專利名稱：結(jié)晶帕瑞考昔鈉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及帕瑞考昔鈉晶形，涉及包括這樣的晶形的藥物組合物，和使用這樣的組合物來治療環(huán)加氧酶-2(COX-2)介導(dǎo)病癥的方法。
背景技術(shù)：
非甾體抗炎藥物(NSAIDs)廣泛用于治療炎癥和病痛，例如在關(guān)節(jié)炎和頭痛中。這樣的藥物是有效的，但它們的長期使用受到包括消化不良和腹部疼痛的胃腸副作用和在嚴(yán)重情況下的胃或十二指腸穿孔和/或出血的限制。通過結(jié)合傳統(tǒng)NSAIDs的治療效力與極大改進(jìn)的胃腸安全情況，選擇性COX-2抑制性藥物的開發(fā)徹底改變了炎癥和疼痛的治療。
相信對(duì)環(huán)加氧酶(COX)的抑制至少是主要的機(jī)理，其中，通過對(duì)前列腺素合成的抑制，NSAIDs發(fā)揮它們的特征性抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛效果。常規(guī)NSAIDs如酮咯酸、雙氯芬酸、萘普生及其鹽在治療劑量下可抑制組成性表達(dá)的COX-1和環(huán)加氧酶的炎癥相關(guān)或誘導(dǎo)型COX-2亞型兩者。COX-1可產(chǎn)生正常細(xì)胞功能必需的前列腺素，似乎是與常規(guī)NSAIDs使用有關(guān)的某些有害副作用的原因。相對(duì)照，選擇性抑制COX-2而對(duì)COX-1沒有實(shí)質(zhì)性抑制將導(dǎo)致抗炎，解熱，鎮(zhèn)痛和其它有用效果，同時(shí)使這樣的有害副作用最小化或者消除。因此選擇性COX-2抑制藥物代表本領(lǐng)域中的主要進(jìn)步。可以各種可口服給藥的劑型配制這些藥物。
對(duì)于很多種藥物，在特定狀況下，經(jīng)皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi)注射等胃腸外途徑給藥相對(duì)于口服輸送有許多益處。例如，與口服給藥相比，藥物的胃腸外給藥通常可以在更短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到藥物的治療有效血清濃度。對(duì)于將藥物直接置入血流中的靜脈內(nèi)注射尤其如此。因?yàn)橄擞捎诖x、對(duì)食物的結(jié)合和其它原因的胃腸道中損失，胃腸外給藥也使得可以更容易預(yù)測(cè)藥物血清濃度。由于相似的原因，胃腸外給藥通常允許降低劑量。胃腸外給藥一般是急診時(shí)優(yōu)選的藥物輸送方法，也可用于治療不合作、不省人事或者不能或不愿意接受口服藥治療的個(gè)體。
相對(duì)較少的NSAIDs以可注射形式市售。非選擇性NSAIDs如可用于胃腸外使用的酮咯酸氨丁三醇鹽是有效的鎮(zhèn)痛藥，但伴有這種非選擇性NSAIDs通常具有的副作用。這些副作用包括上消化道潰瘍和出血，特別是在年老個(gè)體中；降低的腎功能，其可能導(dǎo)致液體潴留和高血壓的加重；和血小板功能的抑制，其可能誘發(fā)個(gè)體中出血增加，例如在手術(shù)期間。這樣的副作用嚴(yán)重限制了非選擇性NSAIDs作為胃腸外制劑的使用。
在Talley等人的U.S.專利No.5,932,598中公開的帕瑞考昔是選擇性COX-2抑制藥物的一類水溶性前藥。在向個(gè)體給藥之后，帕瑞考昔快速轉(zhuǎn)化成基本不溶于水的選擇性COX-2抑制藥物伐地考昔。在暴露于水，例如在水中溶解時(shí)，帕瑞考昔也轉(zhuǎn)化成伐地考昔。與大多數(shù)選擇性COX-2抑制藥物如塞來考昔和伐地考昔相比，帕瑞考昔，特別是帕瑞考昔鹽如鈉鹽的更高水溶解度導(dǎo)致人們熱衷于開發(fā)帕瑞考昔供胃腸外使用。具有如下結(jié)構(gòu)式(I)的帕瑞考昔自身顯示對(duì)COX-1和COX-2兩者的體外抑制活性較弱，而伐地考昔(II)有很強(qiáng)的抗COX-2抑制活性，但只是COX-1的弱抑制劑。

帕瑞考昔鈉具有如下的結(jié)構(gòu)式(III)。
以上引用的U.S.專利No.5,932,598在其實(shí)施例18中公開了帕瑞考昔鈉?？梢杂善鋵?shí)施例13和14中描述的過程，采用適當(dāng)磺酰胺和酸酐的替代來合成帕瑞考昔。
需要有適合作為活性藥物成分(API)的帕瑞考昔穩(wěn)定結(jié)晶形式，在此還被稱為″藥品″，其可以進(jìn)一步加工以制備用于治療用途的藥物組合物。
除公開了熔點(diǎn)為271.5-272.7℃以外，帕瑞考昔鈉的結(jié)晶結(jié)構(gòu)未在以上引用的U.S.專利No.5,932,598中表征。然而，其中描述的方法涉及從乙醇結(jié)晶的步驟，下文所示的產(chǎn)生乙醇溶劑化物的步驟。由于到目前為止鑒別的所有晶形均顯示相似的熔點(diǎn)，在一些情況下在相轉(zhuǎn)變之后也是如此，故熔點(diǎn)不是固態(tài)形式的指示。
為提供商業(yè)藥品，由于各種原因，包括這種無水的非溶劑化形式趨向于顯示增強(qiáng)的物理穩(wěn)定性，故無水的非溶劑化晶形一般優(yōu)于溶劑化物和水合物。
因此在本領(lǐng)域特別需要帕瑞考昔鈉的無水、非溶劑化晶形，特別是需要具有低吸濕性的晶形。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了結(jié)晶形式的帕瑞考昔鈉，其基本無水，并基本未溶劑化?，F(xiàn)在已經(jīng)鑒別到各種這樣的無水和非溶劑化晶形。
在第一實(shí)施方案中，提供了形式A。帕瑞考昔鈉的此晶形是無水和非溶劑化的，其特征至少在于具有至少兩個(gè)選自如下的2θ值的粉末x射線衍射(PXRD)圖樣5.6、9.6、11.0和14.5度。
取決于使用的設(shè)備和設(shè)定值，在此對(duì)2θ值的所有提及均應(yīng)理解為近似值，可以有正常的測(cè)量誤差，例如±0.2度2θ的誤差。
在第二實(shí)施方案中，提供了形式B。帕瑞考昔鈉的此晶形是無水和非溶劑化的，其特征至少在于具有至少兩個(gè)選自如下的2θ值的PXRD圖樣4.2、8.3、12.4、16.7、17.5、20.8和24.7度。
在第三實(shí)施方案中，提供了形式E。帕瑞考昔的此晶形是無水和非溶劑化的，其特征至少在于具有至少兩個(gè)選自如下的2θ值的PXRD圖樣8.8、11.3、15.6、22.4、23.5和26.4度。
也提供了帕瑞考昔鈉藥品，其中至少約90％，優(yōu)選至少約95％，更優(yōu)選基本上所有的帕瑞考昔鈉為上述的一種或多種無水、非溶劑化晶形。這樣的藥品是貯存穩(wěn)定的中間體，該中間體可以進(jìn)一步加工，例如通過在含水介質(zhì)中與一種或多種胃腸外可接受的賦形劑一起溶解或淤漿化，隨后凍干所獲得的溶液或淤漿以提供適用于治療用途的可重構(gòu)的可注射組合物。
進(jìn)一步提供了一種治療個(gè)體中COX-2所介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括向個(gè)體給予治療有效量的藥物組合物，該組合物包括這樣的帕瑞考昔鈉藥品和至少一種藥用賦形劑。
進(jìn)一步提供了這樣的帕瑞考昔鈉藥品在治療COX-2介導(dǎo)病癥的藥劑制備中的使用方法。


圖1顯示根據(jù)實(shí)施例4的帕瑞考昔鈉形式A的PXRD圖樣。
