專利名稱：：改善的組織維持的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及在正常代謝物流體中斷后保護(hù)和保存組織，如用于停搏期間的心臟。本發(fā)明還涉及用于改善外科手術(shù)后的手術(shù)后患者的恢復(fù)的方法。特別地，本發(fā)明特別地用于在心臟手術(shù)后最小化術(shù)后并發(fā)癥，特別是在心臟停搏之后直接應(yīng)用于心臟而不是全身。
背景技術(shù)：
：每年全球上百萬人選擇進(jìn)行開心臟手術(shù)，1至3%的患者將在恢復(fù)室中死亡，10%的患者因患有左心室功能紊亂而留在醫(yī)院，高達(dá)30%的患者將患有房性心律不齊和24%的高風(fēng)險(xiǎn)患者將在3年內(nèi)死亡。而且，近來的前瞻性研究表明手術(shù)后血液中的肌酸激酶(CK-MB)水平稍微升高的患者具有顯著更高的早期(第一年)和晚期(3至5年)發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。圍手術(shù)期的和手術(shù)后的死亡率和發(fā)病率與心臟手術(shù)期間的醫(yī)源性缺血-再灌注損傷和不適當(dāng)?shù)男募”Ｗo(hù)有關(guān)。另外，在兒科心臟手術(shù)中，超過50%的嬰兒具有圍手術(shù)期的心肌損傷并伴有低的心輸出量。在過去二十年中，醫(yī)源性損傷中重要的一部分與心臟停搏液的類型、組成和遞送有關(guān)。在2000年，所進(jìn)行的約64%的開心臟外科手術(shù)是冠狀動(dòng)脈旁路搭橋手術(shù)，24%是心臟瓣膜置換術(shù)或修復(fù)手術(shù)和約12%涉及先天性心臟缺損的修復(fù)。約1.2%是新生兒/兒科。大部分開心臟外科手術(shù)(超過80%)需要在心肺旁路和選擇性心搏停止中使用血液或晶體狀心臟停搏溶液。在這些手術(shù)期間，心臟可以〗亭:博3小時(shí)，^f旦有時(shí)達(dá)到4至6小時(shí)。3-4小時(shí)對心臟導(dǎo)致的損傷量為心臟恢復(fù)功能的可能性逐漸降低，而與停搏4小時(shí)后沒有恢復(fù)相比的可能性更高。在外科手術(shù)期間，通常使用心臟停搏液組合物來使心臟停搏或使其靜止。心臟停搏液藥物通常部分地被稀釋并與載體(例如4份血液l份晶體的比例)混合，或作為晶體單獨(dú)使用。小比例的手術(shù)是在所謂的"小量停博液，，(miniplegia)或"微量停博液"(microplegia)下進(jìn)行的，其中少量的心臟停搏溶液/藥物與大量的血液(例如，66份血液1份晶體的比例)混合。小量停博液(Miniplegi.a)被直接遞送至需要的組織(例如心臟)，而不需要進(jìn)行大量的全身的遞送。其目的是使心臟停搏并創(chuàng)建"靜止的無血區(qū)域"以用于進(jìn)行外科手術(shù)，使手術(shù)期間的組織損傷(包括當(dāng)除去心臟停搏液和心臟復(fù)蘇時(shí)，再灌注過程中出現(xiàn)的潛在實(shí)質(zhì)性損傷)最小化。在1955年，Melrose博士使用患者自身的血液作為載體將檸檬酸鉀送入主動(dòng)脈以使心臟停搏。在1976年，Hearse博士描述了晶體心臟停搏液的給藥。幾年后，Buckberg和同事提出使用患者自身的血液作為主要的載體，因?yàn)檠壕哂休d氧能力、較好的腫脹和緩沖性質(zhì)和內(nèi)源性抗氧化劑。全血心臟停搏液也使用大量的血液和更少滴定量的鉀來改性，因此稱為"小量停博液"。術(shù)語"小量停博液"是在90年代初由Menasche和同事創(chuàng)造出來的。小量停博液(或微量停博液)提供帶有停博的微量滴定液的富氧血液和添加劑，以使心臟停搏并減少缺血-再灌注損傷。缺血性損傷在很大程度上取決于缺血性事件的持續(xù)時(shí)間、本質(zhì)上全部還是局部。缺血定義為供氧量(冠狀動(dòng)脈血流量和攜氧能力)和需氧量(取決于壁應(yīng)力、心率和心臟的收縮性或變力狀態(tài))之間不匹配、，缺血的嚴(yán)重性是確定繼發(fā)性損傷的一個(gè)重要因素。局部缺血的嚴(yán)重性可以通過增加側(cè)支血流量來補(bǔ)償和甚至抵消。"小量停博液，，的基本前提是使缺血和因此而造成的損傷最小化。根據(jù)定義，維持心臟停搏期間的心臟需氧代謝需要供氧量與需氧量匹配。因此，當(dāng)在適當(dāng)?shù)男呐K停搏液誘導(dǎo)和維持心搏停止期間需氧量急劇減少超過9(W時(shí)，對于心臟維持需氧代謝而言，必須滿足大量的因素或模式。這些模式可以總結(jié)如下(i)氧氣必須以足量存在以滿足需要，現(xiàn)在有令人信服的證據(jù)表明血細(xì)胞比容應(yīng)當(dāng)為至少等于24%;(ii)氧氣必須以足夠的流速遞送以滿足需要；(iii)氧氣應(yīng)當(dāng)盡可能地以接近連續(xù)4的方式遞送，而不限制外科醫(yī)生的視野，因?yàn)槠鋵㈦S時(shí)間而消耗(無論所述"安全的"缺血的間隔是在試驗(yàn)性模型中，實(shí)際上不可能預(yù)測到特定患者中心肌代謝從需氧模式轉(zhuǎn)變至無氧模式之前的時(shí)間點(diǎn)和切斷時(shí)間標(biāo)志之前(cut-offtimemark)發(fā)生的組織損傷的程度和可逆性)；和(iv)氧氣必須盡可能均勻地遞送至整個(gè)心肌。當(dāng)出現(xiàn)致密性狹窄和而且冠狀動(dòng)脈完全阻塞時(shí)，現(xiàn)在有令人信服的大量證據(jù)表明與單獨(dú)順行途徑給藥相比，逆4亍或更優(yōu)選地逆行(retrograde)/順4亍(antegrade)聯(lián)合的方法更加有效地確保了心臟停搏液的均勻分布。雖然早期再灌注或恢復(fù)血流是搶救急性缺血的'"、肌的最有效的方式，但氧氣非正常的突然流入可導(dǎo)致壞死、心律失常和死亡。"再灌注損傷"的程度與炎癥反應(yīng)的級聯(lián)(cascade)相關(guān)聯(lián)，所述炎癥反應(yīng)包括細(xì)胞因子、白細(xì)胞、活性氧簇和自由基的生成。再灌注缺血性心肌是搶救最終死亡的組織所必需的。然而，甚至短期缺血后的再灌注與病理學(xué)變化相關(guān)，所述病理學(xué)變化表現(xiàn)出缺血期間本身引發(fā)的進(jìn)程加快或再灌注后引發(fā)的新的病理生理學(xué)變化。再灌注損傷的程度和范圍可受心肌中炎癥反應(yīng)的影響。缺血-再灌注促進(jìn)釋放氧自由基、細(xì)胞因子及其它激活嗜中性粒細(xì)胞和冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮的促炎癥反應(yīng)介質(zhì)。所述炎性過程可以導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、微血管破裂和血流缺損、心肌梗死和細(xì)胞凋亡。靶向特定步驟的藥理學(xué)抗炎治療劑已顯示出降低了梗塞面積和心肌損傷。從一開始，低溫已成為心肌保護(hù)的一種基本要素。其目標(biāo)總是將缺血性間隔期間的代謝減少至最低可能的水平，以便在缺血發(fā)作期間維持心肌能量貯存(腺苷三-磷酸鹽和糖原)和避免組織酸中毒。然而，許多研究者發(fā)現(xiàn)在晶體心臟停搏液后利用l(TC或25。C對心肌恢復(fù)的水平?jīng)]有顯著的不同。直到最近，心肌保護(hù)的主要目標(biāo)是保護(hù)肌細(xì)胞的收縮性以防止泵衰竭，其包括通過減少代謝至低水平以保存細(xì)胞能量，所述低水平能夠繼續(xù)支持重要的細(xì)胞活性比如離子泵以維持內(nèi)環(huán)境。目前的技術(shù)不僅對心臟停搏液期間的心臟和全身性溫度存在非常大的興趣，而且對心臟停搏液對內(nèi)皮和微血管隔室的影響存在非常大的興趣。因此，內(nèi)皮的保護(hù)可能與肌細(xì)胞保護(hù)同樣重要。目前的技術(shù)仍然導(dǎo)致大量患者遭受術(shù)后心房顫動(dòng)。手術(shù)后的患者通常需要幾天的重癥監(jiān)護(hù)，并需要花費(fèi)一些時(shí)間以恢復(fù)到清醒和運(yùn)動(dòng)性。這些反映出其中一些可逆的損傷是由目前的手術(shù)引起，因而需要改善的技術(shù)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及減少活動(dòng)降低，即細(xì)胞靜止期間引起的組織、器官和細(xì)胞的損傷，無論其是由醫(yī)學(xué)干預(yù)引起的還是由其他方式引起的。典型地，其具有有意靜止細(xì)胞以用于外科手術(shù)目的用途，比如用于心臟手術(shù)而誘導(dǎo)心臟停搏。在本說明書中描述的本發(fā)明主要是關(guān)于作為器官的心臟以用于改善組織維持的重要的商業(yè)需要。醫(yī)學(xué)介入包括心臟停搏，即醫(yī)學(xué)誘導(dǎo)的心臟停搏。然而，本發(fā)明不限于心臟組織，同樣適用和可用于其它器官，包括神經(jīng)元組織和細(xì)胞、腎組織、肺組織、肌肉組織等。本發(fā)明還可用于保護(hù)非醫(yī)學(xué)誘導(dǎo)的活動(dòng)降低期間例如創(chuàng)傷、休克、心臟病發(fā)作、中風(fēng)和類似事件下的器官。