專利名稱：：硫酸阿奇霉素和其應(yīng)用及其凍干粉針劑和凍干粉針劑的制備方法硫酸阿奇霉素和其應(yīng)用及其凍干粉針劑和凍干粉針劑的制備方法本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及硫酸阿奇霉素和其應(yīng)用及其凍干粉針劑和凍干粉針劑的制備方法。阿奇霉素(Azithromycin)化學(xué)名(2R,3S,4R,5R,8R，10R,llR，12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基力丄-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羥基-3,5,6，8,10,12，14-七甲基-11-[[3，4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-P-D-木-已吡喃糖基]氧]-l-氧雜-6-氮雜環(huán)十五烷-15酮結(jié)構(gòu)式如下分子式C38H72N2012分子量749.0阿奇霉素通過阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)酞過程，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。體外試驗(yàn)證明阿奇霉素對(duì)臨床上多種常見致病菌有效，包括革蘭氏陽性需氧菌、金黃色葡萄球菌、A組B溶血性鏈球菌、肺炎(鏈)球菌、d-溶血性鏈球菌(草綠色
技術(shù)領(lǐng)域：

背景技術(shù)：
鏈球菌組)和其他鏈球菌、白喉(棒狀)桿菌。阿奇霉素對(duì)于耐紅霉素的革蘭氏陽性細(xì)菌，包括糞鏈球菌(腸球菌)以及耐甲氧西林的多種葡萄球菌菌株呈現(xiàn)交叉耐藥性。阿奇霉素系由南斯拉夫的Pliva公司于1988年在比利時(shí)首先上市，1992年在俄羅斯和前捷克斯洛伐克上市。美國Pfizer公司擁有除南斯拉夫，東歐及一些亞洲國家外的生產(chǎn)和銷售許可證，以商品名Zithromax于1991年和1992年分別在英國和美國上市，1993年以商品名Zitromax在土耳其上市，Pfizer公司于1993年11月分別以商品名Azithromax膠囊劑和干糖漿在我國申請(qǐng)藥品的行政保護(hù)，其規(guī)格為0.25g。由于阿奇霉素在水中幾乎不溶，故開發(fā)該藥的水溶性制劑具有一定難度，臨床上應(yīng)用較多的為阿奇霉素口服制劑，但口服用藥存在胃腸道不良反應(yīng)及生物利用度不高等不足之處。由于注射劑具有起效決、胃腸道不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，目前，研究熱點(diǎn)多采用適當(dāng)?shù)乃崤c阿奇霉素反應(yīng)生成鹽解決其溶解性后制成注射用阿奇霉素。
發(fā)明內(nèi)容為了解決上述的技術(shù)問題，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種成鹽穩(wěn)定性好，生物利用度高，適合制成凍干粉針劑的硫酸阿奇霉素。硫酸阿奇霉素可以用于治療化膿性鏈球菌引起的急性咽炎、急性扁桃體炎、肺炎，有衣原體所致的尿道炎、宮頸炎以及敏感細(xì)菌引起的急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作和皮膚組織感染。本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供上述的硫酸阿奇霉素凍干粉針劑，其具有穩(wěn)定性好、生物利用度高的特點(diǎn)。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供上述的硫酸阿奇霉素凍干粉針劑的制備方法。