專利名稱：：一種醋溴茶堿口服溶液的劑型和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種醋溴茶堿口服溶液的劑型和制備方法，屬西藥制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：醋溴茶堿為茶堿類衍生物，具有優(yōu)越的祛痰和抗哮喘作用，能增加支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)，刺激支氣管粘液分泌，增強(qiáng)粘液轉(zhuǎn)運(yùn)，降低氣道阻力，促進(jìn)痰液的排出，從而顯著減輕患者慢性氣流受阻、氣短、咳嗽、咳痰、哮喘等癥狀，延緩疾病的進(jìn)程，大大改善病人的生活質(zhì)量。基于其非單一化藥效，被廣泛用于支氣管哮喘、支氣管炎、咽炎、鼻竇炎等疾病的治療，且該藥與目前使用的同類藥物相比，具有療效好，毒副作用發(fā)生率低，安全性高等特點(diǎn)，深受臨床醫(yī)生的歡迎和肯定。醋溴茶堿，英文名Acebrophylline，分子式C22H28Br2N605，結(jié)構(gòu)式由于支氣管哮喘、支氣管炎等疾病多發(fā)生在老人和兒童，故具有藥效迅速、易于吞咽，便于分劑量，口味好等特點(diǎn)的口服溶液是該藥最理想的劑型。醋溴茶堿微溶于水，味苦澀，在光照或水溶液狀態(tài)下易于氧化變質(zhì)，故需要選擇合適的處方條件，這包括溶劑、甜味劑、適宜的芳香調(diào)味劑、抑菌劑以及對(duì)于溶液型制劑非常重要的溶液的pH值，從而制備出具有良好的口感，患者易于接受，順應(yīng)性好，質(zhì)量穩(wěn)定，具有適宜的儲(chǔ)存期的制劑，以便于這種制劑的生產(chǎn)及患者的使用。在已有的專業(yè)文獻(xiàn)中尚未有有關(guān)醋溴茶堿溶液型制劑技術(shù)方面的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種制劑穩(wěn)定性強(qiáng)、口感良好的醋溴茶堿口服溶液。本發(fā)明要解決的另一個(gè)技術(shù)問題是提供一種上述醋溴茶堿口服溶液的制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案-一種醋溴茶堿口服溶液pH值為3.0-6.5，由以下含量的組分組成:醋溴茶堿0.1-2%(W/V，質(zhì)量/體積比)甘油和/或丙0-30%(V/V，體積/體積比)pH調(diào)節(jié)劑矯味劑0.001-50%(W/V，質(zhì)量/體積比)抑菌劑0.002-0.5%(W/V，質(zhì)量/體積比)溶劑為水(如去離子水)。所述pH調(diào)節(jié)劑為有機(jī)酸如枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸中的一種或幾種，也可以是無機(jī)酸如鹽酸、磷酸、硫酸、甲磺酸等的一種或幾種，優(yōu)選的pH調(diào)節(jié)劑為有機(jī)酸。經(jīng)過周密的設(shè)計(jì)，改變實(shí)驗(yàn)條件，我們發(fā)現(xiàn)選用適當(dāng)?shù)膒H值可有效提高醋溴茶堿口服溶液的穩(wěn)定性并改善醋溴茶堿所固有的不愉快的苦澀感。本發(fā)明中，pH值在3.0-6.5范圍內(nèi)穩(wěn)定性較高、掩蓋效果好，優(yōu)選的pH值為3.5-6.0。本發(fā)明加入矯味劑，進(jìn)一步掩蓋藥物的不良苦、澀味。所述矯味劑為蔗糖、阿巴斯甜、甜菊甙、糖精鈉和香精中的一種或幾種。所述香精為水溶性香精，選自橘子香精、菠蘿香精、檸檬香精、薄荷香精、草莓香精中的一種或幾種。香精也屬于矯味劑，其用量通常較小，可忽略不計(jì)。對(duì)苦味進(jìn)行矯味采用的方法是加入帶有甜味的物質(zhì)，蔗糖、阿巴斯甜、甜菊甙、糖精鈉和甘油、丙二醇。利用其不同物質(zhì)間的協(xié)同作用來掩蓋藥物的不良苦味；同時(shí)蔗糖、阿巴斯甜、甜菊甙、糖精鈉分別和甘油、丙二醇的協(xié)同作用還可增加溶液的粘稠度，來掩蓋藥物的澀味。而溶液中蔗糖的含量為10-50%(W/V)，甘油或丙二醇的含量為10-30%(V/V)，阿巴斯甜、甜菊甙、糖精鈉的含量僅為0.05-0.2%(W/V)，此時(shí)溶液甜味適中，并有蔗糖的香味，喝后口感滑潤。對(duì)苦味進(jìn)行矯味的另一種方法是采用加入有機(jī)酸。用酸來掩蓋苦味通常是加入鹽酸，并用氫氧化鈉進(jìn)行反向調(diào)節(jié)，但鹽酸有剌激性令人難以接受，且鹽酸易揮發(fā)不能保證溶液的pH值。本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)在醋溴茶堿口服溶液中加入適量的有機(jī)酸，能有效地改善口感，增加服用者的可接受性；并且有機(jī)酸還可調(diào)節(jié)溶液的pH值，保證藥物在溶液中的穩(wěn)定性。