術(shù)語"器官，，在本文中以其最廣泛的含義使用，其指行使特定功能的身體的任何一部分，包括組織和細(xì)胞或其部分，例如細(xì)胞系或細(xì)胞器標(biāo)本。其它實(shí)例包括循環(huán)器官比如心臟、呼吸器官比如肺、泌尿器官比如腎臟或膀胱、消化器官比如胃、肝、胰腺或脾、生殖器官比如陰嚢、睪丸、卵巢或子宮、神經(jīng)器官比如腦、生殖細(xì)胞比如精子或卵和體細(xì)胞比如皮膚細(xì)胞、心臟細(xì)胞即肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、腦細(xì)胞或腎細(xì)胞。術(shù)語"組織"在本文中以其最廣泛的含義使用，其指行使特定功能的身體的任何一部分，包括器官和細(xì)胞或其部分，例如細(xì)胞系或細(xì)胞器標(biāo)本。其它實(shí)例包括導(dǎo)管脈管比如動(dòng)脈或靜脈或循環(huán)器官比如心臟、呼吸器官比如肺、泌尿器官比如腎臟或膀胱、消化器官比如胃、肝、胰腺或脾、生殖器官比如陰嚢、睪丸、卵巢或子宮、神經(jīng)器官比如腦、生殖細(xì)胞比如精子或卵和體細(xì)胞比如皮膚細(xì)胞、心臟細(xì)胞(即肌細(xì)胞)、神經(jīng)細(xì)胞、腦細(xì)胞或腎細(xì)胞。應(yīng)當(dāng)理解如在本說明書和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語"包含(comprises)"或其語法上的變型相當(dāng)于術(shù)語"包括(includes)"，理解為不排除存在其它元素或特征。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種減少醫(yī)學(xué)誘導(dǎo)的活性降低(例如為了促進(jìn)外科手術(shù)過程)期間組織、器官或細(xì)胞損傷的方法，因此其降低了手術(shù)后并發(fā)癥(比如心臟外科手術(shù)后的心房顫動(dòng))的風(fēng)險(xiǎn)或發(fā)病率。所述方法包括當(dāng)再灌注器官時(shí)進(jìn)行包括鉀通道開放劑/激動(dòng)劑和/或腺苷受體激動(dòng)劑(例如腺苷)和局部麻醉劑(例如利諾卡因)的組合物的給藥。優(yōu)選地，使用鉀通道開放劑/激動(dòng)劑或腺苷受體激動(dòng)劑。在一個(gè)優(yōu)選的形式中，直接將所述組合物給藥至組織、器官或細(xì)胞。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基本上連續(xù)地(而不是作為推注劑(bolus))給藥所述組合物。在本文中，"基本上連續(xù)地"允許較少的給藥中斷。因此，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于減少組織和/或器官損傷的組合物，所述組合物包括鉀通道開放劑/激動(dòng)劑和/或腺苷受體激動(dòng)劑和局部麻醉劑。所述組合物可以進(jìn)一步包括如下列出的其它組分。在某些實(shí)施方案中，所述鉀通道開放劑/激動(dòng)劑和腺苷受體激動(dòng)劑被另外的組分比如鈣離子通道激動(dòng)劑代替。本發(fā)明還提供包括鉀通道開放劑/激動(dòng)劑和/或腺苷受體激動(dòng)劑和局部麻醉劑的組合物在制備用于減少組織和/或器官損傷，特別是用于減少心臟外科手術(shù)后的手術(shù)后心房顫動(dòng)的藥物中的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述器官是心臟。在該實(shí)施方案中，可以在大約除去十字鉗閉的時(shí)間給藥所述組合物。也可以在一旦出現(xiàn)心臟停搏的手術(shù)即已經(jīng)給藥心臟停搏液組合物的期間給藥所述組合物。優(yōu)選地，所述組合物包括鎂陽離子。硫酸鎂是其合適的來源。優(yōu)選地，所述組合物在(TC至37。C之間給藥。在某些實(shí)施方案中，4。C至15。C之間的溫度是合適的。在其它的實(shí)施方案中，在給藥前，將所述組合物加熱至2(TC至37°C。本發(fā)明還提供一種方法，其中當(dāng)再灌注器官時(shí)給藥所述組合物和/或其中當(dāng)在靜止?fàn)顟B(tài)期間灌注器官時(shí)給藥所述組合物。這通常稱為外科手術(shù)過程的"維持"期。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在給藥心臟停搏液作為"預(yù)處理"步驟之前給藥所述組合物。所述預(yù)處理可受到直接地給藥所述組合物至作為外科手術(shù)目標(biāo)的器官或全身給藥至受試者的影響。已觀察到所述預(yù)處理具有保護(hù)效應(yīng)。因此，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的步驟中，在停博的預(yù)誘導(dǎo)、維持期間和作為外科手術(shù)過程的恢復(fù)期的一部分給藥如上所述類型的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種減少心臟手術(shù)后的手術(shù)后纖顫的方法，所述方法包括給藥包括鉀通道開放劑/激動(dòng)劑和/或腺苷受體激動(dòng)劑和局部麻醉劑的組合物。優(yōu)選地，在所述手術(shù)的恢復(fù)期間給藥所述組合物。本發(fā)明還提供組合物(特別是在如下所述優(yōu)選的實(shí)施方案中的)用于如上所述方法的用途。所述組合物的這一用途提供許多治療應(yīng)用，包括但不限于心血管診斷(包括冠狀動(dòng)脈造影術(shù)、心肌閃爍成像、雙房室結(jié)傳導(dǎo)的非侵入性診斷)，用于治療心臟病發(fā)作、復(fù)蘇治療，在開心臟手術(shù)、血管成形術(shù)及其它治療介入之前、期間或之后使用的器官組織或細(xì)胞(包括移植血管)的短期和長期儲(chǔ)存。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包括腺苷和利諾卡因。特別地，所述組合物可以包括重量比為約1:0.5至4,特別是1:2的腺苷和利諾卡因。不受任何理論或作用方式的束綽，認(rèn)為保護(hù)涉及從調(diào)節(jié)膜興奮性到大量的細(xì)胞內(nèi)信號通路的多層系統(tǒng)，所述細(xì)胞內(nèi)信號通路引起(i)減少離子失衡，特別是細(xì)胞中負(fù)載的鈉離子和鈣離子，(ii)改善心房和心室的電傳導(dǎo)以配合代謝需要，其可涉及調(diào)節(jié)縫隙連接通訊，(iii)冠狀動(dòng)脈的血管舒張，和(ii)減弱對損傷的炎癥性應(yīng)答。在預(yù)處理和缺血及再灌注期間輸注所述組合物提供了連續(xù)的保護(hù)以抗缺血的組織損傷，包括防止致命性心律失常。當(dāng)比如在血管成形術(shù)期間將支架放置于血管中也可以獲得防止局部損傷和炎癥的保護(hù)。局部麻醉劑是在身體區(qū)域用于產(chǎn)生可逆的感覺喪失的藥物。許多局部麻醉劑由含羰基部分通過碳鏈被連接至取代氨基的芳香環(huán)組成。通常，根據(jù)其含羰基連接基團(tuán)而定義為兩類局部麻醉劑。酯類試劑包括可卡因、丁卡因、普魯卡因和氯普魯卡因，而酰胺類包括丙胺卡因、曱哌卡因、布比卡因、美西律和利諾卡因。在高濃度下，許多用于其它目的的藥物具有局部麻醉性質(zhì)。這些包括阿片類鎮(zhèn)痛藥、P-腎上腺素受體拮抗劑、抗驚厥藥(拉莫三。秦和利法利溱)和抗組胺劑。根據(jù)本發(fā)明的組合物的局部麻醉劑組分可選自這些類型或其衍生物，或者選自可用于其它目的的藥物。優(yōu)選地，所述組分也具有局部麻醉性質(zhì)。一種合適的局部麻醉劑是利諾卡因。在本說明書中，利諾卡因和利多卡因可互換地使用。利諾卡因是優(yōu)選的，因?yàn)樗赡苁峭ㄟ^如下方式起局部麻醉作用阻斷鈉快速通道、抑制代謝功能、降低游離的細(xì)胞內(nèi)4丐、防止細(xì)胞中釋放酶、可能保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和保護(hù)肌絲損傷。在較低的治療濃度下，利諾卡因通常對心房組織具有小的作用，因此其對于治療心房顫動(dòng)、心房樸動(dòng)和室上性心動(dòng)過速無效。利諾卡因也是自由基清除劑、抗心律失常藥，其具有抗炎的性質(zhì)和抗高凝的性質(zhì)。也必須理解，在非麻醉的治療濃度下，局部麻醉劑如利諾卡因可能不會(huì)完全阻斷電壓依從性鈉快速通道，但下調(diào)通道活性和減少鈉進(jìn)入。作為抗心律失常藥，據(jù)認(rèn)為利諾卡因耙向正常繼續(xù)穿過動(dòng)作電位2期的小的鈉電流，因此縮短了動(dòng)作電位和不應(yīng)期。利諾卡因是一種局部麻醉劑，據(jù)認(rèn)為其阻斷鈉快速通道，且通過減小內(nèi)向鈉電流的大小而具有抗心律失常性質(zhì)。在本說明書中，術(shù)語"利多卡因"和"利諾卡因"可互換地使用。據(jù)認(rèn)為伴隨動(dòng)作電位的縮短直接減少《丐經(jīng)由Ca2+選擇通道和Na7Ca"交換進(jìn)入細(xì)胞。最新報(bào)道也表明在再灌注期間利諾卡因與清除心臟中的自由基比如羥基和單態(tài)氧有關(guān)。其它合適的鈉通道阻斷劑的實(shí)例包括毒液比如河豚毒素和藥物伯氨會(huì)、QX、HNS-32(CAS登記#186086-10-2)、NS-7、k-阿片受體激動(dòng)劑U50488、羅貝胍、吡西卡尼、苯妥英、妥卡尼、美西律、RS100642、利魯唑、卡馬西平、氟卡尼、普羅帕酮、胺碘酮、索他洛爾、丙咪。