專利名稱：治療月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的組合物和方法
治療月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的組合物和方法 相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求于2005年6月28日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/695，077的權(quán)益， 該申請(qǐng)引入本文作為參考。發(fā)明領(lǐng)域一方面，本發(fā)明涉及通過將至少 一種孕酮(progestin)和至少 一種雌激 素施用于女性受治療者來治療月經(jīng)周期相關(guān)癥狀(cycle-related symptoms) 的方法。發(fā)明背景術(shù)語"月經(jīng)周期相關(guān)癥狀"指在月經(jīng)周期的黃體期中出現(xiàn)的與婦女月 經(jīng)周期有關(guān)的身體和心理學(xué)癥狀。已經(jīng)報(bào)道大部分婦女報(bào)告經(jīng)歷了月經(jīng) 周期相關(guān)癥狀。這些癥狀通常在月經(jīng)開始之后不久消失，在卵泡期的其余 時(shí)間患者的癥狀顯著減輕或者沒有癥狀。這些癥狀的周期性出現(xiàn)是月經(jīng)周 期相關(guān)癥狀的關(guān)鍵特征。月經(jīng)周期相關(guān)癥狀在約95%的具有其月經(jīng)周期的婦女中出現(xiàn)。約三分 之一的那些婦女經(jīng)歷中度至重度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀。在出現(xiàn)在月經(jīng)前的這 些月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的數(shù)目、類型、嚴(yán)重性和方式方面，婦女們是不同的。 對(duì)所有類型的月經(jīng)周期相關(guān)癥狀都常見的一件事情是，在月經(jīng)后直至排卵 期的兩周內(nèi)這些癥狀可減少或消除。使用延長(zhǎng)的口服避孕藥達(dá)延長(zhǎng)的周期(即長(zhǎng)于連續(xù)21天的活性藥物)以 減輕月經(jīng)周期相關(guān)癥狀和具有可耐受的不規(guī)則出血已經(jīng)表明獲得了不同的 成功。已經(jīng)使用不同的口服避孕制劑在小群體中研究了延長(zhǎng)活性藥丸的使 用以產(chǎn)生從42至84天不等的月經(jīng)周期，并在月經(jīng)周期控制方面獲得了不同 的成功。Tonkelaar和Oddens， 0 /^mc印,/tf"， 59: 357-362， 1999;美國(guó)專利申請(qǐng)2003/0139381 。將口服避孕藥的周期性使用從21天延長(zhǎng)至42天減少了 出血和對(duì)衛(wèi)生產(chǎn)品的需要。Miller和Hughes， Gj71ec0/.， 101: 653-661，2003。在本領(lǐng)域中，需要改進(jìn)將口服避孕藥施用于婦女以緩解月經(jīng)周期相 關(guān)癥狀的方法。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了治療具有月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的女性受治療者的 方法。本發(fā)明的某些方法包括將有效量的至少一種孕酮和至少一種雌激素 施用于所述的女性受治療者，其中每天施用所述的有效量達(dá)至少約100天。 女性受治療者可以具有月經(jīng)周期相關(guān)癥狀，且所述的有效量可以有效地治 療月經(jīng)周期相關(guān)癥狀。女性受治療者可以具有月經(jīng)周期相關(guān)癥狀、例如痛 經(jīng)或者中度至重度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀，且所述的有效量可以有效地治療痛 經(jīng)的月經(jīng)周期相關(guān)癥狀或者其它身體和心理學(xué)的月經(jīng)周期相關(guān)癥狀。在這 類方法中優(yōu)選包括將有效量的至少 一種孕酮和至少 一種雌激素施用于女性 受治療者的那些方法。有效劑量指在日劑量單位中的類固醇的合并量，同 時(shí)考慮給定類固醇的效能。給定類固醇的有效劑量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員 來確定。在某些實(shí)施方案中，施用至少約4照的所述至少一種孕酮(優(yōu)選約 60至約120jig左炔諾孕酮(LNG)，或更優(yōu)選約90fig)和/或至少約lfig的所述 至少一種雌激素(或者優(yōu)選約15至約25ng炔雌醇(EE)，或更優(yōu)選約20照)。還提供了治療具有月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的女性受治療者的方法，所述方 法包括將至少 一種孕酮和至少 一種雌激素每天施用于女性受治療者達(dá)至少 約100天。在這類方法中優(yōu)選包括每天施用達(dá)至少約4個(gè)月、至少約6個(gè)月、 更優(yōu)選至少約9個(gè)月或甚至更優(yōu)選至少約12個(gè)月的那些方法。在某些方法 中，女性受治療者具有月經(jīng)周期相關(guān)癥狀，且至少一種孕酮和至少一種雌 激素以有效治療其的量來施用。在另外的方法中，至少一種孕酮和至少一 種雌激素以有效避孕的量來施用。本發(fā)明還提供了治療具有月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的女性受治療者的藥盒， 所述藥盒包含至少約100個(gè)單獨(dú)包含至少一種孕酮和至少一種雌激素的劑 量形式。在優(yōu)選的藥盒中，劑量形式包含約卯ng左炔諾孕酮(LNG)或等同效能的至少一種孕酮和/或約20^ig炔雌醇(EE)或等同效能的至少一種雌激 素。