專利名稱：：天然生物可降解的基質(zhì)及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及天然生物可降解的基質(zhì)及其醫(yī)療用途?？梢詫⑸锘钚詣┌谠摶|(zhì)中以給患者提供治療效果。
背景技術(shù)：
：最近，藥物洗出性支架(DES)在經(jīng)皮冠狀介入中的應(yīng)用受到了非常大的關(guān)注。DES是將生物活性劑提供或釋放到其環(huán)境(例如冠狀動脈的腔壁)中的醫(yī)療器械。一般來說，生物活性劑可以通過表面修飾與醫(yī)療器械的表面結(jié)合、包埋在聚合物材料(基質(zhì)-類型)內(nèi)并且從聚合物材料(基質(zhì)-類型)中釋放、或被載體(貯庫-類型)包圍并且通過載體(貯庫-類型)釋放。在這類應(yīng)用中的聚合物材料應(yīng)最佳地起生物惰性屏障的作用并且在體內(nèi)應(yīng)不誘導(dǎo)額外的炎癥。然而，聚合物的分子量、孔隙率、暴露在醫(yī)療器械上的涂層的較大百分比和聚合物涂層的厚度可能引起對醫(yī)療器械的不良反應(yīng)。另一種從醫(yī)療器械的表面遞送生物活性劑的方法是通過使用含有生物可降解的聚合物如聚乳酸的涂層。當涂層降解時，生物活性劑從器械的表面釋放。雖然在大量的文獻中描述了包含聚乳酸的生物可降解的涂層，例如美國專利6，258，121，但是對于改進的涂層和涂層材料仍然存在需求。關(guān)于生物可降解材料的使用存在一些擔心，擔心生物可降解的材料降解成體內(nèi)通常不存在的物質(zhì)，或者在體內(nèi)以特別低水平存在的物質(zhì)。由于它們在體內(nèi)的存在或濃度，這些類型生物可降解的材料具有降解成引起體內(nèi)不需要的副作用的產(chǎn)物的可能。這些不需要的副作用可能包括免疫反應(yīng)、降解產(chǎn)物在肝中的毒性聚積或者在體內(nèi)引發(fā)或激發(fā)對細胞或組織的其它不良作用。另一個問題是，由于天然材料固有的變異，一些生物可降解的材料的制備物可能不會以一致的純度獲得。這至少與衍生自動物源的生物可降解的材料有關(guān)。生物可降解的材料的制備物的不一致性可以導(dǎo)致有問題的涂層。還希望提供生物可降解的藥物遞送涂層，其容易制備、成本有效，并且它相對于從生物可降解涂層遞送的藥物的類型和數(shù)量提供了廣范圍的柔性。本發(fā)明的其它方面涉及聚合物涂層給醫(yī)療物品提供密封功能的用途。生物可降解的密封組合物已經(jīng)用在了有多孔表面的物品上，如與可植入的醫(yī)療物品有關(guān)的織物。密封涂層最初賦予多孔表面在一段時間對流體不滲透。然而，由于封閉劑材料降解，被機體吸收，參與組織修復(fù)的細胞浸潤多孔材料并取代封閉劑材料。因此，經(jīng)過一段時間，新形成的組織取代了涂敷的封閉劑的原始功能。移植物這些材料在體內(nèi)可以被吸收。'血凝固蛋白質(zhì)纖維蛋白、也被用作封閉劑材料。盡管它們的用途，但使用這些類型的封閉劑材料存在缺點和擔心，一個特別的問題是，由于在它們生產(chǎn)中固有的批次和批次間的變化，難以生產(chǎn)出一致的密封組合物。在很多情況下，封閉劑技術(shù)中所用的膠原蛋白是從非人類動物源如牛源中獲得的。在這些情況下，存在這樣的可能牛膠原蛋白制備物可能含有不需要的污染物，該污染物對于引入人受試者中是不合乎需要的。不需要的污染物的一個實例是導(dǎo)致牛海綿樣腦病(BSE)的朊病毒顆粒。BSE，也稱為瘋牛病，是一類被稱為可傳染的海綿樣腦病，或TSEs(因為腦部的變質(zhì)部位看起來像海綿而命名)的進行性神經(jīng)學(xué)疾病之一。已經(jīng)報道了多種形式的TSE，包括綿羊中的綿羊瘙癢病以及麋鹿和長耳鹿中的慢性消耗性疾病。通常認為再循環(huán)動物部分的使用導(dǎo)致綿羊中綿羊瘙癢病與瘋牛病的交叉物種污染，并且攝食被污染的牛肉和牛制品導(dǎo)致這種疾病的人類變體，克羅伊茨費爾特-雅各布病(CJD)。另外的擔心是來自動物源的制備物可能提供其它不需要的污染物，如抗原因子。這些抗原因子可能在植入物品的附近促進局部化的免疫反應(yīng)，并妨害其功能。這些因子還可以引起感染以及局部的炎癥。盡管合成材料可以用于制備醫(yī)療組合物，但這些合成材料具有降解成非天然存在的產(chǎn)物的可能。在植入位點處或植入位點周圍，這些非天然存在的產(chǎn)物對生物可能至少部分地有毒或致免疫性，并且引起炎癥，以及感染'
發(fā)明內(nèi)容概述一方面，本發(fā)明提供了用于制備生物可降解的涂層的組合物和方法，所述涂層對于涂敷可植入的醫(yī)療器械如支架和導(dǎo)管的表面特別有用，并能從該器械表面釋放生物活性劑。這些涂層組合物包含天然生物可降解的材料，作為可以交聯(lián)形成可從中釋放出或保留治療性物質(zhì)如藥物、生物分子或細胞(在本文中被稱為"生物活性劑")的基質(zhì)的組分。在本發(fā)明的一些實施方案中，生物活性劑存在于生物可降解的基質(zhì)中，并可從其中釋放；在其它實施方案中，生物活性劑存在于生物可降解的微粒中，該微粒固定在基質(zhì)中。在本發(fā)明的其它方面，天然生物可降解的材料用于制備物品，如可植入體內(nèi)或在體內(nèi)形成(例如，通過在原位形成)的物品。在一些方面，所述物品可以是無定形的，如通過使用體內(nèi)形成基質(zhì)的組合物，在體內(nèi)或機體的一部分中形成的天然生物可降解的材料的聚合塊。其它方面，本發(fā)明提供了由天然生物可降解的材料制成的物品，其中所述物品具有確定的結(jié)構(gòu)，并且其中所述物品可被植入體內(nèi)(如絲)。這類物品在本文中被稱的"醫(yī)療植入物"。具有確定結(jié)構(gòu)的醫(yī)療植入物可通過任何適宜的方法形成，包括模壓、擠出、成型、切割、鑄造等。物品可用于一種或多種目的，如用于在機體的局部釋放或保留生物活性劑。例如，所述物品可能是一種包含生物活性劑的醫(yī)療植入物或儲存物(depot)。該物品還可給機體的一部分提供一種或多種機械或物理性質(zhì)。例如，天然生物可降解的材料可包括在用于形成生物可降解的醫(yī)療器械如支架的組合物中。在一些方面，所述物品，如體內(nèi)形成的基質(zhì)，用于治療許多醫(yī)學(xué)病癥或適應(yīng)癥中的任何一種或多種的方法中，包括恢復(fù)、改善和/或促進組織生長或功能，尤其是用于矯形、牙齒和骨移植物應(yīng)用的方法。觸來提供:此基質(zhì)可恢i或改善組織生長或功;，通過;如促進^允許在基質(zhì)之間和基質(zhì)內(nèi)形成新的組織。對組織的效應(yīng)可由生物可降解的材料本身或生物可降解的材料與一種或多種可存在于基質(zhì)中和/或從基質(zhì)釋放的生物活性劑聯(lián)合引起。可影響組織功能的示范性生物活性劑包括肽，如參與組織修復(fù)過程中和屬于EGF、FGF、PDGF、TGF-p、VEGF、PD-ECGF或IGF族的肽，并且還包括衍生自骨形態(tài)發(fā)生蛋白2或BMP-2的肽。所述生物活性劑還可能是細胞，如血小板。另一方面，本發(fā)明提供基于生物可降解的基質(zhì)的性質(zhì)將生物活性劑遞送給受試者的方法，該方法包括提供含有天然生物可降解的材料的基質(zhì)和該基質(zhì)內(nèi)包埋的生物活性劑的步驟。該基質(zhì)具有表面并且移植或固定于受試者體內(nèi)。該方法的另一個步驟包括讓該表面與酶接觸。基質(zhì)的結(jié)構(gòu)防止該酶進入該基質(zhì)。然而，該酶在表面降解該基質(zhì)并且在該基質(zhì)降解時生物活性劑從基質(zhì)釋放。該基質(zhì)提供用于以零級釋放速率遞送一種或多種生物活性劑給受試者的改良方法。在更具體的方面，在所述的提供步驟中，基質(zhì)包含交聯(lián)的可通過酶進行生物降解的聚合物。該基質(zhì)具有可以排阻選自糖酶(例如多糖酶)、蛋白酶、核酸酶和脂酶的酶的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療受試者中的醫(yī)學(xué)病況(condition)的方法。在這種方法中，醫(yī)療物品的結(jié)構(gòu)性質(zhì)用于治療所述病況。在該物品中不需要生物活性劑，但是如果需要則可以包括。該方法包括給受試者在靶標位置提供含有天然生物可降解的材料的可植入物品的步驟。該物品具有表面，以及用于治療乾標位置處的病況的結(jié)構(gòu)。該方法還包括保持該物品于靶標位置一段足以治療所述疾況的時間的步驟。在該保持步驟中，允許酶與該物品接觸。該基質(zhì)的結(jié)構(gòu)防止該酶進入物品，但是酶在表面降解該物品。該方法可以用于治療病況，例如冠心病。在許多情形中，該物品可以在體內(nèi)完全降解。在更具體的方面，在所述的提供步驟中，基質(zhì)包含交聯(lián)的可通過酶進行生物降解的聚合物。在本發(fā)明的一些方面，形成基質(zhì)的天然生物可降解的材料是天然生物可降解的聚合物。天然生物可降解的聚合物包括從天然來源，例如植物或動物獲得的聚合物和/或聚合物衍生物。聚合物基質(zhì)可以通過將生物可降解的聚合物偶合在一起形成。在本發(fā)明的一些方面，該基質(zhì)用天然生物可降解的多糖形成。例如，在制備涂層或物品中，將多個天然生物可降解的多糖通過該天然生物可降解的多糖上懸垂的偶合基團相互交聯(lián)(即，一個或多個偶合基團與多糖化學(xué)結(jié)合)。在一些方面，天然生物可降解的多糖上的偶合基團是可聚合的基團。在自由基聚合反應(yīng)中，可聚合的基團可以將組合物中的天然生物可降解的多糖交聯(lián)在一起，因而形成天然生物可降解的多糖基質(zhì)，該基質(zhì)可以成為涂層的一部分、體內(nèi)形成的基質(zhì)或醫(yī)療植入物的主體構(gòu)件。在此描述的天然生物可降解的多糖是可以相互結(jié)合形成基質(zhì)的非合成多糖，形成的基質(zhì)可以用作涂層或物品，例如，醫(yī)療植入物或體內(nèi)形成的基質(zhì)。天然生物可降解的多糖也可以經(jīng)酶促降解，但是提供了這樣的優(yōu)勢其通常是非酶促水解穩(wěn)定的。這對于生物活性劑遞送特別有利，因為在本發(fā)明的一些方面提供能在酶-介導(dǎo)的降解條件下而不是通過擴散釋放生物活性劑的涂層或物品。因此，生物活性劑從本發(fā)明的涂層或物品釋放的動力學(xué)在根本上不同于用合成的生物可降解的材料(例如聚交酯類)制備的涂層的動力學(xué)。可用于在受試者中的靶標位置處治療病況的生物可降解的物品的實例包括生物可降解的支架。示例性的天然生物可降解的多糖包括直鏈淀粉、麥芽糖糊精、支鏈淀粉、淀粉、葡聚糖、透明質(zhì)酸、肝素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸乙酰肝素、硫酸角質(zhì)素、硫酸葡聚糖、多硫酸戊聚糖和脫乙酰殼多糖。優(yōu)選的多糖是具有少量或沒有分支的低分子量聚合物，例如源于淀粉制備物和/或淀粉制備物中發(fā)現(xiàn)的那些，例如直鏈淀粉和麥芽糖糊精。由于直鏈淀粉和麥芽糖糊精聚合物的特別效用，在一些方面使用平均分子量為500,000Da或更小、250,000Da或更小、100,000Da或更小、或50，000Da或更小的天然生物可降解的多糖。在一些方面，天然生物可降解的多糖具有500Da或更高的平均分子量。在一些方面，天然生物可降解的多糖具有范圍為約1000Da至10，000Da的平均分子量。特殊分子量的天然生物可降解的多糖可以商業(yè)獲得或可以例如通過酸水解和/或酶促降解天然生物可降解的多糖制劑，例如淀粉而制備。使用特殊大小范圍內(nèi)的天然生物可降解的多糖的決定可以取決于一些因素，例如涂層組合物的物理特征(例如粘度)、涂層降解的期望速率、涂層組合物中其它任選部分的存在(例如生物活性劑等)等。根據(jù)本發(fā)明的一些方法和組合物使用的天然生物可降解的多糖很容易以低的成本得到和/或容易用確定了的技術(shù)制備。這提供了一種涂覆和制造醫(yī)療物品的成本有效的方法。天然生物可降解的材料(例如以麥芽糖糊精或直鏈淀粉為例的多糖)的使用，在用于應(yīng)用于醫(yī)療器械表面，或用于形成物品例如可以體內(nèi)使用的物品的涂層組合物中時，提供了許多優(yōu)勢。含有天然生物可降解的多糖的物品或醫(yī)療器械表面的涂層的降解，可以導(dǎo)致例如天然存在的普通血清成分單糖或二糖(例如葡糖糖)的釋放。另外，降解成普通血清成分(例如葡萄糖)的天然生物可降解的多糖的使用可在本發(fā)明的一些方面，這種有利的特點反映在天然生物可降解的材料，例如以直鏈淀粉和麥芽糖糊精為例的天然多糖，以及降解成對個體有極少或無免疫原性或毒性風險的產(chǎn)物的天然生物可降解的材料的使用上。本發(fā)明提供改良的、成本-有效的天然生物可降解的多糖組合物用于物品或涂層，該物品或涂層可用于多種醫(yī)學(xué)治療中。本發(fā)明的另一優(yōu)勢是天然生物可降解的基質(zhì)(例如基于多糖的基質(zhì))比其它生物可降解的聚合物(例如聚交酯類)對水解降解更有抗性。例如，本發(fā)明的天然生物可降解的多糖的降解主要是酶介導(dǎo)的，當含有天然生物可降解的多糖的涂層在環(huán)境條件下制備時，該天然生物可降解的多糖發(fā)生最少水解或不發(fā)生水解。這使得基于天然生物可降解的多糖的涂層在將涂覆的物品置于體內(nèi)前保持充分穩(wěn)定(例如，抗降解)。例如，天然生物可降解的多糖涂覆的物品可以在非生物的水基介質(zhì)中操作而無該涂層由于非酶介導(dǎo)的水解而過早降解的風險。其它基于生物可降解的聚合物例如聚丙交酯或聚(丙交酯-共-乙交酯)的涂層即使在相對中性的pH范圍內(nèi)(例如pH6.5-7.5)也遭受水解并因而不能提供這種優(yōu)勢。因此，本發(fā)明包括含有天然生物可降解的材料的組合物、涂層、物品以及制備它們的方法，其具有在存在含水環(huán)境時提供穩(wěn)定性的優(yōu)勢。一方面，本發(fā)明提供自身穩(wěn)定的組合物，其用于制備生物可降解的的涂層，該自身穩(wěn)定的組合物包含含有偶合基團的天然生物可降解的多糖。這些組合物可以根據(jù)在此提供的細節(jié)獲得或制備，并然后在將該組合物用于形成生物可降解的涂層或物品前儲存一段時間，在存儲過程中該天然生物可降解的多糖沒有發(fā)生顯著的降解。因此，本發(fā)明也提供用于制備生物可降解的涂層的方法，該方法包括制備含有包含偶合基團的天然生物可降解的多糖的生物可降解的涂層組合物；存儲該涂層組合物一段時間；并然后將該涂層組合物用于制備生物可降解的涂層或生物可降解的物品。在一些方面，生物可降解的的物品在原位形成，例如，通過促進天然生物可降解的多糖在體內(nèi)多聚化形成。任選地，在存儲該涂層組合物之前或之后可以加入一種或多種生物活性劑和/或微粒。在一個相關(guān)的方面，本發(fā)明還提供這樣的優(yōu)勢能執(zhí)行其中使天然生物可降解的多糖膝露于含水溶液而無顯著降解該天然生物可降解的多糖的風險的方法。例如，在合成步驟或合成后步驟(包括加入合成反應(yīng)步驟和純化步驟)中天然生物可降解的多糖可以與含水溶液接觸，或者在例如滅菌步驟或涉及將生物活性劑摻入生物可降解的涂層中的步驟中，包含天然生物可降解的多糖的涂層可以與含水溶液接觸。又一個方面，本發(fā)明涉及物品或在物品上形成的涂層的穩(wěn)定性。本發(fā)明提供包括獲得用天然生物可降解的聚合物形成或具有含天然生物可降解的聚合物的涂層的物品，并然后讓該物品與含水溶液接觸一段時間，其中該物品或涂層在該溶液中保持顯著穩(wěn)定的方法。含水溶液可以是，例如存儲溶液、用于水合涂覆了涂層的器械表面的溶液或含水滅菌溶液。由天然生物可降解的基質(zhì)形成的涂層或物品的降解可能會在與可能包含能降解其表面的基質(zhì)的酶的體液或組織接觸時開始。酶可以是降解天然生物可降解的多糖的酶，例如糖酶。本發(fā)明還提供一種有用的從生物可降解的物品或表面上的生物可降解的涂層(例如醫(yī)療器械或其表面上的涂層)遞送較大的親水生物活性劑，例如多肽、核酸和多糖，以及病毒顆粒和細胞的方法。比較而言，非降解藥物遞送基質(zhì)的使用可能不能用于遞送這些較大的生物活性劑，如果它們太大而不能從該基質(zhì)擴散出來的話。然而，根據(jù)本發(fā)明的一些方面，可以將包含具有生物活性劑的天然生物可降解的多糖基質(zhì)的物品或涂層置于體內(nèi)或在體內(nèi)形成，并且隨著該基質(zhì)降解該生物活性劑逐漸從該基質(zhì)釋放。在本發(fā)明的一方面，生物活性劑具有大約IO，OOODa或更高的分子量。在一些方面，本發(fā)明提供釋放藥物的生物可降解的物品、涂層或組合物，其包含(i)天然生物可降解的多糖，優(yōu)選選自直鏈淀粉和麥芽糖糊精，其含有烯型(ethylenically)不飽和基團，(ii)引發(fā)劑和(iii)生物活性劑，選自多肽、多核普酸和多糖。在另一方面，涂覆的表面在醫(yī)療器械，例如支架或?qū)Ч苌现苽?。本方法包括在一個或多個步驟中將以下試劑處置于表面上U)引發(fā)劑，(b)天然生物可降解的多糖，優(yōu)選選自直鏈淀粉和麥芽糖糊精，其含有烯型不飽和基團，以及(c)生物活性劑。在所述成分已經(jīng)處置于表面上后，引發(fā)劑活化而交聯(lián)組合物中存在的多個含有烯型不飽和基團的天然生物可降解的多糖，因而在表面上形成含有該生物活性劑的涂層。取決于應(yīng)用，可以將引發(fā)劑首先處置于表面上，然后將天然生物可降解的多糖和生物活性劑處置于引發(fā)劑層上。備選地，將引發(fā)劑、天然生物可降解的多糖和生物活性劑混合并一起處置于表面上。因此，在一些方面，本發(fā)明提供一種用于遞送生物活性劑或多于一種生物活性劑給受試者的方法。本方法包括提供涂覆了涂層的物品給受試者，該涂覆了涂層的物品具有生物可降解的涂層和生物活性劑，所述的生物可降解的涂層含有通過偶合基團偶合的多個天然生物可降解的多糖。然后將該涂覆了涂層的物品暴露于糖酶以促進涂層的降解和生物活性劑的釋放。例如，可以將包含直鏈淀粉和/或麥芽糖糊精聚合物的生物可降解的涂層或物品暴露于a-淀粉酶以促進涂層的降解和生物活性劑的釋放。暴露步驟可以通過將生物可降解的涂層或物品置于患者體內(nèi)而進行。在不存在糖酶時基本上不釋放生物活性劑。在一些方面，生物活性劑包含多肽，例如抗體或抗體片段。在一些方面，本發(fā)明的方法可以用于制備涂層，其中范圍為該涂層中存在的生物活性劑的總量的1%-17%的量的生物活性劑在2天期間內(nèi)從該涂層釋放，以及用于制備涂層，其中范圍為該涂層中存在的生物活性劑的總量的l%-20%的量的生物活性劑在8天期間內(nèi)從該涂層釋放。在其它方面，生物活性劑從具有生物可降解的的主體構(gòu)件的醫(yī)療植入物遞送，該生物可降解的的主體構(gòu)件包含通過懸垂的偶合基團偶合的多個天然生物可降解的多糖，該主體構(gòu)件還包括生物活性劑。然后將該醫(yī)療植入物暴露于糖酶以促進植入物的降解并釋放生物活性劑。在一些方面，本發(fā)明的方法可以用于制備這樣的醫(yī)療植入物，其中范圍為該醫(yī)療植入物中存在的生物活性劑總量的1%-17%的量的生物活性劑在8天期間內(nèi)釋放；制備這樣的醫(yī)療植入物，其中范圍為該醫(yī)療植入物中存在的生物活性劑總量的1%-41%的量的生物活性劑在14天期間內(nèi)釋放，以及制備這樣的醫(yī)療植入物，其中范圍為該醫(yī)療植入物中存在的生物活性劑的總量的1%-60%的量的生物活性劑在21天期間內(nèi)釋放。備選地，可以施用糖酶給受試者，或可以將糖酶提供給物品的一部分，其中糖酶從該部分釋放并在局部引起涂層的降解。當涂覆有涂層的物品置于體內(nèi)時，涂層還可以具有有利的釋放生物活性劑的性質(zhì)。在這點上，本發(fā)明在提供用于可植入醫(yī)療物品的涂層方面提供了全面的改善。用該生物可降解的的多糖制造的物品可以具有許多與該生物可降解的涂層提供的相同的有利表面特征。在本發(fā)明的另一方面，將天然生物可降解的多糖用疏水部分修飾以便提供具有疏水性質(zhì)的生物可降解的基質(zhì)。因此，生物可降解的涂層或物品可以用含有一個或多個懸垂的偶合基團和一個或多個懸垂的疏水部分的天然生物可降解的多糖形成。示例性的疏水部分包括脂肪酸及其衍生物，以及Crd8烷基鏈。因此，在本發(fā)明的一些方面，修飾天然生物可降解的多糖使得能制備生物可降解的和可釋放疏水生物活性劑的涂層或物品。在其它方面，從天然生物可降解的懸垂的疏水部分具有生物活性劑性質(zhì)。該基質(zhì)降解時，該疏水部分就可以從天然生物可降解的聚合物上水解并釋放而提供治療效果。在治療上有用的疏水部分的一個實例是丁酸。在又一個方面，本發(fā)明提供了用于通過利用天然生物可降解的非還原性多糖而提高從涂層或物品遞送的生物活性劑的穩(wěn)定性的方法和物品。該非-還原性多糖可以提供惰性基質(zhì)并因而改善敏感的生物活性劑(例如蛋白質(zhì)和酶)的穩(wěn)定性。該物品或涂層可以包含具有與生物活性劑(例如多肽)一起的多個天然生物可降解的的非還原性多糖的基質(zhì)。一種示例性的非還原性多糖包括聚糖醇。生物可降解的非還原性多糖可以對制備在延長的一段時間內(nèi)釋放生物活性劑的涂層或物品十分有用。雖然人們期望制造提供期望性質(zhì)(例如，生物活性劑釋放、可濕性等)的涂層或物品，但它們的實際制備可能是有挑戰(zhàn)性的。特別是，一些多糖用于制備涂層或物品可能會得到不適合使用的產(chǎn)物。例如，一些基于多糖的涂層，包括用基于淀粉的材料制備的那些，具有變得過分易碎和沒有柔性的潛力。雖然這些性質(zhì)可能適合于藥用膠嚢劑或片劑，但作為用于涂層或膠囊(例如生物活性劑釋放涂層或密封劑涂層或醫(yī)療植入物)的性質(zhì)，它們通常是不理想的。盡管如此，本發(fā)明證實了包含適于體內(nèi)使用的天然生物可降解的多糖的物品和涂層的制備。這些產(chǎn)品展示了優(yōu)良的物理特征并且適合用于其中期望特殊的功能，例如生物活性劑遞送或密封劑功能的應(yīng)用，例如，可以制備具有粘彈性性質(zhì)的涂層或物品。在本發(fā)明的一方面，涂層或物品具有范圍為27kPa至30kPa的彈性模量值。本發(fā)明的涂層能夠具有理想的表面性質(zhì)，除了是生物可降解的外還包括彈性和可濕性。而且，令人意外地發(fā)現(xiàn)，該涂層展示了優(yōu)良的潤滑性，這可以為短期和單次使用器械提供獨特的優(yōu)勢。因此，在一方面，本發(fā)明提出了用于給物品表面提供潤滑性的方法，該方法包括以下步驟處置含有多個含懸垂偶合基團的天然生物可降解的多糖的組合物并活化該偶合基團以促進多個天然生物可降解的多糖的結(jié)合和在物品表面形成光滑的涂層。涂層可以在醫(yī)療物品，包括設(shè)計用于單次使用或短期使用的那些醫(yī)療物品的表面上形成。例如，可以在導(dǎo)管上形成光滑的涂層。可以制備包含天然生物可降解的多糖的涂層以提供20g或更少的潤滑性，并且也可以制備來提供15g或更少、10g或更少的潤滑性，基于摩擦試驗。該涂層也顯示是高度耐久的，因為在多個摩擦試驗周期期間保持了潤滑性。利用光引發(fā)劑的方法已經(jīng)顯示給涂層既提供了優(yōu)良的潤滑性又提供了耐久性。在本發(fā)明的一些實施方案中，制備用于制造物品和/或涂覆了涂層的表面的組合物的方法不需要使用有機溶劑。有機溶劑的使用可能在物理上是有害的。有機溶劑的使用可能會破壞可任選包含于基于天然生物可降解的多糖的組合物中的生物活性劑的活性。本含天然生物可降解的多糖的涂層和物品的許多有利特征被認為是由原料，特別是具有懸垂偶合基團的天然生物可降解的多糖提供的。在一些方面，該天然生物可降解的多糖具有懸垂的可聚合基團，例如烯型不飽和基團。在一個優(yōu)選的方面，可降解的可聚合聚合物(大分子單體)通過將天然生物可降解的多糖與含有烯型不飽和基團的化合物反應(yīng)而形成。例如，在一些情形中，將天然生物可降解的多糖與含有烯型不飽和基團和異氰酸酯基團的化合物反應(yīng)。在合成的另一個實例中，將天然生物可降解的多糖與氧化劑反應(yīng)以在該多糖上形成活性醛物類并然后將其與含有烯型不飽和基團和胺基的化合物反應(yīng)。多糖大分子單體顯示具有優(yōu)良的基質(zhì)形成能力?？梢赃M行合成來提供具有期望數(shù)量的懸垂偶合基團的天然生物可降解的多糖。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用具有預(yù)定量的偶合基團的天然生物可降解的多糖使得能形成具有理想物理特征(例如涂層不脆)的涂層或物品。因而，在一些方面，本發(fā)明提供具有每毫克天然生物可降解的多糖大約0.7nmol量的懸垂偶合基團的天然生物可降解的多糖。優(yōu)選地，每個天然生物可降解的多糖中的偶合基團的量是在大約0.3jimol/mg至大約0.7fimol/mg的范圍內(nèi)。例如，讓直鏈淀粉或麥芽糖糊精經(jīng)受與具有烯型不飽和基團的化合物的合成反應(yīng)以提供具有負荷水平范圍為大約0.3nmol/mg至大約0.7jimol/mg的烯型不飽和基團的直鏈淀粉或麥芽糖糊精大分子單體。在本發(fā)明的一些方面，將引發(fā)劑用于促進用于物品或涂層形成的天然生物可降解的多糖基質(zhì)的形成。引發(fā)劑可以是用于活化從天然生物可降解的聚合物上懸垂的偶合基團并促進多個天然生物可降解的聚合物偶合的獨立的化合物或懸垂的化學(xué)基團。當從天然生物可降解的多糖上懸垂的偶合基團是可聚合的基團時，引發(fā)劑可以用于自由基聚合反應(yīng)以促進組合物中的天然生物可降解的多糖交聯(lián)在一起。因而，在一個方面，本發(fā)明提供生物可降解的涂層或物品組合物，其包含(i)含有偶合基團的天然生物可降解的多糖，優(yōu)選選自直鏈淀粉和麥芽糖糊精，(ii)引發(fā)劑，和(iii)生物活性劑，其中偶合基團能夠由引發(fā)劑活化并促進多個天然生物可降解的多糖的交聯(lián)。