圖2顯示根據(jù)實(shí)施例5的帕瑞考昔鈉形式A的付里葉變換紅外(FTIR)光譜。
圖3顯示根據(jù)實(shí)施例6的帕瑞考昔鈉形式A的差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
圖4顯示根據(jù)實(shí)施例7的形式A在25℃下的水分吸收曲線。
圖5顯示根據(jù)實(shí)施例4的帕瑞考昔鈉形式B的PXRD圖樣。
圖6顯示根據(jù)實(shí)施例5的帕瑞考昔鈉形式B的FTIR光譜。
圖7顯示根據(jù)實(shí)施例6的帕瑞考昔鈉形式B的DSC溫度記錄圖。
圖8顯示根據(jù)實(shí)施例7的形式B在25℃下的水分吸收曲線。
圖9顯示根據(jù)實(shí)施例4的帕瑞考昔鈉形式E的PXRD圖樣。
圖10顯示根據(jù)實(shí)施例5的帕瑞考昔鈉形式E的FTIR光譜。
圖11顯示根據(jù)實(shí)施例6的帕瑞考昔鈉形式E的DSC溫度記錄圖。
圖12顯示根據(jù)實(shí)施例7的形式E在25℃下的水分吸收曲線。
發(fā)明詳述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)帕瑞考昔鈉以出乎意料的多種無水、非溶劑化晶形存在。由于提高了重要的新治療劑的商業(yè)可行性，這些晶形的發(fā)現(xiàn)和鑒定構(gòu)成了本領(lǐng)域的主要進(jìn)步，其中每種晶形顯示在帕瑞考昔鈉的制備、純化、貯存和配制方面具有優(yōu)點(diǎn)。
也已經(jīng)觀察到許多水合物和溶劑化物。這些物質(zhì)傾向于不穩(wěn)定，逐漸釋放水或溶劑，并轉(zhuǎn)化成其它固態(tài)形式。有可能在此指示為形式A，B或E的PXRD圖樣特征性的某些2θ值也可以存在于水合物或溶劑化物中。然而，本發(fā)明的新穎的無水非溶劑化晶形可以容易地由一定條件下它們的PXRD圖樣穩(wěn)定性而與這樣的水合物或溶劑化物區(qū)分開來，其中水合物和溶劑化物因從晶格中釋放水或溶劑而不太穩(wěn)定。
形式A第一種新型的無水、非溶劑化晶形顯示具有至少兩個(gè)選自如下的2θ值的PXRD圖樣5.6、9.6、11.0和14.5度，在此描述為形式A?？勺兺ǖ鼗蛘哳~外的，形式A的特征可以是具有基本上如本文實(shí)施例5中表1所列的2θ值的PXRD圖樣?？勺兺ǖ鼗蛘哳~外的，形式A的特征可以是具有基本如圖1所示的PXRD圖樣。
可變通地或額外地，形式A的特征可以是基本如圖2所示的FTIR光譜。
可變通地或額外地，形式A的特征可以是基本如圖3所示的DSC溫度記錄圖。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，提供帕瑞考昔鈉藥品，其中至少約90％，更優(yōu)選至少約95％、仍然更優(yōu)選基本上所有的帕瑞考昔鈉以形式A存在。這樣的藥品可以至少約1g，優(yōu)選至少約10g，更優(yōu)選至少約100g，最優(yōu)選至少約1kg的量用于帕瑞考昔鈉的商業(yè)規(guī)模貯存和在適用于治療給藥的配方帕瑞考昔鈉藥物制造中進(jìn)行進(jìn)一步加工。
形式B第二種新型的無水、非溶劑化晶形顯示具有至少兩個(gè)選自如下的2θ值的PXRD圖樣4.2、8.3、12.4、16.7、17.5、20.8和24.7度，在此描述為形式B?？勺兺ǖ鼗蝾~外地，形式B的特征可以是具有基本如本文實(shí)施例5中表2所示的2θ值的PXRD圖樣?？勺兺ǖ鼗蝾~外地，形式B的特征可以是具有基本如圖5所示的PXRD圖樣。
可變通地或額外地，形式B的特征可以是具有基本如圖6所示的FTIR光譜。
可變通地或額外地，形式B的特征可以是具有基本如圖7所示的DSC溫度記錄圖。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，提供帕瑞考昔鈉藥品，其中至少約90％，更優(yōu)選至少約95％，仍然更優(yōu)選基本上所有的帕瑞考昔鈉以形式B存在。
形式E第三種新型無水、非溶劑化晶形顯示具有至少兩個(gè)選自如下的2θ值的PXRD圖樣8.8、11.3、15.6、22.4、23.5和26.4度，在此描述為形式E?？勺兺ǖ鼗蝾~外地，形式E的特征可以是具有基本如本文實(shí)施例5中表3所示的2θ值的PXRD圖樣?？勺兺ǖ鼗蝾~外地，形式E的特征可以是基本如圖9所示的PXRD圖樣。
可變通地或額外地，形式E的特征可以是基本如圖10所示的FTIR光譜。
可變通地或額外地，形式E的特征可以是基本如圖11所示的DSC溫度記錄圖。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，提供帕瑞考昔鈉藥品，其中至少約90％，更優(yōu)選至少約95％，仍然更優(yōu)選基本上所有的帕瑞考昔鈉以形式E存在。
帕瑞考昔鈉的制備可用于上述任何無水、非溶劑化晶形或任何帕瑞考昔鈉藥品制備的帕瑞考昔鈉可以由任何合適的方法制備，包括自身已知的方法。在一種這樣的方法中，帕瑞考昔鈉(III)的合成涉及從市售原材料開始的五個(gè)化學(xué)步驟，如以下方案1中所示。
方案1
在第一步驟中，向反應(yīng)容器中加入210kg脫氧安息香(IV)，711升乙醇，和77升80％乙酸水溶液。或者，可以使用冰乙酸(63升)和水(16.5升)。將混合物加熱到70℃，并加入71升50％含水羥胺和55升水。將混合物保持在70℃下至少1小時(shí)。進(jìn)行工藝中的檢查以保證未反應(yīng)的脫氧安息香(IV)的量不大于0.5％。
將混合物冷卻并保持在45℃，同時(shí)加入水(266升)以結(jié)晶產(chǎn)物。如果未引發(fā)結(jié)晶，則可以向混合物中放入晶種。將混合物的溫度保持在45℃下至少1小時(shí)，然后緩慢加入水(816升)以完成產(chǎn)物的沉淀。將混合物冷卻到20℃并保持在20℃下至少1小時(shí)。
將產(chǎn)物分離，采用乙醇和水的混合物(乙醇對(duì)水的比例為1∶2，至少420升)洗滌，然后采用水(至少168升)洗滌。將產(chǎn)物在至多55℃下真空干燥，直到殘余水不大于0.5％，以223kg(106wt％)的典型產(chǎn)量得到1，2-二苯基乙烷酮，肟(1，2-diphenylethanone，oxime)(V)。
在第二步驟中，向反應(yīng)容器中加入1，2-二苯基乙烷酮，肟(V)(93kg)和四氫呋喃(THF，620升)。冷卻溶液，加入正己基鋰(248kg)，同時(shí)保持溫度在10℃或更低。用最少量的庚烷清洗轉(zhuǎn)移管線，并將清洗物加入到反應(yīng)混合物中。
在正己基鋰加入完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻到-15℃或以下，加入乙酸乙酯(237升)。由如下方式驟冷反應(yīng)混合物將它加入到氯化鈉(41kg)在水(474升)中的溶液中同時(shí)保持溫度在15℃或更低。采用乙酸乙酯(118升)清洗反應(yīng)容器和轉(zhuǎn)移管線。
分離各層，將有機(jī)相采用碳酸氫鈉(28.4kg)在水(474升)中的溶液洗滌。將有機(jī)相采用甲苯(355升)稀釋，在大氣壓下蒸餾混合物直到大約除去大約三分之二的質(zhì)量。將熱溶液采用庚烷(1,300升)稀釋，冷卻到5℃，并保持在5℃下至少1小時(shí)。將沉淀的產(chǎn)物分離，并采用庚烷和甲苯的混合物(庚烷對(duì)甲苯比例為1∶1，至少110升)洗滌。
