專利名稱：：包含丁丙諾啡的藥物組合物的制作方法包含丁丙諾啡的藥物組合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于提供全身性鎮(zhèn)痛作用的組合物和方法，更具體地說是涉及向貓、狗和其他哺乳動物經(jīng)耳和透皮給予阿片類鎮(zhèn)痛藥。
背景技術(shù)：
：本文引用的所有專利、專利申請、出版物、測試方法和其他材料均被引入作為參考。疼痛刺激身體的應(yīng)激激素系統(tǒng)并導致發(fā)病和死亡。通過向作用部位滴施阿片類藥物可以在動物中安全地提供疼痛的緩減(鎮(zhèn)痛作用)。阿片類藥物可以提供深度的鎮(zhèn)痛作用并同時使心血管副作用降到最小，其在單獨使用以及在與麻醉藥物結(jié)合使用時都是安全的，并且如果發(fā)生不利事件該類藥物是可逆的。歷史上，已經(jīng)能夠通過全身性注射(皮下注射、肌肉注射或靜脈注射)、硬膜外、鞘內(nèi)(至蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi))、舌下、口服、直腸和透皮給予藥學試劑，包括阿片類藥物，來提供鎮(zhèn)痛作用。除了硬膜外和鞘內(nèi)傳遞外，這些試劑的給藥提供了全身性的藥物傳遞從而產(chǎn)生了鎮(zhèn)痛效果。硬膜外和鞘內(nèi)給藥包括向與疼痛的脊髓傳輸相關(guān)的脊髓中的受體(例如阿片受體)直接給予鎮(zhèn)痛劑，從而避免了全身性暴露于所述藥學試劑中的需要。阿片類藥物引起的鎮(zhèn)痛作用是通過在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)與阿片受體結(jié)合以阻礙疼痛脈沖向更高腦中樞傳送，并因此減弱或阻礙了疼痛的感知而產(chǎn)生的。存在三類4交好地得到了表征(well-characterized)的阿片受體ju、k和A。大部分臨床適用的阿片類藥物是mu激動劑。TORBUGESIC-SA(酒石酸布托啡諾)是美國批準的可用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的獸醫(yī)用產(chǎn)品。布托啡諾是阿片類藥物激動劑/拮抗劑。完全阿片類藥物激動劑，例如氧嗎啡酮、嗎啡、哌替啶和芬太尼可以向動物提供深度的鎮(zhèn)痛作用并且在與麻醉藥物結(jié)合使用時也是安全的。例如，將氳嗎啡酮作為圍術(shù)期鎮(zhèn)痛藥物通過注射給藥途徑用于獸醫(yī)實踐。然而，對于未經(jīng)過獸醫(yī)訓練的動物所有者來說，它們常使用的腸胃外給藥是不可行的。許多阿片類藥物的口服制劑也是可以使用的，但是阿片類藥物激動劑在口服給藥時由于大量的肝首過代謝而具有低的全身性生物利用度。芬太尼已經(jīng)能夠通過具有粘性的填裝有藥物的貼片來進行透皮給藥，但是這樣的貼片是昂貴的并且不便于在有毛皮覆蓋的動物上使用。而且，透皮貼片需要最長達六小時才能獲得治療效果，在這期間鎮(zhèn)痛作用必須通過其他方式來提供。向動物給予阿片類藥物的現(xiàn)有方法除了具有上面討論的缺點之外，過量用藥的可能性以及人類濫用的潛在性也限制了它們在動物中的使用。美國專利第5,589,480號涉及一種通過向皮膚局部給予對引起全身性痛覺缺失無效的量的阿片類鎮(zhèn)痛藥而在發(fā)炎皮膚處引起痛覺缺失的方法。根據(jù)該專利，有效的鎮(zhèn)痛作用必須是在"基本上不向體循環(huán)透皮傳遞阿片類鎮(zhèn)痛藥"的情況下引發(fā)的。美國專利第6,011,022號涉及一種引起皮膚或粘膜組織痛覺缺失的方法，其包括經(jīng)眼給予可影響外周毒蕈堿受體的鎮(zhèn)痛藥，所給予的量對引發(fā)全身性痛覺缺失是無效的，并且借此在基本上沒有向中樞神經(jīng)系統(tǒng)透皮或經(jīng)粘膜傳遞鎮(zhèn)痛藥的情況下引發(fā)皮膚或粘膜組織的痛覺缺失。雖然提到氧嗎啡酮和嗎啡也能夠作為可與毒蕈堿受體激動劑鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合使用的鎮(zhèn)痛藥，但是它們本身并不是毒蕈堿受體激動劑。在本說明書中，"粘膜組織"明確定義為不包括眼結(jié)膜。某些獸醫(yī)用藥物經(jīng)耳途徑的給藥也是已知的，但是其不能用于提供全身性的鎮(zhèn)痛作用。例如，將曱巰咪唑給藥于貓的耳廓以控制曱狀腺機能亢進癥。美國專利第5,543,434號涉及氯胺酮的經(jīng)鼻或經(jīng)眼給藥以控制慢性疼痛。美國專利第6,191,126Bl號是關(guān)于向眼睛給藥以K阿片類藥物激動劑以治療眼部疼痛的。該專利強調(diào)，K阿片類藥物是作用于周邊組織中的受體的，而ju阿片類藥物是通過激活腦中的受體來減輕疼痛的。