在本發(fā)明的一些方面，引發(fā)劑獨立于天然生物可降解的多糖，并且在其它方面引發(fā)劑從天然生物可降解的多糖上懸垂。優(yōu)選地，天然生物可降解的多糖包含烯型不飽和基團。在一些方面，使用光引發(fā)劑，例如通過對組合物中存在的生物活性劑沒有或有最小影響的光波長活化的光引發(fā)劑。在另一方面，引發(fā)劑包括氧化劑/還原劑對，即"氧化還原對"，以驅(qū)動生物可降解的多糖的聚合。在制備生物可降解的涂層或物品中，將氧化劑和還原劑在存在生物可降解的多糖時合并。使用氧化還原對的一個優(yōu)勢是，當合并時，氧化劑和還原劑可以提供特別強的引發(fā)系統(tǒng)。這是有利的，因為其可以促進用具有相對低粘度的生物可降解的多糖組合物形成基質(zhì)，例如可用于涂層或物品的制備的基質(zhì)。這可以在許多應(yīng)用中特別有用，特別是當生物可降解的多糖組合物用于形成原位聚合的物品時。例如，低粘度組合物可以相對容易地通過小尺寸遞送管而提供可以原位聚合的組合物。在本發(fā)明的一些方面，組合物的粘度是在大約5厘泊(cP)以上或大約IOcP或更高。在本發(fā)明的其它方面，組合物的粘度是在大約5cP或10cP和大約700cP之間，并且在一些方面是在大約5cP或10cP和大約250cP之間。在一些方面，組合物的粘度是在大約5cP或10cP以上并且組合物中的生物可降解的多糖具有500,000Da或更小、250,000Da或更小、IOO，OOODa或更小、或50,000Da或更小的平均分子量。用于制備涂層或物品的方法可以包括以下步驟(a)提供第一組合物，該組合物包含含有偶合基團的天然生物可降解的多糖和氧化還原對的第一個成員(例如氧化劑)并且然后(b)將第一組合物與包含氧化還原對的第二個成員(例如，還原劑)的第二組合物混合。在一些方面，第二組合物包括天然生物可降解的多糖。例如，第一組合物可以包含(a)具有偶合基團的天然生物可降解的多糖和氧化劑，而笫二組合物可以包含(b)具有偶合基團的天然生物可降解的多糖和還原劑。在一些方面，當?shù)谝唤M合物與第二組合物合并時，最終的組合物可以是大約5cP或更高。氧化劑可以選自無機或有機氧化劑，包括酶；還原劑可以選自無機或有機還原劑，包括酶。示例性的氧化劑包括過氧化物，包括過氧化氫、金屬氧化物和氧化酶，例如葡萄糖氧化酶。示例性的還原劑包括正電性元素金屬例如Li、Na、Mg、Fe、Zn、Al的鹽和衍生物以及還原酶。在一方面，在與氧化劑混合時還原劑以2.5mM或更高的濃度存在于組合物中。其它試劑，例如過硫酸的金屬或銨鹽，可以存在于組合物中以促進生物寸降解的多糖的聚合。用氧化還原聚合反應(yīng)形成的涂層或物品因而可以包含通過聚合的基團連接的多個天然生物可降解的多糖、還原的氧化劑和氧化的還原劑。在一個優(yōu)選的方面，生物可降解的涂覆層形成了具有含合成聚合物的第一層涂覆層的物品。本發(fā)明還提供用于制備涂覆了涂層的表面或物品的備選方法，所述表面或物品是生物可降解的并且可以釋放生物活性劑。例如，用于形成涂層的備選方法包括將至少下列試劑在兩個或更多個步驟中處置于表面上(a)含第一偶合基團的天然生物可降解的多糖、(b)含可與第一偶合基團反應(yīng)的第二偶合基團的天然生物可降解的多糖，以及(C)生物活性劑。根據(jù)該方法，試劑(a)和(b)可以相互反應(yīng)并且分別處置于所述表面上，但可獨立地包含試劑(c)。例如，可以首先將試劑(a)處置于表面上，然后將含試劑(b)和(c)的混合物處置于試劑(a)上。試劑(a)與試劑(b)反應(yīng)使天然生物可降解的多糖連接在一起而形成包含試劑(c)生物活性劑的涂層。物品可以類似的方式，例如通過包括如下步驟的方法形成將(a)含有第一偶合基團的天然生物可降解的多糖與(b)含有可與第一偶合基團反應(yīng)的第二偶合基團的天然生物可降解的多糖以及(c)生物活性劑合并。物品可以在試劑(a)與(b)反應(yīng)使天然生物可降解的多糖連接在一起形成包含試劑(c)生物活性劑的物品時部分或完全地形成。在一些方面，本發(fā)明采用了包含生物活性劑的生物可降解的微粒和天然生物可降解的多糖，例如具有懸垂的偶合基團的直鏈淀粉和麥芽糖糊精的用途。將所述微粒與天然生物可降解的多糖聯(lián)合用于制備用于醫(yī)療器械表面的生物可降解的、釋放生物活性劑的涂層。根據(jù)本發(fā)明的這一方面，可以將具有含天然生物可降解的多糖的交聯(lián)基質(zhì)和具有生物活性劑的生物可降解的微粒的涂層的醫(yī)療器械放置在體內(nèi)，并且隨著生物可降解的微粒降解，生物活性劑從涂層中逐漸釋放。所述的天然生物可降解的多糖基質(zhì)提供了使生物可降解的微粒與涂覆的器械的表面結(jié)合的能力。在一些方案中，將生物可降解的微粒分散于天然生物可降解的多糖基質(zhì)中。這種涂層可以通過如下方法形成處置(a)具有生物活性劑的生物可降解的微粒和(b)具有懸垂的偶合基團的天然生物可降解的多糖的混合物，將該混合物處置于表面上，并然后處理該組合物以形成其中生物可降解的微粒分散于基質(zhì)中的涂覆層。在其他方案中，涂層通過獨立于具有懸垂的偶合基團的天然生物可降解的多糖處置生物可降解的微粒而形成。在這些方案中，生物可降解的微粒可以主要存在于由天然生物可降解的多糖形成的層的一面，并且可以形成微粒-基質(zhì)界面。本方法包括在一個或多個步驟中將以下成分處置于表面上(a)引發(fā)劑，(b)天然生物可降解的多糖，優(yōu)選選自直鏈淀粉和麥芽糖糊精，其含有偶合基團，以及(c)含生物活性劑的生物可降解的微粒。在將這些成分處置于表面上后，激活引發(fā)劑使存在于組合物中的多個天然生物可降解的多糖聚合物偶聯(lián)，從而在與具有生物活性劑的生物可降解的微粒結(jié)合的表面上形成天然生物可降解的的多糖基質(zhì)。在這些方面，該方法包括如下步驟(i)將含有(a)具有偶合基團的天然生物可降解的多糖、(b)引發(fā)劑和(c)含生物活性劑的生物可降解的微粒的組合物處置于表面上；以及(ii)激活引發(fā)劑以在表面上提供具有天然生物可降解的多糖和具有生物活性劑的生物可降解的微粒的涂覆組合物。備選地，引發(fā)劑可以獨立于天然生物可降解的多糖進行處置。通過將具有生物活性劑的微粒包含于含天然生物可降解的多糖的涂層中，本發(fā)明還提供了有效且有效率地制備多種藥物-遞送涂層的方法。微粒的使用提供了容易制備具有一種或多種以期望量存在于涂層中的生物活性劑的涂層的能力。這種涂層可以通過如下方法制備獲得具有生物活性劑的生物可降解的微粒，并然后形成包含與天然生物可降解的多糖基質(zhì)結(jié)合的微球的涂層。在一些方面，可以將具有不同生物活性劑的不同微粒以期望量包含于涂層中，以提供能夠釋放期望量的生物活性劑的期望組合的釋放生物活性劑的涂層。這在使用在同一組合物中通常不相容的生物活性劑(例如具有不同物理性質(zhì)的生物活性劑)時特別有利。也可以將微粒包含于由天然生物可降解的多糖形成的物品中。例如，可以將微粒包含于由本發(fā)明的天然生物可降解的多糖形成的可植入的醫(yī)療物品中，或者可以包含于原位形成的物品中。在這些方面，生物可降解的微粒在物品中的存在可以提供由涂層中微粒的存在提供的許多優(yōu)勢。在另一方面，本發(fā)明提供用于制備密封材料的組合物和方法，所述密封材料可特別用于與具有多孔表面的可植入的醫(yī)療物品，例如移植物、補片、創(chuàng)傷敷料連接。在優(yōu)選的方面，本發(fā)明組合物可用于制備用于可植入的醫(yī)療物品，尤其是包含多孔表面的可植入醫(yī)療物品的密封涂層。該密封涂層可以在涂覆了涂層的物品的表面附近提供體液，例如血液流動的屏障。例如，基于天然生物可降解的多糖的密封層材料可以通過形成密封來在物品表面提供止血。逐漸地，密封涂層中的天然生物可降解的多糖降解，并且在該密封涂層由參與組織修復(fù)的細胞和其他因子替換時，形成組織層。在降解過程中，天然生物可降解的多糖的降解產(chǎn)物，例如天然存在的單糖或二糖如葡萄糖從密封涂層中釋放，其可以看作是一種理想的體內(nèi)降解產(chǎn)物，因為它通常存在于體內(nèi)而且還可以供在降解/浸潤過程中參與組織修復(fù)的細胞利用。逐漸地，浸潤組織的生長代替了含天然生物可降解的多糖的密封涂層的功能。在一些方面，本發(fā)明的另一特別的優(yōu)勢是，葡萄糖的釋放減小了能性。這i因為基于天然生物可降^的多糖的密封涂層(以;;成;抗原的或具有低抗原性的物質(zhì)。另一優(yōu)勢是，降解產(chǎn)物不含可能引起疾病的其他物質(zhì)，例如微生物、病毒或可能存在于動物源制品(例如牛膠原制品)中的朊病毒物質(zhì)。本發(fā)明的密封組合物可以包含可在該密封涂層降解時釋放的生物活性劑，所述密封組合物包含天然生物可降解的的多糖，例如直鏈淀粉或麥芽糖糊精聚合物，其可以偶聯(lián)在一起而在醫(yī)療物品上形成基質(zhì)(密封涂層的至少一部分)。在一些方面，本發(fā)明提供了生物可降解的密封組合物，所述組合物包含(i)含有偶合基團的天然生物可降解的多糖，和(ii)引發(fā)劑，其中偶合基團能夠由引發(fā)劑激活并促進多個天然生物可降解的多糖的偶聯(lián)。優(yōu)選地，天然生物可降解的多糖是聚合物例如直鏈淀粉或麥芽糖糊精。在一些方面，密封組合物也可以包含生物活性劑。引發(fā)劑可以獨立于天然生物可降解的的多糖、懸垂在天然生物可降解的的多糖聚合物上，或者既懸垂又獨立于該天然生物可降解的多糖聚合物。因此，本發(fā)明還提供了用于制備具有密封涂層的表面的方法。該密封劑涂覆的表面在具有多孔表面的醫(yī)療物品或物品上制備。本方法包括在一個或多個步驟中將以下試劑處置于表面上(a)引發(fā)劑，以及(b)含偶合基團的天然生物可降解的多糖。在一些方面，也可以將生物活性劑處置于表面上。在一個優(yōu)選的方面，生物活性劑是促血栓形成因子或促凝血因子。在這些方面，在將組合物處置于表面上后，激活引發(fā)劑以使存在于該組合物中的天然生物可降解的多糖偶聯(lián)，從而在包含生物活性劑的表面上形成天然生物可降解的多糖的涂層。在激活步驟過程中，讓天然生物可降解的多糖與引發(fā)劑接觸并激活引發(fā)劑以促進兩個或更多個天然生物可降解的多糖通過它們的偶合基團偶聯(lián)。在優(yōu)選的方面，天然生物可降解的多糖包含可聚合基團，例如烯型不飽和基團，并且引發(fā)劑能夠引發(fā)所述可聚合基團的自由基聚合。本發(fā)明還提供了用于在物品的表面上制備密封涂層的備選方法。該方法包括將至少下列試劑處置于表面上(a)含第一偶合基團的天然生物可降解的多糖和(b)含第二偶合基團的天然生物可降解的多糖，其中所述的第二偶合基團能與所述的第一偶合基團反應(yīng)。根據(jù)這種方法，試劑(a)和(b)能相互作用而使天然生物可降解的多糖偶聯(lián)，或者可以處理(a)和/或(b)而使得相互能發(fā)生反應(yīng)。在一些方面，將(a)和(b)分別處置于表面上以形成密封涂層。天然生物可降解的多糖可以是不同類的聚合物的相同類型的聚合物。所述的第一偶合基團和第二偶合基團可以是能相互反應(yīng)，優(yōu)選特異性反應(yīng)的一對化學(xué)基團。該基團也可以在加入特殊試劑至具有不同反應(yīng)基團的天然生物可降解的多糖的混合物中時變得能相互反應(yīng)。圖1是在一段時間內(nèi)從用淀粉酶處理的麥芽糖糊精-丙烯酸酯細絲的BSA累積釋放圖。圖2是在一段時間內(nèi)從用淀粉酶處理的麥芽糖糊精-丙烯酸酯/光-PVP-涂覆的PEBAX棒的BSA累積釋放圖。圖3是在一段時間內(nèi)從用淀粉酶處理的麥芽糖糊精-丙烯酸酯細絲中釋放的活性IgGFab片段和總IgGFab片段的累積吸光度值圖。圖4是在一段時間內(nèi)，從用淀粉酶處理的麥芽糖糊精-丙烯酸酯(氧化還原)/光-PVP涂覆的不銹鋼棒中釋放的活性IgG和總IgG的累積吸光度值圖。圖5是在一段時間內(nèi)從用淀粉酶處理的麥芽糖糊精-丙烯酸酯(光引發(fā)作用)/光-PVP涂覆的不銹鋼棒中釋放的活性IgG和總IgG的累積吸光度值和麥芽糖糊精-丙烯酸酯涂層的百分比降解的圖。圖6是在一段時間內(nèi)從用淀粉酶處理的麥芽糖糊精-丙烯酸酯細絲中釋放的活性IgG和總IgG的累積吸光度值以及該細絲的百分比降解的圖。圖7是在一段時間內(nèi)通過氧化還原聚合形成的麥芽糖糊精-丙烯酸酯基質(zhì)的模量圖。圖8是麥芽糖糊精-丙烯酸酯涂覆的PEBAX棒對合成的聚合物-涂覆的PEBAX棒的重復(fù)性力測試圖。發(fā)明詳述本文描述的本發(fā)明的實施方案不打算是窮舉性的或也不將本發(fā)明限制于以下的詳細說明中公開的精確形式。相反地，選擇和描述這些實施方案，以便本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解和領(lǐng)會本發(fā)明的原理和實施《通過引用將本文提及的所有出版物和專利并入本文。提供本文公開的出版物和專利僅僅是因為它們的公開內(nèi)容。在本文中不應(yīng)將任何東西解釋為承認發(fā)明人沒有將任何出版物和/或?qū)＠?包括在本文引用的任何出版物和/或?qū)＠?提前的權(quán)利。在一個方面，本發(fā)明提供了制備生物可降解的涂層的方法。所述涂層可從醫(yī)療器械的表面釋放生物活性劑。該涂層包含天然生物可降解的材料的基質(zhì)。本發(fā)明的組合物和方法對于涂敷可植入的醫(yī)療器械如支架和導(dǎo)管的表面是特別有用的，并且其能夠從所述器械上釋放藥物。在另一方面中，本發(fā)明提供了制備生物可降解的物品如醫(yī)療植入物或原位形成的基質(zhì)的方法。該物品包含天然生物可降解的材料的基質(zhì)。生物可降解的物品還可用于釋放生物活性劑，并且以這種方式可作為釋放生物活性劑的植入物或貯庫發(fā)揮作用。在一些方面，本發(fā)明生物可降解的物品在希望的應(yīng)用可接受的期限之內(nèi)生物降解。在一些方面，生物可降解的物品是一種醫(yī)療植入物，其在植入位點提供機械性質(zhì)，并維持這些機械性質(zhì)直至它們不再被需要為止。這段時間過去后，醫(yī)療植入物降解至醫(yī)療植入物不再提供該性質(zhì)的程度并且生物可降解的組分可被吸收和/或由機體排泄。在一些實施方案中，隨著周圍組織愈合，醫(yī)療植入物緩慢降解并以適當?shù)乃俾兽D(zhuǎn)移壓力至這些組織，并且一旦被醫(yī)療器械承擔，其能適應(yīng)該壓力。通常，本發(fā)明的生物可降解的基質(zhì)(單獨使用或與連同另一器械使用)具有防止能降解該基質(zhì)的酶進入基質(zhì)中的結(jié)構(gòu)。也就是說，該基質(zhì)的結(jié)構(gòu)在物理上排阻較高分子量的化合物例如酶進入基質(zhì)中。本發(fā)明顯示，用降解基質(zhì)的酶處理的基質(zhì)(例如，用淀粉酶處理的交聯(lián)的麥芽糖糊精基質(zhì))顯示出均一的表面降解。檢查受到酶促降解一段時間的這些基質(zhì)顯示出逐步且平滑的表面侵蝕。沒有觀察到基質(zhì)的大規(guī)模侵蝕或不規(guī)則的表面樣式(否則這將表明酶滲入進該基質(zhì)中)。而且，多個實驗顯示，生物活性劑以零級速率從基質(zhì)中釋放，這進一步表明該基質(zhì)的排阻性質(zhì)。酶是通常分子量為約IO，OOODa或更大，并且更典型為25,000Da或更大，或者40,000Da或更大的蛋白質(zhì)。本發(fā)明的基質(zhì)可排阻降解天然存在的物質(zhì)的酶并由它降解?；|(zhì)可排阻的一類酶是糖酶，其包括多糖酶。接觸涂層或物品的糖酶可以特異性降解天然生物可降解的多糖，導(dǎo)致生物活性劑的釋放。可特異性降解天然生物可降解的多糖涂層的糖酶的實例包括a-淀粉酶，例如唾液a-淀粉酶和胰a-淀粉酶；二糖酶例如麥芽糖酶、乳糖酶和蔗糖酶；三糖酶以及葡糖淀粉酶(淀粉葡萄糖苷酶)。根據(jù)SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳，從人胰腺提取并通過用硫酸銨分級分離純化的a-淀粉酶已經(jīng)顯示具有53,700Da的分子量(Sky-Peck，H.H.和Thuvasethakul，P.(1977)Humanpancreaticalpha-amylase.I.Purificationandcharacterization.Ann.Clin,andLab.Sci.7:298-309)o另一類可從基質(zhì)中排阻的酶是蛋白酶。蛋白酶可降解天然生物可降解的材料例如水溶性蛋白質(zhì)。眾所周知的水溶性蛋白質(zhì)包括球狀蛋白質(zhì)，例如白蛋白。白蛋白可以通過體內(nèi)存在的天冬氨酸和半胱氨酸蛋白酶降解。另一類可以基質(zhì)排阻的酶是脂酶。脂酶是催化三酰基甘油中結(jié)合的脂肪酸酯鍵水解從而釋放游離脂肪酸的酶。通常在血漿中測量到的脂酶是胰脂酶。人胰脂酶具有約48,000Da的分子量(DeCaro，A.等，(1977)Biochim.Biophys.Acta.490r411-419)。另一類可從基質(zhì)排阻的酶是核酸酶。核酸酶包括核糖核酸酶和脫氧核糖核酸酶。許多核糖核酸酶和脫氧核糖核酸酶都是已知的，其可以以序列特異性或非特異性的方式降解RNA和DNA分子。核酸酶，例如人脫氧核糖核酸酶I具有約41,000的分子量(Ito，K.等，(1984)J.Biochem.(Tokyo).95:1399-1406)并且存在于人血清中(Nadano，D.等(1993)ClinicalChem.39:448-452)。在本發(fā)明的一些方面，生物可降解的涂層或物品包括含有偶合基團的天然生物可降解的多糖。示范性的天然生物可降解的多糖包括直鏈淀粉和麥芽糖糊精。在一些方面，本發(fā)明提供了具有優(yōu)良表面特征并能提供用于遞送生物活性劑的適宜的栽體的生物可降解的涂層。這些生物可降解的涂層可被處置于含有多種生物材料表面的醫(yī)療器械上。在本發(fā)明的一些實施方案中，涂層在包括生物可降解的基質(zhì)和生物可降解的微粒的器械上形成，所述生物可降解的微粒包括一種或多種生物活性劑。所述用于形成基質(zhì)的生物可降解的材料包括作為組分的天然生物可降解的多糖。在基質(zhì)中，天然生物可降解的多糖，如直鏈淀粉和麥芽糖糊精相互偶合，并且所述生物可降解的微粒與基質(zhì)結(jié)合。在本發(fā)明的再其它實施方案中，密封涂層在器械上形成。密封涂層包含生物可降解的基質(zhì)和任選包含一種或多種生物活性劑如促血栓形成劑。本發(fā)明的密封涂層可以(至少最初)在多孔的表面上提供屏障，其在體內(nèi)不能透過流體。逐漸地，密封涂層降解，其功能由浸潤多孔表面的組織代替。因此，密封涂層具有特殊的性質(zhì)，如生物可降解性和相對的不滲透性(即，相對于密封涂層的降解)。密封涂層還可以是順應(yīng)性和/或共形的，并可以具有如柔性、彈性和可彎曲性等性質(zhì)。如本文所使用的，關(guān)于密封涂層的功能所用的不可滲透的，是指大量液體或流體通過密封涂層締合的基底的傳送顯著地減少。例如，密封涂層可以對遞送血液不可滲透。當基于天然生物可降解的多糖的密封涂層降解并被組織所代替時，可以維持不可滲透性。如本文所涉及的，"天然生物可降解的多糖，，是指非合成的多糖，其能夠被酶降解，但是通常是非酶水解穩(wěn)定的。天然生物可降解的多糖包括多糖和/或多糖衍生物，其可以從天然源如植物或動物中獲得。天然生物可降解的多糖包括已經(jīng)由天然生物可降解的多糖加工或修飾的任何多糖(例如，麥芽糖糊精是由淀粉加工的天然生物可降解的多糖)。示范性的天然生物可降解的多糖包括透明質(zhì)酸、淀粉、葡聚糖、肝素、硫酸軟骨素、.硫酸皮膚素、硫酸乙酰肝素、硫酸角質(zhì)素、硫酸葡聚糖、多硫酸戊聚糖和脫乙酰殼多糖。優(yōu)選的多糖是幾乎沒有或沒有分支的低分子量的聚合物，如衍生自淀粉制品和/或在其中發(fā)現(xiàn)的聚合物，如直鏈淀粉和麥芽糖糊精。因此，天然生物可降解的多糖可以是基本上非支鏈的或非支鏈的聚(吡喃型葡萄糖)聚合物。因為直鏈淀粉和麥芽糖糊精聚合物的特殊效用，具有平均分子量500,000Da或更小、250,000Da或更小、IOO，OOODa或更小或50,000Da或更小的天然生物可降解的多糖是優(yōu)選的。具有平均分子量500Da或更大的天然生物可降解的多糖也是優(yōu)選的。對于天然生物可降解的多糖，特別優(yōu)選的大小范圍是約1000Da~約10，000Da。特定分子量的天然生物可降解的多糖可以商業(yè)上購得或可以制備。使用特定大小范圍的天然生物可降解的多糖的決定取決于多因素，如涂層組合物的物理特征(例如，粘度)、期望的涂層的降解的速率、涂層組合物中存在的其它任選的部分，例如生物活性劑，等等。如本文所使用的，"直鏈淀粉"或"直鏈淀粉聚合物"是指具有重復(fù)吡喃型葡萄糖單元的線性聚合物，所述單元通過a-l，4鍵連接。一些直鏈淀粉聚合物可以具有非常少量的通過a-l，6鍵連接的分支(約少于鍵的0.5%)，但是仍證明了與線性(無支鏈的)直鏈淀粉聚合物具有相同的物理性質(zhì)。通常衍生自植物源的直鏈淀粉聚合物具有約lxl06Da或更小的分子量。相比較，支鏈淀粉是具有重復(fù)吡喃型葡萄糖單元的支鏈聚合物，所述單元通過a-l，4鍵連結(jié)形成線性部分，并且線性部分通過a-l，6鍵連接在一起。分支點鍵通常大于總鍵的1%，通常為總鍵的4%-5%。一般衍生自植物源的支鏈淀粉具有約lxio7Da或更大的分子量。直鏈淀粉可從多種來源獲得，或存在于多種來源中。通常，直鏈淀粉從非動物源獲得，如植物源。在一些方面，直鏈淀粉的純化制品用作制備具有偶合基團的直鏈淀粉聚合物的原料。在其它方面，作為原料，直鏈淀粉可以用在含其它多糖的混合物中。例如，在一些方面，具有高的直鏈淀粉含量的淀粉制品、純化的直鏈淀粉、合成制備的直鏈淀粉或富集的直鏈淀粉制品可以用于制備含有偶合基團的直鏈淀粉。在淀粉源中，直鏈淀粉通常與支鏈淀粉一起存在，支鏈淀粉是支鏈多糖。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選使用含直鏈淀粉的涂層組合物，如果支鏈淀粉存在于組合物中，其中直鏈淀粉以大于支鏈淀粉的量存在于組合物中。例如，在一些方面，具有高直鏈淀粉含量的淀粉制品、純化的直鏈淀粉、合成制備的直鏈淀粉或富集的直鏈淀粉制品可以用于制備含有偶合基團的直鏈淀粉聚合物。在一些實施方案中，組合物包含含有直鏈淀粉的多糖的混合物，其中在多糖混合物中直鏈淀粉的含量按重量計是50%或更多、60%或更多、70%或更多、80%或更多，或85%或更多。在其它實施方案中，組合物包含含有直鏈淀粉和支鏈淀粉的多糖的混合物，其中多糖混合物中支鏈淀粉的含量是30%或更少、或15%或更少。在一些情況下，在當前的發(fā)明中，使用非退化的淀粉如蠟質(zhì)的淀粉可能是令人期望的。通過用支鏈淀粉酶處理淀粉，淀粉中存在的支鏈淀粉量還可以減少，支鏈淀粉酶裂解(x-l，6鍵，導(dǎo)致支鏈淀粉去支鏈成為直鏈淀粉。在一些情況下，可以實施合成反應(yīng)來制備含有懸垂的偶合基團的直鏈淀粉聚合物(例如，具有懸垂的烯型不飽和基團的直鏈淀粉)，并且富集直鏈淀粉的量或提純直鏈淀粉的步驟可以在合成之前、之中和/或之后進行?？梢允褂锰囟ù笮〉幕蛱囟ù笮〉慕M合的直鏈淀粉。特定大小范圍內(nèi)的直鏈淀粉選擇可取決于應(yīng)用，例如涂敷表面的類型或表面的孔隙率。在一些實施方案中，使用具有平均分子量500,000Da或更小、250,000Da或更小、100,000Da或更小、50,000Da或更小的直鏈淀粉，優(yōu)選大于500Da或者優(yōu)選在約1000Da~約10,000Da范圍內(nèi)。特定分子量的直鏈淀粉可以商業(yè)上購得或制得。例如，具有平均分子量70、110、320和l，OOOkDa的合成的直鏈淀粉可以從NakanoVinegarCo.，Ltd.(Aichi，日本)購得。使用特定大小范圍的直鏈淀粉的決定可能取決于多因素如涂層組合物的物理特征(例如，粘度)、期望的涂層的降解的速率、涂層組合物中其它任選的部分的存在(例如，生物活性劑等)等等。通常通過使淀粉漿和熱穩(wěn)定的a-淀粉酶在溫度85-90。C水解直至達到需要的水解程度，然后通過再次熱處理滅活a-淀粉酶來產(chǎn)生麥芽糖糊精。麥芽糖糊精可通過過濾純化，然后噴霧干燥至最終的產(chǎn)物。麥芽糖糊精通常以其右旋糖當量(DE)值來表征，該值與根據(jù)下式定義的水解程度相關(guān)DE-MW右旋糖/數(shù)目-平均MW淀粉水解產(chǎn)物x亂已被完全水解為右旋糖(葡萄糖)的淀粉制備物具有的DE為100，其中淀粉具有的DE為約0。超過0而低于100的DE是平均分子量淀粉水解產(chǎn)物的特征，并且麥芽糖糊精被認為具有低于20的DE。各種分子量的麥芽糖糊精，例如，在約500-5000Da范圍中，是市售可得的(例如，從CarboMer，SanDiego,CA)得到。另一種被考慮到的天然生物可降解的多糖是天然生物可降解的非還原性多糖。非還原性多糖可提供惰性基質(zhì)，從而改善敏感生物活性劑如蛋白質(zhì)和酶的穩(wěn)定性。非還原性多糖是指非還原性二糖(通過其端基異構(gòu)中心相聯(lián)的兩個單糖)如海藻糖(a-D-吡喃型葡萄糖基a-D-吡喃型葡萄糖苷)和蔗糖(P-D-呋喃型果糖基a-D-吡喃型葡萄糖苷)的聚合物。示范性的非還原性多糖包含可由GPC(Muscatine，Iowa)得到的聚糖醇。另一方面，所述多糖是吡喃型葡萄糖基聚合物，如包括重復(fù)的(1—3)0-p-D-吡喃型葡萄糖基單元的聚合物。在一些方面，涂層組合物可以包含天然生物可降解的多糖，其包括懸垂的偶合基團之外的化學(xué)修飾。為了說明這個方面，可以制得具有酯化的羥基的改性直鏈淀粉，并將其用于和本發(fā)明方法有關(guān)的密封涂層組合物中。其它具有羥基的天然生物可降解的多糖可以相同的方式修飾。