為了實(shí)現(xiàn)上述第一個(gè)的目的，本發(fā)明采用了以下的技術(shù)方案:硫酸阿奇霉素，其結(jié)構(gòu)式如下/CH3H3C/CH3H3C'0—CH3硫酸阿奇霉素藥理作用硫酸阿奇霉素與阿奇霉素作用相似，通過阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過程，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。體外試驗(yàn)證明阿奇霉素對(duì)臨床上多種常見致病菌有效，包括革蘭氏陽性需氧菌、金黃色葡萄球菌、A組P溶血性鏈球菌、肺炎(鏈)球菌、a-溶血性鏈球菌(草綠色鏈球菌組)和其它鏈球菌、白喉(棒狀)桿菌。阿奇霉素對(duì)于耐紅霉素的革蘭氏陽性細(xì)菌，包括糞鏈球菌(腸球菌)以及耐甲氧西林的多種葡萄球菌菌株呈現(xiàn)交叉耐藥性。革蘭氏陰性需氧菌流感(嗜血)桿菌、副流感(嗜血)桿菌、卡他(莫拉)菌、不動(dòng)桿菌屬、耶爾森菌屬、嗜肺軍團(tuán)菌、百日咳桿菌、副百日咳桿菌、志賀氏菌屬、巴斯德菌屬、霍亂弧菌、副溶血性桿菌、類志賀氏吡鄰單胞菌。厭氧菌脆弱類桿菌、類桿菌屬、產(chǎn)氣英膜桿菌、消化鏈球菌屬、座瘡丙酸桿菌等。性傳播疾病微生物阿奇霉素對(duì)于下列性傳播疾病微生物具有活性"沙眼衣原體、梅毒密螺旋體、淋球菌、狀克(嗜血)桿菌。其它微生物包括特南包柔螺旋體(Lyme病原體)、肺炎支原體、人型支原體、解脲支原體、卡氏肺孢子蟲、鳥分枝桿菌屬、彎曲菌屬、單核細(xì)胞增多性李斯德桿菌。下列革蘭氏陰性菌通常是耐藥的變形桿菌屬、沙雷菌屬、摩根菌屬、綠膿(假單胞)桿菌。因此，上述的硫酸阿奇霉素用于制備治療由化膿性鏈球菌引起的急性咽炎、急性扁桃體炎、肺炎；由衣原體所致的尿道炎、宮頸炎以及由敏感細(xì)菌引起的急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作和皮膚組織感染的藥物的應(yīng)用。所述的藥物為凍干粉針劑或口服制劑。上述的硫酸阿奇霉素的制備方法，首先將阿奇霉素溶于有機(jī)溶劑，控制溫度-icrcicrc，加入硫酸氫鹽，使其充分反應(yīng)，得到硫酸阿奇霉素，其反應(yīng)方程式如下C38H72N2012+2AHS04=C38H72N2012'112804+八2804，其中，C38H72N20u為阿奇霉素，A為可與硫酸氫根成鹽的陽離子。作為優(yōu)選，上述的A為Na離子或K離子。作為最優(yōu)選，上述的A為Na離子。作為優(yōu)選，在上述的充分反應(yīng)后再加入活性炭和硫酸鹽進(jìn)行脫色、脫水，過濾，析晶。上述的析晶可以采用低極性或非極性的有機(jī)溶劑析晶。上述的低極性有機(jī)溶劑或非極性有機(jī)溶劑可以選自無水乙醚、石油醚、甲烷或它們之間的混合液。作為優(yōu)選，將析晶得到的硫酸阿奇霉素用有機(jī)溶劑洗滌，然后烘干至恒重得到硫酸阿奇霉素。作為優(yōu)選，上述的阿奇霉素和硫酸氫鹽的投料量按摩爾比為1:120。作為再優(yōu)選，阿奇霉素和硫酸氫鹽的投料量按摩爾比為1:23。作為優(yōu)選，上述的有機(jī)溶劑為無水乙醇、無水乙醚、石油醚、甲垸或它們之間的混合液。為了實(shí)現(xiàn)上述的第二個(gè)目的，本發(fā)明采用了以下的技術(shù)方案硫酸阿奇霉素凍干粉針劑，將硫酸阿奇霉素用注射用水充分溶解，調(diào)節(jié)PH，加活性炭并攪拌、過濾、分裝，然后進(jìn)行冷凍干燥制得，分裝后每支含有相對(duì)于阿奇霉素0.llg的硫酸阿奇霉素量。作為優(yōu)選，分裝后每支含有相對(duì)于阿奇霉素0.250.5g的硫酸阿奇霉素量。作為最優(yōu)選，分裝后每支含有相對(duì)于阿奇霉素0.25g或0.5g的硫酸阿奇霉為了實(shí)現(xiàn)第三個(gè)目的，本發(fā)明的硫酸阿奇霉素制劑凍干粉針劑的制備方法，首先將硫酸阿奇霉素用注射用水充分溶解，調(diào)節(jié)PH，加活性炭并攪拌、過濾、分裝，然后進(jìn)行冷凍干燥；所述的冷凍干燥的步驟如下①進(jìn)箱后預(yù)凍210小時(shí)，制品溫度至-5(TC-2(TC;②然后開真空泵制品開始升華，升華階段制品溫度控制在-25"C-15°C;③待水線到底后，制品溫度緩慢升溫至3036。