當(dāng)溶液的pH值調(diào)到3.5-6.0時(shí)，溶液的口感可達(dá)到令人愉快的酸度，此時(shí)藥物在溶液中的穩(wěn)定性最好，酸度適中，對(duì)分析檢測無不良影響，則作為優(yōu)選。蘋果酸、酒石酸略帶異味，而枸櫞酸無不良異味作為有機(jī)酸的優(yōu)選。研究表明有機(jī)酸和矯味劑共同使用效果更佳，可以達(dá)到酸甜適中、口感極佳的程度。有機(jī)酸不僅增加酸度，改善口感，同時(shí)也作為香料的香味增強(qiáng)劑使用。在溶液中分別加入水溶性香精有橘子香精、菠蘿香精、檸檬香精、薄荷香精、草莓香精，可產(chǎn)生芳香氣味，增加服用者的接受性。本發(fā)明加入抑菌劑來抑制細(xì)菌、霉菌的生長達(dá)到長期的儲(chǔ)存。所述抑菌劑為苯甲酸鈉、山梨酸鉀、羥苯酯類抑菌劑中的一種或幾種。所述羥苯酯類抑菌劑為甲酯、乙酯、丙酯、丁酯及其復(fù)合酯。抑菌劑的加入有效地防止藥液中細(xì)菌和霉菌的茲生。研究表明，在所規(guī)定的抑菌劑濃度范圍內(nèi)，加入抑菌劑的溶液保存時(shí)間長達(dá)2-3年，而不加抑菌劑的溶液只能保存一個(gè)月。制備醋溴茶堿口服溶液的方法，將配方量的醋溴茶堿加入到適量水中，40-8(TC水浴溫?zé)幔瑪嚢枞芙?，按配方量依次加入矯味劑、甘油和/或丙二醇、抑菌劑，充分溶解，攪拌均勻，冷卻至室溫，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為3.0-6.5(優(yōu)選3.5-6.0)，再加去離子水至總量，過濾、灌裝。研究中我們還發(fā)現(xiàn)，醋溴茶堿在水溶液中穩(wěn)定性差的另一原因是發(fā)生光解反應(yīng)，原料在強(qiáng)光照射下分解顯著加速。將醋溴茶堿口服溶液采用避光保存措施處理，如用棕色、紫色或黑色瓶包裝后，其穩(wěn)定性大大提高。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明的醋溴茶堿口服溶液質(zhì)量穩(wěn)定，藥物以分子狀態(tài)分散在介質(zhì)中，分散度大，吸收快，能迅速發(fā)揮藥效，提高了生物利用度；服用方便，易于分劑量，口味酸甜、滑潤，氣味方香，提高患者的依從性。下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對(duì)本發(fā)明的限定，依照本領(lǐng)域公知的現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的實(shí)施方式并不限于此，因此凡依照本發(fā)明公開內(nèi)容所作出的本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1-12:制備醋溴茶堿口服溶液一.處方均以去離子水為溶劑，制成總體積為1000ml的溶液。表l:實(shí)施例1-12的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>二.制備工藝1.實(shí)施例l的制備處方量的醋溴茶堿加入到半量水中，水浴溶解(40-80°C)，加入蔗糖溶解，甘油攪拌均勻，加入羥苯乙酯溶解、橘子香精、薄荷香精攪拌均勻，補(bǔ)足水量至1000ml。分成10等分，用枸櫞酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)pH值分別為2.0、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0，過濾、灌裝。2.實(shí)施例2-12的制備制備工藝處方量的醋溴茶堿加入到半量水中，水浴溶解(40-80°C)，依次加入矯味劑、甘油和/或丙二醇、抑菌劑，充分溶解，攪拌均勻，冷卻至室溫，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為3.5-6.0，再加去離子水至總量1000ml，過濾、灌裝。實(shí)施例13.pH值優(yōu)化實(shí)驗(yàn)為了優(yōu)化工藝中pH的范圍，將實(shí)施例l不同pH的口服溶液進(jìn)行了加速實(shí)驗(yàn)，置于40°。/朋75%的恒溫恒濕箱內(nèi)儲(chǔ)存一個(gè)月，于5、10、20、30天各取樣一次檢查。檢査項(xiàng)目外觀、口感、含量、降解產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。表2:醋溴茶堿口服溶液pH范圍優(yōu)化結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)施例14.包裝考察將實(shí)施例1取pH值為4.0的制劑，采用透明瓶包裝，置4000Lx-5000Lx光照下加速實(shí)驗(yàn)，于5、IO天各取樣一次檢査?？疾祉?xiàng)目外觀、口感、含量、降解產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。