秦和莫雷西。秦或任一種其衍生物。其它合適的鈉通道阻斷劑包括長春西汀(長春乙酯)；和(3-?？ㄟ苌铩⒋僦腔钚缘?3-口卡淋(ambocarb,AMB)。9才艮據(jù)本發(fā)明的組合物包括鉀通道開放劑。鉀通道開放劑是作用于鉀通道以通過門控機(jī)制打開該鉀通道的試劑。這導(dǎo)致鉀沿著其電化學(xué)梯度流出穿過膜，所述電化學(xué)梯度通常是從細(xì)胞內(nèi)至細(xì)胞外。因此，鉀通道是遞質(zhì)、激素或調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的藥物作用的靶點(diǎn)。應(yīng)當(dāng)理解鉀通道開放劑包括也刺激鉀通道活性產(chǎn)生相同結(jié)果的鉀通道激動(dòng)劑。也應(yīng)當(dāng)理解存在多種類型的開放或調(diào)節(jié)不同的鉀通道的化合物；例如，某些通道是電壓依從性的，某些整流鉀通道對ATP消耗、腺苷和阿片類敏感，其它的由脂肪酸激活，其它通道由離子比如鈉和4丐調(diào)節(jié)(即，響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)鈉和4丐的變化的通道)。新近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了雙孔鉀通道，據(jù)認(rèn)為其起參與調(diào)節(jié)靜息膜電位的背景通道的作用。鉀通道開放劑可選自尼可地爾、二氮嗪、米諾地爾、吡那地爾、阿普卡林、cromokulim和衍生物U-89232、P-1075(—種選擇性質(zhì)膜KATP通道開放劑)、依馬卡林、YM-934、(+)-7,8-二氫-6,6-二曱基-7-羥基-8-(2-氧-1-哌咬基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑(NIP-121)、R0316930、RWJ29009、SDZPC0400、rimakalim、symakalim、YM099、2-(7,8-二氫-6,6-二甲基-6H[1,4]噁嗪并[2,3-f][2,1,3]苯并噁二唑-8-基)吡啶N-氧化物、9-(3-氰基苯基)-3,4，6，7，9，IO-六氫-I,8-(2H，5H)-吖啶二酮(ZM244085)、[(9R)-9-(4-氟-3-125碘苯基)-2，3,5，9-四氬-4H-吡喃并[3,4-b]漆吩并[2,3-e]吡啶-8(7H)_酮-1,1-二氧化物](U25I]A-312110)、(-)-N-(2-乙氧基苯基)-N'-(1，2,3-三甲基丙基)-2-硝基乙烯-l，1-二胺(BayX9228)、N-(4-苯甲?；交?-3，3，3-三氟-2-羥基-2-曱基丙酰胺(ZD6169)、ZD6169(KATP開放劑)和ZD0947(KATP開》文劑)、WAY-133537和新的二氬吡口定《甲通道開i丈劑A-278637。另外，鉀通道開放劑可以選自BK-激活劑(也稱為BK-開放劑或BK(Ca)-類鉀通道開放劑或大電導(dǎo)4丐激活的鉀通道開放劑)比如苯并咪唑酮衍生物NS004(5-三氟曱基-1-(5-氯-2-羥苯基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮)、NS1619(1，3-二氫-1-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟曱基)-2H-苯并咪唑-2-酮)、NS1608(N-(3-(三氟甲基)苯基)-N'-(2-羥基-5-氯苯基)脲)、BMS—204352、瑞替加濱(也是GABA激動(dòng)劑)。也包括中10間體(例如苯并噁唑、氯唑沙宗和氯苯唑胺)和小電導(dǎo)4丐激活的鉀通道開放劑。另外，鉀通道開放劑可以作為間接4丐拮抗劑，即，它們通過加速3期復(fù)極化而縮短心臟動(dòng)作電位時(shí)間，和因而縮短平臺(tái)期來減少鈣內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞而起作用。據(jù)認(rèn)為減少4丐內(nèi)流涉及L-型4丐離子通道，但也可能涉及其它的4丐離子通道。本發(fā)明的某些實(shí)施方案利用直接鈣拮抗劑，其主要作用是減少鈣內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞。這些選自至少五種主要類型如下更詳細(xì)描述的4丐離子通道阻斷劑。應(yīng)當(dāng)理解這些釣拮抗劑通過抑制鉤內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞而具有鉀通道開放劑，特別是ATP-敏感的鉀通道開放劑的某些作用。作為鉀通道開放劑或激動(dòng)劑，腺苷是特別優(yōu)選的。腺香能夠開放鉀通道、超極化細(xì)胞、抑制代謝功能、可能保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、增加組織的預(yù)處理和防止缺血或損傷。腺苷的作用復(fù)雜，作為藥物具有許多廣譜的性質(zhì)。已表明腺苷增加冠脈血流量、超級化細(xì)胞膜和在缺血和再灌注期間起保護(hù)作用。腺苷也起"早期"或"延遲的"預(yù)處理"觸發(fā)劑"或試劑作用，防止心臟缺血性損傷?？梢哉J(rèn)為腺苷的心臟保護(hù)性質(zhì)的一部分是活化一種或多種腺苷受體亞型(Al、A2a、A2b和A3)。大部分腺苷的保護(hù)作用歸于Al和A3受體活化及其聯(lián)合的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路引起預(yù)處理、保護(hù)和維護(hù)細(xì)胞完整性。也已知腺苷通過激活A(yù)l受體參與減緩竇房結(jié)起搏頻率(負(fù)性變時(shí)性(chronotropy))、延遲房室(A-V)結(jié)沖動(dòng)傳導(dǎo)(負(fù)性變傳導(dǎo)(dromotropy))、減少心房收縮性(負(fù)性收縮力)和抑制兒茶酚胺的作用(抗腎上腺素作用)。所述Al-刺激的腺苷的負(fù)性變時(shí)的、變傳導(dǎo)的和收縮性的效應(yīng)與藥物降低腺苷酸環(huán)化酶活性的作用、激活內(nèi)向整流鉀電流(Ik-Ad。)抑制、抑制磷脂代謝轉(zhuǎn)換，激活A(yù)TP-^:感的K通道、抑制兒茶酚胺對L-型Ca"電流的作用和激活A(yù)V節(jié)細(xì)胞中一氧化氮合酶相關(guān)。A3受體也顯示出具有直接的心臟保護(hù)的作用，A2受體具有響應(yīng)損傷的有效的舒張和抗炎作用。腺苷也是一種間接鈣拮抗劑、血管擴(kuò)張藥、抗心律失常藥、抗腎上腺素藥、自由基清除劑、停止劑(arrestingagent)、抗炎藥(減弱嗜中性粒細(xì)胞的活化)、鎮(zhèn)痛藥、代謝劑和可能的一氧化氮供體。應(yīng)當(dāng)理解抗腎上腺素藥比如(3-阻斷劑例如艾司洛爾、阿替洛爾、美托洛爾和普萘洛爾可用于代替鉀通道開放劑或與其組合以減少4丐內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞。優(yōu)選地，所述(3-阻斷劑是艾司洛爾。類似地，a(l)-腎上腺素受體-拮抗劑比如哌唑。秦可用于^替所述鉀通道開^:劑或與其組合以減少4丐內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞和從而減少4丐負(fù)載。在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種用于在缺血或再灌注期間預(yù)處理、保護(hù)和/或減少組織損傷的組合物，所述組合物包括遞送有效量的抗腎上腺素藥；和局部麻醉劑。根據(jù)該本發(fā)明的這一方面，還提供一種組合物，其包括有效量的抗腎上腺素藥和局部麻醉劑。優(yōu)選地，所述抗腎上腺素藥是(3-阻斷劑。優(yōu)選地，所述p-阻斷劑是艾司洛爾。也已知腺苷間接抑制鈉-4丐離子交換，其將減少細(xì)胞內(nèi)鈉和鉤的負(fù)載。應(yīng)當(dāng)理解所述鈉-鈣離子交換的抑制劑將導(dǎo)致減少鈣內(nèi)流和擴(kuò)大腺苷的作用。Na7Ca"交換抑制劑可包括benzamyl、KB-R7943(2-[4-(4-硝基千氧基)苯基]乙基]異硫脲曱磺酸鹽)或SEA0400(2-[4-[(2，5-二氟苯基)曱氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺)。因?yàn)橄佘盏男再|(zhì)之一是減少鈣內(nèi)流和鈉內(nèi)流進(jìn)入心臟和冠狀動(dòng)脈血管細(xì)胞中，應(yīng)進(jìn)一步理解在治療前、治療期間和治療后導(dǎo)致鉤內(nèi)流和鈉內(nèi)流減少(或減少細(xì)胞中的4丐振蕩)的化合物可用于代替減少4丐內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞的腺苷或與其組合。這樣的化合物可選自三類不同的4丐離子通道阻斷劑1，4-二氫吡啶類(例如尼群地平)、苯烷基胺類(例如維拉帕米)和苯并噻氮卓類(例如地爾硫卓、硝苯地平)。鈣離子通道阻斷劑也稱為鈣拮抗劑或鈣阻斷劑。它們通常在臨床上用于降低心率和收縮性和^^馳血管。