據(jù)說K阿片類藥物的局部作用是優(yōu)于全身性作用的。因此，該發(fā)明僅適用于治療眼部組織的疼痛，而不是全身性的鎮(zhèn)痛。鑒于現(xiàn)有技術(shù)中的制劑和方法的上述局限性和缺點，以及以上未明確提出的其他的缺陷，顯然本領(lǐng)域中仍需要改善的方法以用于全身性地引發(fā)痛覺缺失。發(fā)明簡介因此，本發(fā)明公開了用于向動物經(jīng)耳或透皮給藥的藥學上可接受的組合物及其使用方法。上述組合物包含丁丙諾啡、包含由水相和有機相組成的溶劑的藥學上可接受的載體系統(tǒng)、至少一種滲透促進劑和，任選地，穩(wěn)定劑、防腐劑、抗氧化劑、增稠劑和/或張力調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的組合物還可以任選地包含非阿片類鎮(zhèn)痛藥，例如非甾體類消炎藥(NSAID)、N-甲基-d-天冬氨酸酯(NMDA)受體拮抗劑、oc-2腎上腺素受體激動劑、鈉通道阻斷劑或瞬時受體電位(TRP)離子通道配體。隨著本發(fā)明的前述和其他的目標、優(yōu)點和特征在下文中變得顯而易見，通過參考以下的對發(fā)明的詳細描述和所附的權(quán)利要求可以更加清楚地理解本發(fā)明的本質(zhì)。附圖簡介圖1是顯示在以0.25-0.50mg/kg的劑量經(jīng)耳給藥以丁丙諾啡制劑后，五只健康貓的丁丙諾啡平均(±1SD)血漿濃度相對于時間的曲線圖。圖2是顯示對進行了除爪操作并用皮下注射美洛昔康，一種FDA批準的貓用術(shù)后鎮(zhèn)痛藥，或經(jīng)耳給藥以丁丙諾啡進行治療后的貓，通過視覺模擬評分(VSA)評價出的平均疼痛的曲線圖。美洛昔康貓用虛線表示并且對于每個時間點均顯示具有+1SD。丁丙諾啡貓用實線表示并且對于每個時間點均顯示具有-1SD。圖3是顯示以0.17-0.35mg/kg或0.35-0.70mg/kg的劑量透皮給藥以丁丙諾啡制劑后，六只健康貓的丁丙諾啡平均血漿濃度相對于時間的曲線圖。以0.17-0.35mg/kg的劑量給藥的貓的數(shù)據(jù)用虛線表示并且對于每個時間點均顯示具有-1SD。以0.35-0.70mg/kg的劑量給藥的貓的數(shù)據(jù)用實線表示并且對于每個時間點均顯示具有+1SD。發(fā)明詳述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，為了實現(xiàn)提供全身性鎮(zhèn)痛這一目的所需的阿片類藥物在體循環(huán)中的有效濃度可以通過經(jīng)耳或透皮給藥途徑獲得。通過使用經(jīng)耳或透皮給藥途徑，避免了阿片類藥物的肝/腸壁(首過)代謝，與口服給藥相比其可以提高生物利用度。本發(fā)明涉及一種用于為哺乳動物例如貓和狗提供全身性鎮(zhèn)痛作用，例如超前鎮(zhèn)痛和圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的阿片類鎮(zhèn)痛產(chǎn)品。本發(fā)明包含至少一種處于藥學上可接受的載體中的阿片類鎮(zhèn)痛藥。本發(fā)明的組合物可物4能夠用于治;-例:。肺瘤形成:'骨關(guān)節(jié)炎、、:癢等相關(guān)的慢性疼痛。術(shù)語"經(jīng)耳"和"通過耳"在本文中可互換使用，其意思是指與耳有關(guān)。如本文中所使用的，"阿片劑"的意思是指阿片的任何制劑或衍生物。術(shù)語"阿片類藥物"是指阿片類劑和類似阿片劑的合成或半合成麻醉藥物。如本文中所使用的，"水相"的意思是指包含水、等滲溶液、緩沖系統(tǒng)和/或可與水混溶的任何溶劑的溶劑體系。如本文中所使用的，"有機相"的意思是指包含可與水混溶或不混溶的任何有機溶劑或溶劑體系的溶劑體系。活性成分包括阿片類鎮(zhèn)痛藥、特別是那些對M阿片受體具有激動劑活性的阿片類鎮(zhèn)痛藥，例如丁丙諾啡、嗎啡、海洛因、哌替啶、美沙酮、埃托啡、利富吩、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、羥考酮、氫可酮、可待因和氧嗎啡酮。丁丙諾啡由于其較寬的安全范圍和較長的活性持續(xù)時間而成為特別優(yōu)選的。在優(yōu)選的實施方案中，所述制劑是長效的，例如按需要每天給藥至多三次。由于其是長效制劑，因此與短效制劑相比，本發(fā)明的一個特另'J的優(yōu)點是減少了給藥頻率，為給藥以產(chǎn)品的人提供了方便。還應(yīng)當了解的是，在一方面，本發(fā)明包括通過經(jīng)耳或透皮給藥，給予動物例如包含如丁丙諾啡的藥學上可接受的組合物來減輕疼痛的方法。定量給藥也可以例如通過向動物的耳或皮膚施加多次或單次滴劑來完成。