專利名稱：帶有表面涂層的硫酸鈣串珠植入型局部釋藥體系及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種帶有表面涂層的硫酸鈣串珠植入型局部 釋藥體系及制備方法。
背景技術(shù)：
藥物局部釋放體系具有毒性小、藥效長等特點。目前國內(nèi)外植入載體材料多以聚合物 為主，例如聚乳酸及其共聚物、聚己內(nèi)酯、聚乙烯醇和各種天然大分子等，也可用生物無 機材料如磷酸鈣等，負載的藥物有抗癌藥、抗生素及蛋白質(zhì)藥物等。例如聚酸酐負載卡氮 介的植入材料在美國已通過FDA審査，用于腦膠質(zhì)瘤的治療。無機材料負載的抗癌藥可 用于骨癌手術(shù)后的填充材料，同時起到骨修復(fù)和局部藥物釋放的雙重功能。用甲基丙烯酸 甲酯(PMMA)負載的抗生素串珠在國外已用于骨髓炎的治療，串珠形式填入骨缺損時， 對組織的摩擦損傷較其他形式的小，所以采用串珠形式是比較理想的，但PMMA在體內(nèi) 不能降解，因此需二次手術(shù)取出。采用磷酸鈣為載體其降解速度較慢，采用硫酸鈣為載體 雖然降解速度提高，但釋藥速度的不穩(wěn)定，常常產(chǎn)生突釋等問題。發(fā)明內(nèi)容為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提出一種新的表面涂層硫酸鈣串珠植入型局部釋藥體系及制備方法。具體技術(shù)如下本發(fā)明的表面涂層的硫酸鈣串珠植入型局部釋藥體系，該體系由三部分組成載藥珠 體、串線、珠體表面涂層材料。其中串珠由硫酸鈣和藥物組成，按重量計組分配比如下硫酸鈣 100份， .藥物 廣5份；串線為可降解手術(shù)縫合線，線的規(guī)格根據(jù)模具限定如下 直徑 0.廣O. 4mm，長度 10 30cm;表面涂層材料為生物相容性聚合物，表面涂層厚度由聚合物溶液的濃度來決定，使用 時配成一定濃度的溶液進行涂覆，溶液濃度為-聚合物占溶劑的重量百分比 1% ~ 5%;溶劑為沸點較低的可溶解聚合物的溶劑。 所述的聚合物為天然生物可降解聚合物、合成的可降解聚合物。 所述的串線為天然材質(zhì)可吸收縫線和人工合成的可吸收縫線。所述的天然生物可降解聚合物包括多糖大分子如殼聚糖、海藻酸鹽、卡拉膠、淀粉及 其衍生物、纖維素及其衍生物，及蛋白質(zhì)大分子如膠原、明膠，；合成聚合物生物材料包
括聚己內(nèi)酯、聚羥基丁酸酯及其共聚物。上述聚合物可以單獨使用，也可以兩或兩種以上 聚合物復(fù)配使用。 '所述的天然材質(zhì)可吸收縫線是腸線，膠原線。所述的藥物為抗炎類藥物、抗癌類藥物、骨形態(tài)發(fā)生蛋白生長因子，該植入物可用于 骨髓炎或骨癌術(shù)后局部給藥，也可用做骨缺損治療中的骨修復(fù)材料。所述的抗炎類藥物為慶大霉素、頭孢氨芐、去甲萬古霉素；抗癌類藥物是阿霉素、喜 樹堿或紫杉醇羥基磷灰石。 '本發(fā)明的一種硫酸鈣基植入型局部釋藥體系的制備方法，采用先澆注，后涂層的方法。