它們可用于治療高血壓、心絞痛或由缺血和某些心律失常引起的不適，它們具有阻斷劑(參見上述討論的)的許多作用。已知具有多種化學(xué)結(jié)構(gòu)的五種主要類型的鉤離子通道阻斷劑1.苯并p塞氮卓類；例如地爾硫卓，2.二氫吡啶類例如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平和許多其它的，3.苯烷基胺類例如維拉帕米，4.二芳基氨基丙胺醚例如千普地爾，5.苯并咪唑-取代的四氫萘；例如米貝拉地爾。常規(guī)的《丐離子通道阻斷劑結(jié)合在心肌和平滑肌中大量存在的L-型4丐通道("慢通道")，其有助于解釋為什么這些藥物對心血管系統(tǒng)具有選拷，性作用。不同類型的L-型鈣離子通道阻斷劑結(jié)合al-亞基的不同部位，ocl-亞基是主要的通道-形成亞基(也存在a2、(3、y、5亞基)。存在不同亞類的L-型通道，其有助于組織選擇性。新近，也研究了具有不同特異性的新的鈣離子通道阻斷劑，例如節(jié)普地爾，其是一種除了具有L-型鈣離子通道阻斷活性外還具有Na+和K+通道阻斷活性的藥物。另一個(gè)實(shí)例是米貝拉地爾，其具有t-型4丐離子通道阻斷活性和L-型釣離子通道阻斷活性。三種常見的4丐離子通道阻斷劑是地爾碌^卓(Cardizem)、維拉帕米(Calan)和硝苯地平(Procardia)。硝苯地平及相關(guān)的二氫吡，定類在標(biāo)準(zhǔn)劑量下對房室傳導(dǎo)系統(tǒng)或竇房結(jié)不具有顯著的直接作用，因此，對傳導(dǎo)或自律性不具有直接作用。而其它的4丐離子通道阻斷劑具有負(fù)性變時(shí)作用/變傳導(dǎo)作用(起搏器活性/傳導(dǎo)速度)。例如，維拉帕米(和更少程度的地爾硫卓)降低AV傳導(dǎo)系統(tǒng)和SA結(jié)中慢通道恢復(fù)的速率，因此起直接抑制SA結(jié)起搏器活性和減慢傳導(dǎo)的作用。這兩種藥物是頻率-和電壓依從性的，使它們在細(xì)胞中更有效，即能快速去極化。由于AV阻斷或嚴(yán)重抑制心室功能的可能性，維拉帕米也不能與(3-阻斷劑組合。另外，米貝拉地爾具有負(fù)性變時(shí)作用和變傳導(dǎo)作用。鈣通道阻斷劑(特別是維拉帕米)也在治療不穩(wěn)定型心絞痛中特別有效，如果在其機(jī)制涉及血管痙攣的情況下。co芋螺毒素MVIIA(SNX-lll)是一種N型鈣離子通道阻斷劑，據(jù)報(bào)道其作為鎮(zhèn)痛藥是嗎啡功效的100-1000倍，但不會(huì)上癮。正在研究該芋螺毒素來治療頑固性(intractible)的疼痛。SNX-482,—種來自食肉的蜘蛛的毒液的毒素，阻斷R-型4丐離子通道。所述化合物分離自非洲狼蛛鐵銹紅巴布(Hysterocratesgigas)的毒液，其是描述的第一種R-型鈣離子通道阻斷劑。可以i人為所述R-型4丐離子通道在身體的天然通訊網(wǎng)絡(luò)中起作用，并有助于調(diào)節(jié)大腦功能。其它來自動(dòng)物界的鈣離子通道阻斷劑包括來自南非蝎子的Kurtoxin、來自非洲狼蛛的SNX_482、來自澳大利亞太攀(Taipan)蛇的Taicatoxin、來自漏斗網(wǎng)蜘蛛(FunnelWebSpider)的Agatoxin、來自藍(lán)嶺漏斗網(wǎng)蟲知妹(FunnelWebSpider)的Atracotoxin、來自海生的蝸牛的芋螺毒素、來自中國捕鳥蛛的HWTX-I、來自南美洲玫瑰紅毛蜘蛛(RoseTarantula)的GrammotoxinSIA。該列出的也包括具有釣拮抗效應(yīng)的這些毒素的衍生物。直接ATP-敏感的鉀通道開放劑(例如尼可地爾、aprikalem)或間4妄ATP-敏感的鉀通道開放劑(例如腺苷、阿片類)也是間接的鈣拮抗劑，減少該內(nèi)流進(jìn)入組織。對于也起4丐拮抗劑作用的ATP-壽丈感的鉀通道開》文劑，一種認(rèn)為的機(jī)制是通過加速3期復(fù)極化縮短了心臟動(dòng)作電位時(shí)間和因而縮短了平臺(tái)期。在平臺(tái)期期間，鉤的凈流入量可能與通過鉀通道的鉀的流出量平衡。增加3期復(fù)極化可以通過阻斷或抑制L-型鈣離子通道而抑制4丐內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞并防止組織細(xì)胞中的4丐(和鈉)超載?？赡軕?yīng)用的聯(lián)合治療包括心臟停搏液、沒有大的凝塊(clot-busters)缺血綜合征的處理、心臟外科手術(shù)(體外循環(huán)和非體外循環(huán)(onandoff-pump))、控制心律失常、冠狀動(dòng)脈介入(氣J求和支架)、預(yù)處理器官、組織或細(xì)胞形成缺血性應(yīng)激、長期的器官或細(xì)胞保存、圍手術(shù)期或手術(shù)后疼痛控制、圍手術(shù)期或手術(shù)后抗炎治療、圍手術(shù)期或手術(shù)后抗凝策略(strategies),復(fù)蘇治療、心血管"^斷及其它相關(guān)的治療介入。一種用于抗凝策略的潛在的用途可以是用于治療深靜脈血栓形成和與外科手術(shù)比如血管、臀部、心臟和普通外科手術(shù)相關(guān)的類似病癥和并發(fā)癥。鈣離子通道阻斷劑可以選自硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、樂卡地平、泰樂地平(telodipine)、angizem、地爾流卓(altiazem)、千普地爾、氨氯地平、非洛地平、伊拉地平和cavero及其它外消旋的變體。另外，應(yīng)當(dāng)理解4丐內(nèi)流可受到可其它的釣阻斷劑的抑制，所述其它的4丐阻斷劑可用于代替腺苷或與其組合，其包括大量來自海生或陸生動(dòng)物的毒液，比如選擇性阻斷N型4丐離子通道的co-芋螺毒素GVIA(來自snailconusgeographus)或分別選才奪性阻斷R-和P/Q-型4丐離子通道的來自棚蟲未屬漏斗網(wǎng)蟲知蟲朱(funnelwebspiderAgelelnopsisaperta)的co-agatoxinIHA和IVA。也存在減少鉤和鈉內(nèi)流和從而有助于心臟保護(hù)的混合型電壓-門控4丐和鈉通道阻斷劑比如NS-7。應(yīng)當(dāng)理解釣離子通道阻斷劑可用于代替局部麻醉劑或與其組合。因此，在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種用于預(yù)處理、保護(hù)和/或減少缺血或再灌注期間對組織損傷的組合物，其包括遞送有效量的鈣離子通道阻斷劑；和鉀通道開放劑或腺苷受體激動(dòng)劑。根據(jù)該本發(fā)明的這一方面，還提供一種組合物，所述組合物包括有效量的4丐離子通道阻斷劑和局部麻醉劑。優(yōu)選地，所述釣離子通道阻斷劑是灘苯地平。在另一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物進(jìn)一步包括一種另外的鉀通道開放劑。優(yōu)選地，所述另外的鉀通道開放劑是二氮。秦。據(jù)信二氮。秦可保護(hù)離子和體積調(diào)節(jié)、氧化磷酸化和線粒體膜完整性(似乎是濃度依從性)。二氮嗪也通過減少復(fù)氧時(shí)的線粒體氧化應(yīng)激而提供心臟保護(hù)作用。還存在一些證據(jù)表明鉀通道開放劑的保護(hù)效應(yīng)與調(diào)節(jié)線粒體中活性氧簇的生成有關(guān)。根據(jù)本發(fā)明的組合物包括腺苷受體激動(dòng)劑。應(yīng)當(dāng)理解所述腺苷受體激動(dòng)劑包括同時(shí)直接和間接對受體作用而導(dǎo)致受體活化或模擬具有相同的凈效應(yīng)的受體的作用的化合物。合適的腺苷受體激動(dòng)劑可以選自W-環(huán)戊基腺苷(CPA)、N-乙基曱酰氨腺苷(NECA)、2-[對-(2-羧乙基)苯乙基-氨基-5'-N-乙基甲酰氨腺苷(CGS-21680)、2-氯腺苷、N6-[2-(3，5-脫曱氧基苯基)-2-(2-甲氧基苯基]乙基腺苷、2-氯-NL環(huán)戊基腺苷(CCPA)、N-(4-氨基千基)-9-[5-(甲基羰基)-P-D-呋喃核糖基(robofuranosyl)]-腺噪呤(AB-MECA)、([1S-[la,2b,3b，4a(S*)]]-4-[7-[2-(3-氯-2-噻吩基)-1-甲基-丙基]氨基]-3H-咪唑[4，5-b]吡啶基-3-基]環(huán)戊烷甲酰胺(AMP579)、N6-(R)-苯基異丙基腺苷(R-PLA)、氨基苯基乙基腺苷9APNEA)和環(huán)己基腺苷(CHA)。其它的包括完全腺苷Al受體激動(dòng)劑比如N-[3-(R)-四氫呋喃基]_6-氨基噤呤核苷(CVT-510)或部分激動(dòng)劑比如CVT-2759和變構(gòu)增強(qiáng)劑(aliostericenhancer)比如PD81723。其它的激動(dòng)劑包括W-環(huán)戊基-2-(3-苯基氨基羰基三氮烯-l-基)腺苷(TCPA)和Al腺苷受體的變構(gòu)增強(qiáng)劑，所述TCPA是一種對于人類Al受體具有高親和力的強(qiáng)選擇性激動(dòng)劑，所述變構(gòu)增強(qiáng)劑包括2-氨基-3-萘甲酰基噻吩。CCPA是一種特別優(yōu)選的腺苷受體激動(dòng)劑。CCPA是一種A1腺苷受體激動(dòng)劑。