將產(chǎn)物在真空下在至多50℃下干燥，直到干燥失重(LOD)不大于0.5％，得到4，5-二氫-5-甲基-3，4-二苯基-5-異唑醇(VI)，通常產(chǎn)量為72kg(77wt％)。
在第三步驟中，向反應(yīng)容器中加入4，5-二氫-5-甲基-3，4-二苯基-5-異唑醇(VI)(152kg)和三氟乙酸(TFA，116升)。冷卻混合物，加入氯磺酸(705kg)，同時(shí)保持反應(yīng)混合物的溫度低于25℃。
在加入完成之后，將混合物緩慢加熱到60℃，并保持在60℃下至少1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并由如下方式驟冷將它加入到水(456升)和甲苯(570升)的混合物中，在此加入期間該混合物保持在25℃以下。采用水(152升)和甲苯(61升)的混合物清洗反應(yīng)容器和轉(zhuǎn)移管線。分離各層，并將有機(jī)相采用水(220升)洗滌。
采用含水氫氧化銨(190升)處理有機(jī)相，將混合物加熱到35℃，并保持在35℃下至少30分鐘。進(jìn)行工藝中檢查以保證水相的pH不小于9。
加入異丙醇(729升)，將混合物保持在35℃下至少1小時(shí)。將混合物冷卻到20℃，保持在20℃下至少1小時(shí)。將沉淀的產(chǎn)物分離出來，并采用異丙醇(304升)洗滌，然后采用水(至少101升)洗滌。
將粗產(chǎn)物溶于熱甲醇(709升)。將溶液過濾以除去顆粒，采用另外的甲醇(355升)和水(274升)稀釋。將混合物加熱到70℃以溶解固體，然后緩慢冷卻以引發(fā)產(chǎn)物的結(jié)晶。如果在達(dá)到45℃時(shí)并未開始結(jié)晶，則可以向混合物放入晶種。一旦發(fā)生結(jié)晶，將混合物在50℃下攪拌至少1小時(shí)，然后緩慢冷卻到5-10℃，并保持在該溫度下至少1小時(shí)。將產(chǎn)物分離，采用甲醇和水的混合物(甲醇對(duì)水的比例為3∶1，至少95升)洗滌。或者，可以使用上述相同的過程從乙醇(1,300升)和水(68升)的混合物再結(jié)晶而純化產(chǎn)物。
將產(chǎn)物在真空下在至多100℃的溫度下干燥，直到由LOD或氣相色譜測(cè)得的殘余溶劑量不大于0.5％，得到4-(5-甲基-3-苯基-4-異唑基)苯磺酰胺(VII)，通常產(chǎn)量為103kg(62wt％)。
在第四步驟中，向反應(yīng)容器中加入4-(5-甲基-3-苯基-4-異唑基)苯磺酰胺(VII)(21kg)和丙酸酐(86kg)。將獲得的懸浮液升溫到50℃，并加入硫酸(21ml)。將反應(yīng)混合物升溫到80℃，保持至少30分鐘。
將混合物緩慢冷卻到50℃以引發(fā)產(chǎn)物的結(jié)晶。在引發(fā)結(jié)晶之后，將混合物保持在50℃下至少30分鐘。如果未能在50℃下引發(fā)結(jié)晶，則可以向混合物中放入晶種。將混合物緩慢冷卻到0℃，保持在0℃下至少1小時(shí)以完成結(jié)晶。
將產(chǎn)物分離，采用甲基叔丁基醚(80升)洗滌，在過濾器上部分干燥，直到工藝中檢查指示LOD不大于5％，得到為濕餅的n-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異唑基)苯基]磺?；鵠丙酰胺(VIII)，將其直接攜帶入第五步驟而沒有進(jìn)一步的純化或干燥。
在第五步驟中，將在第四步驟中獲得的濕餅在45℃下溶于無水乙醇(以干重計(jì)為12.6kg/kg(VIII))，過濾混合物以除去微粒。
在單獨(dú)的反應(yīng)容器中制備氫氧化鈉(大約5wt％)在無水乙醇中的容液，通過滴定確定溶液的摩爾濃度。將計(jì)算量的氫氧化鈉溶液通過在線過濾器加入到(VIII)的乙醇溶液中，將混合物保持在45℃下，放入晶種以引發(fā)結(jié)晶。
放入晶種之后，將混合物升溫到50℃，保持至少30分鐘，然后冷卻到0℃以完成結(jié)晶。將混合物在0℃下攪拌至少30分鐘，分離產(chǎn)物并采用冷無水乙醇(至少88kg)洗滌。
最后，將產(chǎn)物在真空下在至多135℃下干燥，得到帕瑞考昔鈉(III)，通常產(chǎn)率為17.2kg(82wt％)。
應(yīng)理解以上工藝描述只是用于說明的目的。以上工藝的變化，包括工藝條件和規(guī)模的變化，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地進(jìn)行而不背離本發(fā)明。
帕瑞考昔鈉形式A，B和E的制備令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在上述工藝的第五步驟期間，干燥條件的輕微變化能生產(chǎn)出多種無水、溶劑化和水合晶形。典型地，至少一部分生產(chǎn)的帕瑞考昔鈉為乙醇溶劑化物形式?？梢陨a(chǎn)具有不同化學(xué)計(jì)量的帕瑞考昔鈉乙醇溶劑化物，即更高和更低的乙醇溶劑化物，它們與干燥效率直接相關(guān)。
然而，不管在第五步驟中獲得的帕瑞考昔鈉的晶形如何，如果在干燥期間或之后將溫度增加到約210℃，帕瑞考昔鈉將轉(zhuǎn)化成形式A。在冷卻時(shí)，帕瑞考昔鈉保持為形式A。
因此，提供了形式A帕瑞考昔鈉的第一種制備方法，該方法包括如下步驟加熱除形式A以外的帕瑞考昔鈉晶形到從約210℃至帕瑞考昔鈉的熔點(diǎn)，加熱時(shí)間足以轉(zhuǎn)化帕瑞考昔鈉成形式A，冷卻獲得的形式A帕瑞考昔鈉到環(huán)境溫度。
進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，通過在環(huán)境壓力下在約150℃下加熱混合物約3小時(shí)，可以將帕瑞考昔鈉的形式A和乙醇溶劑化物的混合物轉(zhuǎn)化成基本純的形式A。
因此，提供了形式A帕瑞考昔鈉的第二種制備方法，該方法包括如下步驟在形式A帕瑞考昔鈉存在的情況下，加熱帕瑞考昔鈉的乙醇溶劑化物到從約150℃至帕瑞考昔鈉熔點(diǎn)的溫度，加熱時(shí)間足以轉(zhuǎn)化乙醇溶劑化物成形式A，并冷卻獲得的形式A帕瑞考昔鈉到環(huán)境溫度。
進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)當(dāng)在水分不存在下加熱到約125℃-約130℃時(shí)，帕瑞考昔鈉的無定形形式將轉(zhuǎn)化成形式A，該帕瑞考昔鈉的無定形形式可以通過將帕瑞考昔鈉的任何固態(tài)形式溶解在水中、隨后凍干來制備。
因此，提供了形式A帕瑞考昔鈉的第三種制備方法，該方法包括如下步驟在水分基本不存在的情況下，加熱無定形或凍干的帕瑞考昔鈉到從約125℃到帕瑞考昔鈉熔點(diǎn)的溫度，加熱時(shí)間足以轉(zhuǎn)化無定形或凍干的帕瑞考昔鈉成形式A，并冷卻獲得的形式A帕瑞考昔鈉到環(huán)境溫度。
一種制備含有至少約90％形式A的帕瑞考昔鈉藥品的方法包括如下步驟(a)從結(jié)晶溶劑(如乙醇)結(jié)晶帕瑞考昔鈉以生產(chǎn)帕瑞考昔鈉的結(jié)晶形式，和(b)在約110℃-約230℃的溫度下加熱獲得的結(jié)晶帕瑞考昔鈉以生產(chǎn)所需的帕瑞考昔鈉藥品。
在相對(duì)濕度(RH)水平高于約60％RH的情況下，形式A隨時(shí)間轉(zhuǎn)化成水合結(jié)晶形式。例如，在形式A暴露于約75％RH約3-約7天之后，將發(fā)生向水合物的完全轉(zhuǎn)化。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在環(huán)境溫度下干燥這樣的水合物時(shí)，例如通過有效干燥劑如P2O5干燥時(shí)，固態(tài)形式并不轉(zhuǎn)化成形式A，反而變成形式B。