本發(fā)明的帶有表面涂層的硫酸鈣串珠植入型局部釋藥體系的制備方法(1) 將硫酸鈣與藥物充分混合，然后加入蒸餾水，硫酸鈣與水的重量配比為8: 2~2: 8，混合3 10分鐘，然后將混合物注入串珠型模具，串線提前放入模具 中，待試樣成型后取出，制得的試樣為串珠狀；(2) 采用浸入法涂層將串珠浸入配好的聚合物溶液中，然后取出置于旋轉(zhuǎn)臺上， 使其溶劑揮發(fā)，在真空干燥箱中干燥，得到表面涂層的串珠材料。噴淋法是將鏈珠置于旋轉(zhuǎn)室中，把提前配好的聚合物溶液均勻噴淋在串珠表面，將其 置于真空干燥箱中干燥，得到表面涂層的串珠材料。此外，可以重復(fù)旋轉(zhuǎn)涂層，從而制得涂層厚度不同的硫酸鈣載藥串珠。采用涂層技術(shù) 克服了硫酸鈣材料降解不穩(wěn)定而引起的釋藥速度不穩(wěn)定，突釋等問題，效果是能夠控制局 部釋放速度。模具可以采用硅橡膠制作。本發(fā)明的表面涂層的硫酸鈣串珠植入型局部釋藥體系及制備方法，服了硫酸鈣材料降 解不穩(wěn)定而引起的釋藥速度不穩(wěn)定，效果是比未涂層的硫酸鈣釋藥材料釋藥周期長兩到三 周，而且能夠控制局部釋放速度，從而有效治療慢性骨髓炎和骨癌等。
具體實施方式
實例l硫酸鈣/頭孢氨芐/腸線/聚己內(nèi)酯體系取2g硫酸鈣，加入0.02g頭孢氨芐并混合均勻，然后加入0.5ml蒸餾,水，并充分攪拌， 待硫酸鈣初凝時，將其注入串珠模具中，模具提前放入直徑為O.lmm，長度為10cm的腸 線；模具在40'C下真空干燥，硫酸鈣充分凝結(jié)后出模，得到載藥硫酸鈣串珠。取O.lg聚乳酸，溶解在7.0ml氯仿(10.0g)中，將串珠置于旋轉(zhuǎn)室中，把提前配好的聚 乳酸溶液均勻噴淋在串珠表面，將其置于真空干燥箱中干燥，制得表面涂PLA的硫酸鈣串 珠釋藥材料。上述表面涂層材料中的聚合物可換成聚羥基丁酸酯及其共聚物。 實例2硫酸鈣/抗生素/膠原線/殼聚糖體系取6.0g硫酸鈣，加入0.3g硫酸慶大霉素，然后加入1.8ml蒸餾水，充分攪拌，待硫酸 鈣初凝時，將混合物注入硅橡膠制作的模具(將直徑為0.4mm，長度為30cm的膠原線置于 模具中)，硫酸鈣充分凝結(jié)后出模，在6(TC下真空干燥，得到載藥硫酸鈣串珠。天然生物 可降解聚合物、合成的可降解聚合物
取0.5g殼聚糖，溶解于10.0mllM的醋酸溶液(10.0g)中，將串珠置于旋轉(zhuǎn)室中，把提 前配好的殼聚糖溶液均勻噴淋在串球表面，將其置于真空干燥箱中干燥，制得表面涂殼聚 糖的硫酸鈣串珠釋藥材料。上述表面涂層材料中的聚合物可換成海藻酸鈉或者聚乙烯醇。 實例3硫酸鈣/硫酸慶大霉素/腸線/殼聚糖(CS) /海藻酸鈉(Alg)體系取4.0g硫酸鈣，加入0.12g去甲萬古霉素并混合均勻，然后加入3.2ml蒸餾水，并充 分攪拌，待硫酸鈣初凝時，將其注入模具(將直徑為0.3mm,長度為20cm腸線提前置于模 具中)，硫酸鈣充分凝結(jié)后出模，在50'C下真空干燥，得到載藥硫酸鈣串珠。取0.3g殼聚糖，溶解于10.0ml 1M的醋酸溶液(10.0g)中，將串珠置于旋轉(zhuǎn)室中，把提 前配好的殼聚糖溶液均勻噴淋在串球表面，將其置于真空干燥箱中干燥。取0.2海藻酸鈉，溶解在10ml蒸餾水(10.0g)中，將己涂殼聚糖的串珠置于旋轉(zhuǎn)室中， 把提前配好的海藻酸鈉溶液均勻噴淋在串球表面，將其置于真空干燥箱中干燥，制得表面 涂殼聚糖和海藻酸鈉的硫酸鈣串珠釋藥材料。上述殼聚糖可換成聚乙烯醇。 