藥盒可以采用例如泡罩包裝或其它適宜的劑量形式排列的形式，并且 可以包括至少約100個(gè)這類劑量形式、至少約185個(gè)這類劑量形式、優(yōu)選至 少約275個(gè)這類劑量形式或更優(yōu)選至少約365個(gè)這類劑量形式。附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示了月經(jīng)周期相關(guān)癥狀研究(CRSS)的中度至重度月經(jīng)周期相關(guān) 癥狀亞組的17項(xiàng)Penn每日癥狀報(bào)告(Daily Symptom Report, DSR)和月經(jīng)前總評(píng)分。圖2顯示了月經(jīng)周期相關(guān)癥狀研究(CRSS)的中度至重度月經(jīng)周期相關(guān) 癥狀亞組的17項(xiàng)Penn每日癥狀報(bào)告(DSR)月經(jīng)后亞標(biāo)度(subscale)評(píng)分。圖3顯示了月經(jīng)周期相關(guān)癥狀子研究的中度至重度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀 亞組的Endicott工作生產(chǎn)率標(biāo)度(Endicott Work Productivity Scale, EWPS)總評(píng)分。說明性實(shí)施方案詳述本發(fā)明的某些方法包括治療女性受治療者的與月經(jīng)周期有關(guān)的月經(jīng)周 期相關(guān)癥狀。如本文所用的術(shù)語"治療"指成功改善損傷、病理或病癥的 任意指示，包括任意客觀或主觀的參數(shù)，例如減輕；抑制；緩和；減少癥 狀或者使損傷、病理或病癥對(duì)患者而言更加可耐受；延緩?fù)嘶蛩ネ说乃?率；使退化的終點(diǎn)不那么虛弱；或者改善受治療者的身體或精神健康。癥 狀的治療或改善可以基于客觀參數(shù)或主觀參數(shù)，例如癥狀評(píng)分和生活質(zhì)量 評(píng)價(jià)；包括體格檢查、神經(jīng)系統(tǒng)檢查和/或精神病學(xué)評(píng)價(jià)的結(jié)果。本文公開 的任意病癥的治療包括在可能易患病癥但是還沒有經(jīng)歷或顯示出病癥的癥 狀的受治療者中防止癥狀的發(fā)作(預(yù)防性治療)或者抑制病癥的癥狀(延緩或 阻止其發(fā)展)。因此，術(shù)語"治療"包括將化合物或物質(zhì)施用于受治療者以 防止或延遲、減輕或者阻止或抑制與該病癥有關(guān)的癥狀或病癥的發(fā)展。熟 練的醫(yī)師將知道如何使用標(biāo)準(zhǔn)方法來確定患者是否具有月經(jīng)周期相關(guān)癥狀 以及所具有的程度。這類確定可以在施用有效量的孕酮和雌激素之前和/或在施用之后進(jìn)行。術(shù)語"月經(jīng)周期相關(guān)癥狀"指與婦女月經(jīng)周期有關(guān)的心理學(xué)癥狀(例如 情緒變化、易怒、焦慮、注意力缺乏或性欲降低)和身體癥狀(例如痛經(jīng)、 乳房觸痛、腫脹、疲勞或嗜食)。月經(jīng)周期相關(guān)癥狀在排印后、但在月經(jīng)前 出現(xiàn)，并且通常在月經(jīng)期開始時(shí)或其后不久結(jié)束。月經(jīng)周期相關(guān)癥狀包括 但不限于痛經(jīng)以及其它身體和心理學(xué)的月經(jīng)周期相關(guān)癥狀。術(shù)語"痛經(jīng)，，指具有月經(jīng)的疼痛性子宮痙攣。患有痛經(jīng)的婦女可能經(jīng) 歷惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、虛弱和/或暈厥。癥狀的嚴(yán)重度在各周期之間 可能不同，但是通常持續(xù)整個(gè)生育期。痛經(jīng)可以是導(dǎo)致喪失能力的問題， 每月顯著^5皮壞婦女的生活?？梢酝ㄟ^施用不同量的孕酮和雌激素、進(jìn)行月經(jīng)周期相關(guān)癥狀研究效治療。、"床研^可P以在報(bào)告如下"狀:受治療者的亞;且中評(píng)價(jià)月經(jīng)周期相關(guān)癥狀l)痛經(jīng)；或2)其它身體和心理學(xué)的月經(jīng)周期相關(guān)癥狀?？梢允?用多種測(cè)定標(biāo)度來定量婦女中的月經(jīng)周期相關(guān)癥狀。例如，可以通過包括 17項(xiàng)的Penn每日癥狀報(bào)告(DSR)的因素來確定婦女中月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的 測(cè)定。例如參見Freeman等人，i^j;c7^afo;/^wfln^ 65: 97-106， 1996,該 文獻(xiàn)整體引入本文作為參考。這些因素可以被進(jìn)一步分析并被細(xì)分為四項(xiàng) 因素亞標(biāo)度l)情緒(即焦慮、易怒、抑郁、神經(jīng)緊張、情緒不穩(wěn)和情感失 控)；2)行為癥狀(即協(xié)調(diào)性差、失眠、精神錯(cuò)亂、頭痛、哭喊和疲勞)；3) 疼痛(即痛、痙攣和乳房觸痛)；和4)身體的(即嗜食、腫脹)。作為另外的實(shí) 例，月經(jīng)周期相關(guān)癥狀對(duì)工作生產(chǎn)率的影響的測(cè)定可以通過Endicott工作 生產(chǎn)率才示度來確定。 <列i口參見Endicott和Nes,尸53;c/^/7/mr附tt(^/tfgy ^w//d>! 33: 13-16， 1997，該文獻(xiàn)整體引入本文作為參考。治療或減少月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的優(yōu)選方法包括將有效量的至少一種孕 酮和至少一種雌激素施用于女性受治療者。如本文所用的術(shù)語"孕酮"指 任意具有促孕活性的化合物，即，與任意黃體酮受體結(jié)合并激活其的任意 化合物。代表性的孕酮包括黃體酮(progesterone)合成衍生物，例如17-羥基 黃體酮酯、19-去甲-17-羥基黃體酮酯、17a-乙炔基睪酮及其衍生物、17a-乙炔基-19-去曱-睪酮及其衍生物、炔諾酮、醋酸炔諾酮、雙醋炔諾醇、地 屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、烯丙雌醇、利奈孕酮、fuingestanol acetate (醋酸佛恩孕醇)、美屈孕酮、諾孕烯酮、dimethiderome(二甲德姆)、炔孕 酮、醋酸環(huán)丙孕酮、左炔諾孕酮、dl-炔諾孕酮、d-17a-乙酰氧基-l鄧-乙基 -17a-a-乙炔基-gon-4-en-3-酮肟、孕二烯酮、去氧孕烯、依托孕烯 (etonorgestrel)、諾孕酯和norelgestromin (諾孕曲敏)。