因此，提供了形式B帕瑞考昔鈉的制備方法，該方法包括如下步驟利用干燥劑在低于產(chǎn)生形式A的溫度下干燥帕瑞考昔鈉的水合結(jié)晶形式，生成形式B帕瑞考昔鈉。
形式E帕瑞考昔鈉可以由如下方式制備從庚烷中再結(jié)晶帕瑞考昔鈉的乙醇溶劑化物，以生產(chǎn)形式E晶體。
帕瑞考昔鈉形式A，B和E的性能分別在圖4，8和12中顯示了在環(huán)境溫度下形式A，B和E的水分吸著等溫線。形式A在小于約60％RH下吸收小于1％水分，但大于約60％RH時(shí)更趨向于吸收水、甚至潮解。形式B和E不如形式A易吸濕，顯示甚至在高達(dá)約80％RH下吸收水的傾向仍很小。
可以通過參考這些固態(tài)形式的相對(duì)熱力學(xué)穩(wěn)定性，調(diào)停與形式A相比形式B和E的更低吸濕性。如圖17的能量/溫度圖所示，形式A的能量高于形式B和E，后二者彼此相似。雖然并不局限于特定理論，但推測(cè)是由于形式B和C代表了更低的能量狀態(tài)，即熱力學(xué)更穩(wěn)定的狀態(tài)，因而形式B和E不如形式A吸濕。
本發(fā)明出乎意料地發(fā)現(xiàn)了可以相對(duì)容易地在商業(yè)規(guī)模上從帕瑞考昔鈉的其它固態(tài)形式制備形式A，例如通過加熱和冷卻工藝制備形式A，這為形式A提供了主要的商業(yè)優(yōu)點(diǎn)。一旦制備之后，形式A顯示高程度的穩(wěn)定性，因而具有優(yōu)于水合物和溶劑化物(例如據(jù)信由以上引用的U。S.專利No.5,932,598中提出的工藝得到的乙醇溶劑化物)的益處。以不同化學(xué)計(jì)量存在的各種水合物和溶劑化物導(dǎo)致產(chǎn)物易發(fā)生變化，這在本發(fā)明中得到克服。在需要更低吸濕性的情況下，形式B和形式E優(yōu)于形式A。
帕瑞者昔鈉形式A，B和E的實(shí)用性如先前所述，由本發(fā)明提供的帕瑞考昔鈉新結(jié)晶形式特別適于用作藥品或API，它們可以貯存直到下游加工制備藥物組合物。如需要，這些形式可以自身，與一種或多種藥用賦形劑一起引入固態(tài)制劑，如用于口服給藥的片劑或膠囊，或者用于局部給藥的凝膠或貼片劑。如必須，可以在制劑制備之前，通過磨碎或研磨或其它物理措施來降低這些結(jié)晶形式的粒度或使之變得更為均勻。
或者，可以在藥物組合物的制備中將新結(jié)晶形式轉(zhuǎn)化成非結(jié)晶形式，例如溶解或無定形形式。例如，新結(jié)晶形式可以視作穩(wěn)定的工藝中間體。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種制備可用于COX-2介導(dǎo)病癥治療的藥物組合物的方法，該方法包括如下步驟在含水介質(zhì)中溶解帕瑞考昔鈉藥品，其中至少約90％的帕瑞考昔鈉為形式A，B和E中的一種或多種形式，以及至少一種藥用賦形劑，以形成溶液。
這樣的溶液可以是即用型可注射組合物?；蛘?，可以對(duì)這樣的溶液進(jìn)行進(jìn)一步凍干步驟以提供包括無定形帕瑞考昔鈉的固體粒狀藥物組合物?？梢杂扇缦路绞街貥?gòu)這樣的組合物加入胃腸外可接受的含水稀釋劑以形成帕瑞考昔鈉的可注射溶液。應(yīng)用于要凍干的材料時(shí)術(shù)語″溶液″理解為包括淤漿以及真正的溶液。
根據(jù)本實(shí)施方案，優(yōu)選在藥物組合物配制之前待溶于含水介質(zhì)的藥品中至少約90％，更優(yōu)選至少約95％是形式A或形式B或形式E。最優(yōu)選這樣的藥品是實(shí)質(zhì)性的相純凈形式A，形式B或形式E。
使用的治療方法本發(fā)明的藥品，在轉(zhuǎn)化成或摻入到如上所述的藥物組合物中時(shí)，可用于治療或預(yù)防很多種由COX-2介導(dǎo)的病癥，該病癥包括但不限于特征為炎癥、疼痛和/或發(fā)熱的病癥。這樣的組合物特別可用作抗炎劑，如用于關(guān)節(jié)炎的治療，與缺乏優(yōu)先選擇COX-2而非COX-1的選擇性的常規(guī)NSAIDs組合物相比，本發(fā)明組合物另有額外的好處，即有害副作用顯著更小，當(dāng)系統(tǒng)給藥時(shí)尤其如此。因此，在禁用常規(guī)NSAIDs，例如在患有消化性潰瘍、胃炎、區(qū)域性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎或胃腸損傷復(fù)發(fā)病史；胃腸道出血、凝血功能障礙，包括貧血如低凝血酶原血癥、血友病或其它出血問題；腎臟疾病的患者中，或在手術(shù)之前的患者或攝入抗凝血?jiǎng)┑幕颊咧校景l(fā)明的組合物特別可用作常規(guī)NSAIDs的替代物。
本發(fā)明的組合物可用于治療各種關(guān)節(jié)炎病癥，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和幼年型關(guān)節(jié)炎。
這樣的組合物可用于治療哮喘、支氣管炎、經(jīng)期痙攣、未足月產(chǎn)(preterm labor)、腱炎、滑囊炎、變應(yīng)性神經(jīng)炎、巨細(xì)胞病毒傳染性、編程性細(xì)細(xì)胞死亡(包括HIV誘導(dǎo)的編程性細(xì)胞死亡)、腰痛、包括肝炎的肝病、皮膚相關(guān)病況如牛皮癬、濕疹、痤瘡、燒傷、皮炎和包括曬傷的紫外線照射操作、以及術(shù)后炎癥。
這樣的組合物可用于治療胃腸病況如炎性腸炎、局限性腸炎、胃炎、過敏性腸綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎。
這樣的組合物可用于治療如下疾病中的炎癥偏頭痛、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬皮病(sclerodoma)、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、包括重癥肌無力在內(nèi)的神經(jīng)肌肉接點(diǎn)疾病、包括多發(fā)性硬化癥在內(nèi)的白質(zhì)疾病、結(jié)節(jié)病、腎病綜合征、貝切特氏綜合征、多發(fā)性肌炎、齦炎、腎炎、超敏反應(yīng)、包括腦水腫在內(nèi)的損傷后腫脹、心肌缺血等。
這樣的組合物可用于治療眼疾病，如視網(wǎng)膜炎、結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜病、眼色素層炎、眼睛畏光、和對(duì)眼組織的急性損傷。
這樣的組合物可用于治療肺炎癥，如與病毒感染相關(guān)的肺炎癥和囊性纖維化，以及骨吸收(如與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)的骨吸收)。
這樣的組合物可用于治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，如包括阿耳茨海默氏病的皮質(zhì)癡呆、神經(jīng)退化、以及來自中風(fēng)、局部缺血和創(chuàng)傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。在本上下文中的術(shù)語“治療”包括癡呆的部分或完全抑制，該癡呆包括阿耳茨海默氏病、血管性癡呆、多發(fā)性腦梗塞癡呆、早老性癡呆、酗酒癡呆(alcoholic dementia)和老年性癡呆。