C，保溫28小時(shí)；④然后真空下壓塞出箱。作為優(yōu)選，上述的步驟①的擱板溫度為-60°C-40°C。作為優(yōu)選，上述的步驟③的擱板溫度為3742。C。本發(fā)明由于采用了以上的技術(shù)方案，硫酸阿奇霉素在水中易溶，每ml水可溶解硫酸阿奇霉素大于285mg。本發(fā)明解決了現(xiàn)有技術(shù)中阿奇霉素水溶性差的問題，采用凍干技術(shù)，硫酸阿奇霉素凍干后自身成形良好，不需要添加其它成形劑，提高了阿奇霉素的溶解度、穩(wěn)定性和生物利用度，在急性感染治療中發(fā)揮了重要的作用，保證了用藥的安全性和方便性。本發(fā)明的硫酸阿奇霉素凍干粉針劑具有以下特點(diǎn)a、易于使用一般注射用溶媒溶解(例如葡萄糖水、生理鹽水、注射用水、和其他已知的水性稀釋劑)；b、用于靜脈注射的制劑應(yīng)無溶血性；c、穩(wěn)定性好、生物利用度高的特點(diǎn)。通過本發(fā)明的制備方法所得的硫酸阿奇霉素凍干粉針劑具有較好的外觀，干燥失重較小。具體實(shí)施方式實(shí)施例l稱取25kg無水乙醇，稱取12.5kg阿奇霉素，加到100L成鹽罐，攪拌使全溶，在5。C以下，緩慢加入無水硫酸氫鈉4.05kg反應(yīng)90分鐘，加入0.25kg活性炭，2kg硫酸鈉脫色、脫水30分鐘，放料脫炭壓濾，經(jīng)0.8um、0.22um精濾至已裝有經(jīng)脫熱原、脫炭、精濾、除菌過濾無水乙醚85.8kg的析晶罐，攪拌析晶30分鐘，抽濾，用無水乙醚洗滌，抽干，轉(zhuǎn)入雙錐干燥器，6(TC左右烘干、包裝。精品的重量收率為97.8%。實(shí)施例2.稱取250g無水乙醇，稱取125g阿奇霉素，加到1000ml三口瓶中，攪拌使全溶，在5°C以下，緩慢加入無水硫酸氫鈉400g反應(yīng)90分鐘，加入25g活性炭，200g硫酸鈉脫色、脫水30分鐘，經(jīng)0.8um、0.22um精濾，倒入裝有無水乙醚858g的三口瓶中，攪拌析晶30分鐘，抽濾，用無水乙醚洗滌，抽干，轉(zhuǎn)入真空烘箱，6(TC左右烘干、包裝。精品的重量收率為101.0%。實(shí)施例3.稱取250g無水乙醇，稱取125g阿奇霉素，加到1000ml三口瓶中，攪拌使全溶，在5°C以下，緩慢加入無水硫酸氫鈉300g反應(yīng)90分鐘，加入25g活性炭，200g硫酸鈉脫色、脫水30分鐘，經(jīng)0.8um、0.22um精濾，倒入裝有無水乙醚858g的三口瓶中，攪拌析晶30分鐘，抽濾，用無水乙醚洗滌，抽干，轉(zhuǎn)入真空烘箱，6(TC左右烘干、包裝。精品的重量收率為98.2%。實(shí)施例4.按處方稱取硫酸阿奇霉素，加水制成硫酸阿奇霉素溶液，以O(shè).lmol/L鹽酸和氫氧化鈉溶液調(diào)溶液pH至6.07.0，加水至1000ml;加入活性炭3g攪拌30rain，過濾除菌，分裝成每支含有相對(duì)于阿奇霉素0.25g的硫酸阿奇霉素量。然后，按照下述冷凍步驟冷凍干燥制備硫酸阿奇霉素凍干粉針劑①進(jìn)箱后預(yù)凍4小時(shí)，制品溫度至-3(TC，擱板溫度為-5(TC。②然后開真空泵制品開始升華，升華階段制品溫度控制在-25°C-15°C;③待水線到底后，調(diào)整擱板溫度為3742。C，制品溫度緩慢升溫至3036°C，保溫24小時(shí)，得白色凍干塊狀物；④然后真空下壓塞出箱。實(shí)施例5.按處方稱取硫酸阿奇霉素，加水制成硫酸阿奇霉素溶液，以O(shè).lmol/L鹽酸和氫氧化鈉溶液調(diào)溶液pH至6.0-7.0，加水至1000ml;加入活性炭9.31g攪拌30min，過濾除菌，分裝成每支含有相對(duì)于阿奇霉素0.5g的硫酸阿奇霉素量。然后，按照下述冷凍歩驟冷凍干燥制備硫酸阿奇霉素凍干粉針劑①進(jìn)箱后預(yù)凍410小時(shí)，制品溫度至-4(TC，擱板溫度為-5(TC。②然后開真空泵制品開始升華，升華階段制品溫度控制在-25。