例如，在劑量為約0.05至約0.1mg/kg的單一劑量的經(jīng)耳給藥之后，丁丙諾啡的血漿濃度在約60分鐘的T,x處獲得了約大于5ng/ml的Cmax,并且在劑量為約0.1至約0.2mg/kg時，在約30分鐘的T咖x處獲得了約大于7ng/ml的C腿。在另一個實例中，在劑量為約0.3至約0.6mg/kg的單一劑量的經(jīng)耳給藥之后，丁丙諾啡的血漿濃度在約90分鐘的Tmax處獲得了約28ng/ml的Cmax,并且在劑量為約0.25至約0.5mg/kg時，在約30分鐘處獲得了約大于10ng/ml的初始峰值，接著在約2小時的Tmax處獲得了約大于12ng/ml的Cmax。在又一個實施方案中，在劑量為約0.35至約0.70mg/kg的單一劑量的透皮給藥之后，丁丙諾啡的血漿濃度在約30分鐘的Tmax處獲得了約10ng/ml的Cmax。當使用的劑量為約0.17至約0.35mg/kg時，在約4小時的Tmax處獲得了約大于3ng/ml的Cmax。還可以使用具有鎮(zhèn)痛活性的阿片類鎮(zhèn)痛藥的代謝物。這樣的代謝物包括，例如，阿片類藥物的具有鎮(zhèn)痛活性的葡糖苷酸和硫酸鹽形式例如嗎啡-6-葡糖苷酸。由于由藥物的不良氣味、低生物利用度或局部鎮(zhèn)痛作用的可能性所產(chǎn)生的潛在的問題，使用上述的阿片類藥物的前藥形式可能是合意的。特別優(yōu)選的前藥形式是其中3-盼羥基被酯化的前藥形式。適用于本發(fā)明的前藥衍生物的例子包括美國專利第4,668,685和4,673,679中/>開的那些前藥衍生物，以上兩項專利均轉(zhuǎn)讓給了杜邦公司(DuPont)。在另一個實施方案中，本發(fā)明允許含有非阿片類鎮(zhèn)痛藥，例如NSAID。優(yōu)選的NSAIDs包括阿西美辛、乙酰水楊酸(阿司匹林)、阿明洛芬、苯嚼洛芬、布氯酸、卡洛芬、塞來昔布、環(huán)氯茚酸、德拉昔布、雙氯芬酸、二氟尼柳、安乃近、依托度酸、非諾洛芬、芬替酸、非羅克西(firocoxib)、氟羅布芬、氟滅酸、氟苯柳、氟尼辛、氟洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、伊索昔康、酮洛芬、酮咯酸、曱氯滅酸、甲滅酸、美洛昔康、咪洛芬、萘丁美酮、萘普生、尼氟酸、奧沙普秦、奧西平酸、保泰松、吡羅昔康、吡洛芬、普拉洛芬(pmm叩rofen)、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、替泊沙林、噻洛芬酸、硫平酸、托芬那酸、托美丁、硫嗯洛芬(trioxaprofen)、齊多美辛或佐美酸，它們的藥學上可接受的鹽以及它們的混合物。特別優(yōu)選的NSAIDs包括卡洛芬、德拉昔布、依托度酸、非羅克西、氟尼辛、酮洛芬、美洛昔康和替泊沙林。優(yōu)選的NMDA受體拮抗劑包括美金剛、氯胺酮、替來他明和它們的藥學上可接受的鹽以及它們的混合物。特別優(yōu)選的NMDA受體拮抗劑是氯胺酮。優(yōu)選的a-2-腎上腺素受體激動劑包括可樂定、地托咪定、右美托咪定、法多咪定(fadolmidine)、美托咪定、莫索尼定、羅米非定、曱苯噻嗪和它們的藥學上可接受的鹽以及它們的混合物。特別優(yōu)選的a-2-腎上腺素受體激動劑包括地托咪定和曱苯漆。秦。優(yōu)選的鈉通道阻斷劑包括苯佐卡因、布比卡因、拉莫三口泰、左布比卡因(levobupivicaine)、利多卡因、奧布卡因、丙胺卡因、丙美卡因、羅比卡因(r叩ivicaine)和它們的藥學上可接受的鹽以及它們的混合物。特別優(yōu)選的鈉通道阻斷劑包括布比卡因和利多卡因。通常本發(fā)明的制劑在經(jīng)耳或透皮可接受載體中含有約0.1至約10%的阿片類藥物?？梢愿淖儼⑵愃幬锏牧恳愿淖儎┝矿w積和/或劑量方案。第二鎮(zhèn)痛藥，例如NSAID的量將取決于與阿片類藥物的協(xié)同作用和生物利用度，并且將由滴定實現(xiàn)。本發(fā)明的組合物可以采用多種形式。例如，它們可以是凝膠、液體或軟膏。組合物中所使用的溶劑由水和有機相組成。用于制劑的合適的溶劑包括，但不限于，甘油基縮曱醛，二甲基甲酰胺，N-甲基-口比咯烷酮，2-吡咯烷酮，乙二醇，丙二醇，聚乙二醇，二乙基異山梨醇，水，乙醇，異丙醇，1,2-丙二醇，甘油，檸檬酸三乙酯，苯甲醇，二甲基異山梨醇，CVC9亞烷基二醇例如丁二醇、戊二醇、新戊二醇、丙二醇、二甘醇，單乙醚或類似化合物例如二C2-C5亞烷基二醇，單C廣C4烷基醚如一縮二丙二醇、單丙醚、單丙醚和單乙醚。優(yōu)選的溶劑包括2-吡咯烷酮、甘油基縮甲醛、二甲基甲酰胺、N-甲基-口比咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇、二乙基異山梨醇、乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、甘油、檸檬酸三乙酯、苯甲醇、二甲基異山梨醇和水。