實例4硫酸鈣/阿霉素/膠原線/卡拉膠-海藻酸鈉體系取4.0g硫酸鈣，加入0.08g的阿霉素并混合均勻，然后加入2.8ml份蒸餾水，并充分 攪拌，待硫酸鈣初凝時，將其注入模具(將直徑為0.3mm,長度為20cm的膠原線提前置于 模具中)，硫酸鈣充分凝結(jié)后出模，在40'C下真空干燥，得到載藥硫酸鈣串珠。取O.lg卡拉膠和O.lg海藻酸鈉，溶解在10ml蒸餾水(10.0g)中，將串珠置于旋轉(zhuǎn)室中， 把提前配好的聚合物膠溶液均勻噴淋在串球表面，將其置于真空干燥箱中干燥，制得表面 涂卡拉膠的硫酸鈣串珠釋藥材料?？拱┧幬锟蓳Q成喜樹堿或者紫杉醇。 實例5硫酸鈣/喜樹堿/膠原線/聚羥基丁酸酯取2.0g硫酸鈣，加入0.05g喜樹堿并混合均勻，然后加入1.2ml蒸餾水，充分攪拌， 待硫酸鈣初凝時，將其注入模具(將直徑為O.lmm,長度為10cm的膠原線提前置于模具中)， 硫酸鈣充分凝結(jié)后出模，在60。C下真空干燥，得到載藥硫酸鈣串珠。取0.4g聚羥基丁酸酯，溶解在7.0ml氯仿(10.0g)中，將串珠浸入提前配好的聚羥基丁 酸酯溶液中，取出置于旋轉(zhuǎn)臺上，待溶劑揮發(fā)，將其置于真空干燥箱中干燥，制得表面涂 聚羥基丁酸酯的硫酸鈣串珠釋藥材料?？芍貜?fù)上述操作，通過控制涂層數(shù)，從而控制涂層 厚度，達到控制藥物釋放速度的效果。.實例6硫酸鈣/骨形態(tài)發(fā)生蛋白/腸線/羧甲基纖維素(CMC)-明膠體系取0.12g骨形態(tài)發(fā)生蛋白，與4.0g硫酸鈣混合均勻，加入4ml蒸餾水，并充分攪拌，待硫酸鈣初凝時，注入模具(將直徑為0.2mm,長度為20cm腸線線提前置于模具中)，硫酸鈣充分凝結(jié)后出模，在5(TC下真空干燥，得到載藥硫酸鈣串珠。取0.15gCMC和明膠(重量比l: 1)溶解在10ml生理鹽水(10.0g)中，制成溶液，將串珠浸入提前配好的聚合物溶液中，取出置于旋轉(zhuǎn)臺上，待溶劑揮發(fā)，在真空干燥箱中干燥，制得表面涂CMC和明膠的硫酸鈣串珠釋藥材料。上述表面涂層材料中的CMC可換成羥丙基纖維素。本實施例制得的串珠釋藥材料可以填入骨髓炎病灶處，可以達到修復(fù)骨缺損和持續(xù)穩(wěn) 定局部釋藥的效果。本釋藥串珠材料與不涂層的串珠相比，藥物釋放時間延長5 20天， 釋放速度更加穩(wěn)定，接近零級釋藥。同時硫酸鈣材料具有生物降解性，在體內(nèi)可以降解， 因而避免了二次手術(shù)取出。本發(fā)明并不局限于實例中所描述的技術(shù)，它的描述是說明性的，并非限制性的，本發(fā) 明的權(quán)限由權(quán)利要求所限定，基于本技術(shù)領(lǐng)域人員依據(jù)本發(fā)明所能夠變化、重組等方法得 到的與本發(fā)明相關(guān)的技術(shù)，都在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種帶有表面涂層的硫酸鈣串珠植入型局部釋藥體系，包括載藥珠體、串線和涂層；其特征是珠體由硫酸鈣和藥物組成，按重量配比如下硫酸鈣100份，藥物 1～5份。