C-15r;③待水線到底后，調(diào)整擱板溫度為3742r，制品溫度緩慢升溫至3036°C，保溫48小時(shí)，得白色凍干塊狀物；④然后真空下壓塞出箱。試驗(yàn)例1.紅外吸收光譜(IR)測(cè)定硫酸阿奇霉素1、儀器型號(hào)及測(cè)定條件儀器Magna-IR750，NicoletU.S.A。掃描范圍40005000cnf1。2、儀器校正和檢定按中國藥典1995年版二部附錄IVC紅外分光光度法進(jìn)行儀器校正和檢定。3、樣品制備參考衛(wèi)生部藥典會(huì)編《藥品紅外光譜集》，取硫酸阿奇霉素和阿奇霉素2mg，溴化鉀200mg，在五氧化二磷存在下，減壓干燥12小時(shí)，將樣品和溴化鉀混合，研磨均勻，壓片。4、測(cè)定數(shù)據(jù)。硫酸阿奇霉素紅外吸收光譜數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>阿奇霉素紅外吸收光譜數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>5、解析與結(jié)果硫酸阿奇霉素及阿奇霉素對(duì)照品的紅外吸收?qǐng)D譜基本相同，硫酸阿奇霉素在36003400cm—1、29702730cnf1、17001730cm_1、14601300cm—\1383cm—\1200I000cm—'處有阿奇霉素的特征吸收峰，表明硫酸阿奇霉素與阿奇霉素具有相同的基本結(jié)構(gòu)。試驗(yàn)例2.硫酸阿奇霉素的穩(wěn)定性。對(duì)上述實(shí)施例13制得的硫酸阿奇霉素進(jìn)行初步的穩(wěn)定性考察(3600Lux光照下放置10天、高溫6(TC下放置10天)，于第十天取樣測(cè)定，結(jié)果如表1_1表1-3。表l-l:實(shí)施例l穩(wěn)定性考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表l-2:實(shí)施例2穩(wěn)定性考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表l-3:實(shí)施例3穩(wěn)定性考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>試驗(yàn)例3.硫酸阿奇霉素藥理、毒理部分、藥效學(xué)急性毒性。硫酸阿奇霉素小鼠腹腔注射L"。為1203.lmg/kg，95X可信限為1106.11308.7mg/kg;尾靜脈注LD5。值為461.7mg/kg，95%可信限為403.3528.5mg/kg，中毒時(shí)小鼠扭體、抽搐、驚厥死亡，死亡集中于給藥后2小時(shí)以內(nèi)，死亡動(dòng)物尸檢均未發(fā)現(xiàn)主要臟器明顯的病理變化。刺激性、溶血、過敏性試驗(yàn)。本品無明顯的血管刺激性。溶血實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，硫酸阿奇霉素經(jīng)l小時(shí)，37'C保溫后，第5管以前各管均未出現(xiàn)溶血、部分溶血或凝集反應(yīng)，表明硫酸阿奇霉素?zé)o明顯的溶血或凝集現(xiàn)象，可供靜脈注射用。過敏性試驗(yàn)結(jié)果表明，硫酸阿奇霉素?zé)o明顯的致敏作用。小鼠體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)。以阿奇霉素為對(duì)照，測(cè)定了硫酸阿奇霉素的體內(nèi)抗菌活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，口服硫酸阿奇霉素對(duì)金黃色葡萄球菌和肺炎球菌感染小鼠有較好的體內(nèi)保護(hù)作用，其EDso分別為47.28mg/kg和17.28mg/kg，比阿奇霉素(53.67mg/kg，19.65mg/kg)略低，可能因?yàn)榱蛩岚⑵婷顾氐娜芙舛群?，生物利用度高。尾靜脈注射硫酸阿奇霉素對(duì)金黃色葡萄球菌和肺炎球菌感染小鼠有較好的體內(nèi)保護(hù)作用，其EDs。