在口服避孕藥中所 用的具有促孕活性的其它化合物包括氯地孕酮、地諾孕素和屈螺酮。 一種 優(yōu)選的孕酮是左炔諾孕酮。如本文所用的術(shù)語"雌激素"指合成或天然雌激素、包括類固醇和非 類固醇雌激素的集合。天然雌激素可來自哺乳動(dòng)物或植物。在人中，雌激 素在卵巢、可能在腎上腺皮質(zhì)、睪丸和胎兒胎盤單位中形成，并且在兩種 性別中具有多種功能。雌激素被包括在排卵抑制劑類別中以防止在排卵周 期過程中突破性(周期正中性)出血。雌激素的環(huán)系統(tǒng)是雌烷，它是一種18-碳四環(huán)烴核，其為雌激素類固醇的母體結(jié)構(gòu)。雌激素通常具有帶有酚性 3-OH基團(tuán)的芳香A環(huán)和在C17上的氧官能團(tuán)。雌激素被定義為與任意雌激 素受體結(jié)合并激活其的任意化合物。合成雌激素可以例如是炔雌醇、雙醋 炔諾醇、美雌醇和quinestranol(奎雌醇或炔雌醚)。特別感興趣的是17a-炔 雌醇及其酯和醚。 一種優(yōu)選的雌激素是17a-炔雌醇。天然雌激素可以包括 例如馬結(jié)合雌激素(conjugated equine estrogens)、酯化雌激素、17p-雌二醇、 戊酸雌二醇、雌酮、硫酸哌溱雌酮、雌三醇、琥珀雌三醇和聚砩酸雌酮(polyestrol phosphate)。其它可用的雌激素包括雌二醇、雌酮和炔雌醇的酯 如乙酸酯、硫酸酯、戊酸酯或苯甲酸酯，馬結(jié)合雌激素，激動(dòng)劑雌激素， 和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。治療或減少月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的優(yōu)選方法包括以連續(xù)和不間斷的方 案、即連續(xù)使用而將有效量的至少一種孕酮和至少一種雌激素施用于女性 受治療者以及有效地減輕通常與月經(jīng)有關(guān)的月經(jīng)周期相關(guān)癥狀。例如，在 一組患有痛經(jīng)的婦女中，至少一種孕酮和至少一種雌激素的連續(xù)使用方案 經(jīng)過3個(gè)月治療期高度有效地顯著減輕了痛經(jīng)。例如，在一組具有中度至重 度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的婦女中，至少一種孕酮和至少一種雌激素的連續(xù)使用方案經(jīng)過3個(gè)月治療期有效地顯著降低了所評(píng)價(jià)的所有17項(xiàng)中度至重度 月經(jīng)周期相關(guān)癥狀。本發(fā)明的孕酮和雌激素可以以有效治療月經(jīng)周期相關(guān)癥狀和/或?qū)崿F(xiàn) 避孕的任意量來施用。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，施用至少約4照的至少一種孕 酮如左炔諾孕酮(優(yōu)選約4至約120ng，更優(yōu)選約60至約110ng，或更優(yōu)選約 90ng)和至少約lng的至少一種雌激素如炔雌醇(優(yōu)選約l至約25ng,更優(yōu)選 約15至約25ng,或更優(yōu)選約20jig)。優(yōu)選孕酮?jiǎng)┝坎桓哂?20ng/日(當(dāng)使用 左炔諾孕酮時(shí))，并且優(yōu)選雌激素劑量不高于20ng/日(當(dāng)使用炔雌醇時(shí))。還 優(yōu)選孕酮和雌激素以恒定的或至少相對(duì)恒定的日劑量施用。雖然優(yōu)選施用約20jig/日劑量的炔雌醇和約卯昭/日劑量的左炔諾孕 酮，但是可以使用至少約lng的炔雌醇(優(yōu)選約l至約25ng，更優(yōu)選約15至約 25照，或更優(yōu)選約20ng)和至少約4ng的左炔諾孕酮(優(yōu)選約4至約120ng，更 優(yōu)選約60至約110ng,或更優(yōu)選約90jig)。其它雌激素和孕酮在效能方面分 別與炔雌醇和左炔諾孕酮不同。對(duì)于其它雌激素單獨(dú)或與炔雌醇組合使用 的程度，優(yōu)選所用雌激素的量相應(yīng)于規(guī)定量炔雌醇的等同藥理學(xué)效能。類 似地，對(duì)于其它孕酮單獨(dú)或與左炔諾孕酮組合使用的程度，優(yōu)選所用孕酮 的量相應(yīng)于規(guī)定量左炔諾孕酮的等同藥理學(xué)效能。不同雌激素和孕酮之間 的效能關(guān)系通常是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如參見歐洲專利申請(qǐng)0 253 607、美國(guó)申請(qǐng)2003/0139381，其各自整體引入本文作為參考并用于所有目的。、了。.'i, p 、，、、、、、、、， ， 5 ,、達(dá)至少約100天。在某些實(shí)施方案中，每天施用達(dá)至少約4個(gè)月，每天施用 達(dá)至少約6個(gè)月，每天施用達(dá)至少約9個(gè)月和/或每天施用達(dá)至少約12個(gè)月。 本發(fā)明的某些方法包括施用雌激素和孕酮、優(yōu)選以統(tǒng)一的劑量施用雌激素 和孕酮達(dá)連續(xù)28天。將28天治療周期繼續(xù)進(jìn)行多個(gè)周期，以提供恒定劑量 的雌激素和孕酮直到6個(gè)月、直到12個(gè)月、直到18個(gè)月、直到24個(gè)月或更長(zhǎng) 時(shí)間。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在月經(jīng)周期的第1天至第28天給婦女每天施用 含有卯ftg左炔諾孕酮和20ng炔雌醇的口服避孕藥。因此，通過使用28天治 療周期，每年有約13個(gè)治療周期，這樣可消除一年中的所有月經(jīng)周期?？梢詫⒅委煼桨咐^續(xù)進(jìn)行延長(zhǎng)的施用期，例如一年或更長(zhǎng)時(shí)間或者兩年或更 長(zhǎng)時(shí)間。