mg/100gm體重的劑量接受L651582乳清酸鹽；和第五組大鼠接受對(duì)照介質(zhì)DMSO或trioctanoin。這些劑量是根據(jù)關(guān)于4-氨基-5-咪唑甲酰胺(美國(guó)專利No.327B98)和L651582(Kohn，E.C.等，19卯，J.Natl.CancerInst.82:54-60)的乳清酸鹽在這些水平下沒有發(fā)現(xiàn)毒性的觀察結(jié)果而選擇的。在實(shí)驗(yàn)期間大鼠進(jìn)食NIH-07貯存食物并允許動(dòng)物隨意飲水。7.3治療結(jié)果在對(duì)照的和帶胂瘤的大鼠的5個(gè)試驗(yàn)組中動(dòng)物體重隨著時(shí)間的增加沒有不同。在接種腫瘤細(xì)胞后大約20天，腫瘤變得三維可測(cè)的，之后進(jìn)入快速指數(shù)生長(zhǎng)期。尸體剖檢時(shí)腫瘤體積和重量作為最終測(cè)量結(jié)果(表1和2)。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>通過ANOVA(P-0.0382)分析五個(gè)組之間的不同。簡(jiǎn)要地說，平均腫瘤體積和腫瘤重量與對(duì)照組比較表明AICA鹽酸鹽、L651582和L651582乳清酸鹽抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。由大標(biāo)準(zhǔn)偏差證明，用AICA乳清酸鹽皮下給藥治療的這個(gè)組所獲得的結(jié)果很不相同。但是該組的腫瘤壞死性出血損傷的數(shù)目最少。獲得的數(shù)據(jù)也證明L651582的乳清酸鹽比L651582減緩腫瘤生長(zhǎng)更有效。8.原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤用AICA鹽酸鹽或L651582乳清酸鹽的治療和預(yù)防用藥方案。本發(fā)明通過對(duì)癌癥患者使用化療的方案進(jìn)行詳細(xì)說明，證明了乳清酸氨咪酰胺在預(yù)防和/或治療不同癌癥中的藥效。AICA鹽和/或L651582鹽可以用于多種化療藥物的聯(lián)合使用，這些藥物由于干擾各種各樣細(xì)胞過程而產(chǎn)生細(xì)胞毒性。本發(fā)明組合物用于預(yù)防腫瘤發(fā)生前的細(xì)胞轉(zhuǎn)化成腫瘤細(xì)胞，并抑制腫瘤細(xì)胞增殖、發(fā)病和轉(zhuǎn)移。使用本發(fā)明AICA和/或L651582鹽的常用化療藥包括多種藥劑，以其作用方式、來源或結(jié)構(gòu)分類，但是有些藥物不能清楚地確定為哪個(gè)類。這些藥的種類包括烷基化試劑，抗代謝藥，抗生素，生物堿以及包括激素在內(nèi)的其它藥劑。烷基化試劑(例如氮芥，環(huán)磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，丁二醇雙曱烷石黃酸酯等)與核酸形成共價(jià)鍵。這些試劑通過將烷基轉(zhuǎn)移給核酸而改變DNA的整合性。這一類制劑有與骨髓機(jī)能減退、無(wú)月經(jīng)、男性不育等相關(guān)的毒性?？勾x藥(例如氨甲葉酸，巰基噤呤，硫鳥噪呤，氟尿嘧啶等)結(jié)構(gòu)上類似于正常代謝的底物。它們通過在關(guān)鍵生理反應(yīng)中取代正常母體或者通過阻斷這些反應(yīng)而減弱細(xì)胞功能。這類制劑有與骨髓機(jī)能減退、肝損傷等相關(guān)的毒性?？股?例如阿霉素，多諾霉素，博來霉素等)是細(xì)菌和真菌的生物產(chǎn)物。它們不共同參與單一的作用機(jī)理。例如蒽環(huán)類抗生素、阿霉素和多諾霉素是通過幾種機(jī)理才達(dá)到它們的細(xì)胞毒性作用，包括嵌入DNA鏈、產(chǎn)生自由基、與二價(jià)陽(yáng)離子螯合、和與細(xì)胞膜反應(yīng)。這種寬范圍的作用部位可能是廣譜效力以及蒽環(huán)類抗生素毒性的原因。見Myers，C.E.，1992，CancerChemother.Biol.ResponseModif.13:45。生物堿(例如長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春堿酰胺，paclitaxel(紫杉酚))與胞質(zhì)體結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)微管蛋白結(jié)合并阻止微管的裝配或分解。與使用這些藥物相其他藥劑具有各種不同的作用。例如氮烯咪胺和甲千肼(AICA的類似物)，它們的作用方式與烷基化試劑類似。天冬酰胺酶另外還起酶的作用。激素，特別是甾類激素(強(qiáng)的松，孕酮，雌激素)和雄激素經(jīng)常在癌癥治療中使用。在癌癥治療中起重要作用的其它激素包括三苯氧胺，是用于治療乳腺癌的一種抗雌激素，和Leuprolide，是人的促性腺激素釋放的激素類似物，其用于治療乳腺癌和前列腺癌。