這些類型的修飾可以改變或改進用于制造涂層組合物的天然生物可降解的多糖的性質(zhì)，其特別適于期望的應(yīng)用。很多化學(xué)上修飾的直鏈淀粉聚合物如化學(xué)上改性淀粉，至少被認為是可接受的食物添加劑。如本文所使用的，"改良的天然生物可降解的多糖，，是指對天然生物可降解的多糖的化學(xué)修飾，其不同于通過偶合基團或引發(fā)劑基團得到的那些。含有偶合基團(和/或引發(fā)劑基團)的改性直鏈淀粉聚合物可以用于本發(fā)明的組合物和方法中。為了舉例說明這個方面，描述了改性直鏈淀粉。通過化學(xué)上修飾直鏈淀粉的羥基，可以改變直鏈淀粉的物理性質(zhì)。直鏈淀粉的羥基允許溶液中直鏈淀粉聚合物之間的大量氫鍵，可以產(chǎn)生粘性溶液，當加熱然后冷卻溶液中的含直鏈淀粉的組合物如淀粉(退化)時，觀察到該粘性溶液。直鏈淀粉的羥基可被修飾，以減少或消除分子之間的氫鍵，由此改變?nèi)芤褐兄辨湹矸鄣奈锢硇再|(zhì)。因此，在一些實施方案中，天然生物可降解的多糖如直鏈淀粉，可以包括對羥基的一種或多種修飾，其中修飾不同于由偶合基團提供的修飾。修飾包括用乙酸酐(和己二酸)、琥珀酸酐、1-辛烯基琥珀酸酐、磷酰氯、三偏磷酸鈉、三聚磷酸鈉和一磷酸鈉酯化；用環(huán)氧丙烷醚化、用鹽酸和硫酸的酸修飾；以及用過氧化氫、過乙酸、高錳酸鉀和次氯酸鈉漂白或氧化。改性直鏈淀粉聚合物的實例包括羧曱基直鏈淀粉、羧乙基直鏈淀粉、乙基直鏈淀粉、甲基直鏈淀粉、羥乙基直鏈淀粉、輕丙基直鏈淀粉、乙酰基直鏈淀粉、氨基烷基直鏈淀粉、烯丙基直鏈淀粉和氧化的直鏈淀粉。其它改性直鏈淀粉聚合物包括琥珀酸直鏈淀粉和辛烯基琥珀酸直鏈淀粉。在本發(fā)明的另一方面，天然生物可降解的多糖用疏水部分修飾，以便提供具有疏水性質(zhì)的生物可降解的基質(zhì)。示范性的疏水部分包括那些前文所列出的部分，脂肪酸及其衍生物，和Crds烷基鏈。多糖，如直鏈淀粉或麥芽糖糊精，可用含有疏水部分的化合物修飾，如脂肪酸酐。多糖的羥基基團還可引起內(nèi)酯開環(huán)以提供懸垂的開鏈羥基酯。在一些方面，懸垂于天然生物可降解物的疏水部分具有生物活性劑的性質(zhì)。所述疏水部分可從天然生物可降解的聚合物水解并從基質(zhì)釋放以產(chǎn)生治療效應(yīng)。治療上有用的疏水部分的一個實例是丁酸，其已顯示引發(fā)腫瘤細胞分化和凋亡，.并被認為對于癌癥和其它血液疾病的治療是有用的。提供治療效應(yīng)的疏水部分還可能是天然的化合物(如丁酸)。因此，含有偶合的治療劑的基質(zhì)的降解可導(dǎo)致全天然的降解產(chǎn)物。根據(jù)本發(fā)明，將包含偶合基團的天然生物可降解的多糖用于在醫(yī)療物品表面上形成物品或涂層。其它多糖也可以存在于涂層組合物中。例如，將兩種或更多種天然生物可降解的多糖用于在醫(yī)療物品的表面上形成物品或涂層。實例包括直鏈淀粉和一種或多種其它的天然生物可降解的多糖、麥芽糖糊精和一種或多種其它的天然生物可降解的多糖；在一個方面，組合物包含直鏈淀粉和麥芽糖糊精的混合物，任選地含有另外的天然生物可降解的多糖。在一個優(yōu)選的實施方案中，直鏈淀粉或麥芽糖糊精是主要的多糖。在一些實施方案中，組合物包含含有直鏈淀粉或麥芽糖糊精的多糖混合物，并且在多糖混合物中直鏈淀粉或麥芽糖糊精的含量按重量計是50%或更多、60%或更多、70%或更多，或者80%或更多，或者85%或更多。提純或富集的直鏈淀粉制品可以商業(yè)上購得或可以采用標準的生化技術(shù)如色鐠法制得。在一些方面，可以使用高-直鏈淀粉玉米淀粉。如本文所使用的，"偶合基團"可以包括(l)能夠形成反應(yīng)性物類的化學(xué)基團，該反應(yīng)性物類可以與相同或相似的化學(xué)基團反應(yīng)形成能夠使天然生物可降解的多糖偶合在一起的鍵(例如，其中引發(fā)劑可以促進反應(yīng)性物類的形成)；或(2)—對兩種不同的化學(xué)基團，其能夠特異性地反應(yīng)形成能夠使天然生物可降解的多糖偶合在一起的鍵。偶合基團可以連接至任何適合的天然生物可降解的多糖，包括在本文舉例說明的直鏈淀粉和麥芽糖糊精聚合物?？紤]到的反應(yīng)對包括如下表1所示的反應(yīng)基團A和對應(yīng)的反應(yīng)基團B。就涂層組合物的制備而言，可以選擇源自基團A的反應(yīng)基團并偶合第一組的天然生物可降解的多糖，可以選擇對應(yīng)的反應(yīng)基團B并偶合第二組的天然生物可降解的多糖。反應(yīng)基團A和B可以分別表示第一和笫二偶合基團。至少一個和優(yōu)選兩個或多于兩個的反應(yīng)基團偶合至單個的天然生物可降解的多糖聚合物。第一和笫二組的天然生物可降解的多糖可以組合并反應(yīng)，例如熱化學(xué)反應(yīng)(如果需要)，以促進天然生物可降解的多糖的偶合以及天然生物可降解的多糖基質(zhì)的形成。反應(yīng)基團A反應(yīng)基團B胺、羥基、巰基............N-氧基琥珀酰亞胺("NOS，，)^..............................^胺..............................異硫氛酸酯胺、巰基.....................溴乙?；?、巰基.....................氯乙?；?、巰基.....................碘乙酰基胺、羥基.....................酸酐醛..............................酰肼胺、羥基、羧酸............異氛酸酯胺、巰基.....................馬來酰亞胺巰基...........................。烯基砜胺還包括酰肼(R-NH-NH2)例如，適合的偶合對將是具有親電基團的天然生物可降解的多糖和具有親核基團的天然生物可降解的多糖。適合的親電-親核對的實例分別是N-羥基琥珀酰亞胺-胺對。另外的適合的對將是環(huán)氧乙烷-胺對。在一些方面，本發(fā)明的天然生物可降解的多糖每個天然生物可降解的多糖包含至少一個，且更典型地是多于一個的偶合基團，允許眾多的天然生物可降解的多糖以直鏈和/或支鏈的方式偶合。在一些優(yōu)選的實施方案中，天然生物可降解的多糖包含兩個或更多個懸垂的偶合基團。在一些方面，天然的生物可解的多糖上的偶合基團是可聚合的基團。在自由基聚合反應(yīng)中，可聚合的基團可以使組合物中的天然生物可降解的多糖偶合在一起，由此形成生物可降解的天然生物可降解的多糖基質(zhì)。優(yōu)選的可聚合的基團是烯型不飽和基團。適合的烯型不飽和基團包括乙烯基、丙烯酸酯基團、甲基丙烯酸酯基團、乙基丙烯酸酯基團、2-苯基丙烯酸酯基團、丙烯酰胺基團、甲基丙烯酰胺基團、衣康酸酯基團和苯乙烯基團。不同的烯型不飽和基團的組合可以存在于天然生物可降解的多糖如直鏈淀粉或麥芽糖糊精上。在制備含有懸垂的偶合基團天然生物可降解的多糖中，可以采用任何適合的合成程序。適合的合成方案通常包括例如，天然生物可降解的多糖如直鏈淀粉或麥芽糖糊精上羥基的反應(yīng)?？梢愿倪M合成程序生產(chǎn)期望數(shù)量的從天然生物可降解的多糖主鏈上懸垂的偶合基團。例如，羥基可以和含偶合基團的化合物反應(yīng)或可被修飾與含偶合基團的化合物反應(yīng)。使用本方法可以控制丙烯酸酯基團的數(shù)量和/或密度，例如，通過控制反應(yīng)部分對糖類基團含量的相對濃度。在一些實踐模式中，生物可降解的多糖具有的懸垂偶合基團的量為每毫克天然生物可降解的多糖約0.7jimo1的偶合基團。在優(yōu)選的方面中，每毫克天然生物可降解的多糖中偶合基團的量是約0.3nmol~約0.7nmo1。例如，直鏈淀粉或麥芽糖糊精可以和含丙烯酸酯基團的化合物反應(yīng)得到直鏈淀粉或麥芽糖糊精大分子單體，其具有約0.3Hmol/mg~約0.7jimol/mg的丙烯酸酯基團的荷栽水平。如本文所使用的，"引發(fā)劑，，是指能夠促進由偶合基團形成反應(yīng)性物類的一個化合物或多個化合物。例如，引發(fā)劑可以促進含有偶合基團的天然生物可降解的多糖的自由基反應(yīng)。在一個實施方案中，引發(fā)劑是光反應(yīng)性基團(光引發(fā)劑)，其被輻射激活。在一些實施方案中，引發(fā)劑可以是"引發(fā)劑聚合物"，其包含具有主鏈和一個或多個引發(fā)劑基團的聚合物，所述引發(fā)劑基團從聚合物的主鏈上懸垂。在一些方面，引發(fā)劑是一種化合物，其是光敏感的并可以被激活，以通過自由基聚合反應(yīng)來促進直鏈淀粉聚合物的偶合。這些類型的引發(fā)劑在此被稱作為"光引發(fā)劑"。在一些方面，優(yōu)選使用光引發(fā)劑，其被光波長激活，所述光波長對于生物活性劑(如果其存在于組合物中)沒有或有最少的影響。光引發(fā)劑可以存在于密封組合物中，獨立于直鏈淀粉聚合物或從直鏈淀粉聚合物上懸垂。在一些實施方案中，使用促進分子內(nèi)或分子間的氫奪取反應(yīng)的基團發(fā)生光引發(fā)作用?？梢允褂眠@種引發(fā)系統(tǒng)，無需另外的能量轉(zhuǎn)移接納體分子，并利用非特異性氫奪取，但是更常見的是與能量轉(zhuǎn)移接納體(通常為叔胺)一起使用，其導(dǎo)致氨基烷基和羰自由基的形成。表現(xiàn)出氫奪取反應(yīng)性并在聚合引發(fā)系統(tǒng)中有用的分子的實例包括二苯甲酮、瘞噸酮和樟腦醌的類似物。在一些優(yōu)選的實施方案中，光引發(fā)劑包括一個或多個帶電基團。團如;基酮)的溶;度，由此提供;改良的涂層組合i物:適合的;電;團包括，例如有機酸的鹽，如磺酸鹽、膦酸鹽、羧酸鹽等，和鎮(zhèn)(onium)基團如季銨、锍、磷鎮(zhèn)、質(zhì)子化胺等。根據(jù)這個實施方案，適合的光引發(fā)劑可以包括，例如一種或多種芳基酮光基團，選自苯乙酮、二曱苯酮、蒽醌、蒽酮、類蒽酮雜環(huán)及其衍生物，以及一種或多種帶電基團，例如在本文描述的。這些類型的水溶性光引發(fā)劑的實例已經(jīng)在美國專利第6,077,698號中描述了。在一些方面，光引發(fā)劑是一種化合物，其由長波長紫外線(UV)和可見光波長激活。例如，引發(fā)劑包括可光還原或可光氧化的染料?？晒膺€原的染料還可以結(jié)合化合物如叔胺使用。所述叔胺阻止誘導(dǎo)的三聯(lián)體產(chǎn)生染料的自由基負離子和叔胺的自由基正離子。顯現(xiàn)出光敏化反應(yīng)性和適用作引發(fā)劑的分子的實例包括吖啶橙、樟腦醌、乙曙紅、曙紅Y、赤蘚紅、熒光素、亞曱綠、亞甲藍、焰紅染料(phloxime)、核黃素、玫瑰紅、硫堇和黃嘌呤染料。當光敏感的生物活性劑包含在密封涂層內(nèi)時，這些類型的光引發(fā)劑的使用可以是特別有利的。因此，在再另一個方面，本發(fā)明提供了一種涂層組合物，它含有(i)含有烯型不飽和基團的天然生物可降解的多糖，(ii)光引發(fā)劑，選自吖啶橙、樟腦醌、乙曙紅、曙紅Y、赤蘚紅、熒光素、亞甲綠、亞甲藍、焰紅染料、核黃素、玫瑰紅、硫堇和黃噪呤染料，以及(iii)生物活性劑。還可以用熱反應(yīng)性引發(fā)劑促進含有懸垂偶合基團的天然生物可降解的聚合物的聚合。熱反應(yīng)性引發(fā)劑的實例包括4，4，-偶氮二(4-氛基戊酸)、2，2-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷二鹽酸鹽和苯甲酰過氧化物的類似物。還可以用氧化還原引發(fā)劑促進含有懸垂偶合基團的天然生物可降解的聚合物的聚合。一般地，使用有機和無機氧化劑的組合，有機和無機還原劑的組合生成聚合的基團。氧化還原引發(fā)的描述可以在PrinciplesofPolymerization,第二版，OdianG"JohnWiley和Sons,第201-204頁，(1981年)中找到。在一些情況下，引發(fā)劑可以包含在基底涂層中，天然生物可降解的多糖或含有天然生物可降解的多糖的組合物可以被處置于基底涂層上。例如，包括天然生物可降解的多糖的涂敷層可在包括合成聚合物的涂敷層上形成。所述合成的聚合物可能是親水聚合物，如聚(乙烯吡咯垸酮)、聚(丙烯酰胺)或其共聚物。在一些方面中，合成的聚合物使用光反應(yīng)性基團形成，如從所述合成聚合物懸垂的光反應(yīng)性基團，其可用于將合成聚合物以共價鍵結(jié)合至物品的表面上。在一些方面，聚合引發(fā)劑是含有引發(fā)劑基團的聚合物(本文將其稱為"引發(fā)劑聚合物")。可以獲得或制備引發(fā)劑聚合物的聚合部分，使其具有期望與涂層組合物如密封涂層組合物使用的特定性質(zhì)或特征。例如，引發(fā)劑聚合物的聚合部分可以含有親水或兩性的性質(zhì)，其可以包含懸垂的帶電基團或它可具有使其與特定表面相互作用的基團(這可取決于被涂敷的表面類型)。任選地或另外地，聚合物可以改變或改善涂層的性質(zhì)，所述涂層由含有偶合基團的直鏈淀粉聚合物形成。例如，引發(fā)劑聚合物可以改變在表面形成的涂層的彈性、柔性、潤濕性或柔軟性(或其組合)。如本文所述的某些聚合物作為涂層的增塑劑是有用的，所述涂層含有天然生物可降解的多糖。可以將引發(fā)劑基團加到這些增塑聚合物中并用在本發(fā)明的組合物和方法中。例如，在一些方面，引發(fā)劑可以是從天然生物可降解的多糖上懸垂的。因此，天然生物可降解的多糖能夠促進可聚合的基團活化，所述可聚合的基團是從其它天然生物可降解的多糖上懸垂的，并促進天然生物可降解的多糖基質(zhì)的形成。在其它情況下，引發(fā)劑聚合物的聚合部分可以包括，例如丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺單體單元或其衍生物。在一些實施方案中，涂層組合物包含含有光反應(yīng)性基團和選自丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺聚合物和共聚物的聚合部分的引發(fā)劑聚合物。在一些方面，所述引發(fā)劑包括氧化劑/還原劑對("氧化還原對，，)以推動生物可降解的多糖的聚合作用。在這種情況中，生物可降解的多糖的聚合作用通過組合一個或多個氧化劑與一個或多個還原劑來進行。其它化合物可包括在組合物中以促進生物可降解的多糖的聚合作用。當混合時，所述氧化劑和還原劑可提供特別強的引發(fā)系統(tǒng)，并可推動從具有低粘度的組合物形成多糖的聚合基質(zhì)。具有低粘度的多糖組合物可能是由于組合物中多糖的低濃度、具有低平均分子量的多糖或其組合所致。由具有低粘度的多糖組合物形成基質(zhì)在許多應(yīng)用中是特別有利的，尤其是在原位聚合。本發(fā)明的一些方面，使低粘度多糖組合物穿過小計量遞送管道，如針傳送，其中氧化還原對在原位引起多糖的聚合。本發(fā)明的一些方面，組合物的粘度在約5cP以上或約10cP或更大。在本發(fā)明的其它方面，組合物的粘度在5cP或10cP約700cP之間，或者約5cP或10cP~約250cP之間。為了促進組合物中生物可降解多糖的聚合以形成基質(zhì)，將氧化劑在一種或多種生物可降解的多糖存在下加至還原劑中。例如，將包括生物可降解的多糖和還原劑的組合物加入包括氧化劑的組合物中，或者將包括生物可降解的多糖和氧化劑的組合物加入包含還原劑的組合物中。制備基質(zhì)的一種理想的方法是將包括生物可降解的多糖和氧化劑的組合物和包括生物可降解的多糖和還原劑的組合物合并。為了描述此方法，可使用術(shù)語"第一組合物"和"第二組合物"。第一和第二組合物中生物可降解的多糖的粘度可能是相同的，或者可能是不同的。通常，雖然已觀察到，當組合物具有相同或相似的粘度時，得到了良好的混合和隨后的基質(zhì)形成。在這點上，如果在第一和第二聚合物中使用相同的生物可降解的聚合物，生物可降解的聚合物的濃度可以是相同的或不同的。所述氧化劑可選自無機或有機氧化劑，包括酶；所述還原劑可選自無機或有機還原劑，包括酶。示范性的氧化劑包括過氧化物，包括過氧化氫、金屬氧化物和氧化酶，包括葡萄糖氧化酶。示范性的還原劑包括正電性元素金屬Li、Na、Mg、Fe、Zn、Al的鹽和衍生物以及還原酶。在一種實踐模式中，當還原劑與氧化劑混合時，所述還原劑以約2.5mM或更高的濃度存在?；旌现?，還原劑可以例如，5mM或更高的濃度存在于組合物中。其它試劑可存在于組合物中以促進生物可降解的多糖聚合。其它促進聚合的化合物可包括在組合物中，如過硫酸的金屬鹽或銨鹽。任選地，本發(fā)明組合物和方法可以包含可以提高聚合效率的聚合促進劑。有用的促進劑的實例包括N-乙烯基化合物，特別是N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基己內(nèi)酰胺。例如，這類促進劑可以基于涂層組合物的量按重量計約0.01%~約5%，優(yōu)選約0.05%~約0.5%的濃度使用。在一些方面，獲得包含具有懸垂的偶合基團的天然生物可降解的多糖如直鏈淀粉或麥芽糖糊精以及生物活性劑的含水組合物，并將其用于涂敷表面的方法中。在另一方面，含水組合物用于形成物品。這種組合物可以通過將生物活性劑如水溶性小分子、蛋白質(zhì)或核酸，與天然生物可降解的多糖混合制得。根據(jù)本發(fā)明，將含有偶合基團的天然生物可降解的多糖用于在醫(yī)療器械表面上形成涂層或用于形成物品。其它多糖也可以存在于涂層組合物中。例如，涂層可以包含兩種不同的天然生物可降解的多糖或多于兩種不同的天然生物可降解的多糖。例如，在一些情況下，天然生物可降解的多糖(如直鏈淀粉或麥芽糖糊精)可以和另外的生物可降解的聚合物(即第二聚合物)或多于一種的其它生物可降解的聚合物一起存在于涂層或物品組合物中。另外的聚合物可以用于改變基質(zhì)的性質(zhì)或用作本體聚合物來改變基質(zhì)的體積。例如，其它的生物可降解的多糖可以與直鏈淀粉聚合物組合使用。這些包括透明質(zhì)酸、葡聚糖、淀粉、直鏈淀粉(例如，非衍生的)、支鏈淀粉、纖維素、黃原膠、普魯蘭、脫乙酰殼多糖、果膠、菊糖、藻酸鹽和肝素。在本發(fā)明的一些方面，將至少包含具有偶合基團的天然生物可降解的多糖如直鏈淀粉或麥芽糖糊精以及生物活性劑的組合物處置在表面上。在一些實施方案中，組合物包含天然生物可降解的多糖、生物活性劑和引發(fā)劑。在其它實施方案中，通過在表面上處置天然生物可降解的多糖并處置生物可降解的微粒來形成涂層。在一些實施方案中，的組合物處置于i面上。還在本發(fā)明的其它實施方案中:將密封組合物處置于多孔的表面上，所述密封組合物至少包含含有偶合基團的天然生物可降解的多糖。可以選擇組合物中天然生物可降解的多糖的濃度來提供具有期望的交聯(lián)的天然生物可降解的多糖的密度的涂層或物品。在一些實施方案中，組合物中天然生物可降解的多糖的濃度可取決于組合物中所含的生物活性劑的類型或性能。在一些實施方案中，含有偶合基團的天然生物可降解的多糖存在于涂層組合物中，濃度為5-100。/。(w/v)和5-50%,在更特定的實施方案中為10-20%(w/v),在其它的實施方案中為20-50%(w/v)。例如，在形成醫(yī)療植入物中，天然生物可降解的多糖的濃度可較高以提供結(jié)構(gòu)上更剛性的植入物。其它聚合物或非聚合化合物可以包含在組合物中，以便改變在表面上形成的涂層的彈性、柔性、潤濕性或粘附性(或其組合)，所述組合物可以改變或改善由含有偶合基團的天然生物可降解的涂層形成的涂層或物品的性質(zhì)。例如，形成時為了改善涂層如密封涂層的性質(zhì)，在混合物中有可能包含一種增塑劑或增塑劑的組合。適合的增塑劑包括甘油、二甘醇、山梨糖醇、山梨糖醇酯、麥芽糖醇、蔗糖、果糖、轉(zhuǎn)化糖、玉米糖漿及其混合物?？梢允褂靡阎臉藴屎图夹g(shù)容易地確定增塑劑的量和類型。本發(fā)明的組合物可以用于涂敷多種可植入器械的表面，天然生物可降解的多糖(含有或不含生物活性劑)涂層可以應(yīng)用于醫(yī)療器械，使用標準技術(shù)來覆蓋器械的整個表面或器械表面的一部分。在其上可形成生物可降解的涂層的醫(yī)療物品可以由任何適合的生物材料或生物材料的組合來制造。優(yōu)選的生物材料包括由合成的聚合物形成的那些，包括由加成或縮合聚合形成的低聚物、均聚物和共聚物。適合的加聚物的實例包括，但是不限于丙烯酸類如由丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸、曱基丙烯酸、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酰胺和丙烯酰胺聚合的那些；乙烯類如乙烯、丙烯、氯乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮和二氟亞乙烯?？s合聚合物的實例包括，但是不限于尼龍類如聚己內(nèi)酰胺、聚十二內(nèi)酰胺、聚己二酰己二胺和聚十二酰己二胺，還有聚氨酯類、聚碳酸酯類、聚酰胺類、聚砜類、聚(對苯二曱酸亞乙酯)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚二曱基硅氧烷和聚醚酮。其它適合的生物材料包括金屬、金屬合金和陶乾。金屬和金屬合金包括，但是不限于鈦、鎳鈦金屬互化物(Nitinol)、不銹鋼、鉭和鈷鉻。第二類金屬包括貴金屬如金、銀、銅和柏銥(uridium)。陶資包括，但不限于氮化硅、碳化硅、氧化鋯和鋁，以及玻璃、二氧化硅和藍寶石。陶瓷和金屬的組合是另一類生物材料。某些天然物質(zhì)也是合適的生物材料，包括人組織如骨、軟骨、皮膚和牙齒；以及其它有機物質(zhì)如木材、纖維素、壓縮的碳和橡膠。這類生物材料的表面可經(jīng)預(yù)處理(例如，用聚對二甲苯涂層組合物)，以便改變生物材料的表面性質(zhì)(當期望時)。本文所述的生物材料可以用于制造多種在其上可形成生物可降解涂層的可植入的器械。醫(yī)療器械可以是暫時或永久引入哺乳動物體內(nèi)用于醫(yī)學(xué)病癥的預(yù)防或治療的任何器械。這些器械包括由皮下地、經(jīng)皮地或手術(shù)引入，以安放在器官、組織或器官如動脈的腔、靜脈的腔、心臟的心室或心房內(nèi)的任何器械。所述器械可以是生物穩(wěn)定的器械，部分可降解的器械或完全可降解的器械(例如，支架可以由生物可降解的聚合物材料制造)。天然生物可降解的多糖涂層(在一些實施方案中含生物可降解的微粒)可以在實際上任何可植入的器械表面上形成。舉例說明的可植入的器械包括但不限于遞藥的血管支架；其它血管器械(例如移植物、導(dǎo)管、瓣膜、人造心臟、心臟輔助器械)；可植入除顫器；血液充氧器器械；手術(shù)器械；組織相關(guān)材料；膜；細胞培養(yǎng)器械；色譜支持材料；生物傳感器；用于腦積水的分流器；傷口處理器械；內(nèi)窺鏡器械；感染控制器械；矯形外科器械；牙科器械、泌尿科器械；結(jié)腸造瘺袋連接器械；眼科器械；青光眼引流分流器；合成假體；眼內(nèi)透鏡；呼吸、外周心血管、脊柱、神經(jīng)、牙、以及耳/鼻/喉器械(例如耳引流管)；腎臟器械；和透析物品(例如管、膜、移植物)。其它考慮到的器械包括自展式支架(例如由鎳鈦金屬互化物制成的)、氣囊膨脹式支架(例如由不銹鋼制備的)、可降解的冠狀支架、不可降解的冠狀支架、外周冠狀支架、導(dǎo)尿管(例如表面涂敷了抗微生物劑)、陰莖植入物、括約肌器械、尿道器械、膀胱器械、腎臟器械、血管植入物和移植物、靜脈內(nèi)導(dǎo)管(例如用抗凝藥處理的)、小直徑移植物、人工肺導(dǎo)管、電生理導(dǎo)管、吻合器械、脊推盤、骨針、縫合錨、止血屏障、夾鉗、手術(shù)u形釘/縫合線/螺釘/板/夾、房間隔缺損閉合物、用于心律控制的電-刺激療法導(dǎo)聯(lián)(例如起搏器導(dǎo)聯(lián))、葡萄糖傳感器(長程和短程)、血壓和支架移植導(dǎo)管、血液充氧器管、血液充氧器膜、血袋、生育控制器械、乳房植入物；良性前列腺增生和前列腺癌植入物、骨修復(fù)/強化器械、乳房植入物、軟骨修復(fù)器械、矯形外科關(guān)節(jié)植入物、矯形外科骨折修復(fù)物、組織粘合劑、組織封閉劑、組織支架、腦脊髄(CSF)分流器、牙科植入物、牙折修復(fù)器械、植入的藥物輸注管、玻璃體內(nèi)遞藥器械、神經(jīng)再生導(dǎo)管、腫瘤植入物、電刺激療法導(dǎo)聯(lián)、疼痛控制植入物、脊柱/矯形外科修復(fù)器械、創(chuàng)傷敷料、防栓子過濾器、腹主動脈瘤移植物、心臟瓣膜(例如機械、聚合物、組織、經(jīng)皮、碳、縫制套囊)、瓣膜成形術(shù)器械、二尖瓣修復(fù)器械、血管介入器械、左心室輔助器械、神經(jīng)動脈瘤治療線圍、神經(jīng)導(dǎo)管、左心耳過濾器、中央靜脈通路導(dǎo)管、血液透析器械、導(dǎo)管套嚢、吻合閉合物、血管通路導(dǎo)管、心臟傳感器、子宮出血補片、泌尿科導(dǎo)管/支架/植入物、體外診斷器、動脈瘤分離器械、神經(jīng)補片、腔靜脈過濾器、泌尿擴張器(dialators)、內(nèi)窺鏡手術(shù)組織拔出器、粥樣斑塊切除術(shù)導(dǎo)管、凝塊拔出導(dǎo)管、經(jīng)皮透腔血管成形術(shù)(PTA)導(dǎo)管、經(jīng)皮透腔冠狀血管成形術(shù)(PTCA)導(dǎo)管、通條(血管和非血管)、冠狀導(dǎo)絲、藥物輸注導(dǎo)管、食管支架、循環(huán)支持系統(tǒng)、血管造影導(dǎo)管、過渡鞘和擴張器、冠狀和外周導(dǎo)絲、血液透析導(dǎo)管、神經(jīng)血管氣囊式導(dǎo)管、鼓膜造孔排氣管、腦-脊髄液分流器、除纖顫器導(dǎo)聯(lián)、經(jīng)皮閉合器械、引流管、胸腔吸引引流管、電生理導(dǎo)管、中風治療導(dǎo)管、膿腫引流導(dǎo)管、膽汁引流產(chǎn)品、透析導(dǎo)管、中央靜脈通道導(dǎo)管和母體喂養(yǎng)導(dǎo)管。所述組合物對于在將要接觸含水系統(tǒng)的器械的表面形成生物可降解的涂層特別有用。體液中通常含有使基于天然生物可降解的多糖的涂層降解的酶。