對(duì)于時(shí)間的量沒有限制，只要婦女可能潛在地具有月經(jīng)周期。本發(fā)明的制劑可以以各種適宜的劑型經(jīng)口服、胃腸道外、舌下、皮下、 透皮、局部、陰道內(nèi)、鼻內(nèi)或口腔來施用。施用方法取決于所用雌激素和 孕酮的種類以及每單位劑量的量。含有本發(fā)明的制劑和適宜載體的藥物制 劑可以是如本發(fā)明所教導(dǎo)的那樣包含有效量的雌激素和孕酮的固體劑型，包括片劑、錠劑、膠嚢劑、扁嚢劑、小丸劑、丸劑、粉末或顆粒劑；局部 劑型，包括溶液劑、粉末、液體乳劑、液體混懸劑、半固體、軟膏劑、糊 劑、乳膏劑、凝膠劑或膠凍劑、泡沫劑和控釋貯庫(kù)制劑實(shí)體；透皮制劑、 陰道環(huán)、口腔制劑；以及胃腸道外劑型，包括溶液劑、混懸劑、乳劑或干 粉。"貯庫(kù)制劑"或"藥物貯庫(kù)制劑"指被植入或以某種方式與患者連接 的、包含組合物的貯器，以便組合物被遞送給患者。l&庫(kù)制劑可以調(diào)節(jié)或 不調(diào)節(jié)化合物的施用。具體方法來確定。因此，有很多種適于施用激素避孕產(chǎn)品的藥物組合物的 制劑。在本領(lǐng)域已知的是，除了可藥用的稀釋劑、填充劑、崩解劑、粘合 劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑、疏水性載體、水溶性載體、乳化劑、緩沖劑、 濕潤(rùn)劑、增濕劑、增溶劑、防腐劑等，活性成分也可以被包含在這類制劑 中。施用的方式和方法是本領(lǐng)域已知的，技術(shù)人員可以參考各種藥理學(xué)參 考文獻(xiàn)以獲得指導(dǎo)。例如參見"Remington's藥物科學(xué)"(及e附,'"gtow's /VmmwiceMric"/ 5We"ce力，馬克(Mack)出版公司，伊士頓，PA，第18版， 19卯；"現(xiàn)代藥學(xué)"(Mo&r"尸/^f micew^^)， Banker & Rhodes,馬塞爾.德 克爾(Marcel Dekker)公司，1979;或"Goodman & Gilman，s治療藥學(xué)基礎(chǔ)" (GV oflf附fl"在(7"附"《 77re尸Aflr附flcewft.ai/ J5as/51 77reffl尸eMdc51)，第6版， 麥克米蘭(MacMillan)出版公司，紐約，1980,其各自整體引入本文作為參 考并用于所有目的。藥物組合物通常被配制為無菌的、基本上等張的，并 且完全符合美國(guó)食品與藥品管理局的所有藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)規(guī) 定。一般而言，按照常規(guī)已知的方法，根據(jù)施用方法來制備制劑。因此，按照已知方法，以可藥用的形式制備活性成分以供施用。將所需量的這些 成分與適當(dāng)?shù)乃幬镙d體如添加劑、溶媒和/或味道改善物質(zhì)組合。這些物質(zhì)可以被稱為稀釋劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑。樹膠、淀粉和糖也是常用的術(shù)語。 這些類型的物質(zhì)或賦形劑一般是藥用級(jí)的甘露醇、乳糖淀粉、硬脂酸鎂、 糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。活性成分可以占總制劑重量的約0.01%重量至約99.99%重量，余量包含可藥用載體。活性成 分的百分比可以才艮據(jù)遞送系統(tǒng)或施用方法而改變，并且按照本領(lǐng)域已知的 常規(guī)方法來選擇。大多數(shù)雌激素和孕酮口服具有活性，因此優(yōu)選該施用途徑(優(yōu)選以片劑 或膠嚢劑形式施用)?？诜褂玫乃幬飫┬涂梢酝ㄟ^如下方法得到將本發(fā) 明的化合物與固體賦形劑合并，任選將所得混合物研磨，在酌情加入適宜 的另外的化合物后將顆粒的混合物進(jìn)行加工，得到片劑或片芯。片劑形式 可以包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸鉤、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、 微晶纖維素、明膠、膠體二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸中的一種 或多種以及其它賦形劑、著色劑、填充劑、粘合劑、稀釋劑、緩沖劑、濕 潤(rùn)劑、防腐劑、矯味劑、染料、崩解劑和藥物上可配伍的載體。透皮施用 的方法、包括有關(guān)的制備方法是本領(lǐng)域眾所周知的。在本文中，可以參考 美國(guó)專利4，752，478、 4,685,911、 4，438，139和4，291，014，其各自整體引入本 文作為參考并用于所有目的。本發(fā)明的劑量形式可以被置于適宜的包裝中并標(biāo)明治療。這類包裝(不 論是泡罩包裝、片劑分配器還是諸如此類的形式)在本文中被稱為藥盒，通 常包括被安排以供恰當(dāng)?shù)匾来问┯玫娜談┝?。?yōu)選的藥盒含有同步的、固 定順序的多個(gè)劑量形式，其中其順序或安排相應(yīng)于每日施用的階段。例如， 劑量形式可以以藥盒形式提供，所述的藥盒形式含有約18至約28片片劑以 用于28天方案，優(yōu)選約21至約28片片劑。這些片劑用于每天連續(xù)攝入。例 如，劑量形式可以以藥盒形式提供，所述的藥盒形式含有約28至約59片片 劑以用于三個(gè)或更多個(gè)28天方案，優(yōu)選約51至約59片片劑。這些片劑用于 每天連續(xù)^l入。對(duì)于更長(zhǎng)期的方案，劑量形式可以以藥盒形式提供，所述 的藥盒形式含有至少約60片片劑，優(yōu)選至少約81至89片、最多110片片劑，這些片劑用于每天連續(xù)攝入。優(yōu)選每天施用達(dá)至少100天。還可以進(jìn)行每天 施用達(dá)至少168天、至少336天或者一年或更長(zhǎng)時(shí)間。對(duì)于藥盒中的多個(gè)劑 量形式的施用而言，所提供的標(biāo)記通常將包括例如關(guān)于各劑量形式的施用 量、施用頻率和施用方法的說明。優(yōu)選的藥盒是包括至少100個(gè)劑量形式的 那些，所述劑量形式單獨(dú)地包括至少一種孕酮和至少一種雌激素。