這樣的組合物可用于治療變應(yīng)性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、內(nèi)毒素休克綜合征和肝病。
這樣的組合物可用于治療疼痛，包括但不限于術(shù)后痛、牙痛、肌肉痛、和因癌癥引起的疼痛。例如，這樣的組合物可用于緩解多種病況中的疼痛、發(fā)熱和炎癥包括風(fēng)濕熱、流行性感冒和包括普通感冒在內(nèi)的其它病毒感染、背下部和頸部痛、痛經(jīng)、頭痛、牙痛、扭傷和勞損、肌炎、神經(jīng)痛、滑膜炎、包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的關(guān)節(jié)炎、變性關(guān)節(jié)病(骨性關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)和強(qiáng)直性脊椎炎、粘液囊炎、燒傷、以及外科和牙科操作之后的創(chuàng)傷。
這樣的組合物可用于治療和預(yù)防炎癥相關(guān)的心血管疾病，包括血管疾病、冠狀動(dòng)脈病、動(dòng)脈瘤、脈管排斥反應(yīng)、動(dòng)脈硬化、包括心臟移植物動(dòng)脈粥樣硬化在內(nèi)的動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、栓塞、中風(fēng)、包括靜脈血栓形成在內(nèi)的血栓形成、包括不穩(wěn)定心絞痛在內(nèi)的心絞痛、冠狀斑狀炎癥、包括衣原體誘導(dǎo)炎癥在內(nèi)的細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥、病毒誘導(dǎo)炎癥、和與手術(shù)操作如血管移植(包括冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù))有關(guān)的炎癥、包括血管成形術(shù)的血管再生成操作、支架放置、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、或涉及動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)管的其它侵入性操作。
這樣的組合物可用于治療個(gè)體中血管發(fā)生相關(guān)的病癥，例如用于抑制腫瘤血管發(fā)生。這樣的組合物可用于治療包括轉(zhuǎn)移在內(nèi)的瘤形成、眼科病況如角膜移植片排斥、眼睛新血管形成、包括在損傷或感染之后新血管形成在內(nèi)的視網(wǎng)膜新血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、晶狀體后纖維組織增生癥和新血管性青光眼、潰瘍性疾病如胃潰瘍、病理性但非惡性的病況如包括幼稚型毛細(xì)血管瘤在內(nèi)的血管瘤、鼻咽血管纖維瘤和無血管性骨壞死、以及女性生殖系統(tǒng)病癥如子宮內(nèi)膜異位癥。
這樣的組合物可用于治療癌前期疾病，如光化性角化病。
這樣的組合物用于如下病癥的預(yù)防，治療和抑制良性和惡性腫瘤和包括轉(zhuǎn)移灶中瘤形成在內(nèi)的瘤形成，例如結(jié)腸直腸癌、腦癌、骨癌、上皮細(xì)胞衍生的瘤形成(上皮癌)如基底細(xì)胞癌、腺癌、胃腸癌如唇癌、口腔癌、食管癌、小腸癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、膀胱癌、胰癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳腺癌、皮膚癌如鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、和影響整個(gè)身體中上皮細(xì)胞的其它已知癌。預(yù)計(jì)本發(fā)明組合物特別有用的瘤形成是胃腸癌、巴雷特氏食管、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳腺癌和皮膚癌。這樣的組合物也可用于治療采用放射治療發(fā)生的纖維變性。這樣的組合物也可用于治療具有腺瘤性息肉的個(gè)體，包括具有家族性腺瘤性息肉病(FAP)的那些個(gè)體。另外，這樣的組合物可用于預(yù)防在有FAP危險(xiǎn)的患者中形成息肉。
更特別地，組合物可用于如下病癥的治療，預(yù)防和抑制肢端色斑樣黑色素瘤、光化性角化病、腺癌、囊腺癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鱗癌、星形細(xì)胞腫瘤、前庭大腺癌、基底細(xì)胞癌、乳腺癌、支氣管腺體癌、毛細(xì)血管瘤、類癌、癌肉瘤、海綿狀血管瘤、膽管癌、軟骨肉瘤、脈絡(luò)叢乳頭瘤或癌瘤、透明細(xì)胞癌、皮膚T淋巴細(xì)胞瘤(蕈樣霉菌病)、囊腺瘤、發(fā)育不良痣、內(nèi)胚層竇瘤、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、子宮內(nèi)膜樣腺癌、室管膜瘤、上皮樣血管瘤病、尤因肉瘤、羽層狀肉瘤、局灶性結(jié)節(jié)性增生、胃泌素瘤、生殖細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、胰高血糖素瘤、成血管細(xì)胞瘤、血管內(nèi)皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝細(xì)胞癌、胰島素瘤、上皮內(nèi)瘤形成、上皮間鱗狀細(xì)胞瘤形成、侵入性鱗狀細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、大細(xì)胞癌、平滑肌肉瘤、惡性著色斑樣黑素瘤、惡性黑色素瘤、惡性間皮腫瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、腦脊膜瘤、間皮瘤、粘液表皮樣癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)上皮腺癌、結(jié)節(jié)性黑色素瘤、燕麥細(xì)胞癌、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、骨肉瘤、乳頭狀漿液性腺癌、松果體瘤、垂體瘤、漿細(xì)胞瘤、假性肉瘤、肺母細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液癌、小細(xì)胞癌、軟組織癌、生長抑素分泌腫瘤、鱗癌、鱗狀細(xì)胞癌、下間皮癌、表淺蔓延型黑素瘤、未分化癌、葡萄膜黑素瘤、疣狀癌、血管活性腸多肽瘤、分化良好的癌和維爾姆斯氏腫瘤。
這樣的組合物通過抑制收縮性類前列腺素的合成來抑制類前列腺素誘導(dǎo)的平滑肌收縮，因此可用于治療痛經(jīng)、早產(chǎn)、哮喘和嗜曙紅細(xì)胞相關(guān)的病癥。它們也可用于降低骨損失，特別是在絕經(jīng)后婦女中的骨損失(即治療骨質(zhì)疏松癥)，以及用于治療青光眼。