2. 如權(quán)利要求1所述的串珠植入型局部釋藥體系，其特征是所述的串線為可降解手術(shù)縫合 線，線的規(guī)格根據(jù)模具限定如下直徑 0. 1 0. 4跳長度 10 30cm。
3. 如權(quán)利要求1所述的串珠植入型局部釋藥體系，其特征是所述的表面涂層材料為生物相 容性聚合物，聚合物占溶劑的重量百分比1% 5%;聚合物為天然生物可降解聚合物、 合成的可降解聚合物。
4. 如權(quán)利要求3所述的串珠植入型局部釋藥體系，其特征是所述的天然生物可降解聚合物 包括多糖大分子和蛋白質(zhì)大分子。
5. 如權(quán)利要求4所述的串珠植入型局部釋藥體系，其特征是所述的多糖大分子包括殼聚糖、 海藻酸鹽、卡拉膠、淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物的一種或兩種以上混合。
6. 如權(quán)利要求4所述的串珠植入型局部釋藥體系，其特征是所述的蛋白質(zhì)大分子包括膠原 或明膠的一種或兩種混合。
7. 如權(quán)利要求3所述的串珠植入型局部釋藥體系，其特征是所述的合成聚合物生物材料包 括聚己內(nèi)酯、聚羥基丁酸酯及其共聚物的一種或兩種以上混合。
8. 如權(quán)利要求1所述的串珠植入型局部釋藥體系，其特征是所述的藥物為抗炎類藥物、抗 癌類藥物或骨形態(tài)發(fā)生蛋白生長因子材料。
9. 權(quán)利要求l的帶有表面涂層的硫酸鈣串珠植入型局部釋藥體系的制備方法，其特征是(1) 將硫酸鈣與藥物充分混合，然后加入蒸餾水，硫酸鈣與水的重量配比為8: 2~2: 8，混合3 10分鐘，然后將混合物注入串珠型模具，串線提前放入模具中，待 試樣成型后取出，制得的試樣為串珠狀；(2) 采用浸入法涂層將串珠浸入配好的聚合物溶液中，然后取出置于旋轉(zhuǎn)臺上， 使其溶劑揮發(fā)，在真空干燥箱中干燥，得到表面涂層的串珠材料。
10. 如權(quán)利要求9的帶有表面涂層的硫酸鈣串珠植入型局部釋藥體系的制備方法，其特征是步驟(2)采用噴淋法，是將串珠置于旋轉(zhuǎn)室中，把提前配好的聚合物溶液均勻噴淋在串 珠表面，將其置于真空干燥箱中干燥，得到表面涂層的串珠材料。
全文摘要
本發(fā)明一種帶有表面涂層的硫酸鈣串珠植入型局部釋藥體系及制備方法，該體系由三部分組成載藥珠體、串線、珠體表面涂層材料。其中串珠由硫酸鈣和藥物組成，按重量計組分配比如下硫酸鈣100份，藥物1～5份。制備方法將硫酸鈣與藥物充分混合，然后加入蒸餾水，硫酸鈣與水的重量配比為8∶2～2∶8，混合3～10分鐘，然后將混合物注入串珠型模具，串線提前放入模具中，待試樣成型后取出，制得的試樣為串珠狀；然后采用浸入法或噴淋法涂層。本發(fā)明克服了硫酸鈣材料降解不穩(wěn)定而引起的釋藥速度不穩(wěn)定，效果是比未涂層的硫酸鈣釋藥材料釋藥周期長兩到三周，而且能夠控制局部釋放速度，從而有效治療慢性骨髓炎和骨癌等。
文檔編號A61K9/00GK101134014SQ20071005972
公開日2008年3月5日 申請日期2007年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月19日
發(fā)明者宇 劉, 敏 李, 馬志清, 高建平 申請人:天津大學(xué)