分別為36.49mg/kg和11.27mg/kg，與阿奇霉素相似。體外抗菌活性實(shí)驗(yàn)。以阿奇霉素為對(duì)照，測(cè)定了硫酸阿奇霉素的體外抗菌活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，硫酸阿奇霉素和阿奇霉素的MBC、MIC及其比值相近，兩者之間無明顯區(qū)別；金黃色葡萄球菌、腸球菌、化膿性鏈球菌不同接種量對(duì)硫酸阿奇霉素的抑菌作用(MIC)有一定的影響，隨著接種量的增大MIC也增高，但均在敏感范圍內(nèi)；不同pH對(duì)硫酸阿奇霉素的抗菌作用的影響，硫酸阿奇霉素在酸性條件下的抗菌作用較弱，在pH79范圍內(nèi)抗菌作用強(qiáng)，ED5。小于0.032mg/L。硫酸阿奇霉素對(duì)臨床分離的常見致病菌(356株)具有較強(qiáng)的抗菌活性，與阿奇霉素的抗菌作用相當(dāng)。臨床研究部分由皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院負(fù)責(zé)，同時(shí)在銅陵市人民醫(yī)院、合肥市第一人民醫(yī)院和弋磯山醫(yī)院進(jìn)行臨床驗(yàn)證，采用隨機(jī)配對(duì)、多中心、同步平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，研究評(píng)價(jià)注射用硫酸阿奇霉素在治療呼吸道、皮膚軟組織感染中的臨床療效和不良反應(yīng)。驗(yàn)證結(jié)果表明注射用硫酸阿奇霉素組60例，臨床有效率為86.67%，細(xì)菌清除率為98.11%，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%;對(duì)照組林可霉素注射液60例，臨床有效率為81.67%，細(xì)菌清除率為98.00%，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩者無明顯差異。試驗(yàn)例4.實(shí)施例4制備的硫酸阿奇霉素凍干粉針劑的穩(wěn)定性。一、因素考察1、光照。取硫酸阿奇霉素凍千粉針劑，置3000LX光照條件下，于第1、3、5、IO天分別取樣，考察外觀、色澤、含量％、酸堿度、降解產(chǎn)物、澄清度、無菌(表2-1)。表2-1光照對(duì)硫酸阿奇霉素凍干粉針劑質(zhì)量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>2、高溫。取硫酸阿奇霉素凍干粉針劑，置于40、60、80°C的密閉容器內(nèi)，分別于第1、3、5、10天分別取樣，考察外觀、色澤、含量％、酸堿度、有關(guān)物質(zhì)、澄清度、無菌(表2-2到表2-4)。表2-2高溫(40°C)對(duì)硫酸阿奇霉素凍干粉針劑質(zhì)量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表2-3高溫(60°C)對(duì)硫酸阿奇霉素凍干粉針劑質(zhì)量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表2-4高溫(80°C)對(duì)硫酸阿奇霉素凍干粉針劑質(zhì)量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>3、室溫空氣。取硫酸阿奇霉素凍干粉針劑，置室溫、空氣中放置，于第0、1、3、5、10天分別考察外觀、色澤、含量％、酸堿度、降解產(chǎn)物、澄清度、干燥失重(表2-5)。表2-5室溫空氣中對(duì)硫酸阿奇霉素凍干粉針劑質(zhì)量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>因素考察結(jié)果硫酸阿奇霉素凍干粉針劑對(duì)光穩(wěn)定，在室溫空氣中穩(wěn)定，在高溫條件下(40°C、60°C)穩(wěn)定，8(TC放置第五天、第十天樣品的外觀顏色微黃，有關(guān)物質(zhì)增加，含量略下降，說明高溫是本品穩(wěn)定性的影響因素。