含水系統(tǒng)(如體液)使生物可降解的涂層降解并從器械中釋放出生物活性劑。在一些情況下，根據(jù)生物活性劑和基質(zhì)，生物活性劑可以從基質(zhì)中擴散出。例如，研究已證明松散形成的基質(zhì)可允許一些生物活性劑的擴散，特別是較小的生物活性劑。更期望的，具有明顯通過偶合基團的多糖締合的良好形成的基質(zhì)能保留生物活性劑。生物活性劑從這些基質(zhì)的釋放通過酶的降解介導(dǎo)。涂層還可以在生物物品上形成。"生物物品"是指任何種類的非合成的基于生物學(xué)的物品如細胞或細胞的一部分、一組細胞、組織、或器官或器官的一部分。目前的試劑可以用于包封細胞物質(zhì)的方法中。在本發(fā)明的一些方面，將密封涂層提供于醫(yī)療物品的多孔的表面上。醫(yī)療物品可以是引入哺乳動物體內(nèi)用于預(yù)防或治療醫(yī)學(xué)病癥的任何物品，其中醫(yī)療物品包含密封涂層(至少在最初)和具有封閉劑的功能。具有密封涂層的醫(yī)療物品可以提供一種或多種功能，包括提供體液如血液的流動的屏障。密封涂層可以在具有多孔結(jié)構(gòu)的物品表面上形成，其中期望封閉多孔結(jié)構(gòu)，提供體液流動的屏障。在很多情況下，期望形成這些人工的屏障來確保植入物品發(fā)揮如其在體內(nèi)的預(yù)期的功能。然而，逐漸地，期望通過用源自機體的天然物質(zhì)代替封閉劑屏障材料，使機體維持密封涂層的功能。密封組合物可以制備和/或以這樣的方式應(yīng)用，如用封閉劑材料填充物品表面上的孔隙。例如，這可以通過控制因素如涂層組合物的粘度和形成涂層過程中天然生物可降解的多糖的偶合來完成。具有"多孔表面"的物品是指具有有孔隙的表面的任何物品，可以在其上面形成基于天然生物可降解的多糖的密封涂層?？紫秲?yōu)選具有這樣的物理尺寸，當密封涂層降解時，其允許組織向內(nèi)生長進入孔隙。多孔表面可以結(jié)合非-多孔表面，如可以對多孔表面提供支持的骨架。醫(yī)療物品可以包含可以提供有密封涂層的多孔表面以及不用密封涂層進行涂敷的非多孔表面，其任選地用密封涂層來涂敷或用不同于密封涂層的材料來涂敷。多孔表面的全部或部分可以用密封涂層來涂敷。在一些情況下，不同于基于天然生物可降解的多糖的封閉劑材料的封閉劑材料可以與基于天然生物可降解的多糖的封閉劑材料聯(lián)合使用。對于具有內(nèi)部和外部多孔表面的物品而言，可以涂敷內(nèi)部部分或外部部分，或者可以涂敷內(nèi)部和/或外部的部分。被涂敷物品的一部分或多部分可取決于涂敷物品的特定期望應(yīng)用或功能。例如，在一些情況下，可能理想的是流體如血液通過醫(yī)療物品的多孔部分的流量有差異。還有，在選擇的物品部分上的組織向內(nèi)生長還可以通過在期望的位置沉積密封涂層來促進。物品的多孔表面還可以包含是血栓形成的和/或提供表面阻塞區(qū)域(最少化或沒有血流的區(qū)域)的材料。根據(jù)應(yīng)用，獲得具有期望孔隙率程度的表面。該表面將具有足以使細胞和組織形成因子適當?shù)叵騼?nèi)生長的孔隙率程度。當組織向內(nèi)生長時，該表面可以提供不滲透流體的屏障。在很多情況下，物品的多孔表面是織物或具有織物樣的品質(zhì)。多孔表面可以由紡織品形成，其包括紡織材料、針織材料和編織材料。特別有用的紡織品是紡織材料，其可以使用本領(lǐng)域已知的任何適合的紡織方式形成。多孔表面可以是移植物、鞘、蓋、貼片、套筒、包裹物、套等的多孔表面。這些類型的物品可以本身作為醫(yī)療物品起作用或與醫(yī)療物品(本文描述了其實例)的另外部分聯(lián)合使用。多孔表面可以包含任何適合類型的生物材料。有用的生物材料可以編織成纖維用于制備本文所述的織物。有用的材料包括合成的加成或縮合聚合物如聚酯、聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯和聚四氟乙烯。聚對苯二曱酸乙二酯(PET)是在織物中通常使用的聚合物。這些聚合物的摻合物也可以用于制備構(gòu)建織物的纖維如單絲或多絲纖維。通常使用的織物包括如尼龍、絨和DACRONTM的那些?？椢锟梢匀芜x地包含硬化材料來改善物品的物理性質(zhì)，例如改進移植物的強度。這樣的材料可以改進植入的物品的功能。例如，強化材料可以改進移植物的不閉合性。多孔表面還可以通過在這些類型聚合物中浸入夾軸針來形成。其它特別關(guān)注的多孔表面包括心臟貼片的表面。這些可以用于減少與心血管再造有關(guān)的縫合線出血。該貼片可以用于封閉穿透的縫合周圍。用在心臟貼片中常用的材料包括PTFE和DACRONTM。根據(jù)應(yīng)用可以選擇用作多孔表面的材料的厚度。然而，通常的是這些厚度平均約1.0mm或更薄，典型地是約0.10mm至約1,0mm,其它特別關(guān)注的多孔表面包括移植物，特別是具有織地結(jié)構(gòu)的外部部分的移植物?？椀亟Y(jié)構(gòu)的移植物的實例包括具有絨構(gòu)造的外部、織地結(jié)構(gòu)或光滑的內(nèi)部的那些。由編織紡織物產(chǎn)品構(gòu)建的移植物是本領(lǐng)域中已知的，并在眾多的文獻中公開了，例如美國專利4，047，252、美國專利5,178,630、美國專利5，282，848和美國專利5，800，514。天然生物可降解的多糖可以用于為廣泛的多種物品提供密封涂層。如本文所使用的"物品"以其最寬泛的意思使用，包括物體如器械。這類物品包括，但不限于脈管植入物和移植物、移植物、手術(shù)器械；合成的假體、包括內(nèi)涵管的脈管假體、支架移植物和血管內(nèi)支架組合；小直徑移植物、腹主動脈瘤移植物；傷口敷料和傷口處理器械；止血屏障；網(wǎng)眼和疝塞；貼片包括子宮出血貼片、房間隔缺損(ASD)貼片、卵園孔未閉(PFO)貼片、室間隔缺損(VSD)貼片和其它一般的心臟貼片；ASD、PFO和VSD閉合物；經(jīng)皮閉合器械、二尖瓣修復(fù)器械；左心耳濾過器；瓣膜成形術(shù)器械、導(dǎo)管；中央靜脈輸入導(dǎo)管、血管輸入導(dǎo)管、膿腫引流導(dǎo)管、藥物輸注導(dǎo)管、親代喂養(yǎng)導(dǎo)管、靜脈內(nèi)導(dǎo)管(例如，用抗血栓藥處理的)、中風治療導(dǎo)管、血壓和支架移植物導(dǎo)管；吻合器械和吻合閉合物；動脈瘤分離器械；包括葡萄糖傳感器的生物傳感器；節(jié)育器械；乳房植入物；心臟傳感器；控制感染器械；膜；組織支架；組織有關(guān)的材料；包括腦脊液(CSF)分流器的分流器、青光眼導(dǎo)液分流器；牙科器械和牙科植入物；耳科器械如耳引流導(dǎo)管、鼓膜造孔術(shù)通氣導(dǎo)管；眼科器械；包括引流導(dǎo)管套的器械的套和套嚢部分、植入的藥物輸注導(dǎo)管套、導(dǎo)管套、縫合套；脊推和神經(jīng)學(xué)器械；神經(jīng)再生管道；神經(jīng)學(xué)導(dǎo)管；神經(jīng)貼片；矯形器械如矯形關(guān)節(jié)植入物、骨修復(fù)/增強器械、軟骨修復(fù)器械；泌尿科器械和尿道器械如泌尿科植入物、膀胱器械、腎臟器械和血液透析器械、結(jié)腸造口術(shù)袋附著器械；膽汁引流產(chǎn)品。在一些方面，聚合物組合物可與眼科物品結(jié)合使用。所述眼科物品可被成形用于放置于眼睛的外部或內(nèi)部。根據(jù)這些方面的適宜的眼科物品可提供生物活性劑至眼睛的任何希望區(qū)域。在一些方面，所述物品可用于遞送生物活性劑至眼睛的前段(晶狀體之前)，和/或眼睛的后段(晶狀體之后)。當希望時，適宜的眼科器械還可用于提供生物活性劑至接近于眼睛的組織中。生物可降解的多糖組合物可用于在眼科物品的表面形成涂層，或者用于構(gòu)建眼科物品中。適宜的外部物品可被成形用于生物活性劑的局部應(yīng)用。這類外部器械可存在于眼睛的外表面，如角膜(例如，接觸鏡片)，或者球結(jié)膜上。在一些實施方案中，適宜的外部物品可存在于接近于眼睛的外表面。被成形用于放置于眼睛內(nèi)部位置的物品可存在于眼睛的任何希望的區(qū)域之內(nèi)。在一些方面，眼科物品可被成形用于放置在眼內(nèi)部位處，如玻璃體。說明性的眼睛內(nèi)器械包括，但不限于，在美國專利6，719，750B2("DevicesforIntraocularDrugDelivery,"Varner等)和5，466，233("TackforIntraocularDrugDeliveryandMethodforInsertingandRemovingSame,"Weiner等)；美國公開號2005/0019371Al("ControlledReleaseBioactiveAgentDeliveryDevice,"Anderson等)、2004/0133155Al("DevicesforIntraocularDrugDelivery,"Varner等)、2005/0059956Al("DevicesforIntraocularDrugDelivery,"Varner等)和美國申請?zhí)?1/204,195(2005年8月15日提交，Anderson等)、11/204,271(2005年8月15日提交，Anderson等)、11/203,981(2005年8月15日提交，Anderson等)、11/203,879(2005年8月15日提交，Anderson等)、11/203,931(2005年8月15日提交，Anderson等)；以及相關(guān)申請中所述的那些。在本發(fā)明的一些方面，生物可降解的多糖涂層包括在非線性眼內(nèi)器械上。在本發(fā)明的一些方面，生物可降解的多糖涂層包括生物活性劑，如可用于治療眼睛病癥的高分子量生物活性劑。在一些方面，眼科物品可被成形用于放置于或可形成于眼睛內(nèi)的視網(wǎng)膜下區(qū)域。用于視網(wǎng)膜下應(yīng)用的說明性眼科器械包括，但不限于，在美國專利公開號2005/0143363("MethodforSubretinalAdministrationofTherapeuticsIncludingSteroids;MethodforLocalizingPharmacodynamicActionattheChoroidandtheRetina;andRelatedMethodsforTreatmentand/orPreventionofRetinalDiseases,"deJuan等)；美國專利申請?zhí)?1/175,850("MethodsandDevicesfortheTreatmentofOcularConditions,"deJuan等)'，及相關(guān)申請中所述的那些。在一些方面，本發(fā)明提供了生物可降解的由生物可降解的多糖形成的和包括生物活性劑，如可用于治療眼睛病癥的高分子量生物活性劑的植入物。在一些方面，本發(fā)明提供了一種由生物可降解的多糖形成物品的方法，其中所述方法包括在眼睛內(nèi)，如在視網(wǎng)膜下的區(qū)域或玻璃體之內(nèi)聚合包含生物可降解的多糖的組合物。例如，包含天然生物可降解物。眼科物品還可被成形用于放置于眼睛的任何需要的組織之內(nèi)。例如，眼科器械可被成形用于放置于眼睛的結(jié)膜下區(qū)域，如定位于鞏膜外但在結(jié)膜下的器械，如青光眼引流器械等。含有生物可降解的涂層的醫(yī)療物品也可通過裝配具有兩個或更多"部件"(例如，可放置在一起以形成物品的醫(yī)療物品片段)的物品制備，其中至少一個所述部件含有生物可降解的涂層。醫(yī)療物品部件的所有或一部分可含有生物可降解的涂層。在這點上，本發(fā)明也仔細考慮了具有基于天然生物可降解的多糖的涂層的醫(yī)療物品的部件(例如，不是完整組裝的物品)。在本發(fā)明的一些方面，天然生物可降解的聚合物用于形成醫(yī)療植入物的主體部件，其中所述主體部件具有的濕重為約10g或更小，或干重為約2.5g或更小。所述器械還可以具有材料的基底涂層?；淄繉涌梢园l(fā)揮一種或多種功能，例如，其可以為天然生物可降解的多糖或含有天然生物可降解的多糖的組合物提供改良的表面?；淄繉涌梢园酆衔锊牧先缣烊坏幕蚝铣傻木酆衔铩？梢杂糜陬A(yù)處理表面提供基底涂層的合適的化合物的實例包括聚對二甲苯和有機硅烷化合物。適合的基底涂層可以包含，例如以甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、烷基丙烯酸酯、丙烯酰胺、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基乙酰胺和乙烯基甲酰胺為基礎(chǔ)的聚合物和共聚物。這些聚合物還可以包含潛在的反應(yīng)基團如光反應(yīng)基團?；淄繉釉诙喾N涂敷工藝中可以是有用的。例如，在一些方面，可以首先將生物可降解的微粒處置在基底涂層上，然后將含有偶合基團的天然生物可降解的多糖處置在微粒上，然后處理表面形成涂層，其中微粒主要定位于基底層和由含偶合基團的天然生物可降解的多糖形成的層之間。如果需要，引發(fā)劑可包含在基底涂層中，且可以將天合物處置在基底涂層上?；淄繉涌梢园l(fā)揮一種或多種功能，例如，物i供改進的表面:二°一在本發(fā)明的很多方面，天然生物可降解的多糖涂層或生物可降解的物品包含一種或多種生物活性劑。生物活性劑可以分散在天然生物可降解的多糖涂層或生物可降解的物品本身之中?；蛘?，生物活性劑可以存在于與天然生物可降解的多糖涂層相結(jié)合的微粒中，當天然生物可降解的多糖和/或生物可降解的微粒降解時，生物活性劑可以從涂敷的表面遞送。術(shù)語"生物活性劑"是指當體內(nèi)給予動物時，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的肽、蛋白質(zhì)、糖類、核酸、脂質(zhì)、多糖、合成的無機或有機分子、病毒顆粒、細胞，或其組合，所述動物包括但不限于禽類和哺乳動物，包括人。非限制性的實例是抗原、酶、激素、受體、肽和基因治療劑。適合的基因治療劑的實例包括(a)治療用核酸，包括反義DNA、反義RNA和干擾RNA，以及(b)編碼治療性基因產(chǎn)品的核酸，包括質(zhì)粒DNA和病毒碎片，連同相關(guān)的啟動子和輔料?？梢該饺氲钠渌肿拥膶嵗ê塑铡⒑塑账?、維生素、礦物質(zhì)和類固醇類。盡管不限于這些，本發(fā)明的涂層對遞送生物活性劑特別有用，所述生物活性劑是大的親水分子如多肽(包括蛋白質(zhì)和肽)、核酸(包括DNA和RNA)、多糖(包括肝素)，以及顆粒如病毒顆粒，和細胞。在一個方面，生物活性劑具有約10，000或更大的分子量?？梢該饺氡景l(fā)明的生物可降解的涂層(天然生物可降解的基質(zhì)和/或生物可降解的微粒)的生物活性劑的種類，包括但不限于ACE抑制劑、肌動蛋白抑制劑、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥、抗高血壓藥、抗聚合酶劑、抗分泌藥、抗-AIDS物質(zhì)、抗生素、抗癌物質(zhì)、抗膽堿能藥、抗凝血劑、抗驚厥藥、抗抑郁藥、止吐藥、抗真菌藥、抗青光眼溶質(zhì)、抗組胺劑、抗高血壓劑、抗炎藥(如NSAIDs)、抗代謝物、抗有絲分裂物質(zhì)、抗氧化劑、抗寄生蟲藥和/或抗帕金森物質(zhì)、抗增殖劑(包括抗血管生成劑)、抗原生動物溶質(zhì)、抗精神病物質(zhì)、解熱藥、防腐劑、鎮(zhèn)痙劑、抗病毒藥、鉀通道阻滯劑、細胞應(yīng)答調(diào)節(jié)劑、螯合劑、化療藥、多巴胺激動劑、細胞外基質(zhì)組分、溶纖維蛋白藥、自由基清除劑、生長激素拮抗劑、安眠藥、免疫抑制劑、免疫毒素、表面糖蛋白受體抑制劑、微管抑制劑、縮瞳藥、肌肉收縮藥、肌肉松弛藥、神經(jīng)毒素、神經(jīng)遞質(zhì)、阿片樣物質(zhì)、光動力治療藥、前列腺素、再建抑制劑、他汀類、類固醇類、溶血栓藥、安定藥、血管擴張劑和血管痙攣抑制劑?？股貫楸绢I(lǐng)域公認的并且是抑制微生物生長或殺傷它們的物質(zhì)?？股氐膶嵗ㄇ嗝顾?、四環(huán)素、氯霉素、二甲胺四環(huán)素、多西環(huán)素、萬古霉素、桿菌肽、卡那霉素、新霉素、慶大霉素、紅審素、頭孢菌素類、格爾德霉素及其類似物。頭孢菌素類的實例包括頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢唑林、頭孢氨節(jié)、頭孢拉定、頭孢羥氨節(jié)、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢克洛、頭孢呋辛、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢瘞肝、拉氧頭孢、頭孢唑?qū)?、頭孢曲松和頭孢哌酮。將防腐劑視為一般以非特異性方式，例如通過抑制微生物活性或消滅它們來預(yù)防或阻止微生物生長或作用的物質(zhì)。防腐劑的實例包括磺胺嘧啶銀、氯己定、戊二醛、過氧乙酸、次氯酸鈉、酚類、酚類化合物、碘附化合物、季銨化合物和氯化合物?？共《舅帪槟軌蚱茐幕蛞种撇《緩?fù)制的物質(zhì)。抗病毒藥的實例包括a-曱基-P-金剛烷甲胺、羥基-乙氧基甲基鳥噪呤、金剛烷胺、5-碘-2，-脫氧尿苷、三氟胸苷、干擾素和阿糖腺苷。酶抑制劑為抑制酶反應(yīng)的物質(zhì)。酶抑制劑的實例包括依酚氯銨、N-甲基毒扁豆堿、溴新斯的明、硫酸毒扁豆堿、他克林HC1鹽、他克林、1-羥基馬來酸鹽、碘殺結(jié)核菌素、對-溴四咪唑、10-(a-二乙氨基丙?；?-吩噻喚鹽酸鹽、氯化卡米達佐、密膽堿-3、3，5-二硝基兒茶酚、二酰基甘油激酶抑制劑1、二酰基甘油激酶抑制劑11、3-苯基炔丙基胺、N-—甲基-L-精氨酸乙酸鹽、卡比多巴、3-羥基節(jié)基肼HCl鹽、肼屈喚HC1鹽、氯吉蘭HC1鹽、司來吉蘭HC1鹽，L(-)、司來吉蘭HC1鹽，D(+)、羥胺HC1鹽、磷酸異丙異煙肼、6-MeO-四氫-9H-吡啶并J引咮、尼亞拉胺、帕吉林HC1鹽、米帕林HC1鹽、氨基脲HC1鹽、反苯環(huán)丙胺HC1鹽、N，N-二乙氨基乙基-2，2-二苯基戊酸酯鹽酸鹽、3-異丁基-l-甲基黃嘌呤、罌粟堿HC1鹽、吲哚美辛、2-環(huán)辛基-2-羥基乙胺鹽酸鹽、2，3-二氯-a-甲基節(jié)胺(DCMB)、8，9-二氯-2，3，4，5-四氫-lH-2-苯并吖庚因鹽酸鹽、對-氨魯米特、對-氨魯米特酒石酸鹽，R(+)、對-氨魯米特酒石酸鹽，S(-)、3-碘酪氨酸、a-甲基酪氨酸，L(-)、a-甲基酪氨酸，DL(-)、乙酰唑胺(cetazolamide)、二氯碌胺、6-羥基-2-苯并漆唑碌酰胺和別嘌醇。解熱藥為能夠緩解或減輕發(fā)熱的物質(zhì)?？寡姿帪槟軌虻挚够蛞种蒲装Y的物質(zhì)。這類藥劑的實例包括阿司匹林(水楊酸)、吲咮美辛、吲哚美辛鈉三水合物、水楊酰胺、萘普生、秋水仙堿、非諾洛芬、舒林酸、二氟尼柳、雙氯芬酸、吲哚洛芬和水楊酰胺鈉。局部麻醉藥為在局部區(qū)域中具有麻醉作用的物質(zhì)。這類麻醉藥的實例包括普魯卡因、利多卡因、丁卡因和地布卡因。細胞應(yīng)答調(diào)節(jié)劑為趨化因子，諸如血小板衍生生長因子(pDGF)。其它趨化因子包括嗜中性白細胞活化蛋白、單核細胞趨化蛋白、巨噬細胞炎癥蛋白、SIS(小誘導(dǎo)型分泌的)蛋白、血小板因子、血小板堿性蛋白、黑素瘤生長刺激活性、表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子(a)、成纖維細胞生長因子、血小板衍生內(nèi)皮細胞生長因子、胰島素樣生長因子、神經(jīng)生長因子和骨生長/軟骨誘導(dǎo)因子(a和P)。其它細胞應(yīng)答調(diào)節(jié)劑為白細胞介素、白細胞介素抑制劑或白細胞介素受體，包括白細胞介素1至白細胞介素10;干擾素，包括a、P和y;造血因子，包括紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、巨噬細胞集落刺激因子和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子；腫瘤壞死因子，包括a和p;轉(zhuǎn)化生長因子(p)，包括p-l、p-2、卩-3、抑制素、活化素和編碼生產(chǎn)這些蛋白質(zhì)中任一種的DNA。他汀類的實例包括洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀和蘇普他汀。顯像劑是能夠使體內(nèi)的期望位點例如腫瘤成像的試劑，也可以包含在涂層組合物中。顯像劑的實例包括含有在體內(nèi)可以探測的標記的物質(zhì)，例如，連接熒光標記的抗體。術(shù)語抗體包括完整的抗體或其片段。示范性的配體或受體包括抗體、抗原、抗生物素蛋白、鏈霉抗生物素、生物素、肝素、IV型膠原、蛋白質(zhì)A和蛋白質(zhì)G。示范性的抗生素包括抗生肽類。在一些方面，可以選擇生物活性劑來改善醫(yī)療器械表面的相容性(例如，與血液和/或周圍的組織)。這些物質(zhì)，在本文被稱為"生物相容性物質(zhì)"，當締合醫(yī)療器械表面時，可以起屏蔽血液以免接觸下面的醫(yī)療器械材料的作用。適合的生物相容性物質(zhì)優(yōu)選降低血液組分粘附至醫(yī)療器械的可能性，因此減少血栓或栓子(釋放并轉(zhuǎn)移到下游的血凝塊)的形成。生物活性劑可以改善具有涂層的醫(yī)療物品的生物相容性，所述涂層包含天然生物可降解的聚合物和生物可降解的微粒。生物活性劑可以提供抗再狹窄效應(yīng)，如抗增殖、抗血小板和/或抗血栓形成效應(yīng)。在一些實施方案中，生物活性劑可包括抗炎藥、免疫抑制劑、細胞附著因子、受體、配體、生長因子、抗生素、酶、核酸等等。具有抗增殖效應(yīng)的化合物包括，例如放線菌素D、血管肽素(angiopeptin)、c-myc反義物、紫杉醇、紫杉烷等等。具有抗血栓形成效應(yīng)的生物活性劑的典型實例包括肝素、肝素衍生物、肝素鈉、低分子量肝素、蛭素、賴氨酸、前列腺素、阿加曲班、毛喉素、伐哌前列素、前列環(huán)素和前列環(huán)素類似物、D-ph-pr-arg-氯甲基酮(合成的抗凝血酶藥)、雙嘧達莫、糖蛋白1Ib/IIIa血小板膜受體抗體、輔蛋白(coprotein)IIb/IIIa血小板膜受體抗體、重組蛭素、凝血酶抑制劑(如可從Biogen商業(yè)上購得)、硫酸軟骨素、改良的葡聚糖、白蛋白、鏈激酶、組織血纖蛋白溶解酶原激活劑(TPA)、尿激酶、一氧化氮抑制劑等等。生物活性劑也可以是GPIIb-IIIa血小板受體復(fù)合體的抑制劑，其介導(dǎo)血小板的聚集。GPIIb/IIIa抑制劑可以包括單克隆抗體Fab片段c7E3，也稱為阿昔單抗(ReoProTM)，以及合成的肽類或肽模擬物如依替巴肽(IntegrilinTM)或替羅非班(AgrastatTM)。生物活性劑可以是免疫抑制劑，例如環(huán)孢霉素、CD-34抗體、依維莫司、麥考酚酸、西羅莫司、他克莫司等等。其它示范性的治療性抗體包括曲妥單抗(HerCeptinTM)，人源化抗畫HER2單克隆抗體(moAb);阿侖單抗(CampathTM)，人源化抗-CD52moAb;吉姆單抗(MylotargTM)，人源化抗-CD33moAb;利妥昔單抗(RituxanTM)，嵌合體抗-CD20moAb;替伊莫單抗(ZevalinTM),與卩-發(fā)射性放射性同位素綴合的鼠moAb;托西莫單抗(BexxarTM),鼠抗-CD20moAb;依決可單抗(PanorexTM)，鼠抗-上皮細胞粘著分子moAb;西妥昔單抗(ErbituxTM)，嵌合體抗-EGFRmoAb;和貝伐單抗(AvastinTM)，人源化抗-VEGFmoAb。此外，生物活性劑可以是表面粘附分子或細胞-細胞粘附分子。示范性的細胞粘附分子或粘附蛋白(如細胞外基質(zhì)蛋白，包括纖連蛋白、層粘連蛋白、膠原蛋白、彈性蛋白、玻連蛋白、生腱蛋白、血纖蛋白原、血小板反應(yīng)蛋白、骨橋蛋白、遺傳性假血友病因子、骨唾液蛋白(及其活性結(jié)構(gòu)域)、或親水聚合物如透明質(zhì)酸、脫乙酰殼多糖或甲基纖維素，以及其它蛋白質(zhì)、糖類和脂肪酸。示范性的細胞-細胞粘附分子包括N-鈣粘著蛋白和P-鈣粘著蛋白及其活性結(jié)構(gòu)域。示范性的生長因子包括成纖維細胞生長因子、表皮生長因子、血小板衍生的生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋命質(zhì)和其它骨生長因子、以及神經(jīng)生長因子。生物活性劑還可以選自單-2-(羧甲基)十六酰氨基聚(乙二醇)環(huán)單斗苯甲酰苯甲基醚、單-3-羧基十七酰氨基聚(乙二醇)2()。單-4-苯甲酰苯甲基醚、單-2-(羧甲基)十六酰氨基四(乙二醇)單-4-苯甲酰苯甲基醚、單-3-羧基十七酰氨基四(乙二醇)單-4-苯甲酰苯曱基醚、N-[2-(4-苯甲酰苯甲氧基)乙基卜2-(羧曱基)十六酰胺、N-卩-0-苯甲酰苯甲氧基)乙基-3-羧基十七酰胺、N-[12-(苯曱酰苯甲氧基)十二烷基l-2-(羧甲基)十六酰胺、N-[12-(苯甲酰苯甲氧基)十二烷基-3-羧基-十七酰胺、N-[3-(4-苯甲?；綍貂０被?丙基-2-(羧甲基)十六酰胺、N-3-(4-苯曱?；郊柞０被?丙基-3-羧基十七酰胺、N-(3-苯甲酰苯基)-2-(羧甲基)十六酰胺、N-(3-苯甲酰苯基)-3-羧基十七酰胺、N-(4-苯甲酰苯基)-2-(羧曱基)十六酰胺、聚(乙二醇)2。q單-15-羧基十五烷基單-4-苯甲酰苯曱基醚和單-15-羧基十五酰氨基聚(乙二醇)2。。單-4-苯甲酰苯甲基醚。