特別優(yōu)選的溶劑是丙二醇。優(yōu)選地，所述溶劑以按制劑重量計最高達約80%的量存在。更優(yōu)選地，所述溶劑以占制劑重量約10%至約75%的量存在。合適的滲透促進劑可以包括親脂性和/或親水性組分。合適的滲透促進劑可以是，例如醇、非離子增溶劑或乳化劑。合適的滲透促進劑包括，但不限于，乙二醇、丙二醇、二曱亞砜(DMSO)、二曱基聚硅氧烷(DMPX)、油酸、辛酸、異丙醇、l-辛醇、乙醇(變性的或無水的)、苯甲醇以及除曱醇以外的其他藥品級醇或無水醇。其他的滲透促進劑包括水，亞砜及類似化學品例如DMSO、二甲基乙酰胺(DMA)、二曱基甲酰胺(DMF)等，氮酮及相關(guān)化合物，吡咯烷酮例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、2-吡咯烷酮(2-pyrro1)等，脂肪醇、脂肪酸及相關(guān)結(jié)構(gòu)例如油醇、油酸、亞油酸、肉豆蔻酸異丙酯等，醇和二醇例如乙醇、丙二醇、月桂醇酯、月桂醇等，丙二醇酯例如丙二醇單月桂酸酯，表面活性劑例如十二烷硫酸鈉(SLS)等，尿素，精油，薛烯及萜類化合物例如薄荷醇、桉葉油、1,8-桉葉油素等，磷脂及溶劑和相關(guān)化合物例如transcutol(乙氧基一縮二乙二醇)等。優(yōu)選的滲透促進劑是薄荷醇、醇類、苯甲醇、乙醇、水、乙二醇、丙二醇酯、丙二醇單月桂酸酯、月桂醇酯或月桂醇。載體粘度可以通過使用多種其他的試劑來根據(jù)需要增加或降低。增粘劑可以是水分散性酸聚合物、多糖樹膠和/或它們的混合物。用于本發(fā)明組合物的合適的增粘劑包括，但不限于，聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮硫酸鎂、丙二醇、羊毛脂、甘油、羥丙基纖維素以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適于在耳中使用的其他試劑。優(yōu)選的增粘劑是羥丙基纖維素。適用于本發(fā)明組合物中的乳化劑包括，例如聚乙二醇(PEG)30二聚羥基硬脂酸酯(例如，可由ICISurfactants,Wilmington,DE獲得的ARLICELP135),PEG-40硬脂酸酯脫水山梨醇油酸酉旨(例如可由Croda，Inc.,Parsippany,NJ獲得的CRILL4),聚山梨醇酯80(例如可由ICISurfactants獲得的TWEEN80)。有機溶液的一個組分是由下列化合物組成的溶劑，所述化合物例如是適合用于有機溶液的表面活性劑，其包括但不限于，單酸甘油酯或類似化合物例如單油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單山崳酸甘油酯、單二十碳二烯酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯或其他的脂肪酸單取代的甘油酯。用于有機溶液的合適的成膜劑包括，但不限于，可充當增稠劑的聚丙烯酰胺或其他類似化合物，例如其他的丙烯酰胺共聚物、聚丙烯酸酯共聚物、纖維素聚合物及共聚物、和聚乙烯吡咯烷酮聚合物及共聚物。根據(jù)需要可以向本發(fā)明組合物中加入其他的任選的惰性成分。這樣的成分包括，但不限于，防腐劑、螯合劑、抗氧化劑和穩(wěn)定劑。示例性的防腐劑包括，但不限于，BHT、對羥基苯甲酸曱酯(尼泊金甲酯)和對羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)。還應(yīng)該了解，本發(fā)明的制劑在另一個實施方式中自身就具有防腐性。示例性的螯合劑包括，但不限于，乙二胺四乙酸鈉。示例性的抗氧化劑包括，但不限于，丁羥基大茴香醚(BHA)、BHT和單硫代甘油鈉。用于防止本發(fā)明制劑中的任何活性成分降解的優(yōu)選穩(wěn)定劑包括，但不限于，BHT、BHA、單硫代甘油鈉、對鞋基苯甲酸曱酯(methylp-hydroxybenzoate)(對羥基苯曱酸甲酯(尼泊金甲酯))和對羥基苯甲酸丙酯(propylp-hydroxybenzoate)(羥苯丙酯(尼泊金丙酯))。其他優(yōu)選的穩(wěn)定劑包括，但不限于，檸檬酸三乙酯、USP、NF、乙酸、冰醋酸、富馬酸、鹽酸、稀鹽酸、蘋果酸、硝酸、磷酸、稀磷酸、硫酸和酒石酸。用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的穩(wěn)定劑包括，但不限于，濃度為約5%或更少的BHT、BHA、單硫代甘油鈉或檸檬酸，以及濃度為約0.1%至2%w/v的單硫代甘油。