本發(fā)明組合物的優(yōu)選用途是用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，一般用于疼痛處理(特別是口腔手術(shù)后疼痛、普通外科手術(shù)后疼痛、整形外科手術(shù)后疼痛、和骨關(guān)節(jié)炎的急性耀斑)，用于預(yù)防和治療頭痛和偏頭痛，用于治療阿耳茨海默病，和用于結(jié)腸癌化學(xué)預(yù)防。
可以通過任何途徑給藥，包括胃腸外、口服、直腸、肺、鼻腔、耳和局部途徑。局部施用從形式A，B和E中的一種或多種制備的帕瑞考昔鈉組合物特別可用于治療具有炎性組分的任何類型皮膚病癥，可以是惡性、非惡性或惡化前的，該病癥包括傷疤形成和酮體癥，也包括灼傷和太陽灼傷，例如曬傷、起皺紋等。這樣的組合物可用于治療因各種皮膚損傷引起的炎癥，包括、但不限于由病毒疾病引起的那些，該病毒疾病包括皰疹感染(如唇皰疹、生殖器皰疹)、帶狀皰疹和水痘?？梢圆捎眠@樣的組合物治療的對(duì)皮膚的其它損害或損傷包括褥瘡、表皮中的過度增殖活性、牛皮癬、濕疹、痤瘡、皮炎、搔癢、疣突和紅斑痤瘡。這樣的組合物也可促進(jìn)手術(shù)操作之后的愈合過程，該手術(shù)操作包括美容操作如化學(xué)脫皮術(shù)、激光治療、皮膚摩擦術(shù)、美容整形術(shù)、眼臉手術(shù)等。
除用于人類治療以外，本發(fā)明的組合物也可用于陪伴動(dòng)物、外來動(dòng)物、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物等，特別是包括嚙齒類的哺乳動(dòng)物的獸醫(yī)治療。更特別地，本發(fā)明的組合物可用于馬、狗和貓中COX-2所介導(dǎo)的病癥的獸醫(yī)治療。
本組合物可用于與如下物質(zhì)的聯(lián)合治療阿片樣物質(zhì)和其它鎮(zhèn)痛藥，包括麻醉性鎮(zhèn)痛藥、Mu受體拮抗劑、卡帕受體拮抗劑、非麻醉性(即不會(huì)上癮)的鎮(zhèn)痛藥、單胺吸收抑制劑、腺苷調(diào)節(jié)劑、大麻素衍生物、P物質(zhì)拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑等。優(yōu)選的聯(lián)合治療包括使用本發(fā)明的組合物與一種或多種選自如下的化合物醋氯芬酸、阿西美辛、ε-乙酰氨基己酸、撲熱息痛、醋氨沙洛、乙酰苯胺、乙酰水楊酰水楊酸、S-腺苷蛋氨酸、阿氯芬酸、阿芬太尼、烯丙羅定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法羅定、雙(乙酰水楊酸)鋁、氨芬酸、氨氯苯嗪、3-氨基-4-羥基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水楊酸銨、安吡昔康、呱氨托美丁、阿尼利定、安替比林、水楊酸安替比林、安曲非寧、阿扎丙宗、阿司匹林、巴柳氮、芐達(dá)酸、貝諾酯(benorylate)、苯洛芬、芐哌立隆、芐達(dá)明、芐嗎啡、小檗堿、柏莫洛芬、貝齊米特、α-沒藥醇、溴芬酸、對(duì)溴乙酰苯胺、5-溴水楊酸乙酸酯、溴水楊醇、布西丁、布氯酸、布可隆、丁苯羥酸、布馬地宗、丁丙諾啡、布他西丁、丁布芬、布托啡諾、乙酰水楊酸鈣、卡馬西平、卡必芬、卡洛芬、卡沙蘭、三氯叔丁醇、氯西諾嗪、水楊酸膽堿、辛可芬、桂美辛、西拉馬朵、環(huán)氯茚酸、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、丁香、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、克羅丙胺、克羅乙胺、地索嗎啡、右奧沙屈、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氯芬酸、二苯米唑、聯(lián)苯吡胺、二氟尼柳、雙氫可待因、雙氫可待因酮烯醇乙酸酯、雙氫嗎啡、乙酰水楊酸二羥鋁、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、地匹乙酯、安乃近、地他唑、屈昔康、依莫法宗、恩芬那酸、依匹唑、依他佐辛、依那西普、依特柳酯、乙水楊胺、依索庚嗪、二氨乙氧重氮苯、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、丁香酚、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非諾洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非寧、氟芬那酸、氟諾洛芬、氟苯乙砜、氟吡丁、氟丙喹宗、氟比洛芬、磷柳酸、龍膽酸、格拉非寧、葡美辛、水楊酸乙二醇酯、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異丁芬酸、布洛芬、異丁普生、水楊酸咪唑、吲哚美辛、吲哚洛芬、英夫利昔單抗、白細(xì)胞介素-10、三苯唑酸、isoladol、異美沙酮、異尼辛、伊索克酸、伊索昔康、凱托米酮、酮洛芬、酮咯酸、對(duì)乳酰乙氧苯胺(p-lactophenetide)、來苯胺、左啡諾、來昔帕泛、洛芬太尼、氯那唑酸、氯諾昔康、洛索洛芬、賴氨酸乙酰水楊酸、乙酰水楊酸鎂、甲氧芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸、美洛昔康、哌替啶、美普他酚、5-氨基水楊酸、美他佐辛、美沙酮、左美丙嗪、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、嗎拉宗、嗎啡、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、水楊嗎啉、麥羅啡、萘丁美酮、納布啡、水楊酸1-萘酯、萘普生、那碎因、萘福泮、尼可嗎啡、尼芬那宗、尼氟酸、尼美舒利、5’-硝基-2’-丙氧基乙酰苯胺、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、奧沙拉秦、阿片、奧沙西羅、奧沙美辛、丙嗪、羥考酮、羥嗎啡酮、羥布宗、阿片全堿、瑞尼托林、帕沙米特、噴他佐辛、哌立索唑、非那西丁、苯嗎庚酮、非那佐辛、鹽酸非那吡啶、phenocoll、苯哌利定、非諾吡酮、乙酰水楊酸苯酯、保泰松、水楊酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米諾定、哌布宗、哌立酮、吡拉唑酸、哌腈米特、吡羅昔康、吡咯芬、普拉洛芬、丙谷美辛、普羅康嗪、三甲利定(promedol)、丙帕他莫、丙吡蘭、右丙氧芬、異丙安替比林、普羅喹宗、丙替嗪酸、雷米那酮、瑞芬太尼(remifentanil)、甲硫利馬唑、醋水楊胺、水楊苷、水楊酰胺、水楊酰胺鄰乙酸、水楊酰硫酸、雙水楊酯、沙維林、西美曲特、水楊酸鈉、舒芬太尼、柳氮磺吡啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼達(dá)普、替諾昔康、特羅芬那酯、粉防己堿、噻唑啉并保泰松(thiazolinobutazone)、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替諾立定、托芬那酸、托美丁、曲馬多、tropesin、維米醇、聯(lián)苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、齊考諾肽和佐美酸(參見The Merck Index，第13版(2001)，Therapeutic Category andBiological Activity Index，其中題頭為“止痛劑”，“抗炎劑”和“退熱藥”的列舉)。