表3:醋溴茶堿口服溶液光照加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明方法制備的醋溴茶堿口服溶液，在保存其間應(yīng)采用避光包裝。實(shí)施例15.穩(wěn)定性和口感考察將實(shí)施例1-12醋溴茶堿口服溶液，進(jìn)行6個(gè)月的加速實(shí)驗(yàn)(4(TC/RH75Q/d的恒溫恒濕箱內(nèi)儲(chǔ)存)，于l、2、3、6月各取樣一次檢査，考察醋溴茶堿在上述制劑中的穩(wěn)定性。實(shí)施例1取pH值為4.0的制劑并棕色瓶包裝。考察項(xiàng)目外觀、口感、含量、降解產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。表4:醋溴茶堿口服溶液加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明采用本發(fā)明方法制備的醋溴茶堿口服溶液經(jīng)加述實(shí)驗(yàn)，各項(xiàng)檢査指標(biāo)均無變化，具有很好的穩(wěn)定性。權(quán)利要求1.一種醋溴茶堿口服溶液，其特征在于pH值為3.0-6.5，由以下含量的組分組成醋溴茶堿0.1-2％(W/V)甘油和/或丙二醇0-30％(V/V)pH調(diào)節(jié)劑適量矯味劑0.001-50％(W/V)抑菌劑0.002-0.5％(W/V)溶劑為水。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醋溴茶堿口服溶液，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸中的一種或幾種；或鹽酸、磷酸、硫酸、甲磺酸中的一種或幾種。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醋溴茶堿口服溶液，其特征在于所述pH值為3.5-6.0。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醋溴茶堿口服溶液，其特征在于所述矯味劑為蔗糖、阿巴斯甜、甜菊甙、糖精鈉和香精中的一種或幾種。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醋溴茶堿口服溶液，其特征在于所述香精為水溶性香精。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種醋溴茶堿口服溶液，其特征在于所述水溶性香精選自橘子香精、菠蘿香精、檸檬香精、薄荷香精、草莓香精中的一種或幾種。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醋溴茶堿口服溶液，其特征在于所述抑菌劑為苯甲酸鈉、山梨酸鉀、羥苯酯類抑菌劑中的中的一種或幾種。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種醋溴茶堿口服溶液，其特征在于所述羥苯酯類抑菌劑為甲酯、乙酯、丙酯、丁酯及其復(fù)合酯。9.一種制備權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)所述的醋溴茶堿口服溶液的方法，其特征在于將配方量的醋溴茶堿加入適量水中，40-8(TC水浴溫?zé)?，攪拌溶解，按配方量依次加入矯味劑、甘油和/或丙二醇、抑菌劑，充分溶解，攪拌均勻，冷卻至室溫，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為3.0-6.5(優(yōu)選3.5-6.0)，再加去離子水至總量，過濾、灌裝、包裝。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種制備權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)所述的醋溴茶堿口服溶液的方法，其特征在于所述包裝為采用棕色、紫色或黑色瓶包裝。全文摘要本發(fā)明公開了一種醋溴茶堿口服溶液的劑型和制備方法，屬西藥制劑領(lǐng)域。醋溴茶堿口服溶液，pH值為3.0-6.5，由以下含量的組分組成醋溴茶堿0.1-2％(W/V)，甘油和/或丙二醇0-30％(V/V)，pH調(diào)節(jié)劑適量，矯味劑0.001-50％(W/V)，抑菌劑0.002-0.5％(W/V)，溶劑為水。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明的醋溴茶堿口服溶液質(zhì)量穩(wěn)定，藥物以分子狀態(tài)分散在介質(zhì)中，分散度大，吸收快，能迅速發(fā)揮藥效，提高了生物利用度；服用方便，易于分劑量，口味酸甜、滑潤，氣味方香，提高患者的依從性。文檔編號(hào)A61K9/08GK101352415SQ20071005843公開日2009年1月28日申請(qǐng)日期2007年7月26日優(yōu)先權(quán)日2007年7月26日發(fā)明者穎劉,默劉,劉登科,李章才,王亞靜,王平保,蔣慶峰,蔡桂玲,金松子,黃長江申請(qǐng)人:天津藥物研究院