用有效劑量的AICA或5-氨基或取代的氨基1，2,3-三唑的一種鹽，例如分別為AICA鹽酸鹽或L651582乳酸鹽，單獨(dú)給藥或與上述化療藥的一種或一種以上聯(lián)合給藥，可以完全抑制和防止患者體內(nèi)各種原發(fā)和繼發(fā)癌癥的生長(zhǎng)和/或擴(kuò)散。當(dāng)另一種化療藥與一種AICA或5-氨基或取代的1,2,3-三唑鹽一起給藥時(shí)，要根據(jù)適于該化療藥的本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方案和劑量范圍給藥。本發(fā)明不局限于實(shí)施例中所公開的實(shí)施方案的范圍，實(shí)施例只是為了詳細(xì)說明本發(fā)明的一個(gè)方面，并且任何功能上相當(dāng)?shù)姆椒ǘ荚诒景l(fā)明范圍內(nèi)。實(shí)際上除這里所表示和說明的之外，本發(fā)明的各種改變對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說從上述的說明也是顯而易見的。這樣的改變是落在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)的。本文引入的各種出版物，其公開內(nèi)容被全面引入作為參考。權(quán)利要求1.治療有效量的組合物在預(yù)防或抑制有需要的個(gè)體中的癌的生長(zhǎng)中的用途，所述組合物包括衍生自5-氨基咪唑-4-甲酰胺的鹽和選自下列的酸的組合乳清酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、葡糖酸和半乳糖酸。2.治療有效量的組合物在預(yù)防或抑制有需要的個(gè)體中的癌的生長(zhǎng)的用途，所述組合物包括衍生自5-氨基咪唑-4-甲酰胺的鹽和選自下列的酸的組合鹽酸、硫酸和磷酸。3.權(quán)利要求1的用途，其中所述組合物進(jìn)一步含有選自干擾素-a、干擾素-Y、腫瘤壞死因子-a、白介素-2、白介素-4、白介素-6和胸A泉素-a的細(xì)月包因子。4.權(quán)利要求2的用途，其中組合物進(jìn)一步含有選自干擾素-a、干擾素-y、腫瘤壞死因子-a、白介素-2、白介素-4、白介素-6和胸腺素-a的細(xì)胞因子。5.治療有效量的組合物在預(yù)防或抑制有需要的個(gè)體中的癌癥轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的用途，所述組合物包括衍生自5-氨基咪唑-4-甲酰胺的鹽和選自下列的酸的組合乳清酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、葡糖酸和半乳糖酸。6.治療有效量的組合物在預(yù)防或抑制有需要的個(gè)體中的癌的癌癥轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的用途，所述組合物包括衍生自5-氨基咪唑-4-甲酰胺的鹽和選自下列的酸的組合鹽酸、硫酸和磷酸。7.治療有效量的組合物在預(yù)防或抑制有需要的個(gè)體中的細(xì)胞增殖疾病的用途，所述組合物包括衍生自5-氨基咪唑-4-曱酰胺的鹽和選自下列的酸的組合乳清酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、葡糖酸和半乳糖酸。8.治療有效量的組合物在預(yù)防或抑制有需要的個(gè)體中的細(xì)胞增殖疾病的用途，所述組合物包括衍生自5-氨基咪唑-4-曱酰胺的鹽和選自下列的酸的組合鹽酸、硫酸和磷酸。9.權(quán)利要求7的用途，其中所述細(xì)胞增殖疾病包括牛皮癬、濕滲、子宮內(nèi)膜異位癥、全身性紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)傳導(dǎo)疾病、膽嚢纖維化。10.權(quán)利要求8的用途，其中所述細(xì)胞增殖疾病包括牛皮癬、濕滲、子宮內(nèi)膜異位癥、全身性紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)傳導(dǎo)疾病、膽嚢纖維化。全文摘要本發(fā)明涉及預(yù)防和/或抑制原發(fā)和繼發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤的方法和組合物。接受常規(guī)治療的高危惡性腫瘤和/或癌癥患者可以用有效劑量的氨基咪唑甲酰胺的一種鹽和/或5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑的一種鹽治療。文檔編號(hào)A61K38/19GK101273988SQ20071009601公開日2008年10月1日申請(qǐng)日期1996年7月18日優(yōu)先權(quán)日1995年7月21日發(fā)明者費(fèi)利克斯·韋爾曼申請(qǐng)人:巧妙療法股份有限公司