在某些 實(shí)施方案中，這類藥盒可以包括至少約185個(gè)劑量形式、至少約275個(gè)劑量 形式和/或至少約365個(gè)劑量形式。雖然我們不希望被任何特定的理論或作用機(jī)制所限制，但是可以相信 本發(fā)明的實(shí)施方案的治療方案可抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，但不引起血雌 激素過少，因?yàn)楸景l(fā)明的實(shí)施方案的外源性雌激素組分代替了被抑制的內(nèi) 源性雌激素?？梢韵嘈藕愣▌┝康拇萍に睾驮型慕M合可抑制內(nèi)源性激 素波動(dòng)以及卵巢活性和雌激素、黃體酮、黃體生成素與促卵泡激素產(chǎn)生中 的周期性變化。可以采用例如心理測(cè)驗(yàn)標(biāo)度來評(píng)價(jià)本發(fā)明的方法對(duì)月經(jīng)周期相關(guān)癥狀 的作用，所述的心理測(cè)驗(yàn)標(biāo)度包括預(yù)期性每日癥狀圖表或日志，例如用于 評(píng)價(jià)身體和心理學(xué)癥狀的17項(xiàng)Penn每日癥狀報(bào)告(DSR)。計(jì)算身體和心理 學(xué)癥狀的總評(píng)分。使用17項(xiàng)Peim DSR測(cè)定了CRSS受治療者中的月經(jīng)周期 相關(guān)癥狀，這些CRSS受治療者符合痛經(jīng)亞組、中度至重度月經(jīng)周期相關(guān)癥 狀亞組以及輕度至中度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀亞組的預(yù)先定義的標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例 實(shí)施例l月經(jīng)周期相關(guān)癥狀研究方法月經(jīng)周期相關(guān)癥狀研究(CRSS)是評(píng)價(jià)孕酮和雌激素的連續(xù)使用方案 對(duì)月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的作用的3個(gè)月研究。在具有如下癥狀的女性受治療者 亞組中評(píng)價(jià)了月經(jīng)周期相關(guān)癥狀l)痛經(jīng)；或2)兩組月經(jīng)周期相關(guān)癥狀， 包括中度至重度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀亞組和輕度至中度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀亞 組。受治療者應(yīng)具有痛經(jīng)或者中度至重度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的癥狀的經(jīng)歷， 并且在篩選月經(jīng)周期的過程中必須已經(jīng)符合月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的研究定義，具有根據(jù)驗(yàn)證的月經(jīng)周期相關(guān)癥狀調(diào)查表、即17項(xiàng)Penn每日癥狀報(bào)告 (DSR)所預(yù)期收集的數(shù)據(jù)，17項(xiàng)Penn DSR包括由受治療者用來評(píng)定癥狀嚴(yán) 重性的5-分Likert標(biāo)度。如下按照5-分Likert標(biāo)度評(píng)定了各癥狀0=無；1 =最低；2=中度(不影響日?；顒?dòng))；3=許多(連續(xù)的或干擾活動(dòng))；和4 = 重度(極大破壞和/或阻礙日?；顒?dòng))。17項(xiàng)Penn DSR測(cè)定了與婦女月經(jīng)周期 有關(guān)的月經(jīng)周期相關(guān)癥狀，包括但不限于心理學(xué)癥狀(例如情緒變化、易怒、 焦慮、注意力缺乏或性欲降低)和身體癥狀(例如痛經(jīng)、乳房觸痛、腫脹、 疲勞或嗜食)。符合標(biāo)準(zhǔn)的CRSS受治療者被期望在基線周期過程中和在藥丸包(pill pack) 1、 2和3 (28個(gè)日劑量/藥丸包)過程中每天完成17項(xiàng)Penn DSR。Endicott工作生產(chǎn)率標(biāo)度(EWPS)是用于所有受治療者的調(diào)查表，這些且收到了工作報(bào)酬或做了志愿工作。受治療者在基線篩選周期的第7、 14、 21和28天以及在藥丸包l、 2和3 (28個(gè)日劑量/藥丸包)過程中完成EWPS。CRSS結(jié)果表明，對(duì)女性受治療者的孕酮和雌激素連續(xù)使用方案減輕了 月經(jīng)周期相關(guān)癥狀。在對(duì)女性受治療者的連續(xù)使用方案中，孕酮(左炔諾孕 酮，LNG:卯ng)和雌激素(炔雌醇，EE: 20fig)的劑量有效地迅速減輕了與 月經(jīng)有關(guān)的月經(jīng)周期相關(guān)癥狀。對(duì)痛經(jīng)亞組(11=259)中婦女的治療表明， LNG 90ng/EE 20ng連續(xù)使用方案在治療的第二個(gè)和笫三個(gè)月過程中高度 有效地減輕了痙攣(在第一個(gè)月中未期望有顯著作用)，并且在整個(gè)治療期 過程中繼續(xù)有效。對(duì)中度至重度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀亞組(11=78)中婦女的治 療表明，寬范圍的月經(jīng)周期相關(guān)癥狀、包括中度至重度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀 減輕50%以上，所述減輕在治療的第一個(gè)月過程中開始并在整個(gè)治療期過 程中持續(xù)。對(duì)輕度至中度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀亞組(11=36)中婦女的治療表明， LNG 90ng/EE 20pg連續(xù)使用方案在具有較不嚴(yán)重的月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的 婦女中有效地減輕了大部分月經(jīng)周期相關(guān)癥狀。