優(yōu)選地，將本發(fā)明組合物的pH調(diào)節(jié)至能夠使丁丙諾啡或鹽酸丁丙諾啡保持溶解的程度。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物的pH在約3至約10之間，優(yōu)選地為約3.5至約6?？梢约尤脒m當?shù)木彌_劑來保持pH。合適的緩沖劑包括，但不限于，氯化鉀、磷酸鈉或磷酸鉀(一堿價的和二石咸價的)、醋酸鈉或醋酸鉀、硼酸鈉或硼酸鉀(例如四硼酸鈉十水合物)、種檬酸鈉或檸檬酸鉀、氫氧化鈉或氬氧化鉀以及它們的等價物或混合物，弱酸例如醋酸、硼酸和^疇酸。為了制備本發(fā)明組合物，將載體或一部分載體加入到混合容器中，接著加入其余的賦形劑和活性物質(zhì)?；旌匣旌衔镏敝了泄腆w均;波溶解或懸浮。如果需要可以加入額外的溶劑以使組合物達到最終體積。還可以向容器中加入添加劑，例如以上所列出的那些添加劑，并將其混入制劑中(添加的順序并不重要)。施用制劑后，存在于組合物中的阿片類藥物得到全身性地吸收。本發(fā)明方法的一個優(yōu)點在于其能夠提供快速的初始吸收并伴隨著有些延遲的釋放從而便于活性藥物的連續(xù)吸收，因此與靜脈注射或其他腸胃外給藥途徑相比，本發(fā)明方法提供了更好的藥代動力學分布。給予本發(fā)明組合物后，鎮(zhèn)痛作用在給藥30分鐘內(nèi)開始起作用，并且鎮(zhèn)痛作用的持續(xù)時間通常持續(xù)長達至少8小時。本發(fā)明的另一個優(yōu)點在于一些制劑似乎具有快速吸收階段和延長的平穩(wěn)階段(緩慢吸收階段)。因此，上述合乎需要的特征可以由單一制劑獲得。本發(fā)明的其他優(yōu)點在于疼痛的動物和/或使用阿片劑的動物可能具有攻擊性的事實。因此，本發(fā)明的給藥方式具有動物管理者不必接近動物的口/齒，即增加了動物管理者的安全性的優(yōu)點。其他:優(yōu)點，'例如便于獸醫(yī)i作人員;動5所有者給藥，、副作用i少等。在發(fā)生不利事件的情況下，阿片類藥物的活性能夠通過給予阿片類藥物拮抗劑，例如納洛酮而得到逆轉(zhuǎn)。人們相信給藥途徑可以改善許多當口服給藥時需經(jīng)歷肝首過代謝和胃腸降解的鎮(zhèn)痛藥，例如阿片類藥物的生物利用度。給藥途徑可能給上述化合物的代謝帶來有利的影響。適當?shù)膭┝靠梢愿鶕?jù)動物的重量來確定。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的，如果腎或肝功能受損，則可能需要減少藥物劑量，以便由此來降低藥物的排出量。本發(fā)明組合物可以以多種形式進行包裝。優(yōu)選地，制劑是以單次劑量、單次使用單位的形式進行包裝的。這種單次劑量的包裝克服了多倍劑量制劑的細菌污染的問題并且將意外的嚴重過度給藥的可能性降至最小。給出以下實施例的目的是為了舉例說明本發(fā)明，不應(yīng)將其理解為是對本發(fā)明的范圍或精神的限制。實施例l一經(jīng)耳成分濃度w/w鹽酸丁丙諾啡1.62%(游離石成當量)(1.50%)羥基丙基纖維素GF0.50%苯曱醇5%純化水20%BHT0.05%醇USP/BP200標準15%丙二醇單月桂酸酯20%丙二醇，適量38%本實施例可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來制備。在一個具體的實施方案中，制劑可以在由有機相系統(tǒng)和水相系統(tǒng)組成的兩種不同溶劑系統(tǒng)中制備并儲存，將兩種系統(tǒng)中的制劑混合即可獲得最終的制劑。實施例2向五只健康的貓給予劑量為0.25-0.50mg/kg的實施例1中的制劑。在給藥前O時，以及接著在給藥后0.25，0.5,1,1.5,2,4,6,8和24小時時抽取一系列的血樣。才艮道并以曲線圖的方式表示丁丙諾啡血漿濃度(ng/mL)與時間的關(guān)系。結(jié)果顯示于圖1中。兩個血漿峰值是明顯的——第一個是在90分鐘處出現(xiàn)的，為約4ng/mL,而第二個是在8小時處出現(xiàn)的，為約5ng/mL。這些數(shù)據(jù)顯示，實施例1中所描述的制劑的益處在于給藥后不久就可在血漿中檢測到丁丙諾啡，這表明之前已出現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用。第二，出現(xiàn)在給藥后約8小時處的血漿峰值表明鎮(zhèn)痛作用是持久的。實施例3在如下所述的研究中使用十四只健康的貓來評價實施例1中所描述的制劑的鎮(zhèn)痛特性。將貓置于全身麻醉狀態(tài)下并由執(zhí)照獸醫(yī)對其兩側(cè)前肢進行甲切除術(shù)(除爪)。