因此，在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種用于預(yù)處理、保護(hù)和/或減少缺血或再灌注期間組織損傷的組合物，其包括有效量的鉀通道開》文劑或腺苷受體激動(dòng)劑；局部麻醉劑；和CCPA。阿片類也已知或稱為阿片類激動(dòng)劑，是一類抑制阿片(Gropion，罌粟汁)或嗎啡-樣性質(zhì)的藥物，其通常在臨床上用作中度至強(qiáng)的鎮(zhèn)痛藥，特別地，用于控制圍手術(shù)期和手術(shù)后的疼痛。阿片類的其它藥理學(xué)作用包括困倦、呼吸抑制、情感變化和精神朦朧，而不會(huì)使意識(shí)喪失。據(jù)信阿片類也是冬眠過程中的"觸發(fā)劑，，的一部分，冬眠是一種特征為正常代謝率和正常體核溫度下降的休眠形式。在這一冬眠狀態(tài)下，組織要被較好地保存以抗其它可能由氧或代謝能源供應(yīng)減少引起的損傷，以及防止局部缺血性再灌注損傷。存在三種阿片樣肽腦啡肽、內(nèi)啡肽和強(qiáng)啡肽。阿片類起激動(dòng)劑作用，與心臟、腦和其它組織中的立體特異性和可浸透的結(jié)合位點(diǎn)相互作用。已經(jīng)鑒定和克隆了三種主要的阿片受體，即M、k、5受體。因此，所有這三種受體都屬于G-蛋白偶聯(lián)受體家族(其類型包括腺苷和緩激肽受體)。阿片受體有進(jìn)一步的亞型，例如，所述5受體具有兩個(gè)亞型，5-l和5-2。阿片類的心血管作用定位于完整的身體內(nèi)的中樞(即，下丘腦和腦干的心血管和呼吸中樞)和外周(即，心肌細(xì)胞和直接或間接作用于血管系16統(tǒng))。例如，已經(jīng)表明阿片類參與血管舒張。阿片類對心臟和心血管系統(tǒng)的一些作用可包括直接的阿片受體介導(dǎo)的作用或間接的劑量依賴性非阿片受體介導(dǎo)的作用，比如用具有抗心律失常作用的阿片類比如芳基乙酰胺觀察到的離子通道阻斷。還已知心臟能夠合成或生成三種類型的阿片樣肽，即腦啡肽、內(nèi)啡肽和強(qiáng)啡肽。然而，僅i^又在心室肌細(xì)胞中鑒定了5和K阿片受體。不受任何作用方式的束縛，阿片類被認(rèn)為通過限制局部缺血的損傷和減少心律失常的發(fā)病率而提供心臟保護(hù)作用，其用于抵消在局部缺血期間自然釋放的高水平的損傷劑或化合物。這是經(jīng)由肌膜和線粒體膜中的ATP敏感的鉀通道的活化介導(dǎo)的，并參與開放鉀通道。進(jìn)一步，也認(rèn)為阿片類的心臟保護(hù)作用是經(jīng)由肌膜和線粒體膜中的ATP敏感的鉀通道的活化介導(dǎo)的。因此，據(jù)信阿片類可用于代替鉀通道開放劑或腺香受體激動(dòng)劑或與其組合，因?yàn)樗鼈円矃⑴c間-接地開i文鉀通道。應(yīng)當(dāng)理解所述阿片類包括直接地和間接地對阿片受體起作用的化合物。阿片類的作用也包括間接劑量依賴性的非阿片受體介導(dǎo)的作用，比如用具有抗心律失常作用的阿片類觀察到的離子通道阻斷。因此，在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種用于預(yù)處理、保護(hù)和/和/或減少局部缺血和/或再灌注期間對器官、組織或細(xì),炮損傷的組合物，所述組合物包括遞送有效量的阿片類；和局部麻醉劑。根據(jù)本發(fā)明的這一方面，還提供一種組合物，所述組合物包括有效量的抗阿片類和局部麻醉劑。優(yōu)選地，所述阿片類選自腦啡肽、內(nèi)啡肽和強(qiáng)啡肽。優(yōu)選地，所述阿片類是革巴向5、K和/或n受體的腦啡肽。更優(yōu)選地，所述阿片類選自5-1-阿片受體激動(dòng)劑和5-2-阿片受體激動(dòng)劑。D-Pen2，5腦啡肽(DPDPE)是一種特別優(yōu)選的5-1-阿片受體激動(dòng)劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種根據(jù)本發(fā)明的組合物，本發(fā)明藥物組合物進(jìn)一步包括有效量的抗氧劑。抗氧劑是能抑制組織中氧化的破壞作用的常見酶或其它有機(jī)物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的組合物的抗氧劑17組分可選自下述中的一種或多種別嘌醇、肌肽、組氨酸、輔酶Q10、正-乙?；?半胱氨酸、過氧化物歧化酶(S0D)、谷胱甘肽還原酶(GR)、谷胱甘肽過氧化物酶(GP)調(diào)節(jié)劑和調(diào)整劑、過氧化氫酶和其它的金屬酶、NADPH和AND(P)H氧化酶抑制劑、谷胱甘肽、U-74006F、維生素E、Trolox(可溶形式的維生素E)、其它的生育酚(Y和ot、(3、5)、生育三烯酚、抗壞血酸、維生素C、(3-胡蘿卜素(植物形式的維生素A)、硒、Y亞油酸(GLA)、ot-石危辛酸、尿酸(尿酸鹽)、姜黃素、膽紅素、原花色素、表沒食子兒茶素沒食子酸鹽、葉黃素、番茄紅素、生物類黃酮、多酚、trolox(R)、二甲基硫脲、坦波爾(R)(tempol(R))、類胡蘿卜素、輔酶Q、褪黑激素、類黃酮、多酚、氨基。引咮、普羅布考和硝替卡朋、21-氨基類固醇或拉扎洛依、含巰基化合物(噻唑烷、Ebselen、dithiolethiones)和N-乙酰半胱氨酸。其它的抗氧劑包括用于治療患有心肌梗死的患者的動(dòng)脈高壓和心力衰竭的ACE抑制劑(卡托普利、依那普利、賴諾普利)。ACE抑制劑通過清除活性氧簇對復(fù)氧的心肌具有有益的作用。也可以使用的其它抗氧劑包括(3-疏基丙?；拾彼帷?-鄰二氮雜菲、二硫代氨基甲酸酯、selegUize和去鐵胺(Desferal),去鐵胺、鐵螯合劑，其已經(jīng)用于試驗(yàn)性梗塞模型，其中其發(fā)揮一定水平的抗氧化保護(hù)作用。自旋捕獲試劑比如5'-5-二甲基-l-吡咯烷酮(pyrrolione)-N-氧化物(DMP0)和(a-4-吡啶基-l-氧化物)-N-叔-丁基硝酮(P0BN)也作為抗氧劑。其它的抗氧劑包括硝酮游離基清除劑ot-苯基-叔-正丁基硝酮(PBN)和衍生物PBN(包括二硫衍生物)；N-2-巰基丙酰基甘氨酸(MPG)，一種0H自由基的特定清除劑；脂氧酶抑制劑去曱二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA);oc硫辛酸；硫酸軟骨素；L-半胱氨酸；羥嘌呤醇和鋅。優(yōu)選地，所述抗氧劑是別。票醇(1H-吡唑并[3，4-a]嘧啶-4-醇)。別嘌醇是一種生成黃嘌呤氧化酶的活性氧簇的竟?fàn)幮砸种苿?。別嘌醇的抗氧化性質(zhì)可通過減少氧化應(yīng)激、線粒體損傷、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡來幫助保護(hù)心肌和內(nèi)皮功能。另外，蛋白酶抑制劑減弱了正進(jìn)行心臟手術(shù)的具有體外循環(huán)的患者及其它患者中的系統(tǒng)炎癥應(yīng)答，和炎癥應(yīng)答已被增強(qiáng)的其它患者如AIDS或在治療慢性腱損傷的患者。某些廣譜蛋白酶抑制18劑比如抑肽酶也可減少外科手術(shù)比如冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)中的失血和輸血的需要。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種組合物，所述組合物進(jìn)一步包括有效量的鈉氬交換抑制劑。所述鈉氫交換抑制劑減少了鈉和4丐進(jìn)入細(xì)胞。所述鈉氫交換抑制劑可選自下述中的一種或多種阿米洛利、卡立泊來德、依尼泊胺、氨苯喋咬和EMD84021、EMD94309、EMD96785和H0E642及T-162559(Na7H+離子交換的同工型1的抑制劑)。優(yōu)選地，所述鈉氫交換抑制劑是阿米洛利。阿米洛利抑制鈉質(zhì)子離子交換(Na7H+離子交換，也通?？s寫為NHE-1)和減少4丐進(jìn)入細(xì)胞中。在局部缺血期間，過量的細(xì)胞質(zhì)子(或氫離子)經(jīng)由Na7H+離子交換交換鈉。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面提供一種用于預(yù)處理、保護(hù)和/或減少局部缺血或再灌注期間對組織損傷的組合物，所述組合物包括遞送有效量的Na7H+交換抑制劑；和局部麻醉劑。優(yōu)選地，所述Na7H+交換抑制劑是阿米洛利。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種的組合物，所述組合物進(jìn)一步包括有效量的鎂源，其含量可增加所述組織的細(xì)胞中鎂的量；和/或釣源，其含量可增加所述組織的細(xì)胞中釣的量。鎂的提高和鈣的減少與器官的局部缺血和復(fù)氧期間的保護(hù)相關(guān)。該作用可以認(rèn)為是由鈣負(fù)載減少引起的。優(yōu)選地，鎂的存在濃度為0.5mM至20mM之間，更優(yōu)選約2.5mM。優(yōu)選地，釣的存在濃度為0.1mM至2.5mM之間，更優(yōu)選約0.3mM。在另一個(gè)方面，還提供一種根據(jù)本發(fā)明的組合物，其進(jìn)一包括有效量提高的鎂。根據(jù)本發(fā)明的組合物還可包括非滲透劑(impermeant)或用于通過組織中的細(xì)胞最小化或減少水的吸收。用于通過組織中的細(xì)胞最小化或減少水吸收的化合物典型地為非滲透劑(impenneants)或受體拮抗劑或激動(dòng)劑。