痛經(jīng)亞組總共有259名受治療者符合方案針對(duì)痛經(jīng)所定義的標(biāo)準(zhǔn)，并被包括在該亞組分析中。在這些受治療者中，233名具有對(duì)藥丸包1而言的完整數(shù)據(jù)， 總共224名具有對(duì)藥丸包2而言的完整數(shù)據(jù)，199名具有對(duì)藥丸包3而言的完 整數(shù)據(jù)(28個(gè)日劑量/藥丸包)。在藥丸包2和藥丸包3過程中痙攣的平均評(píng)分由基線下降，表明在該亞 組中LNG卯ng/EE 20ng連續(xù)使用方案高度有效地減輕了痙攣。因?yàn)槭苤委?者在月經(jīng)的第一天開始藥丸包l，所以在藥丸包l過程中沒有期望治療對(duì)痛 經(jīng)有顯著作用。對(duì)各藥丸包而言根據(jù)基線周期的前五天過程中所報(bào)告的平均最高痙攣 評(píng)分，痛經(jīng)的嚴(yán)重性(如以平均最高痙攣評(píng)分所反映)被各藥丸包降低。在 藥丸包2和藥丸包3過程中由基線的降低是最大的。因?yàn)槭苤委熣咴谠陆?jīng)的 第一天開始藥丸包l,所以在藥丸包l過程中沒有期望治療對(duì)痛經(jīng)嚴(yán)重性有 顯著作用。中度至重度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀亞組總共有78名受治療者符合方案針對(duì)中度至重度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀所定 義的標(biāo)準(zhǔn)。中度至重度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀亞組包括具有一種或多種中度至 重度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的受治療者。在那些受治療者中，70名具有對(duì)藥丸 包l而言的完整數(shù)據(jù)，總共有64名具有對(duì)藥丸包2而言的完整數(shù)據(jù)，56名具 有對(duì)藥丸包3而言的完整數(shù)據(jù)。報(bào)告了月經(jīng)前六天(即第23至28天)和月經(jīng)后 六天(即第6至11天)的中度至重度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的評(píng)分，將其單獨(dú)概括 為癥狀的平均評(píng)分，然后共同概括為平均總評(píng)分。在藥丸包l、藥丸包2和藥丸包3過程中對(duì)月經(jīng)前期癥狀(第23至28天)所 報(bào)告的平均總評(píng)分由基線下降。17項(xiàng)單獨(dú)的月經(jīng)前期癥狀各自的平均評(píng)分 也由基線下降。根據(jù)基線時(shí)的17項(xiàng)PeimDSR，方案將中度至重度月經(jīng)周期 相關(guān)癥狀定義為月經(jīng)前總評(píng)分> 80和月經(jīng)后總評(píng)分< 50。雖然在藥丸包l過程中月經(jīng)后癥狀的平均總評(píng)分略有增加，但是在藥丸 包2和3中，平均月經(jīng)前總評(píng)分基本上等于平均月經(jīng)后評(píng)分(圖l)。此外，在 中度至重度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀亞組中以與情緒、行為、疼痛有關(guān)的癥狀或 其它身體癥狀進(jìn)行的亞標(biāo)度評(píng)分在藥丸包1的過程中降低，并且在藥丸包2和3的過程中進(jìn)一 步降低(圖2).輕度至中度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀亞組在輕度至中度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀亞組中所包括的受治療者所具有的癥 狀的嚴(yán)重性比中度至重度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀亞組中的受治療者所要求的癥 狀的嚴(yán)重性低，但是仍然具有方案所定義的月經(jīng)周期相關(guān)癥狀(即根據(jù)17 項(xiàng)PennDSR，月經(jīng)前評(píng)分> 50但< 79,并且月經(jīng)后評(píng)分<50)。 36名受治療 者符合方案定義的標(biāo)準(zhǔn)。在這些受治療者中，31名具有對(duì)藥丸包1而言的完 整數(shù)據(jù)，總共29名具有對(duì)藥丸包2而言的完整數(shù)據(jù)，26名具有對(duì)藥丸包3而 言的完整數(shù)據(jù)。報(bào)告了月經(jīng)前六天(即第23至28天)和月經(jīng)后六天(即第6至11天)的月經(jīng) 周期相關(guān)癥狀的平均總評(píng)分和平均單項(xiàng)評(píng)分。對(duì)月經(jīng)前(即第23至28天)癥 狀所報(bào)告的平均總評(píng)分在藥丸包l、藥丸包2和藥丸包3過程中由基線下降。對(duì)于單項(xiàng)，在所有三個(gè)藥丸包過程中，對(duì)于被定義為疲勞、疼痛、易 怒、情緒不穩(wěn)、腫脹、嗜食、乳房觸痛和痙攣的癥狀而言，月經(jīng)前評(píng)分由 基線下降。在藥丸包l過程中，僅有被定義為協(xié)調(diào)性差、失控和神經(jīng)緊張的 癥狀的單項(xiàng)由基線顯著降低。焦慮和失眠在藥丸包1和2的過程中由基線下 降，但在藥丸包3過程中沒有降低。被定義為頭痛和精神錯(cuò)亂的癥狀在藥丸 包l中沒有顯著降低，但是在藥丸包2和/或3中顯著降低。抑郁和哭喊對(duì)于 任意藥丸包而言均沒有由基線顯著降低。平均月經(jīng)后評(píng)分由基線增加至藥 丸包l，在藥丸包2和3中沒有進(jìn)一步增加。在各藥丸包中觀察到對(duì)一些單獨(dú) 癥狀而言的月經(jīng)后評(píng)分顯著增加。Endicott工作生產(chǎn)率標(biāo)度在基線和在各藥丸包的評(píng)價(jià)第l周評(píng)價(jià)了痛經(jīng)亞組中受治療者的 Endicott工作生產(chǎn)率標(biāo)度(EWPS)總評(píng)分。