考慮到的生物活性劑和/或生物活性劑的其它實例包括，雷怕霉素的類似物("rapalogs")、雅培的ABT-578、地塞米松、倍他米松、長春堿、長春新堿、長春瑞濱、泊普(poside)、替尼泊苷、柔紅霉素、多柔比星、伊達比星、蒽環(huán)類抗生素、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素(光神霉素)、絲裂霉素、氮芥、環(huán)磷酰胺及其類似物、美法侖、苯丁酸氮芥、氮丙啶和安乃近、烷基磺酸鹽-白消安、亞硝(基)脲、卡莫司汀(BCNU)及類似物、鏈佐星、trazenes-dacarbazinine、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁、2-氯脫氣腺苷、順鉑、卡鉑、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、雌激素、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗、breveldin、皮質(zhì)醇、可的木》、氟氬可的松、潑尼松、潑尼松龍、6U-甲基氫化潑尼松、曲安西龍、樸熱息痛、依托度酸、托美丁、酮咯酸、布洛芬及衍生物、甲滅酸、曱氯芬那酸、吡羅昔康、替諾昔康、保泰松、oxyphenthatrazone、萘丁美酮、金諾芬、金硫葡糖、硫代蘋果酸金鈉、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、血管緊張素受體阻滯劑、一氧化氮供體和mTOR抑制劑。病毒顆粒和病毒包括那些在治療上有用的病毒顆粒和病毒，如用于基因治療的病毒顆粒和病毒，還包括可促進免疫反應(yīng)和免疫產(chǎn)生的衰減病毒顆粒和病毒。有用的病毒顆粒包括天然的和合成的類型。病毒顆粒包括，但不限于，腺病毒、桿狀病毒、細小病毒、皰滲病毒、痘病毒、腺伴隨病毒、痘苗病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒?？捎糜诟淖兓蚬δ艿钠渌锘钚詣┌ㄙ|(zhì)粒、噬菌體、粘粒、游離基因和可整合的DNA片段、反義寡核苷酸、反義DNA和RNA、被修飾的DNA和RNA、iRNA、核酶、siRNA和shRNA。其它生物活性劑包括如以下的細胞血小板、干細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、嗜酸細胞、脂肪細胞、星形膠質(zhì)細胞、嗜堿粒細胞、肝細胞、神經(jīng)元、心肌細胞、軟骨細胞、上皮細胞、樹突、內(nèi)分泌(endrocrine)細胞、內(nèi)皮細胞、嗜酸性粒細胞、紅細胞、成纖維細胞、濾泡細胞、神經(jīng)節(jié)細胞、肝細胞、內(nèi)皮細胞、間質(zhì)細胞、實質(zhì)細胞、淋巴細胞、溶菌酶-分泌細胞、巨噬細胞、肥大細胞、巨核細胞、黑素細胞、單核細胞、肌樣細胞、頸神經(jīng)細胞、中性白細胞、少突膠質(zhì)細胞、卵母細胞、成骨細胞、骨破軟骨細胞(osteochondroclasts)、破骨細胞、骨細胞、漿細胞、精母細胞、網(wǎng)織紅細胞、施萬細胞、支持細胞、骨骼肌細胞和平滑肌細胞。生物活性劑還可包括遺傳學(xué)修飾的、重組的、雜合的、突變細胞及具有其它變化的細胞。添加劑如無機鹽、BSA(牛血清白蛋白)和無活性的有機化合物可以用于改變生物活性劑釋放的特性，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。溶解或懸浮于涂層混合物中的生物活性劑的濃度按重量計可以是約0.01~約90%，基于最終的涂敷組合物的重量。特定的生物活性劑或生物活性劑的組合可以根據(jù)以下的一種或多種因素而選擇受控的遞送器械的應(yīng)用、治療的醫(yī)學(xué)病癥、預(yù)期的治療持續(xù)時間、植入位點的特征、利用的生物活性劑的數(shù)目和類型，等等。可以將本文所述的任何聚合物組合物提供給醫(yī)療物品的表面，并根據(jù)醫(yī)療器械的最終應(yīng)用可以包括任何數(shù)量的所需生物活性劑。生物活性劑的綜合名錄可以在默克索引(TheMerckIndex)第13版Merck&Co.(2001)中找到。生物活性劑可從SigmaAldrichFineChemicals,Milwaukee,WI商購。在本發(fā)明的一些方面，生物活性劑可以用于促進與基于天然生物可降解的多糖的涂層有關(guān)的血栓形成，當期望具有密封功能的涂層時，其可以具有特定的用途。在密封涂層材料降解時，包含血栓形成劑的密封涂層可以促進組織的向內(nèi)生長。血栓形成的程度可以通過不同的因素來控制，包括例如，涂層上或涂層中存在一種或多種血栓形成促進生物活性劑。本文描述了適合的血栓形成劑。在一些方面，可以選擇血栓形成劑用于對接觸物品表面的血液和/或周圍組織有作用。在一些方面，根據(jù)影響血液成分粘附醫(yī)療物品能力的能力來選擇血栓形成劑。在一些方面，可以選擇血栓形成劑用于促進涂敷的物品的表面的血栓形成。因此，在一些實施方案中，密封涂層可以包含血栓形成劑如凝血酶、膠原(例如(合成的)重組人膠原(FibroGen，SouthSanFrancisco,CA))、ADP或蛇毒蛋白(convulxin)，用于促進物品的涂敷表面的血栓形成。其它的促血栓形成因子或促凝血因子包括血小板因子l-4、血小板激活因子(乙?；视突蚜柞Ｄ憠A)；血小板選擇蛋白和遺傳性假血友病因子(vWF);組織因子；血纖蛋白溶解酶原激活劑引發(fā)劑-l;血栓素；促凝血的凝血酶樣酶類包括cerastotin和afa3cytin;砩脂酶A2;依賴C,的凝集素(C-型凝集素)；結(jié)合糖蛋白受體并誘導(dǎo)聚集的因子包括aggretin、rhodocytin、aggregoserpentin、triwaglerin和海蔡毒素；糖蛋白Ib激動劑包括mamushigin和白功擊素(alboaggregin);vWF相互作用因子包括波托菌素(botrocetin)、bitiscetin、cerastotin和包括蛋白質(zhì)因子的參與凝固級聯(lián)的其它因子包括凝血因子I-XIII(例如，血纖蛋白原、凝血酶原、組織促凝血酶原激酶、鉀、前加速素(促凝血球蛋白)、前轉(zhuǎn)變素(血清凝血酶原轉(zhuǎn)變加速因子)、抗血友病因子、血漿促凝血酶原激酶成分、司徒因子(自凝血酶原C)、血漿促凝血酶原激酶前體(PTA)、哈格曼(Hageman)因子和纖維蛋白穩(wěn)定因子(FSF、纖維形成酶、轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶原))。一些表面粘附分子或細胞-細胞粘附分子還可以發(fā)揮促進凝血或血栓形成的作用。示范性的細胞粘附分子或粘附蛋白(如細胞外基質(zhì)蛋白質(zhì))包括纖連蛋白、層粘連蛋白、膠原、彈性蛋白、玻連蛋白、生腱蛋白、血纖蛋白原、血小板反應(yīng)蛋白、骨橋蛋白、遺傳性假血友病因子、骨唾液蛋白(及其活性結(jié)構(gòu)域)，或親水聚合物如透明質(zhì)酸、脫乙酰殼多糖或甲基纖維素，以及其它蛋白質(zhì)、糖類和脂肪酸。示范性的細胞-細胞粘附分子包括N-鈣粘著蛋白和P-鈣粘著蛋白及其活性結(jié)構(gòu)域。特定的血栓形成劑或血栓形成劑與其它生物活性劑的組合可以根據(jù)以下的一種或多種因素而選擇醫(yī)療物品的應(yīng)用、治療的醫(yī)學(xué)病癥、預(yù)期的治療持續(xù)時間、植入位點的特征、利用的血栓形成劑/生物活性劑的數(shù)目和類型、密封涂層的化學(xué)組成(如直鏈淀粉、選擇的添加劑等)、形成的密封涂層中的偶合程度，等等。本文所述的任何密封組合物可以提供給fe療物品的表面。在一些實施方案中，根據(jù)醫(yī)療物品的最終應(yīng)用，密封涂層可以包含任何數(shù)量的期望的血栓形成劑/生物活性劑。封閉材料(含或不含血栓形成劑/生物活性劑)的涂層可以使用標準技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)療物品，覆蓋該物品的全部表面，或該物品表面的一部分。進一步地，密封組合物材料可以提供作為單個涂敷層(含或不含有血栓形成劑/生物活性劑)，或作為多層涂敷層(含或不含血栓形成劑/生物活性劑)。當在表面上提供多層涂敷層時，可以選擇每一涂敷層的材料來提供期望的效果。在本發(fā)明的一些方面，微粒用于從基于天然生物可降解的多糖的涂層中釋放生物活性劑。本發(fā)明的微?？梢园魏稳S的結(jié)構(gòu)，其可以固定在與由直鏈淀粉聚合物形成的基質(zhì)結(jié)合的基底上。術(shù)語"微粒，，欲反映的是三維結(jié)構(gòu)是非常小的但并不限于特定的大小范圍，或者不限于具有特定形狀的結(jié)構(gòu)。根據(jù)本發(fā)明，微粒通常具有5nm-100jim的直徑的尺寸。一般微粒在形狀上是球狀的或稍微是球狀的，但是也可以是其它形狀。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，生物可降解的微粒具有100nm-20jun的直徑的尺寸，甚至更優(yōu)選地是400nm-20jun的直徑。"生物可降解的"微粒是指在微粒中存在一種或多種生物可降解的材料。生物可降解的微粒至少包含一種生物可降解的材料(如生物可降解的聚合物)和一種生物活性劑。當接觸含水環(huán)境如體液時，生物可降解的微?？梢灾饾u地分解并釋放出生物活性劑。生物可降解的微粒還可以包含一種或多種生物可降解的聚合物?？梢园谏锟山到獾奈⒘Ｖ械纳锟山到獾木酆衔锏膶嵗?，例如聚乳酸、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚己內(nèi)酯、聚磷腈、聚亞甲基丙二酸酯、聚原酯類、聚羥基丁酸酯、聚烯烴酸酐、多肽、聚酐和聚酯等?？梢允褂蒙锟山到獾木勖氧ス簿畚铩Ｒ话銇碇v，聚醚酯共聚物是兩親的嵌段共聚物，其包括親水的嵌段(例如，聚亞烷基二醇如聚乙二醇)和疏水嵌段(例如，聚對苯二甲酸乙二酯)。嵌段共聚物的實例包括基于聚(乙二醇)和基于聚(對苯二甲酸丁二酯)的嵌段(PEG/PBT聚合物)。這些類型的多嵌段共聚物的實例描述在，例如美國專利5，980，948中。PEG/PBT聚合物可從OctoplusBV以商品名PolyActiveTM購得。還可以使用具有生物可降解的分節(jié)段分子結(jié)構(gòu)的生物可降解的共聚物，所述分子結(jié)構(gòu)包括至少兩種不同的酯鍵。生物可降解的聚合物可以是嵌段共聚物(AB或ABA型的)或(AB、型的分節(jié)段(還稱為多嵌段或無規(guī)嵌段)共聚物。這些共聚物是以兩個(或更多個)階段開環(huán)共聚合反應(yīng)的方式，采用具有非常不同的酯交換敏感性的在共聚物中形成鍵的兩個(或更多個)環(huán)狀的酯單體形成的。例如，這些聚合物的實例描述在美國專利5，252，701(Jarrett等人"SegmentedAbsorbableCopolymer")中。其它適合的生物可降解的聚合物材料包括生物可降解的對苯二甲酸酯共聚物，其包含含磷的鍵。稱為聚(磷酸酯)、聚(膦酸酯)和聚(亞磷酸酯)的含有磷酸酯鍵的聚合物是已知的。例如，參見Penczek等人，HandbookofPolymerSynthesis,第17章"Phosphorus-ContainingPolymers,，，1077-1132頁(HansR.Kricheldorf編輯，1992年)以及美國專利6,153,212、6，485，737、6,322,797、6，600，010、6，419，709。還可以使用生物可降解的對苯二甲酸酯聚酯，其包含的磷酸酯鍵是亞褲酸酯。例如，適合的對苯二甲酸酯聚酯-聚亞磷酸酯共聚物描述在美國專利6，419，709(Mao等人"BiodegradableTerephthalatePolyester-Poly(Phosphite)Compositions,Articles,andMethodsofUsingtheSame")。還可以使用生物可降解的對苯二甲酸酯聚酯，其包含的磷酸酯鍵是膦酸酯。例如，適合的對苯二甲酸酯聚酯-聚(膦酸酯)共聚物描述在美國專利6，485，737和6，153，212(Mao等人，"BiodegradableTerephthalatePolyester-Poly(Phosphonate)Compositions,ArticlesandMethodsofUsingtheSame，，)中。還可以使用包含的磷酸酯鍵是磷酸酯的生物可降解的對苯二甲酸酯聚酯。例如，適合的對苯二甲酸酯聚酯-聚(磷酸酯)共聚物描述在美國專利6，322，797和6，600，010(Mao等人，"BiodegradableTerephthalatePolyester-Poly(Phosphate)Polymers,Compositions,Articles,andMethodsforMakingandUsingtheSame")。還可以使用生物可降解的多元醇酯類(參見美國專利6,592,895)。這個專利描述了生物可降解的星狀聚合物，其是由酯化多元醇得到?；糠謥碇频茫擋；糠衷醋灾咀寰酆衔锘蚬簿畚锞埘?。生物可降解的聚合物可以是三維交聯(lián)聚合物網(wǎng)，其含有形成具有交聯(lián)的聚合物結(jié)構(gòu)的水凝膠的疏水和親水成分，如美國專利6，583，219中所述的那種。疏水的成分是具有不飽和基團終止末端的疏水的大分子單體，而親水的聚合物是含有羥基的多糖，所述羥基與不飽和基團導(dǎo)入性化合物反應(yīng)。通過自由基聚合，成分可轉(zhuǎn)變成單相交聯(lián)聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。而在進一步的實施方案中，生物可降解的聚合物可以含有以a-氨基酸為基礎(chǔ)的聚合物(如高彈體共聚酯酰胺或共聚酯氨基甲酸酯，如在美國專利6，503，538中描述的)。生物可降解的微?？梢园环N或多種由天然來源獲得的生物可降解的聚合物。在一些優(yōu)選的方面，生物可降解的聚合物選自透明質(zhì)酸、葡聚糖、淀粉、直鏈淀粉、支鏈淀粉、纖維素、黃原膠、普魯蘭、脫乙酰殼多糖、果膠、菊糖、藻酸鹽和肝素。可以使用這些生物可降解的聚合物的一種或多種的組合。還可以基于存在于微粒中的生物活性劑的類型，選擇特定的生物可降解的聚合物。因此，在本發(fā)明的一些方面，生物可降解的涂層可以包含天然生物可降解的多糖基質(zhì)和含天然生物可降解的多糖的微粒。因此，在一些實施方案中，微粒包含天然生物可降解的多糖如直鏈淀粉或麥芽糖糊精。在一些實施方案中，天然生物可降解的多糖可以是微粒中主要的生物可降解的組分。在一些實施方案中，涂層基質(zhì)和微粒兩者都含有作為組分的直鏈淀粉和/或麥芽糖糊精?；谄暇厶堑奈⒘τ趽饺肷锘钚詣┤绲鞍踪|(zhì)、肽和核酸是特別有用的?；谄暇厶堑奈⒘５闹苽涞膶嵗枋鲈诿绹鴮＠?,303,148中。直鏈淀粉和其它的基于淀粉的微粒的制備已經(jīng)描述在多種參考文獻中，例如美國專利4，713，249、美國專利6,692,770和美國專利6，703，048。生物可降解的聚合物及其合成也已經(jīng)描述在多種參考文獻中，包括Mayer,J.M和Kaplan,D.L.(1994)TrendsinPolymerScience2:第227-235頁；和Jagur-Grodzinski，J.(1999年)ReactiveandFunctionalPolymers:BiomedicalApplicationofFunctionalPolymers,第39巻，第99-138頁。在本發(fā)明的一些方面，生物可降解的微粒含有生物活性劑("生物活性劑，，)，如藥物或前藥。微?？梢酝ㄟ^建立的技術(shù)摻合不同的生物活性劑來制備，例如通過溶劑蒸發(fā)(參見，例如Wichert，B.和Rohdewald，P.JMicroencapsul.(1993)10:195)。當生物可降解的微粒在體內(nèi)降解時，生物活性劑可以從生物可降解的微粒(微粒存在于天然生物可降解的多糖涂層中)中釋放。含有生物活性劑的微?？稍陬A(yù)定的時間周期內(nèi)釋放期望量的活性劑。應(yīng)當理解的是影響生物活性劑的釋放和釋放量的因素可以根據(jù)微粒的大小、摻入微粒中的生物活性劑的量、用于制造微粒的可降解材料的類型、在基底上每單位面積固定的生物可降解的微粒的量等來改變。微粒還可以用致孔劑如鹽、蔗糖、PEG或醇來處理，來產(chǎn)生期望面積的孔，用于摻入生物活性劑。提供于生物可降解的微粒中的生物活性劑的數(shù)量可以通過使用者來調(diào)節(jié)從而取得期望的效果。例如，特定量的抗凝血藥可以摻入微粒，從生物可降解的涂層提供確定水平的抗凝血活性。生物活性化合物可以通過適于應(yīng)用的范圍內(nèi)的微粒來提供。在另一個實例中，蛋白質(zhì)分子可以通過生物可降解的微粒提供。例如，存在的蛋白質(zhì)分子的量可以在每ljim直徑微粒含1-250,000個分子的范圍內(nèi)。一般地，存在于生物可降解的微粒中的生物活性劑的濃度可以根據(jù)多種因素中的任何一種或組合來選擇，包括但不限于從涂層中的釋放速率、涂層中生物活性劑的類型、期望的釋放后生物活性劑的局部或全身濃度，以及生物活性劑的半衰期。在一些情況下，微粒中生物活性劑的濃度基于微粒的重量按重量計可以是約0.001%或更高，或者是約0.001%-約50%,或者更高。包含在生物可降解的微粒中的特定的生物活性劑或微粒中的生物活性劑的組合可以根據(jù)以下因素選擇，如涂敷器械的應(yīng)用、治療的醫(yī)學(xué)病癥、治療的預(yù)期持續(xù)時間、植入位點的特征、利用的生物活性劑的數(shù)量和類型、微粒的化學(xué)組成、微粒的大小、交聯(lián)等等。在一個實施方案中，本發(fā)明有利地允許含有兩種或多于兩種的不同的生物活性劑的表面的制備，其中生物活性劑在特定的環(huán)境中是相互不相容的，例如，因為疏水和親水藥物在極性或非極性溶劑中是不相容的。不同的生物活性劑還可以基于質(zhì)子/非質(zhì)子溶劑或離子/非離子溶劑證明不相容性。例如，本發(fā)明允許制備一組含疏水藥物的生物可降解的微粒和制備另外一組含親水藥物的生物可降解的微粒；把兩組不同的微?；旌系剿玫木酆衔锊牧现行纬苫|(zhì)；再把混合物處置于基底的表面上。當生物可降解的微粒降解時，疏水和親水藥物可以從涂敷的基底的表面同時釋放，或者可以改變生物可降解的微?；蛱烊簧锟山到獾亩嗵腔|(zhì)的組成，以便一種生物活性劑以不同于另一種生物活性劑的速率或時間釋放。.可以制得含有適于疏水或親水藥物的組成的生物可降解的微粒。例如，對于制備含有疏水藥物的生物可降解的微粒，聚合物如聚丙交酯或聚己內(nèi)酯可以是有用的；然而對于制備含有親水藥物的微粒，聚合物如直鏈淀粉或乙交酯可以是有用的。涉及處置至少兩種不同類型的生物活性劑的傳統(tǒng)涂敷程序通常需要把生物活性劑分開放置。傳統(tǒng)的方法可以包括如下步驟在非極性溶劑中溶解疏水藥物，用非極性混合物涂敷基底的表面，干燥非極性混合物，在極性溶劑中溶解親水藥物，用極性混合物涂敷干燥的非極性混合物的層，然后干燥極性混合物。這種類型傳統(tǒng)涂敷方法可能是無效率的，還可能導(dǎo)致不期望的表面性質(zhì)(例如，藥物的分層將引起一種藥物在另一種藥物釋放前釋放)。根據(jù)本發(fā)明的這個方面，制備具有兩種或多于兩種的不同生物活性劑的表面的方法，尤其是當兩種不同的生物活性劑從基底的表面釋放時，相對于涂敷基底并從基底的表面遞送生物活性劑的傳統(tǒng)的方法是顯著的改進。生物可降解的涂層的組分可以通過使用標準技術(shù)施用于醫(yī)療器械，覆蓋器械的整個表面或器械表面的一部分。如指出的，所述組分可以單獨或一起應(yīng)用于醫(yī)療器械，例如以組合物的形式。在器械上形成的涂層可以是單層涂層或多層涂層。不同的因素可以影響生物活性劑從涂層中的遞送。這些包括涂層中天然生物可降解的多糖的濃度和天然生物可降解的多糖偶合的程度，締合了涂層的生物可降解的微粒的量和定位，微粒中生物活性劑的濃度，以及其它涂敷層的存在(如果包含在整個涂層中)等等。例如，通過增加在聚合基質(zhì)或微粒中聚合物材料的濃度或聚合物材料的偶合或交聯(lián)的相對量，可以降低藥物的遞送速率。基于在此提供的描述和這個
技術(shù)領(lǐng)域：
的一般知識，人們可以改變涂層的性質(zhì)來提供從涂層中釋放一種或多種生物活性劑的期望的速率。可以制得涂層的部分以相同或不同的速率降解。例如，可以制備;解速率。;這種情況^:生物活性;可以;放進人天然生物可降解的多糖基質(zhì)和/或從天然生物可降解的多糖基質(zhì)中擴散出。基于天然生物可降解的多糖的涂層可以通過多種方法中的任何一種制得。如本文所使用的"涂層"可以包含一層或多層"涂敷的層"，每層涂敷的層包含一種或多種涂層材料。在很多情況下，涂層由單層材料構(gòu)成，所述材料含有天然生物可降解的多糖如直鏈淀粉或麥芽糖糊精。在其它的情況下，涂層包含多于一層的涂敷的層，涂敷的層的至少一層含有天然生物可降解的多糖。如果多于一層存在于涂層中，所述層可以由相同或不同的材料組成。如果在表面上提供多個聚合物層，可以選擇每一單獨的聚合物層來提供期望的作用。此外，不同生物活性劑的多層可以沉積在醫(yī)療器械表面上，以便特定的生物活性劑可以一次性地提供給醫(yī)療器械或從醫(yī)療器械釋放，每層中有一種或多種生物活性劑，其可以用聚合物材料分開。如果將多于一層的涂敷層應(yīng)用于表面，通常是連續(xù)施用。例如，天然生物可降解的多糖的涂敷層可以形成，例如通過在物品上浸漬、噴霧、襯套(bushing)或抹(swabbing)涂層材料形成層，然后干燥涂敷的層?？梢灾貜?fù)該過程，提供有多個涂敷層的涂層，其中至少一層含有天然生物可降解的多糖。因此，在制備多個涂敷的層的一些實施方案中，每一涂敷的層是由相同的材料組成?；蛘?，一種或多種涂敷的層是由不同于一種或多種的其它層的材料組成。此外，不同生物活性劑的多層可以沉積在醫(yī)療物品表面上，以便特定的生物活性劑可以一次性地提供給醫(yī)療器械或從醫(yī)療器械釋放，每層中有一種或多種生物活性劑，其可以用聚合物材料分開。本發(fā)明還提供了維持對在物品表面上形成涂層極好控制的優(yōu)點。為了說明本發(fā)明的這個方面，把引發(fā)劑和含有懸垂的偶合基團的天然生物可降解的多糖一起處置于醫(yī)療物品的表面上。如果希望，可以處置生物活性劑。引發(fā)劑可以被與天然生物可降解的多糖的混合一起處置，或者引發(fā)劑可以被單獨地處置。這些化合物通常以流體狀態(tài)(例如，懸浮于或溶解于含水液體中)處置，并可以使用在此所述的多種技術(shù)的任何一種來處置于物品表面上。在引發(fā)劑和天然生物可降解的多糖都被處置后，激活引發(fā)劑，導(dǎo)致懸垂的偶合基團的活化，偶合天然生物可降解的多糖分子，形成涂層。處置和激活的步驟可以多種方式(如在此所述的和/或本領(lǐng)域已知的)完成，從而精確地控制涂層的形成。例如，物品表面上的涂層厚度和位置可以通過使用在此所述的技術(shù)和/或本領(lǐng)域已知的技術(shù)來控制。在以下方法中優(yōu)選的方面，天然生物可降解的多糖選自直鏈淀粉和麥芽糖糊精。在以下方法的其它優(yōu)選方面，天然生物可降解的多糖具有平均分子量500,000Da或更小、250,000Da或更小、100,000Da或更小或50,000Da或更小。具有平均分子量500Da或更大的天然生物可降解的多糖也是優(yōu)選的。對于天然生物可降解的多糖，特別優(yōu)選的大小范圍是約1000Da約10,000Da。例如，在一些方面，所述方法包括如下步驟(i)把包含(a)含有偶合基團的天然生物可降解的多糖，(b)引發(fā)劑，和(c)生物活性劑的組合物處置于表面上；并且(ii)激活引發(fā)劑，以在表面上提供含有天然生物可降解的多糖和生物活性劑的涂敷的組合物。此方法還也用于形成醫(yī)療植入物，其中將組合物處置以形成期望結(jié)構(gòu)的植入物。例如，所述組合物可在模具中處置。該方法還可用于形成在原位形成的基質(zhì)，其中組合物在受試者的部分內(nèi)處置。在其它方面，所述方法包括如下步驟:，(i)在表面上處置引發(fā)劑，(ii)把包含(a)含有偶合基團的天然生物可降解的多糖和(b)生物活性劑的組合物處置于表面上；并且(iii)激活引發(fā)劑，以提供含有天然生物可降解的多糖和生物活性劑的涂敷的組合物。在激活的步驟過程中，含天然生物可降解的多糖和生物活性劑的組合物接觸引發(fā)劑，并且激活引發(fā)劑來促進兩個或更多個天然生物可降解的多糖通過它們的偶合基團的交聯(lián)。在優(yōu)選的方面，天然生物可降解的多糖包含可聚合的基團，如烯型不飽和基團，并且引發(fā)劑能夠開始可聚合基團的自由基聚合。因此，在另T個實施方案中，本發(fā)明提供了一種涂敷表面的方法，它包括以下步驟.(i)在表面上處置包含(a)含烯型不飽和基團的天然生物可降解的多糖，(b)聚合引發(fā)劑，和(c)生物活性劑的組合物，且(ii)激活聚合引發(fā)劑來引起直鏈淀粉化合物的聚合，由此在表面上提供了含有天然生物可降解的多糖和生物活性劑的涂敷的組合物。這些方法還可用于形成醫(yī)療植入物和原位形成的基質(zhì)中，其中將組合物分別處置于模具或受試者中，而不是表面上。而在另一個方面，本發(fā)明提供了一種具有涂敷的組合物的醫(yī)療器械，所述涂敷的組合物含有眾多的偶合的天然生物可降解的多糖和生物活性劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了制備生物可降解的涂層的方法，所述涂層含有(a)含有偶合基團的天然生物可降解的多糖和(b)含有生物活性劑的生物可降解的微粒。在一些實施方案中，偶合基團可以被引發(fā)劑激活。因此，所述方法可以包括如下步驟(i)把引發(fā)劑處置于表面上，(ii)處置包含(a)含有偶合基團的天然生物可降解的多糖和(b)含有生物活性劑的生物可降解的微粒的組合物；并且(iii)激活引發(fā)劑來提供生物可降解的釋放生物活性劑的涂敷的組合物，其包含天然生物可降解的多糖和含有生物活性劑的生物可降解的微粒。在優(yōu)選的方面，天然生物可降解的多糖包含可聚合的基團如烯型不飽和基團，并且引發(fā)劑能夠引發(fā)可聚合基團的自由基聚合。