用于通過組織中的細(xì)胞最小化或減少水吸收的化合物目的在于控制水的轉(zhuǎn)移，即，水在細(xì)胞外環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境之間的轉(zhuǎn)移。因此，這些化合物參與控制或調(diào)節(jié)滲透作用。一種結(jié)果是用于通過組織中的細(xì)胞最小化或減少水吸收的化合物減少了與水肺相關(guān)的細(xì)胞膨脹(Cellswelling),比如可在缺血性損傷期間出現(xiàn)的水腫。根據(jù)本發(fā)明的非滲透劑可選自下述中的一種或多種蔗糖、噴他淀粉、羥乙基淀粉、棉子糖、甘露醇、葡糖酸鹽、乳糖醛酸鹽和膠體。膠體包括白蛋白、羥乙基淀粉、聚乙二醇(PEG)、Dextran40和Dextran60?？梢赃x擇用于滲透性目的的其它的化合物包括在動(dòng)物界中發(fā)現(xiàn)的主要類型的滲透物的那些，包括多元醇類和糖類、其它氨基酸和氨基酸衍生物及曱基化的銨和锍化物。細(xì)胞膨脹也可以由炎癥應(yīng)答引起，其可能在器官恢復(fù)、保存和外科手術(shù)移植期間很重要。P物質(zhì)是一種重要的促炎癥反應(yīng)神經(jīng)肽，已知其可導(dǎo)致細(xì)胞水腫，因此P物質(zhì)的拮抗劑可以減少細(xì)胞膨脹。實(shí)際上，已經(jīng)表明P物質(zhì)的拮抗劑(-特異性神經(jīng)激肽-l)受體(NK-l)降低炎癥的肝損傷，即，水腫形成、嗜中性粒細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞的細(xì)胞凋亡和壞死。兩種這樣的NK-1拮抗劑包括CP96,345或[(2S,3S)-順式-2-(二苯曱基)-N-((2-甲氧基苯基)-甲基)-l-氮雜二環(huán)(2.2.2)-辛-3-胺(CP-96,345)]和L-733,060或[(2S,3S)-3-([3,5-二(三氟曱基)苯基]甲氧基)-2-苯基哌啶]。R116301或[(2R-反式)-4-[1-[3，5-二(三氟曱基)苯甲酰基]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2,6-二甲基苯基)-1-乙酰胺(S)-羥基丁二酸酯]是另一種特異性活性神經(jīng)激肽-1(NK(1))受體拮抗劑，其對于人類NK(1)受體具有亞納米摩爾的(subnanomolar)親和力(K(i):0.45nM),對于NK(2)和NK(3)受體具有超過200倍的選擇性。也可減少細(xì)胞膨脹的神經(jīng)激肽受體2(NK-2)的拮抗劑包括SR48968,NK-3包括SR142801和SB-222200。也表明在分離的腦片中，使用環(huán)孢素A阻斷線粒體的通透性改變和減少線粒體內(nèi)膜電位的膜電位減少了局部缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞膨脹。另外，谷氨酸-受體拮抗劑(AP5/CNQX)和活性氧簇清除劑(抗壞血酸，Trolox(R),二甲基硫脲，坦波爾(tempol(R)))也顯示出減少了細(xì)胞膨脹。因此，用于最小化或減少組織中的細(xì)胞吸收水的化合物也可以選自這些化合物中的任一種。也應(yīng)當(dāng)理解下述能量底物也可以充當(dāng)非滲透劑。合適的能量物質(zhì)可以選自下述中的一種或多種葡萄糖及其它糖類、丙酮酸鹽、乳酸鹽、谷氨酸鹽、谷氨酰胺、天冬氨酸、精氨酸、依克多因(ectoine)、牛磺酸、N-乙酰基-(3-賴氨酸、丙氨酸、脯氨酸及其它氨基酸和氨基酸衍生物、海藻糖、弗羅里多苷、甘油及其它多元醇、山梨醇、肌醇、松醇、胰島素、oc-酮戊二酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、甘油三酯及衍生物、脂肪酸和肉堿及衍生物。優(yōu)選地，所述用于通過組織中的細(xì)胞最小化或減少水吸收的化合物是蔗糖。蔗糖作為非滲透劑減少水轉(zhuǎn)移。非滲透劑試劑比如蔗糖、乳糖醛酸鹽和棉子糖太大而不能進(jìn)入細(xì)胞，因此保留在組織內(nèi)的細(xì)胞間隙，產(chǎn)生滲透力以防止細(xì)胞膨脹，所述細(xì)胞膨脹將以不同方式損傷組織，其將特別地在組織的貝i存期間發(fā)生。優(yōu)選地，用于最小化或減少所述組織中的細(xì)胞吸收水的化合物的濃度為約5至500mM。典型地，這是用于減少所述組織中的細(xì)胞吸收水的有效量。更優(yōu)選地，用于通過組織中的細(xì)胞最小化或減少水吸收的化合物的濃度為約20至100mM。甚至更優(yōu)選地，用于通過組織中的細(xì)胞最小化或減少水吸收的化合物的濃度為約7OmM。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種的組合物，所述組合物包括有效量的鉀通道開放劑和/或腺香受體激動(dòng)劑；和局部麻醉劑，和進(jìn)一步包括有效量的一種或多種選自下述的組分二氮漆5阿片樣物質(zhì)；抗氧劑；抗腎上腺素藥；鈉氫交換抑制劑；4丐離子通道阻斷劑；鎂源；和4丐源。本發(fā)明的組合物特別地用于在包括心臟移植的開心臟手術(shù)期間預(yù)處理、停止、保護(hù)和/或保存心臟。其它的應(yīng)用包括在心血管介入之前、期間或之后減少心臟損傷，所述心血管介入可包括心臟病發(fā)作、"心臟不停跳"外科手術(shù)、血管成形術(shù)或血管造影術(shù)。例如，可將所述組合物給藥已患有或正在發(fā)展為心臟病發(fā)作的受試者，并且在給藥使血凝塊-破裂(busting)的藥物比如鏈激酶的時(shí)間使用。當(dāng)所述凝塊溶解時(shí)，存在的所述組合物保護(hù)心臟防止進(jìn)一步損傷，比如再灌注損傷。所述組合物在極度缺少(starvedof)正常血流、營養(yǎng)品和/或氧氣不同時(shí)間段的器官比如心臟的那些部分作為保護(hù)劑特別有效。例如，所述組合物可用于治療預(yù)先存在的或由醫(yī)學(xué)介入誘導(dǎo)的局部缺血。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物是心臟停搏液的和/或心臟^f呆護(hù)的組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供根據(jù)本發(fā)明的組合物在制備用于預(yù)處理、保護(hù)和/或保存器官的藥物中的用途。在本發(fā)明的這一方面的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，優(yōu)選地在使用前和/或使用期間將所述組合物暴露于氧源中。所述氧源可以是其中氧為主要成分的氧氣混合物。所述氧可以與例如C02混合。優(yōu)選地，所述氧氣混合物是95°/的02和5%的C02。據(jù)認(rèn)為與氧氣混合物的氧合維持線粒體氧化，這有助于保存肌細(xì)胞和組織的內(nèi)皮。應(yīng)當(dāng)理解活性成分在所述組合物中的存在量將取決于受試者的種類、要停止、保護(hù)和/或保存的器官的類型及提議的應(yīng)用。在開心臟手術(shù)期間需要心臟停搏的人類受試者的情況下，腺苷的濃度優(yōu)選地為約0.001至約2mM,更優(yōu)選約0.01至約10mM,最優(yōu)選約0.05約5mM，利"i若卡因的濃度優(yōu)選地為約0.001至約2mM,更優(yōu)選約0.01至約10mM,最優(yōu)選約0.05至約5mM。為了預(yù)處理、停止、保持、使復(fù)蘇或灌注器官，適于浸洗器官的所述組合物的形式具有的腺苷的濃度對于維持和恢復(fù)期為0.001匪ols/升至0.10mmols/升，對于停止心臟或其它器官為0.10至10mmols/升。如上所述，利諾卡因的濃度通常在類似的水平，但是絕對量和相對量可以變化。比例為1:3的腺苦利諾卡因適于最低的維持和恢復(fù)期?？梢酝ㄟ^大量途徑中的一種或多種遞送所述組合物，所述途徑包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈、腹膜內(nèi)、冠狀動(dòng)脈內(nèi)(順行或逆行)、硬膜外和腦內(nèi)途徑。它們可以以單獨(dú)的晶體或者以與載體比如血液以1:l(l份血液1份晶體稀釋液)、l:4(l份血液4份晶體稀釋液)至64:1(64份血液l份晶體稀釋液)或更高的血液比例形成的多種稀釋液給藥。所述組合物通常以多種流速遞送。在停止期，合適的流速為100至1000ml/min,優(yōu)選200至300ml/min,更優(yōu)選約350ml/min。在維持和恢復(fù)期，對于逆行遞送，合適的流速為100至1000ml/min,優(yōu)選200-300ml/min，對于順行遞送，合適的流速為10至200ml/min,優(yōu)選50至100ml/min。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)需要調(diào)節(jié)濃度和流速以遞送最適量的活性劑(腺苷、利諾卡因等)至器官。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將所述組合物與生理學(xué)載體或晶體比如PlasmalyteTM或Normosor混合。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)所述手術(shù)包括體外旁路時(shí)，將添加劑(cassette)盒加入到包括4ml的腺苷(以3mg/ml計(jì)為12mg)、10ml的硫酸鎂(為約5g)的再灌注溶液中，并在恢復(fù)時(shí)加入25mg的利諾卡因。