基線的平均總EWPS評(píng)分被藥丸 包1降低。從基線至各隨后的藥丸包的第l周觀察到類似的降低。在基線和在各藥丸包的評(píng)價(jià)第4周評(píng)價(jià)了中度至重度月經(jīng)周期相關(guān)癥 狀亞組中受治療者的EWPS總評(píng)分(圖3)。對(duì)該亞組而言，在評(píng)價(jià)第4周的平均總評(píng)分從基線至藥丸包l降低，并且在藥丸包2和3中進(jìn)一步降低。在各藥 丸包的評(píng)價(jià)第4周的平均總EWPS評(píng)分均由基線下降。對(duì)于痛經(jīng)亞組，在中度至重度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀亞組和輕度至中度月 經(jīng)周期相關(guān)癥狀亞組中，EWPS評(píng)分在藥丸包l后從基線經(jīng)過適當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)周 被藥丸包3降低，分別為基線評(píng)分的53%和37%，這表明工作生產(chǎn)率改善。 這些結(jié)果表示工作生產(chǎn)率迅速提高，這種提高在早至藥丸包l時(shí)就已經(jīng)明 顯，并且通過藥丸包3繼續(xù)提高。LNG 90jig/EE 20ng連續(xù)使用方案有效地迅速減輕了通常與月經(jīng)有關(guān) 的月經(jīng)周期相關(guān)癥狀。來自痛經(jīng)亞組(11=259)的結(jié)果表明通過藥丸包2(第 二個(gè)28天藥丸包)，LNG 90照/EE 20ftg連續(xù)使用方案高度有效地減輕了痙 攣，該益處通過藥丸包3(第三個(gè)28天藥丸包)持續(xù)。來自中度至重度月經(jīng)周 期相關(guān)癥狀亞組(11=78)的結(jié)果表明在藥丸包l (第一個(gè)28天藥丸包)結(jié)束 時(shí)，在寬范圍的中度至重度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀中，下降50。/。以上，并且在 藥丸包3 (第三個(gè)28天藥丸包)過程中下降80%。來自輕度至中度月經(jīng)周期相 關(guān)癥狀亞組(n-36)的結(jié)果表明，LNG 90pg/EE 20jig連續(xù)使用方案有效地減 輕了大部分月經(jīng)周期相關(guān)癥狀。使用LNG卯jig/EE 20ng連續(xù)使用方案所觀察到的月經(jīng)周期相關(guān)癥狀 的減輕與工作和/或志愿進(jìn)行的CRSS受治療者中的改善的工作生產(chǎn)率相一 致(僅痛經(jīng)亞組和中度至重度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀亞組)。在所評(píng)價(jià)的受治療 者中，EWPS評(píng)分在第一個(gè)藥丸包(第一個(gè)28天藥丸包)后由基線顯著下降。 這些結(jié)果表示工作生產(chǎn)率的迅速提高，其在藥丸包3 (第三個(gè)28天藥丸包) 中繼續(xù)提高。
權(quán)利要求
1.治療具有月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的女性受治療者的方法，該方法包括將有效量的至少一種孕酮和至少一種雌激素施用于所述的女性受治療者，其中所述的有效量每天施用達(dá)至少約100天。
2. 權(quán)利要求l的方法，其中所述的女性受治療者具有一種或多種心理 學(xué)或身體的月經(jīng)周期相關(guān)癥狀，并且所述的有效量可有效地治療所述的一 種或多種心理學(xué)或身體癥狀。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中所述的女性受治療者患有痛經(jīng)，并且所述 的有效量可有效地治療痛經(jīng)。
4. 權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的方法，其中所述的女性受治療者具有中度至 重度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀，并且所述的有效量可有效地治療中度至重度月經(jīng) 周期相關(guān)癥狀。
5. 權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的方法，其中所述的女性受治療者具有輕度至 中度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀，并且所述的有效量可有效地治療輕度至中度月經(jīng) 周期相關(guān)癥狀。
6. 權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的方法，其中所述的至少一種孕酮選自醋酸氯 地孕酮、醋酸炔諾酮、醋酸環(huán)丙孕酮、去氧孕烯、孕二烯酮、屈螺酮、依 托孕烯(etonorgestrel)、諾孕酯、norelgestromin (諾孕曲敏)或左炔諾孕酮。
7. 權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的方法，其中所述的至少一種雌激素選自炔雌 醇、美雌醇、雌二醇、雌三醇、雌酮或雌烷。
8. 權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的方法，其中施用至少約4fig左炔諾孕酮或相 應(yīng)效能的孕酮?jiǎng)┝俊?br> 9. 權(quán)利要求8的方法，其中施用約60ng至約110ng左炔諾孕酮或相應(yīng)效 能的孕酮?jiǎng)┝俊?br> 10. 權(quán)利要求6至9任一項(xiàng)的方法，其中所述的至少一種孕酮是以不高 于卯ftg/日的劑量施用的左炔諾孕酮，或者施用相應(yīng)效能的孕酮?jiǎng)┝俊?br> 11. 權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的方法，其中施用至少約lng炔雌醇或相應(yīng) 效能的雌激素劑量。
12. 權(quán)利要求ll的方法，其中施用約15ng至約25ng炔雌醇或相應(yīng)效能 的雌激素劑量。