特別優(yōu)選的聯(lián)合治療包括使用本發(fā)明的組合物與阿片樣化合物，更特別地其中阿片樣化合物是可待因、哌替啶、嗎啡或其衍生物。
要與本發(fā)明組合物聯(lián)合給藥的化合物可以單獨(dú)配制，并由任何合適的途徑給藥，包括口服、經(jīng)直腸、胃腸外或局部給藥到皮膚或其它位置處?；蛘?，要與本發(fā)明組合物聯(lián)合給藥的化合物可以與其一起配制成包衣片組合物。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，特別是其中COX-2介導(dǎo)的病況是頭痛或偏頭痛時(shí)，在聯(lián)合療法中將本組合物與如下物質(zhì)一起給藥血管調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選具有血管調(diào)節(jié)效果的黃嘌呤衍生物，更優(yōu)選烷基黃嘌呤化合物。
無論是否烷基黃嘌呤是血管調(diào)節(jié)劑，并且無論聯(lián)合療法的治療效力是否在某種程度上歸因于血管調(diào)節(jié)效果，其中烷基黃嘌呤化合物與在此提供的組合物共同給藥的聯(lián)合治療都包括在本發(fā)明的實(shí)施方式范圍內(nèi)。此處的術(shù)語″烷基黃嘌呤″包括含有一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基，優(yōu)選甲基取代基的黃嘌呤衍生物，和這樣的黃嘌呤衍生物的可藥用鹽。特別優(yōu)選是二甲基黃嘌呤和三甲基黃嘌呤，包括咖啡因、可可堿和茶堿。最優(yōu)選烷基黃嘌呤化合物是咖啡因。
聯(lián)合治療中的血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤組分可以采用任何合適的劑型，由任何合適的途徑給藥，包括口服、經(jīng)直腸、胃腸外或局部給藥到皮膚或其它位置。非必要地，可以將血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤與本組合物共同配制在單一經(jīng)皮劑型中。因此本發(fā)明的經(jīng)皮組合物非必要地包括伐地考昔或其藥物前體或其鹽和血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤(如咖啡因)兩者，其總量和相對(duì)量是治療有效的。
實(shí)施例如下實(shí)施例包含的詳細(xì)描述說明了本發(fā)明，但不以任何方式限制它的范圍。除非另外說明，所有的百分比按重量計(jì)。每個(gè)如下實(shí)施例中使用的帕瑞考昔鈉原料根據(jù)以上方案1制備。
實(shí)施例1形式A的制備帕瑞考昔鈉形式A由如下方法中的每一種制備。
1.凍干帕瑞考昔鈉的水溶液。將獲得的無定形帕瑞考昔鈉在沒有水分存在下放入DSC盤，以10℃/分鐘的速率提高溫度。帕瑞考昔鈉的結(jié)晶在約125-130℃下發(fā)生，是一放熱活動(dòng)。晶體由下述PXRD、FTIR、DSC和水分吸收中的一種或多種方式確認(rèn)為形式A。
2.將總量10g的帕瑞考昔鈉形式A和乙醇溶劑化物的混合物在150℃下在環(huán)境壓力下放入烘箱中3小時(shí)。將獲得的固體在包含Drierite干燥劑的干燥瓶中冷卻，由下述PXRD，F(xiàn)TIR，DSC和水分吸收中的一種或多種方式確認(rèn)為形式A。
3.發(fā)現(xiàn)在大約210℃下形式E帕瑞考昔鈉轉(zhuǎn)化成形式A，由DSC觀察到這一固態(tài)轉(zhuǎn)變是一種寬譜帶吸熱活動(dòng)。由下述PXRD，F(xiàn)TIR，DSC和水分吸收中的一種或多種方式確認(rèn)為形式A。
由分別顯示于圖1-4中的PXRD，F(xiàn)TIR，DSC和水分吸收數(shù)據(jù)鑒定為形式A。
實(shí)施例2形式B的制備帕瑞考昔鈉形式B由如下方法中的每種制備。
1.將帕瑞考昔鈉形式A暴露于約75％RH幾天以生產(chǎn)水合的結(jié)晶形式。然后通過干燥劑干燥此水合的結(jié)晶形式。獲得的固體由下述PXRD，F(xiàn)TIR，DSC和水分吸收中的一種或多種方式確認(rèn)為形式B。
2.由如下方式制備帕瑞考昔鈉的乙醇溶劑化物通過在有磁力攪拌的情況下在熱板上加熱到沸騰，在100ml乙醇中再結(jié)晶11.5g帕瑞考昔鈉，隨后由環(huán)境冷卻到室溫。另外，將約1g形式B晶種加入到450ml庚烷中。通過真空過濾收集新制備的乙醇溶劑化物，并立即轉(zhuǎn)移入包含形式B晶種的庚烷懸浮液中。在劇烈磁力攪拌下將獲得的懸浮液加熱回流4小時(shí)。通過真空過濾收集晶體，在40℃下在室真空(house vacuum)下干燥過夜，由下述PXRD，F(xiàn)TIR，DSC和水分吸收中的一種或多種方式確認(rèn)為形式B。
形式B的特征在于分別在圖5-8中顯示的PXRD，F(xiàn)TIR，DSC和水分吸收數(shù)據(jù)。
實(shí)施例3形式E的制備帕瑞考昔鈉形式E制備如下。將由實(shí)施例2方法2制備的帕瑞考昔鈉乙醇溶劑化物晶形轉(zhuǎn)移到450ml庚烷中，未放入晶種。采用劇烈磁力攪拌將獲得的懸浮液加熱回流4小時(shí)。通過真空過濾收集晶體，在40℃下在室真空下干燥過夜，由下述PXRD，F(xiàn)TIR，DSC和水分吸收中的一種或多種方式確認(rèn)為形式E。
形式E的特征在于分別在圖9-12中所示的PXRD，F(xiàn)TIR，DSC和水分吸收數(shù)據(jù)。
實(shí)施例4PXRD采用Siemens D5000或Inel Multipurpose衍射儀使用Cu-Kα輻射在30kV電壓和30mA電流下收集粉末x射線衍射(powder x-raydiffraction，PXRD)數(shù)據(jù)。Inel裝配有位置敏感性檢測(cè)器，可用于同時(shí)獲得所有的衍射數(shù)據(jù)。對(duì)照硅和云母參考標(biāo)準(zhǔn)物以及直接光束校準(zhǔn)衍射儀。在安裝在毛細(xì)管爐中測(cè)角儀頭上的1mm密封玻璃毛細(xì)管中進(jìn)行毛細(xì)管測(cè)量值。對(duì)于毛細(xì)管測(cè)量值，對(duì)照硅和直接光束校準(zhǔn)衍射儀。
帕瑞考昔鈉形式A，B和E的衍射圖樣分別示于圖1，5和9，每種形式的衍射峰分別列于表1，2和3中。
表1形式A的PXRD峰

表2形式B的PXRD峰

表3形式E的PXRD峰

表3形式E的PXRD峰

實(shí)施例5FTIR光譜付里葉變換紅外(Fourier-transform infrared，F(xiàn)TIR)光譜采用Nicolet Nexus 670 FT-IR分光光計(jì)度記錄。使用NicoletSMARTDuraSamplIR衰減全反射(ATR)附件掃描樣品。以4cm-1的分辨率從4000到400cm-1平均共64次掃描樣品。
帕瑞考昔鈉形式A，B和E的從4000到500cm-1的FTIR光譜分別示于圖2，6和10。
實(shí)施例6DSC采用Mettler-Toledo DSC821收集差示掃描量熱法(differentialscanning calorimetry，DSC)數(shù)據(jù)。采用銦和鋅參考標(biāo)準(zhǔn)物校準(zhǔn)溫度和焓。在密封或針孔40μl鋁盤中從25℃到300℃分析樣品。加熱速率是10℃/分鐘，氮?dú)獯祾咚俾适?0ml/分鐘。