一種優(yōu)選的藥學(xué)可接受的載體為具有pH為約6至約9、優(yōu)選約7、更優(yōu)選約7.4和/或低濃度例如至多約10mM、更優(yōu)選約2至約8mM、最優(yōu)選約4至約6mM的鉀的緩沖液。合適的緩沖液包括克雷伯-亨澤萊特溶液(Krebs-Henseleit)、臺(tái)氏液、Fremes溶液、哈特曼氏(Hartmanns)溶液和林4各氏乳酸溶液(Ringers-Lactate)，所述克雷伯-亨澤萊特(Krebs-Henseleit)通常包含10mM的葡萄糖、117mM的NaCl、5.9mM的KC1、25mM的NaHC03、1.2mM的NaH2P04、1.12mM的CaCl2(游離的Ca2+=1.07mM)和0.512mM的MgCh(游離的Mg2+=0.5mM)、圣■托馬斯2號(St.ThomasNo.2)溶液，所述臺(tái)氏液通常包含10mM的葡萄糖、126mM的NaCl、5.4mM的KC1、1mM的CaCl2、1mM的MgCl2、0.33mM的NaH2P。4和10mM的HEPES(N-[2-羥乙基]派溱-N'-[2-乙烷磺酸],所述哈特曼氏(Hartmanns)溶液通常包含129的NaCl、5mM的KC1、2mM的CaCh和29mM的乳酸鹽。使用低鉀的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其可使本發(fā)明的組合物對受試者的損傷更小，特別是對兒科受試者比如新生兒/嬰兒。高鉀與鈣的累積有關(guān)，4丐的累積可能與恢復(fù)期間的不規(guī)則心臟搏動(dòng)、心臟損傷和細(xì)胞膨脹有關(guān)。在心臟停搏期間，新生兒/嬰兒比成年人更易受到高鉀的損傷。在對于缺損的外科手術(shù)后，新生兒/嬰兒的心臟可能在許多天后仍沒有恢復(fù)正常，有時(shí)需要加強(qiáng)治療或生命支持。使用具有低濃度比如例如至多約2.5mM的鎂的載體也是有利的，但應(yīng)當(dāng)理解如果期望，可以使用較高濃度例如至多約20mM的鎂，基本上不會(huì)影響所述組合物的活性。在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥物或獸醫(yī)組合物，所述組合物包括腺苷、利諾卡因和藥學(xué)可接受的載體，所述藥學(xué)可接受的載體包含少于約10mM的鉀。所述組合物也可有利地以試劑盒的形式存在，其中分別保存活性成分用于分開、連續(xù)或同時(shí)給藥。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的組合物也可包括已知的藥物和/或與其組合使用，這取決于所提議的應(yīng)用。例如，基本上防止血液中的腺苷分解的藥物比如核苷轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，例如雙嘧達(dá)莫可用作本發(fā)明的組合物中的添加劑。腺苷在血液中的半衰期為約IO秒，因此，基本上防止其分解的藥物的存在將使本發(fā)明組合物的作用最大化。雙嘧達(dá)莫可以以約0.1nM至約10mM的濃度有利地加入其中，其對心臟保護(hù)具有重要的益處。雙嘧達(dá)莫可以通過抑制增加血管舒張的腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)而補(bǔ)充腺苷的作用。當(dāng)周期性給藥所述組合物時(shí)，這一點(diǎn)將特別重要。本發(fā)明還提供一種藥物或獸醫(yī)組合物，其包括活性成分和藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)可接受的載體、稀釋劑、助劑和/或賦形劑。理論上，該組合物與100°/。的小量停博液(miniplegia)(或微量停博液(microplegia))—起使用。優(yōu)選地，所用的灌注方法應(yīng)遵循熱和冷心臟停搏液遞送的嚴(yán)格方案，而不用遵守傳統(tǒng)的關(guān)于時(shí)間和體積束繂的心肌保護(hù)教導(dǎo)(即，你可以使用你經(jīng)常想用的體積量)。24令人驚奇地，該方法的另外的益處改善了患者手術(shù)后尿的生成，而無需使用利尿劑。通常，利尿劑被加入到通過人工心肺機(jī)支持的患者的血液中，但是發(fā)現(xiàn)采用本發(fā)明方法的患者需要更少的或不需要利尿劑。類似地，觀察到用本發(fā)明的方法，患者的清醒度在手術(shù)后更快地恢復(fù)。需要重病監(jiān)護(hù)的天數(shù)更少-這可通過如下實(shí)施例的結(jié)果證實(shí)。具體實(shí)施例方式僅僅為了通過實(shí)施例來闡述本發(fā)明，進(jìn)行下述試驗(yàn)設(shè)計(jì)。該試-驗(yàn)設(shè)計(jì)利用如上所述的小量停博液，其中使用患者自身氧合的血液將微量直接滴定到心臟上。提及的"設(shè)定(setting)"是在泵比如注射泵上要直接遞送到器官的物質(zhì)的量的量度，在該實(shí)施例中所述器官是心臟。制備如下兩個(gè)盒。(1)停止盒(ArrestCassette):1.40ml未稀釋的鉀，具有80mE(T相當(dāng)于2mEq/ml;2.高設(shè)定25mEq"/升;3.低設(shè)定10rnEc^s/升；在上述項(xiàng)目1中的鉀是主要的心臟停搏試劑。高鉀是最眾所周知的和最常用的心臟停搏液，盡管其具有已知的缺點(diǎn)和有害的副作用。一種可替代的心臟停搏液7>開在W000/56145(GPDobson)中，其包括以mM量計(jì)的鉀通道開放劑/激動(dòng)劑和/或腺苷受體激動(dòng)劑(例如腺香)和局部麻醉劑(例如利諾卡因)。將該說明書中內(nèi)容通過引用方式全部引入本文。盡管在此沒有示例，上述項(xiàng)目1的高鉀心臟停搏液可以用這樣的心臟停搏液代替。(2)添加劑盒1.4ml的腺苷，含有12mg-相當(dāng)于3mg/ml;2.lOml的硫酸鎂-5g(或一小瓶的MgSO"等于5g);3.30ml-任何晶體引物，可以使用在泵中的(例如L/R、PlasmalyteTM、Normosol);4.添加劑盒的總體積44ml;5.添加劑設(shè)定10ml/升；該盒適于支持50ml盒子的機(jī)器。將利諾卡因加入到如下所述的盒子中以遞送改善的結(jié)果。利諾卡因以腺苷濃度的0.1至10倍，優(yōu)選0.5至2倍的濃度加入。下述數(shù)據(jù)來自其中沒有將利諾卡因加入該盒子中直至馬上除去十字鉗閉之前的恢復(fù)期的試驗(yàn)。然而，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，將利諾卡因加入該盒子中用于其第一種用途，以便在手術(shù)的維持或靜止期給藥腺苷和利諾卡因的組合。發(fā)現(xiàn)這進(jìn)一步改善了心臟恢復(fù)的前景和/或減少了手術(shù)后并發(fā)癥。在該實(shí)施例中用于給藥所述組合物的方法如下，整體目標(biāo)是建立需氧停止、非缺血性停博。1.當(dāng)肝素化時(shí)，用冰填充所述冰儲(chǔ)庫至頂部。儲(chǔ)庫不需要再填充，除非x-鉗閉的時(shí)間超過3小時(shí)。遞送溫度將為約12。C。接近最后三分之一的x-鉗閉期間，將會(huì)出現(xiàn)富氧血液的一些代謝。2.溫度設(shè)置為用于熱誘導(dǎo)溫的(37。C)。3.用于停博的高設(shè)定25mEq/升的高鉀血停止盒誘導(dǎo)快速停止。4.用于添加劑的設(shè)定在十字鉗閉前10ml/升。當(dāng)應(yīng)用十字鉗閉時(shí)1.對于順行，快速增加流量至500ml,然后立即退回至320至350ml/min，以便確保主動(dòng)脈瓣閉合。2.給予700ml的溫的順行。一旦獲得靜止，給予300ml多，然后切換到低K+設(shè)定(即，10ml/升)。3.主合予700ml熱的逆4亍。4.切換水溫至冷。給予冷的逆行盡可能長的時(shí)間。憑經(jīng)驗(yàn)降低停博設(shè)定較長時(shí)間，流動(dòng)繼續(xù)。5.降低添加劑設(shè)定至2ml/升，這出現(xiàn)在大多數(shù)心臟標(biāo)本中。6.如果你正在進(jìn)行CABG,首先在遠(yuǎn)端進(jìn)行在第一次移植后，經(jīng)由多導(dǎo)管系用鉤鉤住移植物至泵。然后，非常慢地增加流速至獲得150Torr的壓力，記錄流量，其對于外科醫(yī)生是有用的信息。這將實(shí)現(xiàn)一些事情■控制機(jī)械性裝置以利用壓力與流量比例的金標(biāo)準(zhǔn)來測定移植物的通暢；■外科醫(yī)生具有檢查吻合部位止血的方法；和■順行遞送至目標(biāo)部位和如果想要的同時(shí)逆行遞送的能力。7.如果該手術(shù)涉及繼續(xù)工作的瓣膜和冠狀動(dòng)脈，首先進(jìn)行冠狀動(dòng)脈。該方法對患病的心臟提供它需要的營養(yǎng)品，同時(shí)瓣膜正在繼續(xù)工作。8.根據(jù)常見的S0P監(jiān)測K+,并調(diào)節(jié)鉀濃度以達(dá)到期望的水平。當(dāng)接近x-鉗閉的最后IO分鐘時(shí)，對標(biāo)本進(jìn)行溫的注射。這些包括1.水設(shè)定溫的(37。C)。2.停博設(shè)定0-至沖洗掉K+及其它代謝物。3.