在引發(fā)麻醉之前，使六只貓接受皮下注射美洛昔康(0.3mg/kg),該藥物在美國被批準可用作貓用術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物。對八只貓給予劑量為0.6mg/kg的實施例1中所描述的丁丙諾啡制劑。在外科手術(shù)后，利用視覺模擬評分(VAS)在0.5,1,2,3,4,6,87和24小時評價所有貓的疼痛病征。報道并以曲線圖的方式表示用美洛昔康或丁丙諾啡治療后的貓的平均VAS與手術(shù)后時間的關(guān)系。結(jié)果顯示于圖2中。這些數(shù)據(jù)表明實施例1中所描述的制劑的手術(shù)后鎮(zhèn)痛分布與FDA批準的貓用術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的分布類似。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>本實施例可以才艮據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來制備。在一個具體的實施方案中，制劑可以在由有機相系統(tǒng)和水相系統(tǒng)組成的兩種不同溶劑系統(tǒng)中制備并儲存，將兩種系統(tǒng)中的制劑混合即可獲得最終的制劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>本實施例可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來制備。在一個具體的實施方案中，制劑可以在由有機相系統(tǒng)和水相系統(tǒng)組成的兩種不同溶劑系統(tǒng)中制備并儲存，將兩種系統(tǒng)中的制劑混合即可獲得最終的制劑。實施例6向六只健康的貓給藥以實施例5中的制劑，其中一次使用0.17-0.35mg/kg的劑量，接著再使用0.35-0.70mg/kg的劑量。在每次給藥后，在給藥前0時，接著在給藥后0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,10,24和32小時時抽取一系列的血樣。報道并以曲線圖的方式表示丁丙諾啡血漿濃度(ng/mL)與時間的關(guān)系。結(jié)果顯示于圖3中。這些數(shù)據(jù)顯示，實施例5中所描述的制劑的益處在于透皮給藥后不久就可在血漿中檢測到丁丙諾啡，這表明之前已出現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用。第二，在給藥后長達32小時時仍可檢測到血漿含量，這表明鎮(zhèn)痛作用是持久的。盡管本文已經(jīng)對本發(fā)明的某些目前優(yōu)選的實施方式進行了描述，但對本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員來說顯而易見的是可以在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下對所描述的實施方式進行改變和改進。因此，本發(fā)明意圖僅受所附權(quán)利要求所要求的范圍和適用法規(guī)的限制。權(quán)利要求1.一種用于向動物進行經(jīng)耳給藥的藥學上可接受的組合物，其包含丁丙諾啡、包含由水相和有機相組成的溶劑的藥學上可接受的載體系統(tǒng)以及至少一種滲透促進劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥學上可接受的組合物，其中所述滲透促進劑包括親脂性和/或親水性組分。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥學上可接受的組合物，其中所述滲透促進劑選自足以促進丁丙諾啡的滲透的量的丙二醇酯、薄荷醇、醇、二醇或水。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥學上可接受的組合物，其中所述二醇是丙二醇單月桂酸酯。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥學上可接受的組合物，其中所述醇選自乙醇、月桂醇和月桂醇酯。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥學上可接受的組合物，其中所迷醇是月桂醇酯。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥學上可接受的組合物，其中所述溶劑選自2-吡咯烷酮、甘油基縮曱醛、二甲基甲酰胺、N-曱基-吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇、二乙基異山梨醇、乙醇、異丙醇、1,2-丙二醇、甘油、檸檬酸三乙酯、苯曱醇、二甲基異山梨醇和水。