二、加速試驗(yàn)采用模擬上市包裝，在40°C、RH75%條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)3月取樣測(cè)定，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，加速實(shí)驗(yàn)第3月與第0月的樣品分別于第0,1，2，夕卜觀、含量、pH、降解產(chǎn)物、澄清度、無菌等方面無顯著變化(表2-6)。表2-6加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>三、室溫留樣考察。模擬上市包裝(2ml西林瓶包裝，橡膠塞、鋁蓋密封)，在室溫條件下放置，分別于第0,1，3,6，12，24月取樣測(cè)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，室溫留樣第1、3、6、12月與第0月的樣品，在外觀、含量、pH、降解產(chǎn)物等方面無顯著變化(表2-7)長(zhǎng)期室溫留樣考查正在進(jìn)行中。表2-7室溫留樣考查數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>結(jié)論按照《新藥審批辦法》的有關(guān)規(guī)定，進(jìn)行了硫酸阿奇霉素凍干粉針劑的影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和室溫放樣考察。影響因素試驗(yàn)硫酸阿奇霉素凍干粉針劑對(duì)光穩(wěn)定，在室溫空氣中穩(wěn)定，在高溫條件下(40°C、60°C、80°C)基本穩(wěn)定，但80°C的第五天、第十天樣品的外觀顏色微黃，降解產(chǎn)物增加，含量下降，說明高溫是本品穩(wěn)定性的影響因素。加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在相對(duì)濕度為75%、溫度40°C條件下放置3個(gè)月，硫酸阿奇霉素凍干粉針劑理化性質(zhì)穩(wěn)定，其有效期可暫定兩年。室溫留樣考察進(jìn)行了12個(gè)月的室溫留樣考察，檢驗(yàn)結(jié)果表明，樣品在室溫條件下穩(wěn)定。試驗(yàn)例5.實(shí)施例4的硫酸阿奇霉素凍干粉針劑藥劑學(xué)指標(biāo)的驗(yàn)證。1、測(cè)定其澄清度、干燥失重，結(jié)果符合中國藥典1995版二部對(duì)注射用滅菌粉末的一般要求。，2、刺激性實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果表明本品肌肉刺激性強(qiáng)；家兔耳靜脈滴注，每天一次，連續(xù)七天，血管壁損失等情況與同法滴注5%葡萄糖注射液無顯著差異。3、溶血性實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果表明本品無明顯的溶血作用，適宜靜脈給藥。以上試驗(yàn)結(jié)果說明，本處方基本可行，工藝條件能達(dá)到中國藥典對(duì)注射用滅菌粉末的一般要求。4、硫酸阿奇霉素凍干粉針劑在輸液中的穩(wěn)定性。取硫酸阿奇霉素凍干粉針劑，加5%葡萄糖注射液溶解，制成約4mg/ml溶液分成兩份，分別于室溫、冰箱4。C放置，分別于0、1、2、3、4、6h取樣，采用HPLC法測(cè)定不同時(shí)間的有關(guān)物質(zhì)的變化，并比較(表3-1)。表3-1硫酸阿奇霉素凍干粉針劑5%葡萄糖注射液中的穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>結(jié)果顯示，本品在5%葡萄糖注射液中，室溫或4。C條件下放置6小時(shí)，與零時(shí)比較，有關(guān)物質(zhì)均無明顯增加，表明在4小時(shí)以內(nèi)使用，本品溶液穩(wěn)定。權(quán)利要求1.