將25mg的利諾卡因注入添加劑袋(在該實(shí)施方案中所描述的，之前沒有加入)以完成輩巴向遞送預(yù)防性抗心律失常藥的組合物一此時(shí)，通常所述添加劑袋中留存約18-35ml,這一點(diǎn)取決于所述手術(shù)的持續(xù)時(shí)間，其提供的利諾卡因濃度為約1mg/ml。4.添加劑設(shè)定15至18—在除去十字鉗閉之前，目標(biāo)是除空所述附加袋。對于溫的注射通常在x-鉗閉除去鉛開始5至10分鐘。1.開始逆行加熱。鉀為零。添加劑設(shè)定為15。確保逆行壓力維持在最高水平(35至40Torr)。2.當(dāng)電活動(dòng)開始時(shí)，再繼續(xù)逆行一分鐘。3.切換至順行2至3分鐘(當(dāng)不會(huì)使外科醫(yī)生的視力模糊時(shí))。這將促進(jìn)除氣移植，使右側(cè)心臟被灌注，通常將獲得穩(wěn)定的心率。4.切換回至逆行x-鉗閉的持續(xù)時(shí)間。5.如果添加劑設(shè)定完成，繼續(xù)用純凈的溫血穿過x-鉗閉除去。用微量停博液技術(shù)，你給予的容量越大，心臟如其原樣需氧停博的越好。在許多實(shí)例中，如果適當(dāng)?shù)亟o藥，供氧/需氧比例是可逆轉(zhuǎn)的。給藥超過l升到至多6升與手術(shù)后纖顫的最大降低有關(guān)。用溫血心臟停搏液獲得的臨床結(jié)果表明低溫對某些細(xì)胞功能的損傷的較早的觀察值可能比之前預(yù)想的關(guān)系更大。這些包括降低了1.膜穩(wěn)定性；2.利用葡萄糖和脂肪酸的能力；3.腺普三磷酸鹽的線粒體生成，導(dǎo)致抑制細(xì)胞膜的功能；4.腺苷三磷酸酶系統(tǒng)的活性，導(dǎo)致?lián)p害了細(xì)胞容積調(diào)節(jié)；5.肌質(zhì)網(wǎng)結(jié)合釣的能力降低；6.線粒體狀態(tài)呼吸(Mitochondrialstaterespiration)和檸檬酸合成酶的活性；7.細(xì)胞內(nèi)pH的控制；8.月幾質(zhì)網(wǎng)對于4丐吸收的活性；接近十字鉗閉結(jié)束時(shí)，聯(lián)合溫誘導(dǎo)與冷維持和溫的注射提供了更好的結(jié)果。溫誘導(dǎo)，特別是加入了腺香(一種非常強(qiáng)的血管擴(kuò)張藥，還具有其它功能)打開了所有的側(cè)支，并提供了用于停博所必需的導(dǎo)管和到達(dá)肌細(xì)胞和內(nèi)皮的添加劑。用冷誘導(dǎo)會(huì)出現(xiàn)狹窄，并且不能整體將停搏液分布至肌細(xì)胞和內(nèi)皮。在十字鉗閉的正常手術(shù)期間，由于冰融化，冷維持提供的代謝吸收降低，溫度出現(xiàn)緩慢增加。平均溫度將改變至約12至14°C。最后的溫的注射是心肌保護(hù)的最重要的方面。與弛緩的、無生命的、需要收縮和電支持的心臟形成對照，通過使心臟經(jīng)歷溫血(32至37°C)盡可能長的時(shí)間，可以在恢復(fù)大多數(shù)心臟的功能恢復(fù)中的造成差異。還有證據(jù)表明使冷的、弛緩的、無心跳的受創(chuàng)傷的心臟經(jīng)受高流動(dòng)性溫血，比如當(dāng)除去十字鉗閉時(shí)經(jīng)受，可使心臟確保防止再灌注損傷。在過去的30年間，外科醫(yī)生和灌注師改進(jìn)了它們的操作技術(shù)，使他們能夠"定制"如何使他們的方法滿足每名患者的具體需要。僅僅基本上保留"小甜餅成形機(jī)(cookiecutter)"方法的區(qū)域被心肌保護(hù)；基本上"同樣的尺寸適合所有的"。不受特定的理論和作用方式的限制，據(jù)信該優(yōu)選的實(shí)施方案的方法對沒有過度血液稀釋的患者更敏感，因而產(chǎn)生了改善的結(jié)果。在一個(gè)試驗(yàn)中，對使用停搏液進(jìn)行心臟手術(shù)的2688名患者進(jìn)行評估，在6個(gè)不同的醫(yī)院中，使用不同的外科醫(yī)生和其不同的技術(shù)以評價(jià)在這種微妙環(huán)境中的變化。用標(biāo)準(zhǔn)的高鉀心臟停搏液處理所有的患者以誘導(dǎo)心臟停搏。在患者中，1279名處在經(jīng)受典型的標(biāo)準(zhǔn)晶體心臟停搏液實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)("標(biāo)準(zhǔn)")的組中。1409名經(jīng)受使用相同的高鉀心臟停搏液和如上所述的溫的ALM添加劑盒的微量停博液實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(即，一種使用最少量的心臟停搏液直接給予心臟)，所述溫的ALM添加劑盒含有根據(jù)本發(fā)明的組合物。本發(fā)明對這種形式的心臟停搏液沒有特異性或不受其限制，但其形成本發(fā)明的方法的應(yīng)用，在此討論用于評價(jià)和闡述本發(fā)明的效果。如上所述使用所述添加劑盒，以便在恢復(fù)期間其包含腺苷、利諾卡因和鎂(因此，標(biāo)記為"ALM")。本發(fā)明的方法稱為"ALM",其僅僅為一種方便的縮寫。根據(jù)如上所述的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，在除去十字鉗閉時(shí)給藥ALM。表l列出了2688名患者的特征，表2列出了測量的不同手術(shù)后并發(fā)癥的事件。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>在表2中，將表l中鑒定的患者的臨床結(jié)果制成表。第三欄表示對每個(gè)結(jié)果而言，患者中ALM比例作為標(biāo)準(zhǔn)心臟停搏液患者比例的百分?jǐn)?shù)(即，第二欄位作為一欄的百分?jǐn)?shù))。所有左欄的結(jié)果都是陰性結(jié)果，因此它們的最小化是期望的。表2臨床觀察值<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>可以看出在上述試驗(yàn)設(shè)計(jì)后并發(fā)癥基本上減少了，特別是手術(shù)后的心房顫動(dòng)和對手術(shù)中收縮力的需要。特別地，這些陰性結(jié)果的降低為手術(shù)中的收縮力降低了86°/。；手術(shù)中的起搏降低了64%;手術(shù)中的輸血降低了44%;手術(shù)后的住院時(shí)間降低了21%和手術(shù)后的心房顫動(dòng)降低了91%。應(yīng)當(dāng)理解在本說明書中公開和限定的本發(fā)明延伸至兩種或多種文字或附圖中提及的或從中顯而易見的獨(dú)立特征的所有可替換的組合。所有這些不同的組合都構(gòu)成了本發(fā)明的多個(gè)可替換的方面。權(quán)利要求1.一種減少活性降低期間對組織、器官或細(xì)胞損傷的方法，所述方法包括給藥包括如下組分的組合物鉀通道開放劑/激動(dòng)劑和/或腺苷受體激動(dòng)劑，和局部麻醉劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包括鎂陽離子。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中在給藥前，將所述組合物加熱至至少32°C。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，當(dāng)再灌注器官時(shí)給藥所述組合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述活性降低是醫(yī)學(xué)誘導(dǎo)的。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，當(dāng)在靜止?fàn)顟B(tài)期間灌注器官時(shí)給藥所述組合物。7.才艮據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述器官是心臟，所述活性降低是心臟停搏。8.—種減少心臟手術(shù)后的手術(shù)后纖顫的方法，所述方法包括給藥包4舌如下組分的組合物鉀通道開》文劑/激動(dòng)劑和/或腺苷受體激動(dòng)劑，和局部麻醉劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，在手術(shù)的恢復(fù)期給藥所述纟且合物。10.一種呀用于降低外科手術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)或發(fā)病率的組合物，所述組合物包括鉀通道開放劑/激動(dòng)劑和/或腺苷受體激動(dòng)劑，和局部麻醉劑和鎂陽離子。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其具有的鉀濃度小于約10mM。全文摘要本發(fā)明提供一種減少外科手術(shù)對組織、器官或細(xì)胞損傷的方法，所述方法包括當(dāng)灌注器官時(shí)給藥包括鉀通道開放劑/激動(dòng)劑和/或腺苷受體激動(dòng)劑(例如腺苷)和局部麻醉劑(例如利諾卡因)的組合物。文檔編號A61K33/06GK101500409SQ200680055410公開日2009年8月5日申請日期2006年5月29日優(yōu)先權(quán)日2006年5月29日發(fā)明者杰弗里·菲利普·多布森申請人:低溫藥理有限公司