因此，在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了一種涂敷表面的方法，它包括如下步驟(i)在表面上處置包含(a)含有烯型不飽和基團的天然生物可降解的多糖、(b)聚合引發(fā)劑和(c)含生物活性劑的生物可降解的微粒的組合物，并且(ii)激活聚合引發(fā)劑引起天然生物可降解的多糖的聚合，由此提供了一種涂敷的組合物，其在天然生物可降解的多糖基質(zhì)中包含生物可降解的微粒。本發(fā)明還提供了制備涂敷的表面的可替代方法，所述涂敷的表面是生物可降解的并且含有可以釋放生物活性劑的微粒。所述方法包括以兩步或更多步驟在表面上處置至少以下的試劑(a)含有第一偶合基團的天然生物可降解的多糖，(b)含有第二偶合基團的天然生物可降解的多糖，第二偶合基團與第一偶合基團反應(yīng)，以及(c)含有生物活性劑的生物可降解的微粒。根據(jù)這個方法，試劑(a)和(b)相互反應(yīng)，且被分別地處置于表面上，但是可以各自包含(c)。例如，首先將試劑(a)處置于表面上，然后將含有試劑(b)和(c)的混合物處置于試劑(a)上。試劑(a)和(b)反應(yīng)，使天然生物可降解的多糖連接在一起形成涂層，所述涂層包含(c)，生物可降解的微粒。本發(fā)明還提供了制備生物可降解的密封涂層的方法，所述涂層包含含有偶合基團的天然生物可降解的多糖；任選地可以將生物活性劑包含在密封涂層中。在一些實施方案中，所述方法包括如下步驟(i)處置含有(a)具有偶合基團的天然生物可降解的多糖和(b)引發(fā)劑的密封組合物，并且(ii)激活引發(fā)劑來形成密封涂層。本發(fā)明的這個方面包括涂敷方法，其中進行本體聚合方法。例如，在一些實施方案中，將包含聚合引發(fā)劑和具有可聚合基團的天然生物可降解的多糖的組合物處置在表面上。然后可以激活引發(fā)劑來促進本體聚合以及締合表面的天然生物可降解的多糖的偶合。在其它方面，所述方法包括如下步驟(i)在表面處置引發(fā)劑，(ii)處置具有偶合基團的天然生物可降解的多糖，并且(iii)激活引發(fā)劑提供含有直鏈淀粉聚合物的涂敷的組合物。天然生物可降解的多糖可以隨同其它的試劑(如果期望)一起處置在表面上。本發(fā)明的這個方面包括涂敷方法，其中進行接枝聚合方法。例如，在一些實施方案中，首先將聚合引發(fā)劑處置于表面上，然后將具有可聚合基團的天然生物可降解的多糖處置于含有引發(fā)劑的表面上。將引發(fā)劑激活來促進自由基聚合以及表面上天然生物可降解的多糖的偶合。在本發(fā)明的其它實施方案中，獲得了包含具有偶合基團的天然生物可降解的多糖以及生物活性劑的含水組合物，并將其用于為表面提供密封涂層的方法中。這種組合物可以通過混合天然生物可降解的多糖和生物活性劑，例如水溶性小分子、蛋白質(zhì)或核酸來制得。在本發(fā)明優(yōu)選的方面，生物活性劑是促凝血因子或促血栓形成因子。例如，生物活性劑可以是蛋白質(zhì)如重組膠原，或者是與血小板上的受體結(jié)合誘導(dǎo)血小板聚集的其它蛋白質(zhì)。在本發(fā)明的一些方面，將涂層放置接觸水溶液，或涂層組合物的材料。假如引起天然生物可降解的多糖降解的酶(或其它降解劑)不是以足以引起材料實質(zhì)上降解的量存在，在水溶液存在下涂層或涂層材料被設(shè)計為穩(wěn)定的。例如，本發(fā)明提供了貯存穩(wěn)定的組合物，其包含含有偶合基團的天然生物可降解的多糖。根據(jù)在此提供的詳述，可以獲得或制得這些組合物，然后在使用組合物形成生物可降解的涂層前貯存一段時間，在貯存的過程中沒有發(fā)生天然生物可降解的多糖的顯著降解。因此，本發(fā)明還提供了制備生物可降解的涂層的方法，它包括制合物；貯存涂層組合物一段時間；然后使用涂層組合物來制得生物可降解的涂層。任選地，在貯存涂層組合物之前或之后，可以加入一種或多種生物活性劑和/或微粒。在相關(guān)的方面，本發(fā)明還提供了能夠進行合成以及合成后程序的優(yōu)點，其中天然生物可降解的多糖與含水組合物接觸，且多糖降解的風險最小。例如，天然生物可降解的多糖可以和用于純化的含水溶液接觸，沒有天然生物可降解的多糖顯著降解的風險。在再另一個方面，本發(fā)明涉及在物品上形成的涂層的穩(wěn)定性。本發(fā)明提供了一種方法，它包括獲得具有涂層的物品，然后使物品與水溶液接觸，所述的涂層含有天然生物可降解的多糖。例如，水溶液可以是儲藏液、用于使涂敷的器械的表面水合的溶液、或含水消毒液。在一些方面，涂層可以接觸含水消毒液。可以制得醫(yī)療物品或醫(yī)療物品的部分具有涂層，并且可以處理這些物品來使物品的一個或多個部分，或者整個醫(yī)療物品滅菌?？梢栽谑褂冕t(yī)療物品之前滅菌，和/或在一些情況下，可以在醫(yī)療物品的植入過程中滅菌。在一些方面，本發(fā)明提供了一種通過將基質(zhì)暴露于酶中，使生物活性劑從生物可降解的基質(zhì)中遞送的方法，所述的酶引起基質(zhì)的降解?；|(zhì)可以是可植入物品表面上的涂層形式，或者可以提供可^物品的結(jié)構(gòu)。在實施這種方法中，將具有含天然可生物降解的材料的天然可生物降解的基質(zhì)的物品提供給受試者。然后將該物品暴露于可促^質(zhì)降解的酶，例如糖酶?；|(zhì)的結(jié)構(gòu)阻止酶進入基質(zhì)中，并且基質(zhì)的降解發(fā)生在它的表面。當基質(zhì)降解時，生物活性劑4面釋放。觀察到生物活性劑以零級速率釋放，這意味著每時間從基質(zhì)釋放的生物活性劑的量在基質(zhì)的整個壽命過程中基本上保持恒定。在一些方面，所述酶降解包含具有懸垂的偶合基團的天然可生物降解的多糖的可生物降解的涂層，其中該涂層通過偶合基團的反應(yīng)形成眾多天然可生物降解的多糖的交^i^質(zhì)而在物品表面上形成，并且其中該涂層包含生物活性劑。在這些方面，接觸涂層或物品的糖酶可特異性降解天然生物可降解的多糖，引起生物活性劑的釋放。可特異性降解天然生物可降解的多糖涂層的糖酶的實例包括a-淀粉酶，如唾液和胰a-淀粉酶；二糖酶如麥芽糖酶、乳糖酶和蔗糖酶；三糖酶；和葡萄糖淀粉酶(淀粉葡萄糖苷酶)。淀粉酶的血清濃度被評估為約50-100U/L，并且玻璃體(vitreal)濃度也落在這一范圍之內(nèi)(Varela，R.A.，和Bossart，G.D.(2005)/Jw226:88-92)。用于引起基質(zhì)降解的方法也可以包括提供促進基質(zhì)降解的酶的步驟?？梢酝ㄟ^例如施用酶給受試者，或者使酶與植入物品的一部分或受試者體內(nèi)放置的另一物品結(jié)合而提供所述酶。例如，在一些方面，糖酶可以給予受試者來增加例如血清中或植入器械周圍組織中的局部濃度，以便糖酶可以促進涂層的降解。示例性的引入糖酶的途徑包括局部注射、靜脈內(nèi)(IV)途徑等?；蛘?，可以通過間接增加涂敷的物品附近的糖酶濃度來促進降解，例如通過飲食方法或通過攝取或給予增加糖酶全身水平的化合物。在其它情況下，糖酶可以提供于涂敷的物品的部分上。例如，糖酶可以從不具有天然生物可降解的聚合物涂層的物品的部分洗脫。在這個方面，當糖酶釋放時，其局部地作用于涂層，引起涂層降解并促進生物活性劑的釋放?；蛘?，糖酶可以存在于涂層的一個或多個部分中的微粒中。當糖酶從微粒中釋放時，其引起涂層降解并促進生物活性劑的釋放。在另一方面，本發(fā)明闡述了提供給物品表面潤滑性的方法。當形成于例如器械的表面時，如本文所述的生物可降解的多糖的基質(zhì)可提供令人意外潤滑和耐用的表面。如本文所使用的，術(shù)語"潤滑性，，是指與涂層相關(guān)的摩擦力的表征。當另一表面靠在器械表面上移動時，潤滑的涂層可減少存在于器械表面的摩擦力。例如，當在機體的一部分之內(nèi)移動時，與未涂敷的基底或不潤滑的涂層相比較，具有提供改善的潤滑性的涂層的導(dǎo)管將遇到較小的摩擦阻力。潤滑性對于具有內(nèi)部移動部件的器械也是重要的，除與另一器械一起發(fā)揮功能的器械，例如，引導(dǎo)PTCA導(dǎo)管插入的冠狀動脈導(dǎo)管以外。此方法可用于制備短期使用和/或單用途器械的潤滑涂層。改善的潤滑性可通過一種或多種方法顯示。試驗涂層潤滑性的一種方法是通過水平的實驗滑板式摩擦試驗方法(如ASTMD-1894;本文描述了一種改良的試驗)。本文所述的潤滑性量度是指摩擦的動力學(xué)系數(shù)，其與被實驗滑板重量除的在表面的均速滑動期間得到的平均力讀數(shù)相同。測量結(jié)果以克表示。如本文所示，生物可降解的多糖涂層通常顯示潤滑性為20g或更小，并且具有潤滑性為15g或更小，或者10g或更小的涂層可通過本文所述的方法制備。在一種制備涂層的理想方法中，生物可降解的多糖基質(zhì)使用光引發(fā)劑形成，以促進生物可降解的多糖的結(jié)合和基質(zhì)形成?？捎糜谧C明潤滑性改善的另一種方法是水接觸角測定法。水接觸角的減少指示可濕性的增加，其與潤滑性的改善相關(guān)。同時，在許多方面，本發(fā)明的生物可降解的涂層證明了優(yōu)秀的耐久性。如本文所使用的，術(shù)語"耐久性"是指生物可降解的多糖涂層的耐磨性。更耐久的涂層更不容易通過磨損從基底上除去。涂層的耐久性可通過使器械經(jīng)歷模擬使用條件的條件來評估。涂層組合物的耐久性通過粘附于器械表面以充分抵抗器械插入和/或除去期間遇到的切力的效應(yīng)的能力來證明，否則其可導(dǎo)致涂層從主體部件的層離。改善的耐久性可通過一種或多種方法顯示。一種優(yōu)選的檢測耐久性以及潤滑性的方法是通過本文所述的水平實驗滑板式摩擦試驗法。在該方法中，進行多次推-拉循環(huán)，在測量期間進行摩擦力測量。如果在多次推-拉周期后可見摩擦力值最低限度的增加，則認為該涂層具有良好的耐久性。本發(fā)明的生物可降解的涂層顯示了優(yōu)良的耐久性。例如，第五個推和拉周期的潤滑性通常不超過第一個推和拉周期的潤滑性的10%或更典型地不超過5%。在后面的點時，例如，在第四十個推和拉周期，潤滑性通常不超過第一個推和拉周期的潤滑性的20%或更典型地不超過10%。參照以下的非限制性實施例，進一步地描述本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解的是在不偏離本發(fā)明的范圍的情況下，實施方案可以進行多種改變。因此，本發(fā)明的范圍應(yīng)當不限于本申請描述的實施方案，而是只限于權(quán)利要求語言描述的實施方案和這些實施方案的等同方案。除非另有說明，所有百分比都是按重量計。實施例1丙烯酸酯化的直鏈淀粉的合成具有可聚合的乙烯基的直鏈淀粉是通過在250mL琥珀色瓶中混合0.75g直鏈淀粉(A0512;Aldrich)和100mL的二曱亞砜(JTBaker)，在攪拌下制得的。一小時后，加入2mL三乙胺(TEA;Aldrich)，所得混合物在室溫下攪動5分鐘。隨后，加入2mL的丙烯酸縮水甘油酯(Polysciences),讓直鏈淀粉和丙烯酸縮水甘油酯在室溫攪拌下反應(yīng)過夜。含有直鏈淀粉-丙烯酸縮水甘油酯反應(yīng)產(chǎn)物的混合物用DI水，采用連續(xù)流動透析來透析3天。然后將得到的丙烯酸酯化的直鏈淀粉(0.50g;產(chǎn)率71.4%)凍干并在室溫下干燥避光保存。實施例2MTA-PAAm的合成聚合引發(fā)劑是通過使具有光敏基團的甲基丙烯酰胺與丙烯酰胺共聚合化制得的。首先制備甲基丙烯酰胺-氧代噻噸單體(N-[3-(7-甲基-9-氧代漆噸J-甲酰氨基)丙基I甲基丙烯酰胺(MTA-APMA))。在配備干燥管的2S0mL圓底燒瓶中，將按照美國專利5,858,653實施例2中描述方法制備得到的N-(3-氨基丙基)曱基丙烯酰胺鹽酸鹽(APMA)4.53g(25.4mmol)懸浮于100mL無水氯仿中。按照美國專利4，506，083實施例D中描述的方法制備7-甲基-9-氧代噻噸-3-甲酸(MTA)。MTA-氯化物(MTA-C1)按照美國專利6,007,833實施例1中描述的方法制備。在水浴中將漿液冷卻后，在攪拌下將固體MTA-C1(7.69g;26.6mmol)加入APMA-氯仿混懸液中。然后在1.5小時期間加入含7.42mL(53.2mmol)TEA的20mL氯仿的溶液，之后緩慢升溫至室溫?；旌衔镌诟稍锕芟掠谑覝財嚢?6小時。之后，將反應(yīng)用O.lNHCl洗滌并在加入少量的作為抑制劑的吩噻溱后在真空中除去溶劑。所得產(chǎn)物在四氫呋喃(THF)/甲苯C3/1)中重結(jié)晶并風干后得到8.87g(88.7%產(chǎn)率)產(chǎn)物。MTA-APMA的結(jié)構(gòu)通過NMR分沖斤得到確i人。然后使MTA-APMA在存在2-巰基乙醇(鏈轉(zhuǎn)移劑)、N，N，N'，N'-四甲基乙二胺(共催化劑)和2,2'-偶氮二(2-甲基-丙腈)(自由基引發(fā)劑)下在DMSO中于室溫下與丙烯酰胺共聚合。溶液用氮氣噴射20分鐘，密封，并在55。C下保溫20小時。溶液用DI水使用連續(xù)流動透析透析3天。將得到的MTA-PAAm凍干、干燥貯存并在室溫下避光保存。實施例3直鏈淀粉涂層的形成將100mg實施例1中制備的丙烯酸酯化的直鏈淀粉放置于8mL的琥珀色瓶中。向丙烯酸酯化的直鏈淀粉中加入3mgMTA-PAAm(凍千的)、2fiL的2-NVP(N-乙烯基-2-吡咯烷酮；促進劑(Bimax))和lmL的1X磷酸鹽緩沖鹽水(1XPBS)。然后將試劑在振蕩器上于37'C下混合1小時。將量為50nL的混合物放置于栽玻片(2991FI;Esco)上，并用配備400-500nm濾光片(50mW/cm2)WEFOS100SS光照系統(tǒng)光照50秒。光照后，發(fā)現(xiàn)聚合物形成具有橡膠彈性的半堅固凝膠。實施例44-溴甲基二苯甲酮(BMBP)的制備將4-甲基二苯曱酮(750g;3.82mol)加入頂部裝有攪拌器的5升Morton燒瓶中，并溶解于2850mL的苯中。然后加熱溶液至回流，接著滴加含610g(3.82mol)溴的330mL苯溶液。滴加的速度大約為1.5mL/min，并且燒瓶用90瓦特(90焦耳/sec)的卣素聚光燈光照使反應(yīng)開始。在燈上使用定時器，提供10%工作周期(開5秒，關(guān)40秒)，1小時后為20%工作期(開10秒，關(guān)40秒)。在加入結(jié)束時，用氣相色鐠法分析產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)其含有71%的期望的4-溴甲基二苯甲酮，8%的二溴代產(chǎn)物，以及20%未反應(yīng)的4-甲基二苯甲酮。冷卻后，反應(yīng)混合物用含10g亞硫酸氫鈉的100mL水溶液洗滌，接著用3X200mL的水洗滌。產(chǎn)物通過硫酸鈉干燥，并從1:3的甲苯:己烷重結(jié)晶兩次。真空干燥后，分離出635g4-溴甲基二苯甲酮，產(chǎn)率為60%，熔點為112。C-114。C。核磁共振("NMR")分析(111NMR(CDCl3))與期望產(chǎn)物一致芳香族質(zhì)子7.20-7.80(m，9H)和亞甲基質(zhì)子4.48(s，2H)。所有化學(xué)位移值用ppm表示，四甲基硅烷內(nèi)標物的低磁場。實施例5亞乙基雙(4-苯甲酰芐基二甲銨)二溴化物的制備將N，N，N，，N'-四曱基乙二胺(6g;51.7mmol)在攪拌下溶解于225mL的氯仿中。加入如實施例4所述的固體BMBP(29.15g;106.0mmo1),反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時。此后，將得到的固體過濾分離，并用冷氯仿漂洗白色固體。在真空中除去殘余溶劑，分離出34.4g固體，產(chǎn)率為99.7%，熔點為218'C-220'C。NMR分光計分析與期望產(chǎn)物一致&NMR(DMSO-d6)芳香族質(zhì)子7.20-7.80(m，18H),芐基亞甲基4.80(br.s，4H)，胺亞甲基4.15(br.s，4H)和甲基3'15(br.s，12H)。實施例6在PET篩網(wǎng)上形成直鏈淀粉基質(zhì)將如實施例1所述的丙烯酸酯化的直鏈淀粉(100mg)放置于8mL琥珀色瓶中。向丙烯酸酯化的直鏈淀粉中加入如實施例5所述的亞乙基雙(4-苯甲酰千基二甲銨)二溴化物(3mg)、2nl的2-NVP、以及l(fā)mL的1X磷酸鹽緩沖鹽水(1XPBS)，并在振蕩器上于37。C下混合2小時。將混合物(250fil)涂敷在3cmx2cm聚對苯二甲酸乙二酯(PET)篩網(wǎng)基底(41nm單絲直徑；GoodfellowCambridgeLtd.，英國)上。將涂有直鏈淀粉混合物的PET基底放置于DymaxLightweldPC-2光照系統(tǒng)(DymaxCorp.;光強度6.5mW/cm2)+，距離光源15cm，照射60秒。光照后，發(fā)現(xiàn)涂布的直鏈淀粉混合物在PET基底上形成具有橡膠彈性的半堅固凝膠。實施例7l-(6-氣代-6-羥基己基)馬來酰亞胺(Mal-EACA)的制備以下列方法制備馬來酰亞胺功能性酸，并且將該酸用于實施例8。在配備頂置攪拌器和干燥管的3升三頸瓶中，將EACA(6-氨基己酸)，(100g;0.762mol)溶解于300mL的乙酸中。將馬來酸酐(78.5g;t).801mo1)溶解于200mL的乙酸中，并加入到EACA溶液中。將混合物在沸水浴中加熱的同時攪拌l小時，使產(chǎn)生白色固體。在室溫下冷卻過夜后，過濾收集固體，用己烷漂洗兩次，每次漂洗用50mL。干燥后，(z)-4-氧代-5-氮雜-十一-2-烯二酸(化合物l)的產(chǎn)率為158-165g(90-95%),熔點為16(TC-165。C。NMR分光計的分析與期望產(chǎn)物一致力NMR(DMSO-d6，400MHz)".41，6.24(d，2H，J=12.6Hz;乙烯基質(zhì)子)，3.6-3.2(b，1H;酰胺質(zhì)子)，3.20-3.14(m，2H;鄰近氮的亞甲基)，2.20(t，2H，J=7.3;鄰近羰基的亞曱基)，1.53-1.44(m，4H;鄰近中心亞甲基的亞甲基)，和1.32-1.26(m，2H;中心的亞曱基)。向裝備有頂置攪拌器、冷凝器、熱電偶、添加漏斗、惰性氣體入口以及加熱套管的2升圓底燒瓶中，加入(z)-4-氧代-5-氮雜-十一-2-烯二酸(160g;0.698mol)、氯化鋅280g(2.05mol)、以及吩塞喚0.15g。將氯仿(CHCl3)320mL加入2升反應(yīng)燒瓶，開始攪拌混合物。用1小時加入三乙胺(480mL;348g，3.44摩爾(TEA))。之后用2小時加入氯三甲基珪烷(600mL;510g，4.69mol)。使反應(yīng)回流，并回流整夜(16小時)。冷卻反應(yīng)，并用15分鐘將其加入裝有CHCl3(500mL)、水(1.0升)、冰(300g)、以及12N鹽酸(240mL)的混合物的20升容器中。攪拌15分鐘后，檢測水層確保其pH小于5。分離有機層，水層用CHCl3萃取三次，每次萃取用(700mL)。合并有機層，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。然后將殘余物放置于20升的容器中。將含碳酸氫鈉(192g)的水(2.4升)溶液加入殘余物。攪拌碳酸氫鈉溶液直到固體溶解。用鹽酸溶液(26升1.1N)在5分鐘內(nèi)處理碳酸氫鹽溶液使其pH低于2。然后將酸化的混合物用兩部分CHC13(1.2升和0.8升)分兩次萃取。通過硫酸鈉干燥合并的萃取物并蒸發(fā)。殘余物用甲苯和己烷重結(jié)晶。然后過濾分離得到結(jié)晶產(chǎn)物并千燥得到85.6g白色的N-(6-氧代-6-羥基己基)馬來酰亞胺(Mal-EACA;化合物2)。NMR分光計的分析與期望產(chǎn)物一致，H匪R(CDC13，楊MHz)".72(s，2H;馬來酰亞胺質(zhì)子)，3.52(t，2H，J=7.2Hz;鄰近馬來酰亞胺的亞甲基)，2.35(t，2H，J-7.4;鄰近羰基的亞甲基)，1.69-1.57(m，4H;鄰近中心亞甲基的亞甲基)，以及1.39-1.30(m:2H;中心亞甲基)。該產(chǎn)物的DSC(差示掃描量熱計)熔點峰為89.9。C?；衔?<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>化合物2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>實施例8N-(5-異氰酸根合戊基〗馬來酰亞胺(Mal-C5-NCO)的制備將來自實施例7的Mal-EACA(5.0g;23.5mmol)和CHCb(25mL)放置于100mL圓底燒瓶中，并在冰浴中冷卻下用磁棒攪拌。加入草酰氯(10.3mL;~15g;118mmo1)，使反應(yīng)回到室溫并攪拌過夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)物，將殘余物與CHCl3共沸三次，每次用10mL。將中間產(chǎn)物Mal-EAC-Cl[]\-(6_氧代-6-氯己基)馬來酰亞胺(化合物3)溶解于丙酮(10mL)中，并加入冷的(水浴)攪動的含疊氮化鈉(2.:2:3g;34.3mmol)的水(10mL)溶液中。使用冰浴攪動該混合物1小時。在冰浴中撇開有機層，水層用CHCb萃取三次，每次10mL。酰基疊氮化物的所有操作均在冰浴溫度下進行。合并的疊氮化物反應(yīng)的有機溶液通過無水硫酸鈉干燥l小時。N-(6-氧代-6-疊氮己基)馬來酰亞胺(化合物4)溶液通過在分子篩上輕輕旋轉(zhuǎn)過夜，進行進一步干燥。過濾冷的疊氮化物溶液，加入回流的CHCl3中，在10分鐘內(nèi)加入5mL。疊氮化物溶液回流2小時。得到的Mal-C5-NCO(化合物5)溶液重量為55.5g，避濕保存。將異氰酸酯溶液樣品136mg蒸發(fā)，并用DBB(1，4-二溴苯)7.54mg和氯仿-d，0.9mL處理iHNMR(CDCl3，400MHz)d6.72(s，2H)，3.55(t，2H，J=7.2Hz)，3.32(t，2H，J=6.6Hz)，1.70-1.59(m，4H)，1.44-1.35(m，2H)'NMR光鐠與期望產(chǎn)物一致。DBB內(nèi)標8在7.38(積分值為2.0，4H;每摩爾產(chǎn)物)用于估計溶液中Mal-C5-NCO的摩爾數(shù)。理論上計算出的溶液中的產(chǎn)物量為23.2mmo1，產(chǎn)率為98%。NCO試劑(濃度為0.42mmol/g)用于在實施例14中制備大分子單體。化合物3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>化合物5實施例93-(丙烯?；鶜饣?丙酸f丙烯酸2-羧乙基酯；CEA)的制備將丙烯酸(100g;1.39mol)和吩噻喚(0.1g)放置于500mL的圓底燒瓶中。反應(yīng)物在92。C下攪拌14個小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上用機械真空泵于25'C下除去過量的丙烯酸。得到的殘余物的量為51.3g。CEA(化合物6)不經(jīng)純化用于實施例10?；衔?實施例10丙烯酸3-氯-3-氣代丙酯(CEA-Cl)的制備將來自實施例9的CEA(51g;0.35mol)和二曱基甲酰胺(DMF;0.2mL;0.26mmol)溶解于CH2C13(100mL)中。在200mm壓力下，在水浴中，將CEA溶液緩慢地(用2個小時)加入裝有草酰氯(53mL;0.61mol)、DMF(0.2mL;2.6mmol)、蒽醌(0.5g;2.4mmol)、汾逸喚(0.1g，0，5mmol)和CH2Cl3(75mL)的攪拌溶液的500mL圃底燒瓶中。用千冰冷凝器將CH2Cl3保留在反應(yīng)燒瓶中。加入完成后，反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)溶液的重量為369g。CEA-C1(化合物7)反應(yīng)溶液(124mg)樣品用1，4-二溴苯(DBB，6.85mg)處理蒸發(fā)，并溶于CDC13中^NMR(CDC13,400MHz)37.38(s，4H;DBB內(nèi)標)，6.45(d，1H，J-17.4Hz)，6.13(dd，1H，J=17.4，10.4Hz)，5.90(d，1H，J-10.4Hz)，4.47(t，2H，J=5.9Hz)，3.28(t，2H，J=5.9)。光鐠與期望產(chǎn)物一致。通過積分，0.394摩爾的DBB對應(yīng)于l.O摩爾的CEA-C1，得到計算產(chǎn)率61%。使市場上可購得的CEA(426g;Aldrich)按照與上述程序相似的程序與草酰氯(532mL)反應(yīng)。殘余的CEA-C1(4卯g)采用油浴于140。C下，在18mmHg壓力下蒸餾。餾出物的溫度達到98'C,收集得150g餾出物。餾出物在120。C的最高浴溫度，18mmHg壓力下重蒸儲。館出物的溫度為30。C至70'C，得到11g物質(zhì)。餾出物似乎為3-氯丙酸3-氯-3-氧代丙酯。第二次蒸餾的殘余物(125g;理論值26%)用于實施例11。丙烯酸3-疊氮基-3-氣代丙酯fCEA-N3)的制備將來自實施例10的CEA-C1(109.2g;0.671mol)溶解于丙酮(135mL)。將疊氮化鈉(57.2g;0.806mol)溶解于水(135mL)并冷卻。然后在水浴中強烈攪拌1.5小時下將CEA-C1溶液加入冷卻的疊氮化物溶液。反應(yīng)混合物萃取兩次，每次萃取用150mL的CHC13。把CHC13溶液通過直徑為40mm，長為127mm的硅膠柱。丙烯酸3-疊氮基-3-氧代丙酯(化合物8)溶液在4°C下，通過干燥的分子篩輕輕地攪動過夜。干燥的溶液不經(jīng)純化用于實施例12?；衔?實施例12丙烯酸2-異氰酸根合乙酯(EA-NCO)的制備將干燥的疊氮化物溶液(得自實施例ll)緩慢加入回流的CHC13，75mL中。加入完畢后，繼續(xù)回流2小時。EA-NCO(化合物9)溶液(594.3g)避濕保存。