13. 權(quán)利要求7至12任一項(xiàng)的方法，其中所述的至少一種雌激素是以高 大于20ng/日的劑量施用的炔雌醇，或者施用相應(yīng)效能的雌激素劑量。
14. 權(quán)利要求1的方法，其中所述的至少一種雌激素是以約20照/日的劑 量施用的炔雌醇，并且所述的至少一種孕酮是以約90jig/日的劑量施用的左 炔諾孕酮，或者施用相應(yīng)效能的雌激素劑量和相應(yīng)效能的孕酮?jiǎng)┝俊?br> 15. 權(quán)利要求1至14任一項(xiàng)的方法，其中所述的有效量經(jīng)口服、透皮或 通過貯庫(kù)制劑施用于受治療者。
16. 權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)的方法，其中所述的有效量每天施用達(dá)至少 約4個(gè)月。
17. 權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)的方法，其中所述的有效量每天施用達(dá)至少 約6個(gè)月。
18. 權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)的方法，其中所述的有效量每天施用達(dá)至少 約9個(gè)月。
19. 權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)的方法，其中所述的有效量每天施用達(dá)至少 約12個(gè)月。
20. 權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的方法，其中所述的有效量以劑量形式施用。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中所述的劑量形式是片劑或膠嚢劑。
22. 權(quán)利要求20的方法，其中所述的劑量形式經(jīng)口服、透皮或通過貯 庫(kù)制劑施用于受治療者。
23. 權(quán)利要求1至22任一項(xiàng)的方法，還包括確定所述的女性受治療者具 有月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的程度。
24. 權(quán)利要求23的方法，還包括確定所述的女性受治療者患有痛經(jīng)的 程度。
25. 權(quán)利要求23或24的方法，還包括確定所述的女性受治療者具有中 度至重度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的程度。
26. 權(quán)利要求23或24的方法，還包括確定所述的女性受治療者具有輕度至中度月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的程度。
27. 權(quán)利要求23至26任一項(xiàng)的方法，其中所述的確定在所述的施用步 驟之前進(jìn)行。
28. 權(quán)利要求23至26任一項(xiàng)的方法，其中所述的確定在所述的施用步 驟之后進(jìn)行。
29. 治療具有月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的女性受治療者的藥盒，該藥盒包含 至少約100個(gè)單獨(dú)包含至少一種孕酮和至少一種雌激素的劑量形式。
30. 權(quán)利要求29的藥盒，其中所述的至少一種孕酮選自黃體酮、醋酸 氯地孕酮、醋酸炔諾酮、醋酸環(huán)丙孕酮、去氧孕烯、屈螺酮、依托孕烯 (etonorgestrel)、 i若孕酉旨、nordgestromin (H若孕曲敏)或左塊"i若孕西同。
31. 權(quán)利要求29或30的藥盒，其中所述的至少一種雌激素選自炔雌醇、 美雌醇、雌二醇、雌三醇、雌酮或雌烷。
32. 權(quán)利要求29至31任一項(xiàng)的藥盒，其中所述的劑量形式各自包含至 少約4ng左炔諾孕酮或相應(yīng)效能的孕酮?jiǎng)┝啃问健?br> 33. 權(quán)利要求32的藥盒，其中所述的劑量形式各自包含約60ng至約 110fig左炔諾孕酮或相應(yīng)效能的孕酮?jiǎng)┝啃问健?br> 34. 權(quán)利要求29至33任一項(xiàng)的藥盒，其中所述的劑量形式各自包含不 高于卯Hg量的左炔諾孕酮或相應(yīng)效能的孕酮?jiǎng)┝啃问健?br> 35. 權(quán)利要求29至34任一項(xiàng)的藥盒，其中所述的劑量形式各自包含至 少約1 jig炔雌醇或相應(yīng)效能的雌激素劑量形式。
36. 權(quán)利要求35的藥盒，其中所述的劑量形式各自包含約15照至約 25pg炔雌醇或相應(yīng)效能的雌激素劑量形式。
37. 權(quán)利要求29至36任一項(xiàng)的藥盒，其中所述的劑量形式各自包含不 高于20ftg量的炔雌醇或相應(yīng)效能的雌激素劑量形式。
38. 權(quán)利要求29的藥盒，其中所述的劑量形式各自包含約20ng炔雌醇 和約卯jig左炔諾孕酮或者相應(yīng)效能的雌激素劑量形式和孕酮?jiǎng)┝啃问健?br> 39，權(quán)利要求29至38任一項(xiàng)的藥盒，該藥盒包含至少約185個(gè)所述的劑 量形式。
40.權(quán)利要求29至38任一項(xiàng)的藥盒，該藥盒包含至少約275個(gè)所述的劑量形式。
41. 權(quán)利要求29至38任一項(xiàng)的藥盒，該藥盒包含至少約365個(gè)所述的劑 量形式。
42. 權(quán)利要求29至41任一項(xiàng)的藥盒，其中所述的劑量形式是片劑、膠 嚢劑或其組合。
全文摘要
提供了治療具有月經(jīng)周期相關(guān)癥狀的女性受治療者的方法，該方法包括將有效量的至少一種孕酮和至少一種雌激素施用于所述的女性受治療者，其中所述的有效量每天施用達(dá)至少約100天。
文檔編號(hào)A61P15/18GK101252937SQ200680031637
公開日2008年8月27日 申請(qǐng)日期2006年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月28日
發(fā)明者G·D·康斯坦丁, G·S·格魯布 申請(qǐng)人:惠氏公司