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥學上可接受的組合物，其中所述溶劑是丙二醇。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥學上可接受的組合物，其中所述組合物的pH為約3至約10。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥學上可接受的組合物，其進一步包含穩(wěn)定劑。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥學上可接受的組合物，其中所述穩(wěn)定劑選自BHT、BHA和單硫代甘油鈉。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥學上可接受的組合物，其進一步包含防腐劑。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥學上可接受的組合物，其中所迷防腐劑選自BHT、對羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)和對羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)。14.根據(jù)權(quán)利要求1所迷的藥學上可接受的組合物，其進一步包含增粘劑和/或抗氧化劑。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥學上可接受的組合物，其中所述增粘劑選自水分散性酸聚合物、多糖樹膠和/或它們的混合物。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥學上可接受的組合物，其中所述增粘劑是羥丙基纖維素。17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥學上可接受的組合物，其中所述抗氧化劑選自BHT、BHA和單石克代甘油鈉。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥學上可接受的組合物，其進一步包含非阿片類鎮(zhèn)痛藥。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥學上可接受的組合物，其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥選自阿西美辛、乙酰水楊酸(阿司匹林)、阿明洛芬、苯嚼洛芬、布氯酸、卡洛芬、塞來昔布、環(huán)氯茚酸、德拉昔布、雙氯芬酸、二氟尼柳、安乃近、依托度酸、非諾洛芬、芬替酸、非羅克西(firocoxib)、氟羅布芬、氟滅酸、氟苯柳、氟尼辛、氟洛芬、氟吡洛芬、吲哚洛芬、伊索昔康、酮洛芬、酮咯酸、甲氯滅酸、曱滅酸、美洛昔康、咪洛芬、萘丁美酮、萘普生、尼氟酸、奧沙普秦、奧西平酸、保泰松、吡羅昔康、吡洛芬、普拉洛芬(pram叩rofen)、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、替泊沙林、p塞洛芬酸、硫平酸、托芬那酸、托美丁、硫嚼洛芬(tnoxaprofen)、齊多美辛、佐美酸和它們的藥學上可接受的鹽以及它們的混合物。20.—種通過經(jīng)耳給予權(quán)利要求1的藥學上可接受的組合物中的丁丙諾啡在動物中引發(fā)痛覺缺失的方法。21.—種通過經(jīng)耳給予丁丙諾啡在動物中引發(fā)全身性痛覺缺失的方法。22.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述痛覺缺失持續(xù)至少約8小時。23.—種通過經(jīng)耳給予丁丙諾啡以在動物中引發(fā)全身性痛覺缺失的方法，其中在約0.05至約0.6mg/kg的劑量下，在動物中獲得了Cmax為約5ng/ml至約28ng/ml，并且Tmax為約0.5小時到約2小時的丁丙諾啡水平。24.—種用于向動物進行透皮給藥的藥學上可接受的組合物，其包含丁丙諾啡、包含由水相和有機相組成的溶劑的藥學上可接受的載體系統(tǒng)以及至少一種滲透促進劑。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥學上可接受的組合物，其中所述滲透促進劑包括親脂性和/或親水性組分。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥學上可接受的組合物，其中所述滲透促進劑選自足以促進丁丙諾啡的滲透的量的丙二醇酯、薄荷醇、醇、二醇和7JC。