取EA-NCO溶液樣品(283.4mg)與DBB(8.6mg)混合并蒸發(fā)。將殘余物溶解于CDC13:&NMR(CDC13，400MHz)37.38(s，4H;DBB內(nèi)標)，6.50(d，1H，J-17.3Hz),6.19(dd，1H，J=17.3，10.5Hz)，5.93(d，1H，J=10.5Hz)，4.32(t，2H，J=5.3Hz)，3.59(t，2H，J=5.3)。光謙與期望EA-NCO—致。通過積分，0.165摩爾DBB對應(yīng)于1.0摩爾的EA-NCO，得到的計算濃度為110mgEA-NCO/克溶液。EA-NCO溶液用于制備實施例13中的大分子單體。\?；衔?實施例13制備麥芽糖糊精-丙烯酸酯大分子單體(MD-丙嫌酸酯)將麥芽糖糊精(MD;Aldrich;9.64g;~3.21mmol;DE(右旋糖當量)4.0-7.0)溶解于60mL的二甲亞砜(DMSO)中。計算麥芽糖糊精的大小為2,000Da-4，000Da。將實施例12的EA-NCO溶液(24.73g;19.3mmol)蒸發(fā)并溶解于無水DMSO(7.5mL)中。將這兩個DMSO溶液混合并加熱至55。C過夜。將DMSO溶液放置于透析袋(IOOOMWCO，45mm平展寬度x50cm長度)中，并用水透析3天。將大分子單體溶液過濾并凍干得到7.91g白色固體。將大分子單體樣品(49mg)和DBB(4.84mg)溶解于0.8mLDMSO-d6中illNMR(DMSO-d6，400MHz)57.38(s,4H;內(nèi)標物積分值2.7815)，6.50，6.19，和5.93(雙重峰,3H;乙烯基質(zhì)子積分值3.0696)。計算的大分子單體的丙烯酸酯負荷量為0.616nmol/mg聚合物。實施例14制備麥芽糖糊精-馬來酰亞胺大分子單體(MD-Mal)用與實施例13相似的程序制備MD-Mal大分子單體。將實施例8的Mal-C5-NCO溶液(0.412g;1.98mmol)蒸發(fā)并溶解于無水DMSO(2mL)中。將MD(0.991g;0.33mmol)溶解于DMSO(5mL)中。將DMSO溶液合并，并在55。C下攪動16小時。經(jīng)透析和凍干得到0，566g產(chǎn)物。將大分子單體(44mg)樣品和DBB(2.74mg)溶解于0.8mLDMSO-d6:力匪R(DMSO-d6，400MHz)57.38(s，4H;內(nèi)標物積分值2.3832)，6.9(s，2H;馬來酰亞胺質(zhì)子積分值1.000)。計算出的大分子單體的丙烯酸酯負荷量為0.222jtmol/mg聚合物。測定大分子單體用于制備基質(zhì)的能力(見實施例17)。實施例15使用MTA-PAAm形成麥芽糖糊精-丙烯酸酯生物可降解的基質(zhì)將按照實施例13制備的250mgMD-丙烯酸酯放置于8mL琥珀色瓶中。向MD-丙烯酸酯中加入3mgMTA-PAAm(凍干的)、2^iL2-NVP和lmL的1X磷酸鹽緩沖鹽水(1XPBS)，提供具有250mg/mLMD-丙烯酸酯的組合物。然后將試劑在振蕩器上于37。C下混合1小時。將量為5(HiL混合物放置于栽玻片上，并用裝備400-500nm濾光片的EFOS100SS光照系統(tǒng)光照40秒。光照后，發(fā)現(xiàn)聚合物形成具有橡膠彈性的半堅固凝膠。實施例16使用樟腦醌形成MD-丙烯酸酯生物可降解的基質(zhì)將按照實施例13制備的250mgMD-丙烯酸酯放置于8mL的琥珀色瓶中。向MD-丙烯酸酯中加入14mg的樟腦醌-10-磺酸水合物(TorontoResearchChemicals,Inc.)、3jiL2-NVP和lmL蒸餾水。然后將試劑在振蕩器上于37'C混合1小時。將50jiL量的混合物放置于載玻片上，并用SmartliteIQTMLED固化光(DentsplyCaulk)光照40秒。光照后，發(fā)現(xiàn)聚合物形成具有橡膠彈性的半堅固凝膠。實施例17使用MTA-PAAm形成MD-Mal生物可降解的基質(zhì)將按照實施例14制備的250mgMD-Mal放置于8mL琥珀色瓶中。向MD-Mal中加入3mgMTA-PAAm(凍干的)、2jiL2-NVP和lmL的IX磷酸鹽緩沖鹽水(1XPBS)。然后將試劑在振蕩器上于37。C下混合1小時。將量為50jiL混合物放置于栽玻片上，并用裝備400-500nm濾光片的EFOS100SS光照系統(tǒng)光照40秒。光照后，發(fā)現(xiàn)聚合物形成具有橡膠彈性的半堅固凝膠。實施例18用MD-丙嫌酸酯涂敷PEBAX⑧小棒將按照美國專利5，637，460中所述制備的lOOmg的光衍生的聚(乙烯吡咯烷酮)(光-PVP)，和按照美國專利5，414，075(實施例l)中描述制備的并可在市場上從SurModics，Inc.(EdenPrairie,MN)作為PR01購得的光引發(fā)劑季戊四醇的四(4-苯甲酰節(jié)基醚)"四-BBE-PET"(5mg)與10mL異丙醇(IPA;Fisher)混合1分鐘。將量為lmL的混合物放置于1.8mL埃彭道夫(eppendorf)管(VWR)中。將1.2cm的PEBAX小棒(MedicalProfiles,Inc)浸于溶液中10秒，浸漬速率為0.1cm/秒，然后以相同的速率取出。讓小棒風干5分鐘。將小棒放置在DymaxLightweldPC國2光照系統(tǒng)(DymaxCorp.;光強度6.5mW/cm2)+，距離光源30cm處，光照射180秒，然后移開。將根據(jù)實施例13制備的300mg的MD-丙烯酸酯放置于8mL琥珀色瓶中。向MD-丙烯酸酯中加入按照美國專利6，278，018(實施例l)制備的并可從SurModics，Inc.(EdenPrairie,MN)作為DBDS購得的4，5-二(4-苯甲酰苯基亞甲氧基)苯-l，3-二磺酸(5mg)(DBDS)、以及l(fā)mL的IX磷酸鹽緩沖鹽水(1XPBS)。然后將試劑在振蕩器上于37。C下混合1小時。將量為lmL的混合物放置于1.8mL的埃彭道夫管(VWR)中。將光PVP/四-BBE-PET涂敷的PEBAX⑧小棒在混合物中浸30秒，浸漬的速率為0.3cm/s，然后以相同的速率取出。將小棒立即放置在DymaxLightweldPC國2光照系統(tǒng)(DymaxCorp.;光強度6.5mW/cm2)中，距離光源30cm處，光照射180秒，然后移開。MD-丙烯酸酯涂敷的小棒在掃描電子顯微鏡(SEM;LEOSupra35VP)下檢查；MD-丙烯酸酯涂層厚度為2.1jun~2.5nm，平均涂層厚度為2.3,。實施例19生物活性劑摻入/從MD-丙烯酸酯基質(zhì)中釋放將按照實施例13制備的500mg的MD-丙烯酸酯放置于8mL的琥珀色瓶中。向MD-丙烯酸酯中加入3mg的MTA-PAAm(凍干的)、2nL2-NVP以及l(fā)mLIX磷酸鹽緩沖鹽水(1XPBS)。然后將試劑在振蕩器上于37。C下混合1小時。向該混合物中加入5mg的70kDFITC-葡聚糖或5mg10kDFITC-葡聚糖(Sigma)并渦旋30秒。將量為200nL的混合物放置在聚四氟乙烯孔板(直徑8mm，深4mm)中，并用裝備400-500nm濾光片的EFOS100SS光照系統(tǒng)照射40秒。形成的基質(zhì)是松散的，并且不是如實施例17中所形成的MD-丙烯酸酯基質(zhì)那樣充分交聯(lián)的。照射后，將基質(zhì)轉(zhuǎn)移至于12孔板(Falcon)并放在含有0.6mL的PBS的孔中。6天每次間隔一天，從每個孔中取去150jiLPBS并放入96孔板。將剩余的850fiL從樣品中除去，并用lmL新鮮PBS代替。將96孔板在分光光度計(Shimadzu)上以490吸光度分析FITC-葡聚糖。結(jié)果顯示至少70%可探測的10kD或70kDFITC-葡聚糖在2天后從基質(zhì)中釋放出來。肉眼觀察顯示非量化量的10kD或70kDFITC-葡聚糖在6天后仍留在基質(zhì)中。實施例20MD-丙烯酸酯基質(zhì)的酶降解在37'C下將MD-丙烯酸酯涂敷的PEBAX小棒(來自實施例18)放置于轉(zhuǎn)動的板上5mL包含24jig的a-淀粉酶(Sigma;目錄#A6814)的1X磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中7天。7天后，將小棒從PBS中取出，并用蒸餾水洗滌。然后將小棒在掃描電子顯微鏡(LEOSupra35VP)下檢查；經(jīng)檢查，未檢測到MD-丙烯酸酯涂層的痕跡。作為對照，將MD-丙烯酸酯-涂敷的PEBAX放置在不包含a-淀粉酶的1X磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中；經(jīng)檢查，MD-丙烯酸酯涂層是完整的，并顯示沒有降解的跡象。實施例21聚糖醇-丙烯酸酯的合成將聚糖醇(PA;GPC;9.64g;~3.21mmol)溶解于二甲基亞砜(DMSO)60mL中。聚糖醇的大小計算為2，000Da~4，000Da。將來自實施例12的EA-NCO溶液(24.73g;19.3mmol)蒸發(fā)并溶解于無水DMSO(7.5mL)中。將兩份DMSO溶液混合，并加熱至55。C過夜。將DMSO溶液放置于透析袋(1000MWCO，45mm平疊寬度x50cm長)中，并用水透析3天。將聚糖醇大分子單體溶液過濾并凍干得到7.91g白色固體。將大分子單體的樣品(49mg)和DBB(4.84mg)溶解于0.8mLDMSO-d6:力NMR(DMSO-d6，400MHz)57.38(s，4H;內(nèi)標物積分值2.7815),6.50，6.19，和5.93(雙重峰，3H;乙烯基質(zhì)子積分值3.0696)中。計算的大分子單體的丙烯酸酯負荷為0.616微摩爾/毫克聚合物。實施例22麥芽糖糊精-丙錄酸酯細絲將I，IOO毫克如實施例13中所制備的MD-丙烯酸酯置于8mL琥珀色瓶中。向該MD-丙烯酸酯中加入lmg光引發(fā)劑4，5-雙(4-苯曱酰基苯基-亞甲基氧基)苯-l，3-二磺酸(5mg)(DBDS)和lmL的IX磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。然后，將試劑在振蕩器中于37。C混合1小時。使用23號針將10jiL量的混合物注入22mm長的不透明硅樹脂管(P/N10-447-01;HelixMedical,Carpinteria，CA)中。將管置于DymaxLightweldPC-2照明系統(tǒng)(DymaxCorp.;光強度6.5mW/cm2)+，距光源15cm，光照270秒，然后移開。光照后，通過從后部開始將光線錐在管上旋轉(zhuǎn)從硅樹脂管中將細絲取出。細絲是堅固的，這表明MD-丙烯酸酯完全聚合。未觀察到過量的液體。細絲用鉗子處理。麥芽糖糊精細絲也從濃度為200mg/mL的MD-丙烯酸酯溶液制備。這些在物理上是堅固的，并且同樣為1，100mg/ml。實施例23聚糖醇-丙烯酸酯細絲將1，500毫克如實施例21中所制備的聚糖醇-丙烯酸酯置于8ml琥珀色瓶中。向該聚糖醇-丙烯酸酯中加入lmg的DBDS(凍干的)、15mg牛血清白蛋白和200nL的1X磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。然后，將試劑在振蕩器中于37。C混合1小時。使用23號針將10nL量的混合物注入22mm長的不透明硅樹脂管(P/N10-447-01;HelixMedical,Carpinteria,CA)中。將管置于DymaxLightweldPC-2照明系統(tǒng)(DymaxCorp.;光強度6.5mW/cm2)+，距光源15cm,光照270秒，然后移開。光照后，通過從后部開始將光線錐在管上旋轉(zhuǎn)從硅樹脂中將細絲取出。細絲是堅硬的，這表明聚糖醇-丙烯酸酯完全聚合。未觀察到過量的液體。細絲用鉗子處理。實施例24麥芽糖糊精-丙烯酸酯細絲的淀粉酶降解麥芽糖糊精-丙烯酸酯細絲使用200mg/mL和llOOmg/mL如實施例22中所述的MD-丙烯酸酯合成，并在淀粉酶溶液中檢測降解。將這些細絲置于含有l(wèi)mL的IXPBS(對照)、包含0,121ng/mLa-淀粉酶(Sigma;catalog#A6814)的IXPBS或者包含24jig/mLa-淀粉酶的IXPBS的微量離心管中。然后，將試管在保溫箱中于37。C放置。2天后，在具有0.121ng/mLa-淀粉酶的PBS溶液中，200mg/mL的細絲完全降解，并且未觀察到痕量的細絲。在PBS(對照)中的200mg/mL的細絲沒有降解的跡象。33天后，在含有0.121jig/mLa-淀粉酶的IXPBS中，1100mg/mL細絲已喪失了一些它最初的堅固(如由細絲輕度巻曲的外觀所說明的)，但是仍是完全完整的。具有24ug淀粉酶的PBS中的l，100mg/mL細絲在48小時后完全降解。PBS中的l，100mg/ml細絲沒有降解的跡象。實施例25含生物活性劑的麥芽糖糊精-丙烯酸酯細絲及釋放將如實施例13中所制備的I，IOO毫克量的MD-丙烯酸酯置于8ml琥珀色瓶中。向該MD-丙烯酸酯中加入lmg的DBDS(凍干的)、15mg牛血清白蛋白(代表生物活性劑)；和lmL的IX磷酸鹽緩沖鹽水(IXPBS)。然后，將試劑在振蕩器中于37'C混合1小時。使用23號針將10nL量的混合物注入22mm長的不透明硅樹脂管(P/N10-447-01;HelixMedical,Carpinteria，CA)中。將管置于DymaxLightweldPC國2照明系統(tǒng)(DymaxCorp.;光強度6.5mW/cm2)+,距光源15cm，光照270秒，然后移開。光照后，通過從后部開始將光線錐在管上旋轉(zhuǎn)從硅樹脂管中將細絲取出。細絲是堅固的，這表明MD-丙烯酸酯完全聚合。未觀察到過量的液體。將細絲置于1.7ml含有1ml的IXPBS的微量離心管中。6天每次間隔1天，將150jiL的PBS從每一個孔中取出，并置于96孔板中用于后來的分析。將剩余的850jiL從樣品中取出，并向試管中加入lml的1XPBS。6天后，將細絲置于含有0.121ng/mLa-淀粉酶的IXPBS的1.7ml微量離心管中。35天每次間隔1天，將150fiL的PBS從每一個孔中取出，并置于96孔板中用于后來的分析。將剩余的850fiL從樣品中取出，并向試管中加入lml舍有0.121ng/mLa-淀粉酶的新鮮1XPBS。96-孔板使用Quanitpro檢測試劑盒(Sigma)分析BSA。最初6天，出現(xiàn)BSA最初的爆釋，隨后非常緩慢釋放。加入PBS+淀粉酶后，BSA的釋放速率明顯增加，在接下來的35天期間是相對恒定的。結(jié)果顯示于表2和圖1中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>實施例26含生物活性劑的聚糖醇-丙烯酸酯細絲及釋放將如實施例21中所制備的1，500mg量的聚糖醇-丙烯酸酯置于8ml琥珀色瓶中。向該PA-丙烯酸酯中加入lmg的DBDS(凍干的)、15mg牛血清白蛋白和lmL的1X磷酸鹽緩沖鹽水(1XPBS)。然后，將試劑在振蕩器中于37。C混合1小時。使用23號針將10jiL量的混合物注入22mm長的不透明硅樹脂管(P/N10-447-01;HelixMedical,Carpinteria，CA)中。將管置于DymaxLightweldPC-2照明系統(tǒng)(DymaxCorp.;光強度6.5mW/cm2)+，距光源15cm,光照270秒，然后移開。光照后，通過從后部開始將光線錐在管上旋轉(zhuǎn)從硅樹脂管中將細絲取出。細絲是堅固的，這表明聚糖醇-丙烯酸酯完全聚合。未觀察到過量的液體。細絲用鉗子處理。將細絲置于含有0.121ng/mLa-淀粉酶的lmlPBS的1.7ml微量離心管中。15天每次間隔1天，將150nL的PBS從每一個孔中取出，并置于96孔板中用于后來的分析。將剩余的850pL從樣品中取出，并向試管中加入lml含有0.121叫/mLa-淀粉酶的新鮮PBS。96-孔板使用Quanitpro檢測試劑盒(Sigma)分析BSA。實施例27含生物活性劑的麥芽糖糊精-丙烯酸酯細絲和釋放麥芽糖糊精細絲使用如實施例25中所述的1,100mg/mL溶液合成，使用抗辣根過氧化物酶抗體(P7899;Sigma)代替BSA。細絲包含800ug抗辣根過氧化物酶抗體。將細絲置于含有0.121ng/mLa-淀粉酶的lml的IXPBS的1.7ml微量離心管中。5天每次間隔1天，將100jiL的PBS從樣品中取出，置于96孔板中，并于37。C孵育60分鐘。將剩余的850nL從樣品中取出，并用lml含有0.121ng/mLa-淀粉酶的新鮮IXPBS代替之。1小時后，用lml的PBS/吐溫(Sigma)將板洗滌三次。將150jiLStabilCoatTM免疫測定穩(wěn)定劑(SurModics，EdenPrairie，MN)加入孔中，并于室溫下孵育30分鐘。30分鐘后，用PBS/吐溫將96-孔板洗滌三次。將在IXPBS(100pL)中的0.5mg/ml辣根過氧化物酶(Sigma)溶液加入孔中，并孵育60分鐘。60分鐘后，用PBS/吐溫將96-孔板洗滌6次。然后進行顯色測定法。15分鐘后，96孔板使用分光光度計(Tecan)以560nm吸光度分析HRP綴合物。在每一個時間點發(fā)現(xiàn)可檢測的抗體。實施例28生物活性劑并入以及從MD-丙烯酸酯/光-PVP-涂敷的PEBAX小棒的釋放將100mg光-PVP和5mg光引發(fā)劑四-BBE-PET與10ml異丙醇(IPA;Fisher)混合1分鐘。將lml量的混合物置于1.7ml的埃彭道夫管(VWR)中。將1.2cm的PEBAX⑧小棒(MedicalProfiles,Inc)以0.75cm/秒的浸漬速率在溶液中浸泡IO秒鐘，然后以相同的速率取出。將棒風干10分鐘。將棒置于DymaxLightweldPC-2光照系統(tǒng)(DymaxCorp.;光強度6.5mW/cm2)+，距光源30cm，光照180秒鐘，然后移開。將1000mg如實施例13中所制備的MD-丙烯酸酯置于8mL琥珀色瓶中。向該MD-丙烯酸酯中加入5mg的DBDS、lml的IX磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)和100mg的BSA。然后，將試劑在振蕩器中于37。C混合1小時。將lml量的混合物置于1.8ml的埃彭道夫管(VWR)中。將光-PVP/四-BBE-PET涂敷的PEBAX⑧小棒以0,3cm/s的速率浸入混合物中持續(xù)30秒，然后以同樣的速度取出。將棒立即置于DymaxLightweldPC-2光照系統(tǒng)(DymaxCorp.;光強度6.5加\￥/112)中，距光源30cm，光照180秒鐘，然后移開。將棒置于含有0.121ng/mLa-淀粉酶的lml的IXPBS的1.7ml微量離心管中。9天以間隔，將150jiL的PBS從每一個孔中取出，并置于96孔板中。將剩余的850nL從樣品中取出，并用lml含有0.121ng/mLa-淀粉酶的新鮮的IXPBS代替。96-孔板使用Quanitpro檢測試劑盒(Sigma)分析BSA。在每一個時間點檢測BSA。結(jié)果顯示于表3和圖2中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>實施例29MD-丙烯酸酯涂層的降解將MD-丙烯酸酯-涂敷的PEBAX棒(如實施例28中所制備的)置于5ml的含有24ng/mLa-淀粉酶的IX磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中，在37'C下在旋轉(zhuǎn)板中7天。7天后，將棒從PBS中取出，并用蒸餾水洗滌。然后，在電子掃描顯微鏡(LEOS叩ra35VP)下檢查棒；檢查時，未檢出痕量的MD-丙烯酸酯涂層。實施例30MD-丙烯酸酯細絲在玻璃體液fVitrealFluid)中的降解進行豬眼前段(角質(zhì)層、房水、晶狀體)的環(huán)狀面切割，將玻璃體從眼球中擠出，置于20mL琥珀色瓶中；從總計4只眼睛中取回約lOmL的總量.將如實施例21形成的200mg/mL和1100mg/mL麥芽糖糊精細絲置于2mL玻璃體溶液中，并在37。C下置于旋轉(zhuǎn)體板上。24小時后，200mg/mL細絲完全溶解。30天后，1，100mg/mL細絲在玻璃體中完全降解。實施例31利用REDOX化學(xué)形成麥芽糖糊精-丙烯酸酯生物可降解的基質(zhì)制備兩種溶液。溶液#1如下制備將如實施例13制備的250mg的MD-丙烯酸酯置于8mL瓶中。向MD-丙烯酸酯中加入15mg葡萄糖酸鐵水合物(Sigma)、30mg抗壞血酸(Sigma)、67fiL的AMPS(Lubrizol)和l，OOOnL去離子水。溶液#2如下制備將如實施例13制備的250mg的MD-丙烯酸酯置于第二個8mL瓶中。向該MD-丙烯酸酯中加入30jiL的AMPS、80fiL的過氧化氬(Sigma)和890|tiL的0.1M醋酸鹽緩沖液(pH5.5)。將50nL的溶液#1加到載玻片上。將50jiL的溶液#2在輕度渦旋下加入溶液#1中?；旌?秒鐘后，混合物聚合并形成具有橡膠彈性的半堅固凝膠。實施例32利用REDOX化學(xué)形成麥芽糖糊精-丙浠酸酯生物可降解的基質(zhì)與實施例31相似，制備兩種溶液，但是在本實施例溶液#1中，使用不同濃度的葡萄糖酸鐵水合物(Sigma)和抗壞血酸。溶液#1如下制備將250mg的MD-丙烯酸酯(如實施例13所制備)置于8mL瓶中。向MD-丙烯酸酯中加入5mg葡萄糖酸鐵水合物(Sigma)、40mg抗壞血酸(Sigma)、67jiL的AMPS(Lubrizol)和1，000nL去離子水。溶液#2如下制備將如實施例7制備的250mg的MD-丙烯酸酯置于第二個8mL瓶中。向該MD-丙烯酸酯中加入30jiL的AMPS、80nL過氧化氫(Sigma)和8卯nL的0.1M醋酸鹽緩沖液(pH5.5)。將50nL的溶液#1加到栽玻片上。將50jiL的溶液#2在輕度渦旋下加入溶液#1中?；旌?秒鐘后，混合物聚合并形成具有橡膠彈性的半堅固凝膠。實施例33利用REDOX化學(xué)形成麥芽糖糊精-丙烯酸酯生物可降解的基盾制備兩種溶液。溶液#1如下制備將250mg的MD-丙烯酸酯(如實施例13所制備)置于8mL瓶中。向MD-丙烯酸酯中加入15mg的L畫抗壞血酸鐵(II)(Sigma)、30mg抗壞血酸(Sigma)、67fiL的AMPS(Lubrizol)和l，OOOjiL去離子水。溶液#2如下制備將如實施例7制備的250mg的MD-丙烯酸酯置于第二個8mL瓶中。向該MD-丙烯酸酯中加入30nL的AMPS、80jiL過氧化氫(Sigma)和890jiL的0.1M醋酸鹽緩沖液(pH5.5)。將50jiL的溶液#1加到栽玻片上，將50jiL的溶液#2在輕度渦旋下加入溶液#1中?；旌?秒鐘后，混合物聚合并形成具有橡膠彈性的半堅固凝膠。實施例34利用REDOX化學(xué)形成聚糖醇-丙烯酸酯生物可降解的基質(zhì)制備兩種溶液。溶液#1如下制備將如實施例21所制備的1，000mg的聚糖醇-丙烯酸酯置于8mL瓶中。向該聚糖醇-丙烯酸酯中加入15mg硫酸亞鐵七水合物(Sigma)、30mg抗壞血酸(Sigma)、67^L的AMPS(Lubrizol)和1，000nL去離子水；溶液#2如下制備將如實施例中所制備的1，000mg的聚糖醇-丙烯酸酯置于第二個8mL瓶中。向該聚糖醇-丙烯酸酯中加入30nL的AMPS、80jiL過氧化氫(Sigma)和890nL的0.1M醋酸鹽緩沖液(pH5.5)。將50jiL的溶液#1加到栽玻片上。將50jiL的溶液#2在輕度渦旋下加入溶液#1中?；旌?秒鐘后，混合物聚合并形成具有橡膠彈性的半堅固凝膠。實施例35使用REDOX用MD-丙烯酸酯涂敷PEBAX⑧小棒將光-PVP(100mg)和光引發(fā)劑四-BBE-PET(5mg)與10mL異丙醇(IPA;Fisher)混合1分鐘。將lmL量的混合物置于1.8mL的埃彭道夫管(VWR)中。將1.2cm的PEBAX⑧小棒(MedicalProfiles,Inc)以0.1cm/秒的浸漬速率浸泡在溶液中10秒鐘，然后以相同的速率取出。允許棒風干5分鐘。將棒置于DymaxLightweWPC-2照明系統(tǒng)(DymaxCorp.;光強度6.5mW/cm"中，距光源30cm，光照180秒，然后移開。制備兩種溶液。溶液#1如下制備將250mg的MD-丙烯酸酯(如實施例13中所制備)置于8ml瓶中。向該MD-丙烯酸酯中加入15mg抗壞血酸鐵(II)(Sigma)、30mg抗壞血酸(Sigma)、67fiL的AMPS(Lubrizol)和l，OOOnL去離子水。溶液#2如下制備將250mg的MD-丙烯酸酯置于第二個8ml瓶中。向該MD-丙烯酸酯中加入30pL的AMPS、80nL過氧化氬(Sigma)和890fiL的0.1M醋酸鹽緩沖液(pH5.5)。將lmL量的溶液#1置于1.8mL的埃彭道夫管(VWR)中。將光-PVP/四-BBE-PET涂敷的PEBAX⑧小棒以0.5cm/s的浸漬速率浸泡于混合物中30秒，然后以相同的速率取出。允許PEBAX棒風干10分鐘。將lmL量的溶液#2置于第二個1.8mL的埃彭道夫管(VWR)中。將光-PVP/四-BBE-PET和溶液#1涂敷的PEBAX⑧小棒以0.5cm/s的浸漬速率浸泡于混合物中30秒，然后以相同的速率取出。在電子掃描顯微鏡(SEM;LEOSupra35VP)下檢查MD-丙烯酸酯涂敷的棒；MD-丙烯酸酯涂層的厚度為15~20um，平均厚度為16.8um。實施例36生物活性劑摻入MD-丙烯酸酯基質(zhì)中制備兩種溶液。溶液#1如下制備將250mg的MD-丙烯酸酯(如實施例13所制備)置于8mL瓶中。向該MD-丙烯酸酯中加入15mg醋酸牽失(II)(Sigma)、30mg抗壞血酸(Sigma)、67pL的AMPS(Lubrizol)、75mg牛血清白蛋白(BSA;代表生物活性劑)和1，000nL去離子水。溶液#1如下制備將250mg的MD-丙烯酸酯置于第二個8mL瓶中。向該MD-丙烯酸酯中加入30jiL的AMPS、80^L過氧化氫(Sigma)、75mg的BSA和890nL醋酸鹽緩沖液(pH5.5)。