硫酸阿奇霉素，其結(jié)構(gòu)式如下2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫酸阿奇霉素凍干粉針劑，其特征在于將硫酸阿奇霉素用注射用水充分溶解，調(diào)節(jié)PH，加活性炭并攪拌、過濾、分裝，然后進(jìn)行冷凍干燥制得，分裝后每支含有相對(duì)于阿奇霉素0.1lg的硫酸阿奇霉素量。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫酸阿奇霉素凍干粉針劑，其特征在于分裝后每支含有相對(duì)于阿奇霉素0.250.5g的硫酸阿奇霉素量。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫酸阿奇霉素凍干粉針劑，其特征在于分裝后每支含有相對(duì)于阿奇霉素0.25g的硫酸阿奇霉素量。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫酸阿奇霉素凍干粉針劑，其特征在于分裝后每支含有相對(duì)于阿奇霉素0.5g的硫酸阿奇霉素量。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫酸阿奇霉素制劑凍干粉針劑的制備方法，其特征在于包括將硫酸阿奇霉素用注射用水充分溶解，調(diào)節(jié)PH，加活性炭并攪拌、過濾、分裝，然后進(jìn)行冷凍干燥；所述的冷凍干燥的步驟如下①進(jìn)箱后預(yù)凍210小時(shí)，制品溫度至-5(TC-20°C;②然后開真空泵制品開始升華，升華階段制品溫度控制在-25°C-15°C;③待水線到底后，制品溫度緩慢升溫至3036°C,保溫28小時(shí)；④然后真空下壓塞出箱。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的硫酸阿奇霉素制劑凍干粉針劑的制備方法，其特征在于步驟①的擱板溫度為-6(TC-40°C。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的硫酸阿奇霉素制劑凍干粉針劑的制備方法，其特征在于步驟③的擱板溫度為3742°C。9.硫酸阿奇霉素用于制備治療由化膿性鏈球菌引起的急性咽炎、急性扁桃體炎、肺炎；由衣原體所致的尿道炎、宮頸炎以及由敏感細(xì)菌引起的急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作和皮膚組織感染的藥物中的應(yīng)用。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述應(yīng)用，其特征在于藥物為凍干粉針劑或口服制劑。全文摘要本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及硫酸阿奇霉素和其應(yīng)用及其凍干粉針劑和凍干粉針劑的制備方法。本發(fā)明公開了硫酸阿奇霉素的結(jié)構(gòu)式，其可以用于制備治療由化膿性鏈球菌引起的急性咽炎、急性扁桃體炎、肺炎；由衣原體所致的尿道炎、宮頸炎以及由敏感細(xì)菌引起的急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作和皮膚組織感染的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明還公開了硫酸阿奇霉素凍干粉針劑及其制備方法。本發(fā)明的硫酸阿奇霉素凍干粉針劑具有易于使用一般注射用溶媒溶解；用于靜脈注射的制劑應(yīng)無溶血性；穩(wěn)定性好、生物利用度高的特點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K31/7052GK101125871SQ200710071069公開日2008年2月20日申請(qǐng)日期2007年9月3日優(yōu)先權(quán)日2007年9月3日發(fā)明者施存元,蔣曉萌,黃金龍申請(qǐng)人:浙江尖峰藥業(yè)有限公司