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥學上可接受的組合物，其中所述二醇是丙二醇單月桂酸酯。28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥學上可接受的組合物，其中所述醇選自乙醇、月桂醇和月桂醇酯。29.根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥學上可接受的組合物，其中所述滲透促進劑是薄荷醇。30.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥學上可接受的組合物，其中所述溶劑選自2-吡咯烷酮、甘油基縮甲醛、二曱基甲酰胺、N-甲基-p比咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇、二乙基異山梨醇、乙醇、異丙醇、1,2-丙二醇、甘油、擰檬酸三乙酯、苯甲醇、二曱基異山梨醇和水。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的藥學上可接受的組合物，其中所述溶劑是丙二醇。32.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥學上可接受的組合物，其中所述組合物的pH為約3至約10。33.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥學上可接受的組合物，其進一步含有增粘劑、防腐劑和/或抗氧化劑。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥學上可接受的組合物，其中所述增粘劑選自水分散性酸聚合物、多糖樹膠和/或它們的混合物。35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的藥學上可接受的組合物，其中所述增粘劑是羥丙基纖維素。36.根據(jù)權(quán)利要求33所迷的藥學上可接受的組合物，其中所述防腐劑選自BHT、對羥基苯曱酸曱酯(尼泊金甲酯)和對羥基苯曱酸丙酯(尼泊金丙酯)。37.根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥學上可接受的組合物，其中所述抗氧化劑選自BHT、BHA和單硫代甘油鈉。38.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥學上可接受的組合物，其進一步包含非阿片類鎮(zhèn)痛藥。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的藥學上可接受的組合物，其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥選自阿西美辛、乙酰水楊酸(阿司匹林)、阿明洛芬、苯嗯洛芬、布氯酸、卡洛芬、塞來昔布、環(huán)氯茚酸、德拉昔布、雙氯芬酸、二氟尼柳、安乃近、依托度酸、非諾洛芬、芬替酸、非羅克西(firocoxib)、氟羅布芬、氟滅酸、氟苯柳、氟尼辛、氟洛芬、氟吡洛芬、吲哚洛芬、伊索昔康、酮洛芬、酮咯酸、甲氯滅酸、甲滅酸、美洛昔康、咪洛芬、萘丁美酮、萘普生、尼氟酸、奧沙普秦、奧西平酸、保泰松、吡羅昔康、吡洛芬、普拉洛芬(pramoprofen)、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、替泊沙林、噻洛芬酸、硫平酸、托芬那酸、托美丁、硫嗯洛芬(trioxaprofen)、齊多美辛、佐美酸和它們的藥學上可接受的鹽以及它們的混合物。40.—種通過透皮給予權(quán)利要求24的藥學上可接受的組合物中的丁丙諾啡在動物中引發(fā)痛覺缺失的方法。41.一種通過透皮給予丁丙諾啡在動物中引發(fā)全身性痛覺缺失的方法。42.權(quán)利要求41所述的方法，其中所述痛覺缺失持續(xù)至少約8小時。43.—種通過透皮給予丁丙諾啡在動物中引發(fā)痛覺缺失的方法，其中在約0.17至約0.70mg/kg的劑量下，在動物中獲得了Cmax為約3ng/ml至約10ng/ml,Tmax為約30分鐘至約4小時的丁丙諾啡水平。全文摘要本發(fā)明公開了一種通過經(jīng)耳或透皮給予阿片類藥物來向貓、狗和其他小動物提供全身性痛覺缺失作用的方法。本發(fā)明還公開了用于上述方法的組合物。文檔編號A61P29/00GK101312730SQ200680043452公開日2008年11月26日申請日期2006年11月16日優(yōu)先權(quán)日2005年11月21日發(fā)明者A·溫加爾敦,R·D·西蒙斯,李于平申請人:謝爾英·普勞有限公司