將50jiL的溶液#1加到載玻片上。將50jiL的溶液弁2在輕度渦旋下加入溶液#1中。混合2秒鐘后，混合物聚合并形成具有橡膠彈性的半堅固凝膠。實施例37由REDOX形成的MD-丙烯酸酯基質(zhì)的酶降解使用如實施例31中所述的濃度的試劑制備麥芽糖糊精-丙烯酸酯細絲。將這些細絲置于含lml磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)或含有0.121ng/mL的a-淀粉酶的IXPBS的微量離心管中。然后將管置于37'C下的保溫箱中。4天后，在含有0.121ng/mL的a-淀粉酶的IXPBS中，250mg/mL細絲已完全降解，未剩下痕量的基質(zhì)。PBS中的基質(zhì)未顯示有降解的跡象。實施例38FAB細絲摻入以及從MD-丙烯酸酯細絲的釋放將如實施例13中制備的600毫克MD-丙烯酸酯置于8mL琥珀色瓶中。向該MD-丙烯酸酯中加入5mg的DBDS(凍干的)、lOmg兔抗山羊碎片抗體(目錄#300-007-003;JacksonImmunologicalResearch,WestGrove，PA)和lmL的IX磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。然后，將試劑在振蕩器中于37'C混合1小時。將10nL量的混合物用移液管移入22mm長的不透明珪樹脂管(P/N10-447-01;HelixMedical,Carpinteria，CA)中。將管置于DymaxLightweldPC-2照明系統(tǒng)(DymaxCorp.;光強度6.5加\￥/112)中，距米源15cm,光照270秒，然后移開。光照后，通過從后部開始將光線錐在管上旋轉(zhuǎn)從硅樹脂管中將細絲取出，細絲是堅固的并完全交聯(lián)，沒有過量液體。將細絲置于1.7mL含0.5mL的IXPBS的微量離心管中，所述PBS中包含0.121嗎/mL的a-淀粉酶(洗脫劑溶液)。17天以預(yù)設(shè)的間隔，從各管中取出洗脫劑溶液200nL,并將lOO^L置于兩個96孔板中。剩余的300nL從樣品中取出，并用0.5mL含有0.121ng/mL的a-淀粉酶的新鮮1XPBS替代。使用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)，分析96孔板的總FAB分子釋放和FAB活性。簡要地，IOOjiL洗脫溶液于37。C孵育1小時，然后用2ml的PBS/吐溫20(Sigma)洗滌3x。將孔用100nL的StabilCoatTM在室溫下封阻1小時，然后用2mL的PBS/吐溫20洗滌3x。將IOOjiL的0.1ug/mL(在PBS/吐溫中)分子活性的HRP陽標記的山羊IgG(JacksonImmunological;目錄#005-030-003)或0.08ug/mL(在PBS/吐溫中)HRP-標記的山羊抗-兔IgG(JacksonImmunological;目錄#111-305曙003)在37'C下孵育1小時。將孔用2mL的PBS/吐溫20洗滌6x。將IOOjiL的TMB微孔過氧化物酶底物系統(tǒng)(KPL，目錄弁50畫76畫00;Gaithersburg，MD)加入各孔中。15分鐘后，將96孔板在分光光度計(Tecan)中以650nm吸光度分析HRP綴合物。在各時間點發(fā)現(xiàn)可檢測的抗體。結(jié)果顯示于表4和圖3中。表4:Fab碎片釋放吸光度值<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>實施例39兔抗體摻入及從MD-丙烯酸酯(Redox聚合作用)涂敷的不銹鋼小棒釋放將316V或304V不銹鋼小棒(0.035"直徑；SmallParts,Inc.)通過用異丙醇(IPA)浸泡過的Alpha10清潔-擦洗巾(Texwipe;Kernersville，NC)擦該棒進行清潔，然后在熱自來水中的10%ValtronSP2200去污劑(ValtechCorp.)溶液中聲處理棒10分鐘。然后用去離子水將棒沖洗3x，隨后在熱自來水中聲處理l分鐘；然后重復(fù)沖洗和聲處理步驟。制備在89.5%IPA和10%去離子水中的0.5%的1，4-雙(三甲氧基甲硅烷基乙基)苯(B2495.6，UCT，Bristol,Pa.)溶液(見美國專利6，706，408B2中的實施例1)，并將清潔的棒在從去離子沖洗中出來的2分鐘內(nèi)浸泡于曱硅烷溶液中。允許棒在甲硅烷溶液中停留3分鐘，然后以1.0cm/s的速率拉出。允許其在室溫下風干2分鐘，然后在110。C放置5分鐘。制備在60%IPA/40%水中的光-PVP(15mg/mL)、DBDS(lmg/mL)、四-BBE國PET0.075(mg/mL)和PVPK90(20mg/ml;BASF)的溶液(也見美國專利6，706，408B2中的實施例1)。使用以下參數(shù)將甲硅烷處理的棒在上述溶液中浸漬涂敷進入速率=2.0cm/s;停留時間=60秒；出來速率=0.1cm/s允許涂敷的棒在室溫下風干5分鐘，然后在Dymax燈UV光照室中在旋轉(zhuǎn)中光照3分鐘。然后以停留時間120秒重復(fù)浸漬操作(所有其它的浸漬參數(shù)相同》制備兩種溶液。第一溶液(#1)如下制備將600mg的MD-丙烯酸酯(如實施例13中所制備的)置于8mL瓶中，然后加入9mg抗壞血酸鐵(II)(Sigma)、30mg抗壞血酸(Sigma)、67jiL的AMPS(Lubrizol)、16mg兔抗-HRP抗體(Sigma;目錄#P7899)和1，000jiL去離子水。第二溶液(#2)如下制備將600mg的MD-丙烯酸酯置于第二個8mL瓶中，然后加入30pL的AMPS、16mg兔抗-HRP抗體(Sigma;目錄#P7899)、80nL過氧化氫(Sigma)和890jiL的0.1M醋酸鹽緩沖液(pH5.5)。將lmL量的溶液#1置于1.8mL的埃彭道夫管(VWR)中。將(PV01/K90/DBDS/四-BBE-PET)-涂敷的不銹鋼棒(長20mm)浸漬于混合物中20秒，浸漬速率為0.75cm/s，然后以相同的速率取出。讓該棒風干10分鐘。將量為lml的溶液#2置于1.8mL埃彭道夫管(VWR)中，將(PV01/K90/DBDS/四-BBE-PET)-涂敷的和溶液#1涂敷的棒浸入溶液#2中20秒，浸漬速率為0.75cm/s，然后以相同的速率取出。與溶液#2接觸開始氧化還原反應(yīng)，并使得在PV01/K90/DBDS/四-BBE-PET涂敷層上形成MD-丙烯酸酯涂敷層；MD-丙烯酸酯涂層在10秒鐘內(nèi)固化。涂敷棒在光學(xué)千涉顯微鏡(Veeco)下檢查，其揭示了MD-丙烯酸酯涂敷層的厚度為70jim。將MD-丙烯酸酯涂敷的棒置于含有0.5mL的IXPBS的0.6mL微量離心管中，該PBS中包含0.121ng/mL的a-淀粉酶(洗脫溶液)，以評價生物活性劑(抗體)從涂層的釋放。19天以預(yù)設(shè)的間隔，將200jiL洗脫溶液從管中取出，將其分為lOOpL的兩等份，并置于兩個96孔板中。將剩余的300jiL從微量離心管中取出，將0.5mL的新鮮洗脫溶液(包含0.121嗎/mL的a-淀粉酶的1XPBS)加入含有MD-丙烯酸酯涂敷的棒的微量離心管中。使用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)，分析96孔板中的洗脫樣品的總兔抗體分子釋放和活性。簡要地，將100nL洗脫溶液于37'C孵育1小時，然后用2ml的PBS/吐溫20(Sigma)洗滌3x。將孔用lOOpL的StabilCoatTM(SurModicsEdenPrairie，MN)，在室溫下封阻1小時，然后用2mL的PBS/吐溫20洗滌3x。將IOOjiL的0.1ug/mL(在PBS/吐溫中)分子活性的HRP(Sigma;目錄#P8375)或0.08ug/mL(在PBS/吐溫中)HRP-標記的山羊抗-兔IgG(JacksonImmunological;目錄#111-305-003)在37。C下孵育1小時。將孔用2mL的PBS/吐溫20洗滌6x。將IOOjiL的TMB微孔過氧化物酶底物系統(tǒng)(KPL，目錄#50-76-00;Gaithersburg，MD)加入各孔中。15分鐘后，將96孔板在分光光度計(Tecan)中以650nm吸光度分析HRP綴合物。在各時間點在洗出液樣品中發(fā)現(xiàn)可檢測的抗體。結(jié)果顯示于表5和圖4中。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>192.877.88實施例40兔抗體摻入和從MD-丙烯酸酯(光引發(fā)的聚合作用)涂敷的不銹鋼棒釋放將316V或304V不銹鋼棒(0.035"直徑；SmallParts,Inc.,MiamiLakes，F(xiàn)L)通過用異丙醇(IPA)浸泡過的Alpha10清潔-擦洗巾(Texwipe)擦該棒進行清潔，然后在熱自來水中的10%ValtronSP2200去污劑溶液中聲處理棒10分鐘。然后用去離子水將棒沖洗—3x，隨后在熱自來水中聲處理l分鐘；然后重復(fù)沖洗和聲處理步驟。在從去離子清洗中出來的2分鐘之內(nèi)，將清潔的棒浸入0.5%的1，4-雙(三甲氧基甲硅烷基乙基)苯溶液(如實施例39中所述的)中。允許棒在曱硅烷溶液中停留3分鐘，然后以1.0cm/s的速率拉出，允許該棒在室溫下風干2分鐘，然后在110'C放置5分鐘。在60%IPA/40"/o水中制備PV01(15mg/mL)、DBDS(lmg/mL)、四-BBE畫PET(0.075mg/ml)和K90(20mg/mL;BASF)的溶液。使用以下參數(shù)將甲硅烷處理的棒在上述溶液中浸漬涂敷進入速率=2.0cm/s;停留時間=60秒；出來速率=0.1cm/s允許涂層的棒在室溫下風干5分鐘，然后在Dymax燈UV光照室中在旋轉(zhuǎn)中光照3分鐘。然后以停留時間120秒重復(fù)浸漬操作(所有其它的浸漬參數(shù)相同)。將如實施例13中制備的600毫克MD-丙烯酸酯置于8mL琥珀色瓶中，向該MD國丙烯酸酯中加入5mg的DBDS(凍干的)、16mg兔抗-HRP抗體(Sigma;目錄#P7899)和lml的1X磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。然后，將試劑在振蕩器中于37。C混合1小時。將lmL量的MD-丙烯酸酯溶液置于1.8mL的埃彭道夫管(VWR)中。將(PV01/K90/DBDS/四-BBE-PET)-涂敷的不銹鋼棒(長20mm)以0.75cm/s的浸漬速率浸入混合物中20秒，然后以相同的速率取出。然后，立即將棒在Dymax燈UV光照室中在旋轉(zhuǎn)下光照3分鐘。允許棒風干5分鐘，再將浸漬和光照操作重復(fù)一次。MD-丙烯酸酯涂敷的棒在光學(xué)干涉顯微鏡(Veeco)下檢查；MD-丙烯酸酯涂敷層具有的涂層厚度為20nm。將MD-丙烯酸酯涂敷的棒置于含有0.5mL的IXPBS的0.6mL微量離心管中，該PBS中包含0.121ng/mL的a-淀粉酶(洗脫溶液)，以評價涂層的降解和生物活性劑(抗體)從涂層的釋放。25天以預(yù)設(shè)的間隔，將200nL洗脫溶液從每管中取出，將其分為IOOjiL的兩等份，并置于兩個96孔板中。將剩余的300nL從微量離心管中取出，將0.5mL的新鮮洗脫溶液(包含0.121ng/mL的a-淀粉酶的IXPBS)加入含有MD-丙烯酸酯涂敷的棒的微量離心管中。使用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)，分析96孔板的總兔抗體分子釋放和活性。簡要地，將100fiL洗脫溶液加入孔中，并于37。C孵育1小時，然后用2ml的PBS/吐溫20(Sigma)洗滌3x。將孔用lOOpL的StabilCoatTM在室溫下封阻1小時，然后用2mL的PBS/吐溫20洗滌3x。將IOOjiL的0.1ug/inL(在PBS/吐溫中)分子活性的HRP(Sigma;目錄#P8375)或0.08ug/mL(在PBS/吐溫中)HRP-標記的山羊抗-兔IgG(JacksonImmunological;目錄#111-305-003)在37。C下孵育1小時。將孔用2mL的PBS/吐溫20洗滌6x。將100pL的TMB微孔過氧化物酶底物系統(tǒng)(KPL，目錄#50-76-00;Gaithersburg,MD)加入各孔中。15分鐘后，將96孔板在分光光度計(Tecan)中以650nm吸光度分析HRP綴合物。在各時間點在洗出液樣品中發(fā)現(xiàn)可檢測的抗體。根據(jù)降解前涂層的初始重量，計算抗體的理論最大濃度。除通過ELISA進行的測定外，在不同的時間點稱重MD-丙烯酸酯涂敷的棒，以確定由于淀粉酶消化而從棒損失的MD-丙烯酸酯涂敷層的物質(zhì)的量。結(jié)果顯示于表6和圖5中。表6:<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>實施例41兔抗體摻入及從MD-丙烯酸酯細絲釋放將如實施例13中制備的600毫克MD-丙烯酸酯置于8ml琥珀色瓶中，向該MD-丙烯酸酯中加入5mg的DBDS(凍干的)、16mg兔抗體抗-HRP(Sigma;目錄#P7899)和lml的IX磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。然后，將試劑在振蕩器中于37。C混合1小時。用移液管將10nL量的混合物移入22mm長的不透明硅樹脂管(P/N10-447-01;HelixMedical,Carpinteria，CA)中。將管置于DymaxLightweldPC-2照明系統(tǒng)(DymaxCorp.;光強度6.5mW/cm2)+,距光源15cm，光照270秒，然后移開。光照后，通過從后部開始將光線錐在管上旋轉(zhuǎn)從硅樹脂管中將細絲取出。細絲是堅固的且是完全交聯(lián)的，沒有過量液體。將細絲置于含0.5ml的1XPBS的1.7ml微量離心管中，PBS中包含0.121ng/mL的a-淀粉酶(洗脫溶液)。25天以預(yù)設(shè)的間隔，從各管中取出200fU洗脫劑溶液，并將100jiL置于兩個96孔板中。將剩余的300jU從樣品中取出，用包含0.121ng/mL的a-淀粉酶的0.5ml新鮮IXPBS替代。使用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)，分析96孔板的總兔抗體分子釋放和活性。簡要地，將100jiL洗脫溶液加入孔中，并于37。C孵育1小時，然后用2ml的PBS/吐溫20(Sigma)洗滌3x。將孔用100nL的StabilCoat(SurModics)在室溫下封阻1小時，然后用2mL的PBS/吐溫20洗滌3x。將lOO^iL的0.1ug/mL(在PBS/吐溫中)分子活性的HRP(Sigma;目錄#P8375)或0.08ug/mL(在PBS/吐溫中)HRP-標記的山羊抗-兔IgG(JacksonImmunological;目錄#111-305-003)在37'C下孵育1小時。將孔用2mL的PBS/吐溫20洗滌6x。將100nL的TMB微孔過氧化物酶底物系統(tǒng)(KPL，目錄#50-76-00;Gaithersburg，MD)加入各孔中。15分鐘后，將96孔板在分光光度計(Tecan)中以650nm吸光度分析HRP綴合物。在各時間點發(fā)現(xiàn)可檢測的抗體o結(jié)果顯示于表7和圖6中。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>實施例42通過REDOX聚合作用形成的MD-丙烯酸酯盤的機械實驗檢測通過MD-丙烯酸酯涂層溶液的氧化還原聚合作用形成的MD-丙烯酸酯盤的機械性質(zhì)。第一溶液(#1)如下制備將如實施例13中所制備的300mg的MD-丙烯酸酯置于8ml瓶中，然后加入9mg抗壞血酸鐵(II)(Sigma)、30mg抗壞血酸(Sigma)、67jiL的AMPS(Lubrizol)和1，000nL去離子水，溶液弁2如下制備將300mg的MD-丙烯酸酯置于第二個8ml瓶中，然后加入30jiL的AMPS、80jiL過氧化氬(Sigma)和890pL的0.1M醋酸鹽緩沖液(pH5.5)。在Brookfield粘度計上測定第一和第二溶液的粘度。兩種溶液的平均粘度都是10.9cP。經(jīng)流變學(xué)測定方法測定形成基質(zhì)的模量。為了進行流變學(xué)測定，在流變儀(RheometricScientific;型號#SR-2000)的檢測板上將第一和第二溶液混合，允許混合物聚合以形成基質(zhì)。在將樣品在板中固化之前開始記錄數(shù)據(jù)。簡要地，將lOOpL溶液#1和IOOjiL溶液#2在下部檢測板上混合。由于基質(zhì)形成，將上部的檢測板放低，以與作為聚合進入基質(zhì)中的混合物的第一和第二溶液的混合物完全接觸。在15秒內(nèi)固化樣品。該固化方法確保了兩個檢測板之間的最大接觸，使得與放置在檢測板之間的預(yù)形成的基質(zhì)相比檢測更精確。得到的MD-丙烯酸酯基質(zhì)具有彈性固體的性質(zhì)，彈性(儲能)模量為27kPa30kPa，粘度(損耗)模量僅為約lkPa。結(jié)果顯示于表8和圖7中。表8:(試驗條件壓力433Pa;應(yīng)變1.6%;頻率1弧度/秒)<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>實施例43MD-丙烯酸酯涂敷的PEBAX棒的潤滑性和耐久性檢測為評價MD-丙烯酸酯涂敷的部件的潤滑性和韌性，進行了摩擦力實驗。評價50次循環(huán)實驗的最后40次循環(huán)的摩擦力實驗。通過水平實驗滑板式摩擦實驗方法(改進的ASTMD-1894,如下文所述)評價了涂敷的棒。將硅酮墊(直徑7mm)水合，然后纏繞在200克不銹鋼實驗滑板周圍。將硅酮墊緊密夾在實驗滑板相對側(cè)面。然后，將帶旋轉(zhuǎn)臂的實驗滑板附在500克帶計算機接口的Chatillon數(shù)字測力計(DGGHS，500x0.1)上。將實驗表面裝在微型分檔器發(fā)動機控制的22.5英寸定位導(dǎo)軌桌(CompumotorSX6Indexer/Drive)上。將MD-涂敷的棒(來自實施例18)在去離子水中水合，并夾在實驗表面上，離開1英寸(或者大約2.5cm)。將水合的硅酮墊(夾力設(shè)置為500g)以0.5cm/sec移動5cm部分，持續(xù)50次推/拉循環(huán)，并且最終力量測定采用最后40次推/拉循環(huán)進行。如表9和圖8中所示，與基準合成的涂層(見美國專利6706408B2中的實施例l)相比，MD-丙烯酸酯涂敷的棒提供具有優(yōu)異的潤滑性和耐久性的涂層；該棒用包含光引發(fā)劑的MD-丙烯酸酯制劑涂敷，最后40次循環(huán)力量的克數(shù)保持相對恒定，表明是耐用的涂層。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>實施例44制備?；柠溠刻呛玣丁酰化-MD)具有懸垂丁?；柠溠刻呛ㄟ^以變化的摩爾比率偶合丁酸酐制備，為提供丁?；?MD(1丁基/4葡萄糖單位，1:4B/GU)，進行以下操作。將麥芽糖糊精(MD;Aldrich;ll.Og;3.67mmol;DE(右旋糖當量)4.0-7.0)在攪拌下溶解于二甲基亞砜(DMSO)600mL中。計算麥芽糖糊精的大小為2，000Da-4,000Da。一旦反應(yīng)溶液完成，在攪拌下加入l-甲基咪唑(Aldrich;2.0g，1.9mL)和丁酸酐(Aldrich;5.0g，5.2mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。此后，用水將反應(yīng)混合物伴滅，并用DI水，采用l，OOOMWCO透析袋透析。將丁酰化的淀粉通過凍干分離，得到9.315g(85%收率)。NMR證實丁?；癁?:3B/GU(1.99mmo1丁基/克樣品)。為提供丁酰化-MD(1:8B/GU)，用2.5g(2.6mL)丁酸酐代替上述丁酸酐的量。得到的收率為79。/。(8.741g)。NMR證實丁?；癁?:5B/GU(1.31mmo1丁基/克樣品)。為提供丁?；?MD(l:2B/GU)，用10，0g(10.4mL)丁酸酐代替上述丁酸酐的量。得到的收率為96%(10.536g)。NMR證實丁?；癁?:2B/GU(3.42mmo1丁基/克樣品)。實施例45制備丙烯酸酯化?；溠刻呛?丁酰化-MD-丙烯酸酯)具有懸垂的丁?；捅┧狨セ鶊F的?；溠刻呛蠓肿訂误w的制備通過以變化的摩爾比率偶合丁酸酐制備。為提供丁酰化-MD-丙烯酸酯(l丁基/4葡萄糖單位，1:4B/GU),進行以下操作。將MD-丙烯酸酯(實施例13;l.lg;0.367mmol)在攪拌下溶解于二曱基亞砜(DMSO)60mL中。一旦反應(yīng)溶液完成，在攪拌下加入l-甲基咪唑(0.20g，0.19mL)和丁酸酐(0.50g,0.52mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。此后，用水將反應(yīng)混合物猝滅，并用DI水，采用l，OOOMWCO透析袋透析。丁?；矸郾┧狨ネㄟ^凍干分離，得到821mg(75%收率，分離期間有物料損失)。NMR證實丁?；癁?:3B/GU(2.38mmo1丁基/克樣品)。實施例46制備丙嫌酸酯化?；溠刻呛?丁?；?MD-丙烯酸酯)具有懸垂丁酰基和丙烯酸酯基團的麥芽糖糊精通過以變化的摩爾比率偶合丁酸酐制備。為提供丁酰化-MD-丙烯酸酯，進行以下操作。將丁?；?MD(實施例43;l，Og;0，333mmol)在攪拌下溶解于二甲基亞砜(DMSO)60mL中。一旦反應(yīng)溶液完成，將來自實施例12的EA-NCO(353mg;2.50mmol)溶液蒸發(fā)，并溶解于無水DMSO(l.OmL)中。將兩個DMSO溶液混合，并加熱至55。C過夜。將DMSO溶液置于透析袋(1000MWCO)中，并經(jīng)水透析3天。將大分子單體溶液過濾并凍干，得到白色固體。權(quán)利要求1.一種將生物活性劑遞送給受試者的方法，該方法包括如下步驟提供含有生物活性劑的天然生物可降解的材料的基質(zhì)，該生物活性劑包埋在該基質(zhì)內(nèi)，其中該基質(zhì)具有表面，并且其中將基質(zhì)植入或固定在所述受試者中；以及讓所述表面與酶接觸，其中所述基質(zhì)防止酶進入基質(zhì)內(nèi)，其中所述酶降解表面的基質(zhì)，并且其中生物活性劑在天然生物可降解的材料降解時從所述基質(zhì)釋放。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的基質(zhì)是可植入醫(yī)療物品上的涂層的形式。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的基質(zhì)是原位形成的水凝膠的形式。4.權(quán)利要求l的方法，其中所述的基質(zhì)是可植入器械的形式。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述的天然生物可降解的材料包含天然生物可降解的聚合物。6.權(quán)利要求5的方法，其中所述的天然生物可降解的材料包含天然生物可降解的多糖。7.權(quán)利要求6的方法，其中所述的天然生物可降解的多糖選自麥芽糖糊精、聚糖醇和直鏈淀粉。.8.權(quán)利要求1的方法，其中所述的基質(zhì)由交聯(lián)的天然生物可降解的聚合物形成。9.權(quán)利要求1的方法，其中所述的天然生物可降解的材料具有小于IOO，OOODa的分子量。10.權(quán)利要求1的方法，其中所述的天然生物可降解的材料具有小于50,000Da的分子量。11.權(quán)利要求1的方法，其中所述的天然生物可降解的材料具有1000Da至IO，OOODa范圍內(nèi)的分子量。12.權(quán)利要求1的方法，在讓所述表面與酶接觸的步驟中，所述的酶是糖酶。13.權(quán)利要求12的方法，在讓所述表面與酶接觸的步驟中，所述的酶是a-淀粉酶。14.權(quán)利要求1的方法，其中所述的生物活性劑選自多肽、多核苷酸、多糖、病毒顆粒和細胞。15.—種用于治療受試者的病況的方法，該方法包括如下步驟在靶位置給受試者提供含有天然生物可降解的材料的基質(zhì)的可植入物品，其中該物品具有表面，并且其中該物品具有用于治療所述病況的結(jié)構(gòu)；以及將所述物品在乾位置維持一段足以治療所述病況的時間，其中允許所述酶接觸該物品，其中所述基質(zhì)防止所述酶進入該物品中，并且其中所述酶在表面降解所述物品。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述的耙位置是血管區(qū)。17.權(quán)利要求15的方法，其中所述的可植入物品是人造血管。18.權(quán)利要求15的方法，其中所述的基質(zhì)由交聯(lián)的天然生物可降解的聚合物形成。19.權(quán)利要求15的方法，其中所述的天然生物可降解的材料包含天然生物可降解的多糖。20.權(quán)利要求15的方法，其中所述的病況是冠心病。全文摘要描述了由天然生物可降解的材料形成的并且在酶存在下表現(xiàn)出表面降解的基質(zhì)?？梢詫锘钚詣┑幕|(zhì)植入受試者中或在受試者中形成用于在該基質(zhì)降解時釋放所述生物活性劑。可以多種形式，包括用于可植入器械、植入物和原位形成的基質(zhì)的涂層，提供所述基質(zhì)。該基質(zhì)還可以是醫(yī)療器械的形式，該醫(yī)療器械具有用于治療醫(yī)學(xué)狀況的結(jié)構(gòu)。文檔編號A61L31/10GK101316619SQ200680043348公開日2008年12月3日申請日期2006年9月21日優(yōu)先權(quán)日2005年9月21日發(fā)明者D·G·斯旺,J·A·欽,M·J·伯克斯特蘭德,S·J·胡齊克申請人:蘇爾莫迪克斯公司