帕瑞考昔鈉形式A，B和E的DSC溫度記錄圖分別示于圖3，7和11。
形式A顯示在約273.1℃開始的單一熔融吸熱(ΔHt＝23.8kJ/摩爾)。形式B顯示在約195.9℃開始的吸熱(ΔHt＝20.71kJ/摩爾)，代表向形式A的轉(zhuǎn)變，隨后為在273.7℃的形式A急劇熔融吸熱。形式E顯示在約206.6℃開始的寬吸熱(ΔHt＝18.35kJ/摩爾)，代表向形式A的轉(zhuǎn)變，隨后為在273.2℃的形式A急劇熔融吸熱。由熱階段顯微術(shù)(hot-stage microscopy)證實(shí)在熔融之前形式B和E向形式A的轉(zhuǎn)變?yōu)楣?固轉(zhuǎn)變。
根據(jù)轉(zhuǎn)變熱規(guī)則，相信形式B和E兩者與形式A互變相關(guān)，意味著在轉(zhuǎn)變溫度Tt左右各形式之間的穩(wěn)定性關(guān)系中存在變化。通過使用共熔數(shù)據(jù)針對(duì)形式A測(cè)定形式B和E的Tt。
在參考化合物(RC)和帕瑞考昔鈉A，B和E每種形式之間形成低共熔混合物。隨后使用熔融熱數(shù)據(jù)導(dǎo)出在共熔溫度下在各晶形之間的自由能差異(公式I)xej(Gj-Gi)Tei＝ΔHmej(Tei-Tej)/Te-ΔCpij[Tei-Tej-Teiln(Tei/Tej)]+Tei{Xejln(Xej/Xei)+(1-Xej)ln[(1-Xej)/(1-Xei)]}(公式I)其中xej和xei分別是低共熔混合物中晶形j和i的摩爾分率；(Gj-Gi)是在Tei下晶形i和j之間的自由能差異；ΔHmej和ΔHmei分別是晶形j和i的共熔焓；Tei和Tej分別是晶形i和j的共熔溫度；ΔCpij是經(jīng)過低共熔體的熱容變化；和R是理想氣體常數(shù)。
在表4中給出形式A，B和E與選擇的參考化合物的共熔數(shù)據(jù)。
表4形式A，B和E的共熔數(shù)據(jù)

共熔數(shù)據(jù)確認(rèn)了在形式A和B或E之間的互變關(guān)系。在表5中給出衍生自ΔG-T(ΔS)和ΔG/T-1/T(ΔH)圖的其它熱力學(xué)參數(shù)。在表5中也提供來自溶液量熱法測(cè)量的形式E/形式A和形式B/形式A配對(duì)的ΔH用于對(duì)比。
表5熱力學(xué)參數(shù)

LT＝低溫形式HT＝高溫形式*來自溶液熱數(shù)據(jù)的ΔH發(fā)現(xiàn)形式B和E的能量相當(dāng)接近，而發(fā)現(xiàn)形式A的能量高于形式B和E兩者。穩(wěn)定性的排列順序與由氦比色計(jì)測(cè)量的晶形真實(shí)密度數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)(形式B，1.46±0.01g/cm3；形式E，1.42±0.01g/cm3；形式A，1.34±0.01g/cm3.)按定義，在轉(zhuǎn)變溫度下在晶形之間的自由能差異是零。根據(jù)公式II計(jì)算在以上表5中給出的轉(zhuǎn)變溫度Tt＝ΔH/ΔS (公式II)形式E/形式A和形式B/形式A配對(duì)物的相似轉(zhuǎn)變溫度與形式E和B之間的能量差異較小有關(guān)。形式E和B的相似自由能使得能難確定哪種形式在環(huán)境溫度下是更為熱力學(xué)穩(wěn)定的。例如，溶解熱和共熔數(shù)據(jù)暗示形式E更穩(wěn)定，而根據(jù)轉(zhuǎn)變能，DSC數(shù)據(jù)說明形式B是更穩(wěn)定的形式。
實(shí)施例7水分吸收在25℃下從0％到80％RH使用Surface Measurement SystemsDynamic Vapor Water Sorption分析儀收集水分吸收數(shù)據(jù)。平衡窗dm/dT為0.0003或最大時(shí)間為120分鐘。
在圖4中顯示了帕瑞考昔鈉形式A在25℃的水分吸收曲線。形式A在0-60％RH范圍內(nèi)吸收小于1％的水分，但大于60％RH時(shí)潮解。
分別在圖8和12中顯示了帕瑞考昔鈉形式B和E的水分吸收曲線。發(fā)現(xiàn)形式B和E兩者不如形式A吸濕，在測(cè)試的整個(gè)0-80％RH范圍內(nèi)吸收小于1％的水分。
權(quán)利要求
1.結(jié)晶形式的帕瑞考昔鈉，其基本無水且基本未溶劑化，其是形式E，特征至少為具有至少兩個(gè)選自如下的2θ值的粉末x射線衍射圖樣8.8、11.3、15.6、22.4、23.5和26.4±0.2度。
2.權(quán)利要求1的帕瑞考昔鈉，其是形式E，特征至少為基本如圖9所示所示的粉末x射線衍射圖樣。
3.權(quán)利要求1的帕瑞考昔鈉，其是形式E，特征至少為基本如圖10所示的付里葉變換紅外光譜。
4.權(quán)利要求1的帕瑞考昔鈉，其是形式E，特征至少為基本如圖11所示的差示掃描量熱法溫度記錄圖。
5.一種帕瑞考昔鈉藥品，其中包括至少90％的權(quán)利要求1所述無水、非溶劑化結(jié)晶形式E的帕瑞考昔鈉。
6.權(quán)利要求5的藥品，其中至少95％的帕瑞考昔鈉為權(quán)利要求1的無水、非溶劑化結(jié)晶形式E。
7.權(quán)利要求5的藥品，其中基本上所有的帕瑞考昔鈉為權(quán)利要求1的無水、非溶劑化結(jié)晶形式E。
8.一種制備含有至少90％的權(quán)利要求1所述結(jié)晶形式E的帕瑞考昔鈉藥品的方法，該方法包括如下步驟從庚烷中再結(jié)晶帕瑞考昔鈉的乙醇溶劑化物以生產(chǎn)帕瑞考昔鈉的結(jié)晶形式E。
9.一種制備可用于治療COX-2介導(dǎo)的病癥的藥物組合物的方法，該方法包括如下步驟在含水介質(zhì)中溶解權(quán)利要求5的帕瑞考昔鈉藥品以及至少一種藥用賦形劑，以形成溶液。
10.權(quán)利要求9的方法，其中進(jìn)一步包括如下步驟凍干該溶液以提供包括無定形帕瑞考昔鈉的固體粒狀組合物。
11.一種藥物組合物，其中包括治療有效量的權(quán)利要求5的帕瑞考昔鈉藥品和至少一種藥用賦形劑。
12.權(quán)利要求11的組合物在制備用于治療個(gè)體中COX-2介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求5的帕瑞考昔鈉藥品在制備用于治療個(gè)體中的COX-2介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
全文摘要
提供了結(jié)晶形式的帕瑞考昔鈉，其基本無水且基本未溶劑化。已經(jīng)鑒定到了多種這樣的無水、非溶劑化晶形，包括在此所述的形式A，B和E。也提供了一種帕瑞考昔鈉藥品，其中至少約90％的帕瑞考昔鈉為一種或多種無水、非溶劑化晶形。這樣的藥品是貯存穩(wěn)定的中間體，該中間體可以進(jìn)一步加工，例如通過在含水介質(zhì)中與一種或多種胃腸外可接受賦形劑一起溶解或淤漿化，隨后凍干獲得的溶液或淤漿以提供適用于治療用途的可重構(gòu)的可注射組合物。
文檔編號(hào)A61K31/42GK101037419SQ200710084349
公開日2007年9月19日 申請(qǐng)日期2003年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月15日
發(fā)明者A·Y·?？? T·R·博哈特, L·J·費(fèi)羅, G·D·丹澤爾 申請(qǐng)人:法瑪西雅公司